RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

i v a R

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonidispersiooni kontsentraati sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi (doxorubicini hydrochloridum) pegüleeritud liposomaalse vormina.

Celdoxome pegylated liposomali infusioonidispersiooni kontsentraat liposomaalse vormina koosneb liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidist ja liposoomi pinnuale seotud metoksüpolüetüleenglükoolist (MPEG). Sellist protsessi nimetatakse pegüleerimiseks ja see kaitseb liposoome mononukleaarsete fagotsüütide süsteemi poolt avastamise eest, pikendades preparaadi tsirkulatsiooniaega veres. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml infusioonidispersiooni kontsentraati sisaldab 9,6 mg täielõikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliini (sojaubadest) (vt lõik 4.3). l Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraat (steriilne kgontsentraat) Läbipaistev punase värvusega suspensioon, mille pH on 6,5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused n

Celdoxome pegylated liposomal on näidustatud täiskasvanutele:

• monoteraapian a metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele, kui kardiaalne risk on kõrgenenud;
• kaugelemarenenud munasarjavähi raviks naistel, kellel esmavaliku kemoteraapia plaatinat sisaldavate preparaatidega ei ole tulemust andnud;
• kombiinatsioonis bortesomiibiga progresseeruva hulgimüeloomi raviks patsientidel, kes on varvem saanud vähemalt ühte ravi ja kellele on juba siiratud luuüdi või kes ei sobi luuüdi asiirdamiseks;
• AIDS-iga seotud laialdase mukokutaanse või vistseraalse levikuga Kaposi sarkoomi raviks R patsientidel, kellel on väike CD4-rakkude arv (< 200 CD4-lümfotsüüti/mm3).

Celdoxome pegylated liposomali võib kasutada esmavaliku süsteemse kemoterapeutikumina või teisese valiku kemoterapeutikumina neil AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud või kes ei ole talunud eelnevat kombineeritud süsteemset kemoteraapiat, mis on hõlmanud vähemalt kahte järgmistest kemoterapeutikumidest: vinka alkaloid, bleomütsiin ja standardne doksorubitsiin (või mõni muu antratsükliin).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Celdoxome pegylated liposomali tohib manustada üksnes tsütotostaatikumide kasutamise kogemusega kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all. Celdoxome pegylated liposomalil on unikaalsed farmakokineetilised omadused ja seetõttu ei tohi seda

kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega. Annustamine

Rinnanäärmevähk / munasarjavähk

Celdoxome pegylated liposomali tuleb manustada iga 4 nädala tagant ühekordse 50 mg/m2 intravenoosse annusena niikaua, kuni haigus ei progresseeru ja haige ravi talub.

Hulgimüeloom Celdoxome pegylated liposomali tuleb manustada annuses 30 mg/m2 bortesomiiubi 3-nädalase raviskeemi 4-ndal päeval 1-tunnise infusioonina kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Bortesomiibi raviskeem koosneb 1,3 mg/m2 annuste manustamisest 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala tagant. Annuse manustamist korratakse niikaua, kuni patsiendi ravivastus on rahuldav ja patsient talub ravi. Kui osutub meditsiiniliselt vajalikuks, võib mõlema ravimi manustamispt 4-ndal päeval edasi lükata kuni 48 tundi. Bortesomiibi annuste vahel peab olema vähemalt 72 tundi. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom õ Celdoxome pegylated liposomali tuleb manustada iga 2…3 nä dala tagant intravenoosselt annuses 20 mg/m2. Tingituna preparaadi kumuleerumisest ja sellest tulenevast toksilisuse ohust ei tohi kahe manustamise vaheline intervall olla lühem kui 10 päevab. Ravivastuse saavutamiseks on soovitatav vähemalt 2…3 kuud kestev ravi. Ravivastuse säilitamiseks tuleb jätkata raviga vastavalt vajadusele. Alljärgnev informatsioon kehtib kõigi patsientide kohta Kui patsiendil ilmnevad varased infusioonireaktsiooni nähud või sümptomid (vt lõik 4.4 ja 4.8), tuleb infusioon kohe katkestada, manustada asjakohast premedikatsiooni (antihistamiini ja/või lühitoimelist kortikosteroidi) ning seejärel taasalustadüa infusiooni aeglasema kiirusega. Juhised Celdoxome pegylated liposomali annuse modifitseerimiseks Võimalike kõrvaltoimete, näitneks palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia (PPE), stomatiidi või hematoloogilise toksilisuse, leevendamiseks võib olla vaja annust vähendada või selle manustamist edasi lükata. Alljärgnevates tabelites on ära toodud juhised Celdoxome pegylated liposomali annuse modifitseerimiseks nimet atud kõrvaltoimete tekkimisel. Toksilisuse gradatsioon antud tabelites põhineb Riikliku Vähiinstituudi üldistel toksilisuse kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria m[NCI-CTC]). Tabelis 1 (PPE) ija tabelis 2 (stomatiit) on esitatud annuse modifitseerimise juhised, mida kasutati rinnanäärme-v ja munasarjavähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes (soovitatava 4-nädalase manustamaisintervalliga ravitsükli modifitseerimine). Kui nimetatud kõrvaltoimed tekivad AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel, võib soovitatavat 2- kuni 3-nädalaste R manustamisintervallidega ravitsüklit analoogselt modifitseerida. Tabelis 3 (hematoloogiline toksilisus) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati ainult rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes. Annuse modifitseerimist AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel on näidatud järgnevas tabelis 4.

Tabel 1. Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia

Toksilisuse aste antud 4. nädal 5. nädal 6. nädal hindamisel

1. aste Manustage uus annus, Manustage uus annus, Vähendage annust

(kerge erüteem, turse välja arvatud juhul, välja arvatud juhul, 25% võrra; jätkake või deskvamatsioon, kui patsiendil on varem kui patsiendil on varem 4-nädalase mis ei häiri igapäevast esinenud 3. või esinenud 3. või intervalliga tegevust) 4. astme nahatoksilisus; 4. astme nahatoksilisus;

2. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Vähendage annust

(erüteem, nädal nädal 25% võrra; jätkake deskvamatsioon või p 4-nädalase turse, mis häirib, kuid intervalliga ei takista igapäevast tegevust; väikesed villid või haavandid l diameetriga alla 2 mm)

3. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(villid, haavandid või nädal nädal turse, mis segab u käimist või häirib igapäevast tegevust; ei i ole võimalik kanda g tavalisi riideid) ü

4. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(difuusne või lokaalne nädal nädal protsess, millega m kaasnevad infektsioossed komplikatsioonid, n voodihaige seisund või hospitaliseerimine) Tabel 2. Stomatiit i m i nädalate arv v Toksilisuse aste antud 4. nädal 5. nädal 6. nädal a hindamisel R1. aste Manustage uus annus, Manustage uus annus, Vähendage annust (valutud haavandid, välja arvatud juhul, välja arvatud juhul, 25% võrra ja jätkake erüteem või vähene kui patsiendil on varem kui patsiendil on 4-nädalase valulikkus) esinenud 3. või esinenud 3. või intervalliga või

2. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Vähendage annust

(valulik erüteem, turse nädal nädal 25% võrra ja jätkake või haavandid, ent 4-nädalase patsient saab süüa) intervalliga või

3. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(valulik erüteem, turse nädal nädal või haavandid, patsient ei saa süüa)

4. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(patsient vajab nädal nädal parenteraalset või enteraalset toitmist) Tabel 3. Hematoloogiline toksilisus (neutrofiilide absoluutarv [Absolute Neutrophil Count, ANC] või trombotsüütide arv) – annuse modifitseerimine rinnanäärme- või munasarjavähiga patsientidel ASTE ANC TROMBOTSÜÜDID ANNUSE

1. aste 1500…1900 75 000…150 000 pJätkake ravi ilma annust

2. aste 1000…< 1500 50 000…< 75 000 Oodake, kuni ANC ≥ 1500

3. aste 500…< 1000 25 000…< 50 000 Oodake, kuni ANC ≥ 1500

4. aste < 500 ü < 25 000 Oodake, kuni ANC ≥ 1500

Celdoxome pegylated liposomali ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellel esineb PPE või stomatiit, tuleb Celdoxome pegylated liposomali annust modifitseerida vastavailt tabelites 1 ja 2 toodud juhistele. Allpool olevas tabelis 4 on toodud skeem, m mida järgiti teiste annuste modifitseerimisel kliinilises uuringus, kus hulgimüeloomiga patsiendid said Celdoxome pegylated liposomali ja bortesomiibi kombinatsioonravi. Bortesomiibi täpsema annustamise ja ainnuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. v a Tabel 4. Annuste kohandamine Celdoxome pegylated liposomali ja bortesomiibi kombiRnatsioonravis – hulgimüeloomiga patsiendid Patsiendi seisund Celdoxome pegylated Bortesomiib Palavik ≥ 38 ºC ja ANC Kui enne 4. päeva, siis ärge seda Vähendage järgmist annust 25% < 1000/mm3 tsüklit manustage; kui pärast võrra. Ükskõik millisel ravimi Kui enne 4. päeva, siis ärge seda Ärge manustage; kui ühes manustamise päeval pärast iga tsüklit manustage; kui pärast tsüklis jääb kaks või enam tsükli 1. päeva: trombotsüütide 4. päeva, siis juhul, kui annust manustamata, vähendage arv < 25 000/mm3, hemoglobiin bortesomiibi annust on järgmistes tsüklites annust 25% < 8 g/dl, ANC < 500/mm3 hematoloogilise toksilisuse tõttu võrra.

3. või 4. astme Ärge manustage enne, kui Ärge manustage enne, kui

mittehematoloogiline ravimiga patsient paraneb < 2. astmeni ja patsient paraneb < 2. astmeni ja seotud toksilisus vähendage annust kõigil vähendage annust kõigil Neuropaatiline valu või Annuse kohandamine ei ole Vaadake bortesomiibi ravimi perifeerne neuropaatia vajalik. omaduste kokkuvõtet. * Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Celdoxome pegylated liposomaliga ravitud AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomniga patsientidel võib hematoloogilise toksilisuse tõttu olla vajalik annust vähendada, ravi edasi lükata või peatada. Ravi liposomaalse doksorubitsiiniga tuleb ajutiselt peatada patsientidel, kellel ANC < 1000/mm3 ja/või trombotsüütide arv on < 50 000/mm3. Samaaegse ravina võib manustadpa G-CSF (või GM-CSF), et toetada vererakkude arvusid, kui ANC arv on järgnevatel tsüklitel < 1000/mm3. Maksakahjustus Ehkki vähestel suurenenud üldbilirubiini sisaldusega patsientidel määratud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika ei erinenud normaalse üldbilirubiini sisaldusega patsientidel täheldatust, tuleb maksakahjustusega patsientidel kuni tbäiendavate kogemuste saamiseni Celdoxome pegylated liposomali annust vähendada vastavalt rinunanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes kasutatud annuse modifitseerimise juhisele: kui ravi alustamisel on bilirubiinisisaldus vahemikus 1,2…3,0 mg/dl, vähiendatakse esimest annust 25% võrra. Kui bilirubiinisisaldus on > 3,0 mg/dl, vähendataksge esimest annust 50% võrra. Kui patsient talub esimest annust ilma seerumi bilirubiinisisalduse võüi maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseta, võib 2. ravitsükli annust suurendada järgmise annusetasemeni, st kui esimene annus oli vähendatud 25% võrra, siis võib manustada 2. ravitsüklis täisannuse, ja kui esimene annus oli vähendatud 50% võrra, siis võib manustada 2. ravitsüklis 7m5% täisannusest. Kui patsient seda talub, võib järgmistes ravitsüklites annust suurendada kuni täisannuseni. Celdoxome pegylated liposomali võib manustada maksametastaasidega patsientidele, kellel bilirubiinisisaldus ja maksaensüümide aktiivsus ületab normi ülempiiri kuni neli kordna. Enne Celdoxome pegylated liposomali manustamist tuleb hinnata maksafunktsiooni tavapäraste kliinilis-laboratoorsete analüüsidega, nagu ALAT/ASAT, alkaalse fosfataasi aktiivsus ja bilirubiinisisaldus. Neerukahjustus i m Kuna doksorubitsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, ei ole annuse kohandamine neerukahjustusei korral vajalik. Populatsiooni farmakokineetika andmed (analüüsis kreatiniini kliirens v vahemikus 30…156 ml/min), näitavad, et neerufunktsioon ei mõjuta liposomaalse doksorubitsiini kliirensit. aPatsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, farmakokineetilised andmed puuduvad. R AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid, kellel on teostatud splenektoomia Kuna eemaldatud põrnaga patsientidele Celdoxome pegylated liposomali manustamise kohta andmed puuduvad, siis ei ole Celdoxome pegylated liposomali soovitatav nimetatud patsientide raviks kasutada. Lapsed Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Celdoxome pegylated liposomali ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Eakad Populatsiooni analüüs näitab, et uuritud vanusevahemikus (21…75-aastased) Celdoxome pegylated liposomali farmakokineetika oluliselt ei muutu.

Manustamisviis

Celdoxome pegylated liposomali tuleb manustada intravenoosse infusioonina. Täpsemad juhised ravimi ettevalmistamiseks ja erilised ettevaatusabinõud käsitlemiseks vt lõik 6.6.

Celdoxome pegylated liposomali ei tohi manustada boolussüstena ega lahjendamata dispersioonina. On soovitatav, et Celdoxome pegylated liposomali infusioonisüsteem oleks külguava kaudu ühendatud 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud intravenoosse infusioonisüsteemiga, et saavutada preparaadi edasine lahjenemine ja vähendada tromboosi ning ekstravasatsiooni riski. Infundeerida võib ka perifeersesse veeni. Manustamiseks ei tohi kasutada voolikusiseste filtritega süsteemi. Celdoxome pegylated liposomali ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutapanselt (vt lõik 6.6). Annuse korral < 90 mg: Celdoxome pegylated liposomali tuleb lahjendada 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. õ Annuse korral ≥ 90 mg: Celdoxome pegylated liposomali lahj endada 500 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Rinnanäärmevähk/munasarjavähk/hulgimüeloom Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks ei tohi algannust manustada kiiremini kui 1 mg minutis. Kui infusioonireaktsiooni ei täheldata, võib järggnevad Celdoxome pegylated liposomali annused manustada 60 minuti vältel. Patsientidel, kellel on tekkinud infusiooünireaktsioon, tuleb infusioonimeetodit alljärgnevalt modifitseerida: m 5% koguannusest manustatakse aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui seda talutakse ilma mingi reaktsioonita, võib järgnevaks 15 minutiks infusioonikiiruse kahekordistada. Kui seda talutakse, võib infusiooni lõpetada 60 minuti nvältel nii, et infusiooni kogukestus on 90 minutit. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Celdoxome pegylated liposomali annus tuleb lahjendada 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahusesm ja manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina.

4.3 Vastunäiidustused

v Ülitundlikakus toimeaine, maapähkli, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. R Celdoxome pegylated liposomali ei tohi kasutada nende AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide raviks, keda on võimalik edukalt ravida ka lokaalse ravi või süsteemse alfainterferooniga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arvestades erinevusi farmakokineetilises profiilis ja annustamisskeemis, ei tohi Celdoxome pegylated liposomali kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate ravimpreparaatidega. Kardiotoksilisus On soovitatav, et kõigil liposomaalset doksorubitsiini saavatel patsientidel teostataks regulaarselt ja sageli EKG-uuringut. Transitoorsed EKG muutused, nagu näiteks T-saki lamenemine, ST-segmendi depressioon ja healoomulised arütmiad, ei ole liposomaalse doksorubitsiiniga ravi katkestamise

kohustuslikuks näidustuseks. Olulisemaks kardiotoksilisusele viitavaks tunnuseks peetakse aga QRS-kompleksi lamenemist. Sellisel juhul tuleb kaaluda endomüokardiaalset biopsiat, et välistada antratsükliini esile kutsutud südamelihase kahjustust. EKG-st spetsiifilisemad meetodid südamefunktsiooni hindamiseks ja monitoorimiseks on südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiline määramine või eelistatavalt mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine (MUltiGated Angiography, MUGA). Nimetatud meetodeid tuleb kasutada rutiinselt nii enne ravi alustamist liposomaalse doksorubitsiiniga kui ka perioodiliselt ravi käigus. Juhul kui eluajal saadav kumulatiivne antratsükliini annus ületab 450 mg/m2, peetakse südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramist enne iga täiendava liposomaalse doksorubitsiini annuse manustamist kohustuslikuks. Ülalmainitud uuringuid südametegevuse monitoorimiseks tuleks antratsükliiniga ravi käigus kasutada toodud järjekorras: EKG monitoorimine, südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramine, endomüokardiaalne biopsia. Kui uuringu tulemus viitab liposomaalsest doksorubitsiinist tingitud südamekahjustusele, tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda sellestp saadava kasu ja südamelihase kahjustuse ohu vahekorda. Südamehaigust põdevatele ja ravi vajavatele patsientidele tohib lõiposomaalset doksorubitsiini manustada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu klaalub üles võimalikud ohud. Liposomaalse doksorubitsiini manustamisel südamefunktsiooni kahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. b Alati, kui kahtlustatakse kardiomüopaatiat, st kui südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon on võrreldes ravieelsete näitajatega oluliselt vähenenud ja/või väiksem kui prognostiliselt oluline väärtus (nt < 45%), võib kaaluda endomüokardiaalset gbiopsiat ning tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatu südamelihase kahjustuse ohu vahekorda. Kardiomüopaatiast tingitud südame paisüpuudulikkus võib tekkida ootamatult, ilma eelnevate EKG muutusteta, ning ka mitu nädalat pämrast ravi lõpetamist. Varasemalt teisi antratsükliine saanud patsientidega tuleb olla ettevaatlik. Doksorubitsiinvesinikkloriidi nkoguannuse määramisel tuleb arvestada ka varasemat (või samaaegset) ravi kardiotoksiliste preparaatidega, näiteks teiste antratsükliinide/antrakinoonide või 5-fluoruratsiiliga. Patsientidel, kellel on eelnevalt teostatud mediastiinumi piirkonna kiiritusravi või kes saavad samaaegselt ra vi tsüklofosfamiidiga, võib kardiotoksilisus tekkida ka väiksema kumulatiivse antratsükli l iniannuse juures kui 450 mg/m2. m Nii rinnanäärme- kui ka munasarjavähi korral soovitatava annustamisskeemi (50 mg/m2) kardiaalse ohutuse profiil oin sarnane AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele määratava 20 mg/m2 annuse profiivliga (vt lõik 4.8). a Müelosupressioon R Paljudel liposomaalse doksorubitsiiniga ravitavatel patsientidel esineb müelosupressioon juba enne ravi alustamist, seda kas tingituna nt olemasolevast HIV-infektsioonist või paljude ravimpreparaatide varasemast või samaaegsest kasutamisest või kasvajatest, mis haaravad luuüdi. Munasarjavähiga patsientidel tehtud keskses uuringus, milles manustati annuseid 50 mg/m2, oli müelosupressioon üldreeglina kerge kuni mõõdukas, pöörduv, ning seda ei seostatud neutropeeniast tingitud infektsiooni või sepsise episoodidega. Lisaks ilmnes kontrolliga kliinilises uuringus, milles võrreldi liposomaalset doksorubitsiini topotekaaniga, et liposomaalset doksorubitsiini saanud munasarjavähiga patsientidel oli raviga seotud sepsise sagedus oluliselt väiksem võrreldes topotekaani saanud patsientidega. Ka metastaatilise rinnanäärmevähi korral esmavaliku ravina liposomaalset doksorubitsiini saanud patsientidel oli kliinilises uuringus müelosupressiooni esinemissagedus sama madal. Erinevalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidest on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel müelosupressioon annust piiravaks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Tingituna võimalikust luuüdi

supressioonist tuleb ravi ajal liposomaalse doksorubitsiiniga perioodiliselt kontrollida vererakkude arvu ja vähemalt enne liposomaalse doksorubitsiini iga manustamiskorda. Püsiv raske müelosupressioon võib põhjustada superinfektsiooni või hemorraagiat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel tehtud kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles ravimit võrreldi bleomütsiini/vinkristiini sisaldava skeemiga, täheldati liposomaalset doksorubitsiini saanud patsientidel tunduvalt sagedamini oportunistlikke infektsioone. Nii patsiendid kui ka arstid peavad suurema esinemissagedusega arvestama ja vajaduse korral võtma tarvitusele vastavad ettevaatusabinõud. Sekundaarsed hematoloogilised pahaloomulised kasvajad u Sarnaselt teistele DNA-d kahjustavatele antineoplastilistele ainetele on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud patsientidel teatatud sekundaarsest ägedast müeloidsest leukeemiast ja müelodüsplaasiast. Seetõttu vajab iga doksorubitsiiniga pravitav patsient hematoloogilist jälgimist. Sekundaarsed suuõõne kasvajad õ Väga harvadel juhtudel on teatatud suuõõnevähist patsientide l, kelle ekspositsioon liposomaalsele doksorubitsiinile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kelle liposomaalse doksorubitsiini kumulatiivne annus ületas 720 mg/m2. Sekundaarse suubõõnevähi juhtusid diagnoositi nii ravi ajal liposomaalse doksorubitsiiniga kui ka kuni 6 aastat pärast viimase annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarsete ajavahemike järel kontrollida suuhaavandite või suus esineva mis tahes ebamugavustunde suhtes, mis võib viidata võimalikule sekundaarsele suuõõnevähile. Infusiooniga seotud reaktsioonid Juba esimeste minutite jooksul pärast inüfusiooni alustamist Celdoxome pegylated liposomaliga võivad tekkida tõsised ja vahel ka eluohtlikmud allergilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, mille sümptomid on muu hulgas astma, õhetus, nõgeslööve, valu rindkeres, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, kihelus, higistamine, õhupuudustunne, näopiirkonna turse, külmavärinad, seljavalu, pitsitustunne rindkeres ja kurgus ja/või hüpnotensioon. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud ka krampe. Infusiooni katkestamisel kaovad need nähud tavaliselt iseenesest ilma täiendava ravita. Siiski peavad sümptomite raviks vajalikud ravimid (nt antihistamiinid, kortikosteroidid, adrenaliin ja krambivastased ravimid) ja esmaabivahendid kohe käepärast olema. Enamikul patsientidest saab nimetatud sümptomite möödumisel ravi jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Pärast esimest ravitsüklit korduvmad infusiooniga seotud reaktsioonid harva järgnevatel manustamistel. Vähendamaks infusioonireaktsioonide riski, ei tohi algannuse infusioonikiirus olla suurem kui 1 mg/minutis (vt lõik 4.2). i v Palmaar-palantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPE) R PPE puhul esineb iseloomulik valulik makuloosne punetav nahalööve. See kõrvaltoime avaldub patsientidel üldjuhul kahe või kolme ravitsükli järel. Paranemine toimub tavaliselt 1...2 nädalaga, mõnedel juhtudel võib täielikuks taandumiseks kuluda kuni 4 nädalat või kauem. PPE profülaktikaks ja raviks on kasutatud püridoksiini annuses 50...150 mg ööpäevas ja kortikosteroide, kuid neid raviviise ei ole siiski hinnatud III faasi uuringutes. PPE ennetamise ja ravi teiste strateegiate hulka kuuluvad käte ja jalgade jahedana hoidmine, näiteks jaheda veega (vees hoidmine, vannid või ujumine), liigse kuumuse/kuuma vee vältimine, igasuguse surve vältimine (ei kanna sokke, kindaid ega kitsaid jalanõusid). PPE on ilmselt põhiliselt seotud annustamisskeemiga ja seda saab vähendada, pikendades annuste manustamise vahelisi intervalle 1...2 nädala võrra (vt lõik 4.2). Mõnedel patsientidel võib see kõrvaltoime siiski olla raske ja nõrgestav ning võib vajada ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)

Interstitsiaalset kopsuhaigust (ILD), millel võib olla äge algus, on täheldatud patsientidel, kes saavad pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiiini, sealhulgas on esinenud surmaga lõppenud juhtumeid (vt lõik 4.8). Kui patsientidel süvenevad respiratoorsed sümptomid, nagu düspnoe, kuiv köha ja palavik, tuleb Celdoxome pegylated liposomal’i manustamine katkestada ja patsienti tuleb viivitamatult uurida. Kui ILD leiab kinnitust, tuleb Celdoxome pegylated liposomal’i manustamine lõpetada ja patsienti tuleb asjakohaselt ravida.

Ekstravasatsioon Ehkki ekstravasatsiooni järel tekkinud paiksest nekroosist on teatatud väga harvau, peetakse Celdoxome pegylated liposomali ärritavaks. Loomkatsed näitavad, et doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamine liposomaalse ravimvormina vähendab ekstravasatsioonikahjustuste tekkevõimalust. Ekstravasatsiooni mis tahes nähtude või sümptomite tekkimisel (nt torkimistunne, erüteem) etuleb infusioon kohe lõpetada ja alustada seda uuesti teise veeni kaudu. Lokaalse reaktsiooni leevendamisel võib olla abi jää hoidmisest ekstravasatsiooni piirkonnas ligikaudu 30 minuti jooksul. Celdoxome pegylated liposomali ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt. Diabeediga patsiendid Palun arvestage, et iga Celdoxome pegylated liposomali viaaal sisaldab sahharoosi ja annus manustatakse 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahusebs. Andmeid sageli esinevate kõrvaltoimete kohta, mis põhjustasid annuse muutmist või ravimi ärajätmist, vt lõik 4.8. l Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 müg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaatide koostoimeid liposomaalse doksorubitsiiniga ei ole uuritud, ehkki pahaloomuliste günekoloogiliste kasvajategoa patsientidel on tehtud II faasi uuringud kombinatsioonravi kohta tavapäraste kemoterapeutikumidega. Manustamisel koos ravimpreparaatidega, millel teadaolevalt esinevad koostoimed stalndardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga, tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavatele teistele ravimitele võib Celdoxome pegylated liposomal m suurendada teiste vähivastaste preparaatide toksilisust. Soliidtuumoritega patsientidel (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel) tehtud kliinilistes uuringutes, milles samaaegselt i manustati tsüvklofosfamiidi või taksaane, ei täheldatud aditiivset toksilisust. AIDS-iga patsientidel on standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel teatatud tsüklofosfamiidist tingitud a hemorraagilise tsüstiidi ägenemisest ja 6-merkaptopuriini maksatoksilisuse suurenemist. Teiste R tsütotoksiliste, eriti müelotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naistel tuleb soovitada hoiduda rasestumisest ajal, mil nad ise või nende meespartner saavad ravi Celdoxome pegylated liposomaliga, ning 6 kuu vältel pärast Celdoxome pegylated liposomaliga ravi lõppu (vt lõik 5.3). Rasedus Doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seetõttu

ei tohi Celdoxome pegylated liposomali kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see ei ole hädavajalik. Imetamine

Ei ole teada, kas doksorubitsiinvesinikkloriid eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimpreparaadid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ning arvestades imetataval lapsel potentsiaalselt tekkida võivaid tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist doksorubitsiinvesinikkloriidiga lõpetada. Tervisespetsialistid soovitavad, et HIV-infektsiooniga naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele. Fertiilsus u Doksorubitsiinvesinikkloriidi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele p

Doksorubitsiinvesinikkloriid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on tänaseks tehtud kliinilistes uuringutes doksorubõitsiinvesinikkloriidiga harvadel juhtudel (< 5%) täheldatud pearinglust ja unisust. Patsiendid, kelllel nimetatud kõrvaltoimeid esinevad, peavad autojuhtimisest ja masinatega töötamisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed b

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid ngeutropeenia, iiveldus, leukopeenia, aneemia ja kurnatus. Rasked kõrvaltoimed (3/4. astme kõrvaltoimed, mis esinevad ≥ 2% patsientidest) olid neutropeenia, PPE, leukopeenia, lümfopeenia, aneemiüa, trombotsütopeenia, stomatiit, kurnatus, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, palavik, düsmpnoe ja pneumoonia. Harvem teatatud raskete kõrvaltoimete hulka kuulusid Pneumocystis jirovecii pneumoonia, kõhuvalu, tsütomegaloviirusinfektsioon, kaasa arvatud tsütomegaloviiruskorioretiniit, asteenia, südameseiskus, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kopsuemboolia, tromboflebiit,n venoosne tromboos, anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja Stevensi-Johnsoni sündroom. Kõrvaltoimete loetelu tab elina Tabelis 5 on kokkmu võetud kõrvaltoimed, mis esinesid 4231 patsiendil, kes said Celdoxome pegylated liposomali rinnanäärmevähi, munasarjavähi, hulgimüeloomi ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi raviks. Kaasatudi on ka turuletulekujärgsed kõrvaltoimed, mis on tähistatud viitemärgiga „b“. Esinemissagevdused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 akuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on R kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras, kui see on asjakohane. Tabel 5. Kõrvaltoimed Celdoxome pegylated liposomaliga ravitud patsientidel Organsüsteemi Kõigi astmete Kõrvaltoime klass esinemissagedus Infektsioonid ja Sage Sepsis infestatsioonid Pneumoonia

Hea-, Teadmata Äge müeloidne leukeemiab e pahaloomulised ja Müelodüsplastiline sündroomb täpsustamata Suu kasvajab kasvajad p (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Väga sage Leukopeenia lümfisüsteemi Neutropeenia a häired Lümfopeenia Immuunsüsteemi Aeg-ajalt üÜlitundlikkus häired Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja Väga sage Vähenenud söögiisu toitumishäired Sage n Kahheksia m Psühhiaatrilisedi Sage Segasusseisund v häired Ärevus a R Unetus Närvisüsteemi Sage Perifeerne neuropaatia häired Perifeerne sensoorne neuropaatia

Silma kahjustused Sage Konjunktiviit Südame häireda Sage Tahhükardia Vaskulaarsed Sage Hüpertensioon häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Sage mDüspnoe rindkere ja Pingutusdüspnoe mediastiinumi Ninaverejooks häired n Köha m Seedetrakti häired Väga sage Stomatiit i v a R Sage Gastriit

Naha ja Väga sage Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündrooma nahaaluskoe Lööve (kaasa arvatud erütematoosne, makulopapuloosne ja kahjustused papuloosne) Lihaste, luustiku Väga sage Lihaste ja luustiku valu (kaasa arvatud lihaste ja luustiku ja sidekoe valu rindkere piirkonnas, seljavalu, valu jäsemetes) kahjustused Sage mLihasespasmid Neerude ja Sage Düsuuria kuseteede häired Reproduktiivse iAeg-ajalt Rinnanäärme valu m süsteemi häired Harv Tupe infektsioon i Üldised häired ja Väga sage Palavik v manustamiskoha Kurnatus a reaktsioonid Sage Infusiooniga seotud reaktsioon R Valu

Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine Vigastus, Aeg-ajalt Kiiritusravi tagasilöögi fenomena mürgistus ja d protseduuri tüsistused a Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ n b Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia Rinnanäärmevähi/munasarjavähi kliinilistes uuringutes kõige salgedamini teatatud kõrvaltoime oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE). PPE-st teatamise üldine esinemissagedus oli munasarjavähi ja rinnanäärmevähi kliinilistes uuringutes vastavalt 41,3% ja 51,1%. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerged, rasketest (3. aste) juhtudest teatati 16,3% ja 19,6% patsientidest. Eluohtlikest (4. aste) kõrvaltoimetest teatati sagedusuega < 1%. PPE tõttu katkestati alatiseks ravi harva (1,9% ja 10,8%). PPE-st teatati 16% hulgimüeloomiga patsientidest, kes said kombinatsioonravi Celdoxome pegylated liposomali pluss bortesomiiibiga. 3. astme PPE-st teatati 5% patsientidest. Ühestki 4. astme PPE juhust ei teatatud. PPE esinemissagedus oli oluliselt väiksem AIDS-iga seotud Kaposi sündroomiga patsientide populatsioüonis (1,3% mis tahes astme, 0,4% 3. astme PPE, mitte ühtegi 4. astme PPE juhtu). Vt lõik 4.4. Oportunistlikud infektsioonid m Liposomaalse doksorubitsiini klii nilistes uuringutes esines sageli hingamisteedega seotud kõrvaltoimeid, mis AIDS-iga npatsientide populatsioonis võivad olla seotud oportunistlike infektsioonidega (OI). Oportunistlikke infektsioone on täheldatud Kaposi sarkoomiga patsientidel pärast liposomaalse doksorubitsiini manustamist, samuti on neid tihti täheldatud HIV-st tingitud immuunpuudulikkusega patsientidel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud OI-d olid kandidiaas, tsütomegalioviirus, lihtherpes, Pneumocystis jirovecii pneumoonia ja Mycobacterium m avium’i kompleks. Kardiotoksilisusi v Doksorubiatsiini manustamist eluajal saadavas kumulatiivses annuses üle 450 mg/m2 või ka väiksemRates annustes juhul, kui patsiendil esinevad kardiaalsed riskitegurid, seostatakse südame paispuudulikkuse tekkeriski suurenemisega. Üheksal kümnest AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendist, kes said liposomaalset doksorubitsiini kumulatiivses annuses üle 460 mg/m2, ei täheldatud endomüokardiaalsel biopsiauuringul mingeid antratsükliinist tingitud kardiomüopaatiale viitavaid leide. Celdoxome pegylated liposomali soovitatav annus AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on 20 mg/m2 iga kahe kuni kolme nädala tagant. Seega kulub doksorubitsiini sellise kumulatiivse annuse saavutamiseks, mille korral kardiotoksilisus probleemiks võib muutuda (> 400 mg/m2), rohkem kui 20 Celdoxome pegylated liposomali ravitsüklit 40…60 nädala jooksul. Lisaks tehti endomüokardiaalne biopsia 8 soliidtuumoriga patsiendil, kellel oli antratsükliini kumulatiivne annus vahemikus 509 mg/m2…1680 mg/m2. Kardiotoksilisuse aste Billinghami skaalal oli nimetatud patsientidel 0…1,5, mis vastab kardiotoksilisuse puudumisele või kergele kardiotoksilisusele.

Keskses III faasi kliinilises uuringus võrreldes doksorubitsiiniga vastas 58/509 (11,4%) randomiseeritud patsienti (kellest 10 sai liposomaalset doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant ja 48 standardset doksorubitsiini annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala tagant) ravi ja/või jälgimisperioodi vältel uuringuplaanis defineeritud kardiotoksilisuse kriteeriumitele. Kardiotoksilisust defineeriti kui rahuolekus südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 20 punkti võrra või enam võrreldes uuringu algusega, juhul kui väljutusfraktsioon rahulolekus jäi normi piiresse, või vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 10 punkti võrra või enam võrreldes uuringu algusega, juhul kui väljutusfraktsioon muutus anormaalseks (alla normi alampiiri). Mitte ühelgi kümnest liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsiendist, kellel oli kardiotoksilisus eespool mainitud vasema vatsakese väljutusfraktsiooni kriteeriumite alusel, ei esinenud südame paispuudulikkuse nähte ega sümptomeid. Seevastu 10-l 48-st standardset doksorubitsiini saanud patsiendist, kellel oli kardiotoksilisus südame vasema vatsakese väljutusfraktsioouni kriteeriumite alusel, esinesid ka südame paispuudulikkuse nähud ja sümptomid. Soliidtuumoritega patsientidel, sh rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel, keda raviti annusega 50 mg/m2 ravitsükli kohta (eluajal saadav antratsükliini kumulatiivne apnnus kuni 1532 mg/m2), oli kliiniliselt oluliste südametegevuse häirete esinemissagedus väike. 418-st liposomaalse doksorubitsiini annusega 50 mg/m2 ravitsükli kohta ravitud patsiendist, kellel oli enne ravi alustamist määratud südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon ning tehtud vähemaõlt üks järelkontroll MUGA skaneerimisega, oli 88 patsiendil kumulatiivne antratsükliini anlnus > 400 mg/m2, st ekspositsioonitase, mida konventsionaalse doksorubitsiini korral seostatakse suur enenud kardiovaskulaarse toksilisusega. Üksnes 13 patsiendil 88-st (15%) täheldati vähemalt ühte kliiniliselt olulist südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni muutuse episoodi, mis oli defineeritbud kui väljutusfraktsiooni vähenemine alla 45% või vähemalt 20-punktiline vähenemine võrreldes uuringu algusega. Lisaks oli ainult üks patsient (antratsükliini kumulatiivse annusega 944 mg/m2) sunnitud ravi südame paispuudulikkuse kliiniliste sümptomite tõttu katkestama. Kiiritusravi tagasilöögi fenomen Aeg-ajalt on liposomaalse doksorubitsiiüni manustamisel täheldatud varasemast kiiritusravist tingitud nahareaktsioonide taastekkimist. m Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada ri ikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustammine

Doksorubitsiinviesinikkloriidi akuutne üleannustamine raskendab toksilisi toimeid nagu mukosiiti, leukopeeniat vja trombotsütopeeniat. Akuutse üleannustamise ravi raske müelosupressiooniga patsiendil ahõlmab hospitaliseerimist, antibiootikumide manustamist, trombotsüütide ja granulotsüütide transfusiooni ja mukosiidi sümptomaatilist ravi. R

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütotoksilised antibiootikumid ja sarnased ained, antratsükliinid ja sarnased ained, ATC-kood: L01DB01 Toimemehhanism Celdoxome pegylated liposomali toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid, Streptomyces peucetius var. Caesius’est saadav tsütotoksiline antratsükliinide rühma kuuluv antibiootikum. Doksorubitsiini

kasvajavastase toime täpne mehhanism ei ole teada. Üldiselt arvatakse, et enamiku tsütotoksiliste toimete aluseks on DNA, RNA ja valkude sünteesi inhibeerimine, mis tuleneb antratsükliini tungimisest DNA kaksikheeliksi kõrvutiasetsevate nukleotiidipaaride vahele, takistades kaksikheeliksi lahtikeerdumist replikatsiooniprotsessis. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

509 metastaatilise rinnavähiga patsiendil viidi läbi randomiseeritud III faasi kliiniline uuring, milles liposomaalset doksorubitsiini võrreldi doksorubitsiiniga. Saavutati uuringuplaanipõhine eesmärk näidata liposomaalse doksorubitsiini mittehalvemust võrreldes standardse doksorubitsiiniga: progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) oli 1,00 (HR-i 95% usaldusvahemik (Confidence Interval, CI) 0,82...1,22). Ka prognostiliste muutujuate suhtes kohandatud progressioonivaba elulemuse HR oli sarnane vastava näitajaga ravikavatsuslikus populatsioonis. Kardiotoksilisuse esmane analüüs näitas, et kardiaalsete kõrvaltoimete risk kumulatiivse antratsükliiniannuse toimel oli liposomaalse doksorubitsiini korral olulpiselt väiksem kui standardse doksorubitsiini korral (HR = 3,16; p < 0,001). Liposomaalset doksorubitsiini saanud patsientidel ei täheldatud 450 mg/m2 ületava kumulatiivse annuse korral mitte ühtegi kardiaalse kõrvaltoime juhtu. Liposomaalse doksorubitsiini ja topotekaani III faasi võrdlevas lkliinilises uuringus 474–l epiteliaalse munasarjavähiga patsiendil, kellel esmavaliku kemoteraapia p laatinat sisaldava preparaadiga oli ebaõnnestunud, leiti, et liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientide üldine elulemus (Overall Survival, OS) ületas topotekaaniga ravitud patsientide übldist elulemust, mida näitas riskitiheduste suhe (HR) 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Elulemus 1., 2. ja 3. aastal oli liposomaalse doksorubitsiini puhul vastavalt 56,3%, 34,7% ja 20,2% võrreldes 54,0%, 23,6% ja 13,2%-ga topotekaani puhul. Plaatinale tundliku haigusega patsientide alarühmas oli erinevus suurem: HR 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Elulemus 1., 2. ja 3. aastal oli liposomaalse doksorubitsiini puhul vastavalt 74,1%, 51,2% ja 28,4% võrreldes 66,2%, 31,0%ü ja 17,5%-ga topotekaani puhul. Plaatinale mittetundliku haigusega mpatsientide alarühmas olid ravitulemused sarnased: HR 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Elulemus 1., 2. ja 3. aastal oli liposomaalse doksorubitsiini puhul vastavalt 41,5%, 21,1% ja 13,8%, võrreldes 43,2%, 17,2% ja 9,5%-ga topotekaani puhul. 646 patsiendiga viidi läbi III faasi randomiseeritud avatud mitmekeskuseline paralleelrühmadega uuring, milles võrreldi liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust võrreldes bor tesomiibi monoteraapiaga hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud vähemalt ühe ravi ja kelle haigus antratsükliinil põhineva ravi jooksul ei progresseerunud. Patsientidel, kedam raviti liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsiooniga, esines märkimisväärne esmase tulemusnäitaja – aeg kuni progresseerumiseni (Time To Progression, TTP) – paranemine võrrieldes bortesomiibi monoteraapiaga. Seda näitas riski vähenemine 35% (95% CI: 21…47%), p v< 0,0001, mis põhines 407 TTP juhul. TTP mediaan ainult bortesomiibiga ravitud patsientideal oli 6,9 kuud võrreldes 8,9 kuuga liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel. Uuringuplaanis määratletud vaheanalüüsi (põhines 249 TTP R juhul) tulemuste põhjal lõpetati uuring efektiivsuse tõttu varem. See vaheanalüüs näitas TTP riski vähenemist 45% (95% CI: 29…57%), p < 0,0001. TTP mediaan ainult bortesomiibiga ravitud patsientidel oli 6,5 kuud võrreldes 9,3 kuuga liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel. Need tulemused, ehkki mitte lõplikud, moodustasid uuringuplaanis määratletud lõppanalüüsi. Üldise elulemuse lõplik analüüs, mis viidi läbi pärast jälgimise mediaani 8,6 aastat, ei näidanud olulisi erinevusi kahe raviharu üldises elulemuses. Üldise elulemuse mediaan oli bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel 30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) ja liposomaalse doksorubitsiini pluss bortesomiibi kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI; 28,9…37,1 kuud).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Celdoxome pegylated liposomal on pikka aega veres tsirkuleeriv doksorubitsiinvesinikkloriidi

liposomaalne vorm. Pegüleeritud liposoomide pinnale on kinnitunud hüdrofiilse polümeeri metoksüpropüleenglükooli (MPEG) segmendid. Need lineaarsed MPEG-i rühmad eenduvad liposoomi pinnast, moodustades kaitsekihi, mis vähendab kahekihilise lipiidmembraani ja vereplasma komponentide vahelisi koostoimeid. Nimetatud omadused võimaldavad Celdoxome pegylated liposomali liposoomidel pikema aja vältel vereringes tsirkuleerida. Pegüleeritud liposoomid on piisavalt väiksed (keskmine diameeter on umbes 100 nm), et tungida intaktsetena läbi defektsete veresoonte kasvajakoesse. Pegüleeritud liposoomide penetreerumine läbi veresoonte seina ja akumuleerumine kasvajakoes on leidnud kinnitust C-26 jämesoolevähiga hiirtel ja Kaposi sarkoomi taoliste kasvajatega transgeensetel hiirtel. Lisaks sellele on pegüleeritud liposoomidel väikese permeaablusega lipiidmaatriks ja sisemine veepõhine puhversüsteem, mis koos aitavad liposoomide tsirkuleerimise ajal doksorubitsiinvesinikkloriidi inkapsuleerununa hoida. Liposomaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetika inimesel erineb olulisel määral standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide farmakokineetikast. Väiksemate annuste korral (10 mg/m2…20 mg/m2) oli liposomaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi farm e akokineetika lineaarne. Annusevahemikus 10 mg/m2…60 mg/m2 oli liposomaalse doksorubitsipinvesinikkloriidi farmakokineetika mittelineaarne. Standardsele doksorubitsiinvesinikkloriidile on iseloomulik intensiivne jaotumine kudedesse (jaotusruumala: 700…1100 l/m2) ja kiire eritumine (kliirens 24…73 l/h/m2). Seevastu liposomaalse doksorubitsiinvesinikklorõiidi farmakokineetika profiil näitab eelkõige selle püsimist vaskulaarses vedelikuruumis ja liposomlaalsest kandjast sõltuvat doksorubitsiini kliirensit verest. Doksorubitsiin vabaneb alles pärast liposoomide tungimist läbi veresoonte kudedesse. Ekvivalentsete annuste juures on liposomaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi, mis sisaldab valdavalt pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi (90%…95% mõõdetud doksorubitsiinist), kontsentratsioon plasmas ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (Area Under the Curve, AUC) oluliselt suuremad kui standardse doksorubitsiginvesinikkloriidi preparaatide kasutamisel. Celdoxome pegylated liposomali ei tohi kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate ravimpreparaatidega. ü Populatsiooni farmakokineetika Liposomaalse doksorubitsiini nfarmakokineetikat hinnati populatsiooni farmakokineetika meetodiga 10 erinevas kliinilises uuringus osalenud 120 patsiendil. Liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli annusevahemikus 10 mg/m2…60 mg/m2 kõige paremini kirjeldatav kahekambrilise mittelinea arse mudeliga null-järgu sisendi ja Michaelise-Menteni eritumise kineetikaga. Liposomaa l lse doksorubitsiini keskmine loomulik kliirens oli 0,030 l/h/m2 (vahemik 0,008...0,152 l/h/mm2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,93 l/m2 (vahemik 0,96...3,85 l/m2), mis vastab enam-vähem vereplasma mahule. Näiv poolväärtusaeg oli keskmiselt 73,9 tundi (vahemik 24...231 tundi). i v Rinnanääramevähiga patsiendid R Liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli sarnane 18 rinnanäärmevähiga patsiendil ning erinevate kasvajatega 120-st patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Keskmine loomulik kliirens oli 0,016 l/h/m2 (vahemik 0,008…0,027 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,46 l/m2 (vahemik 1,10…1,64 l/m2). Keskmine näiv poolväärtusaeg oli 71,5 tundi (vahemik 45,2…98,5 tundi). Munasarjavähiga patsiendid Liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli sarnane 11 munasarjavähiga patsiendil ning erinevate kasvajatega 120-st patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Keskmine loomulik kliirens oli 0,021 l/h/m2 (vahemik 0,009…0,041 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,95 l/m2 (vahemik 1,67…2,40 l/m2). Keskmine poolväärtusaeg oli 75,0 tundi (vahemik 36,1…125 tundi).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid Liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetikat hinnati 23 Kaposi sarkoomiga patsiendil, kes said ühekordseid 20 mg/m2 annuseid, mida manustati 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Liposomaalse doksorubitsiini (mis sisaldab eelkõige pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi ja üksnes vähesel määral kapseldamata doksorubitsiinvesinikkloriidi) farmakokineetika parameetrid, mida täheldati pärast 20 mg/m2 annuse manustamist AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele, on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6. Farmakokineetika parameetrid liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel u Parameeter 20 mg/m2 (n = 23) Maksimaalne kontsentratsioon plasmas* (µg/ml) 8,3p4 ±0,49 Plasma kliirens (l/h/m2) 0,041 ±0,004 Jaotusruumala (l/m2) 2,72 ±0,120 AUC (µg/ml•h) 590,00 ±58,7 λ poolväärtusaeg (tundi) l5,2 ±1,4 λ poolväärtusaeg (tundi) 55,0 ±4,8 2 a * Määratud 30-minutilise infusiooni lõpus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed u

Katseloomadel tehtud korduva manustamisega uuiringutes täheldatud liposomaalse doksorubitsiini toksilisuse profiil näib olevat väga sarnane sellele, mida on kirjeldatud inimestel, kellele on pika aja vältel infundeeritud standardset doksorubitsüiinvesinikkloriidi. Siiski on liposomaalse doksorubitsiini kui pegüleeritud liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamisel nimetatud toimed mõnevõrra vähem väljendunud, nagu allpool kirjeldatud. Kardiotoksilisus Küülikutega tehtud uuringud onn näidanud, et võrreldes konventsionaalsete doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega on liposomaalse doksorubitsiini kardiotoksilisus väiksem. Nahatoksilisus Liposomaalse dokmsorubitsiini korduval manustamisel rottidele ja koertele on kliiniliselt oluliste annuste puhul uuringutes täheldatud tõsist nahapõletikku ja haavandite tekkimist. Koertel tehtud uuringus väheneis nimetatud kahjustuste esinemissagedus ja raskusaste annuse vähendamisel või v manustamiste vaheliste intervallide pikendamisel. Sarnaseid nahakahjustusi, mida nimetatakse palmaar-palantaarseks erütrodüsesteesiaks, on pikaaegse intravenoosse infusiooni korral täheldatud ka inimesRtel (vt lõik 4.8). Anafülaktoidsed reaktsioonid Korduvtoksilisuse uuringutes koertel täheldati pegüleeritud liposoomide (platseebo) manustamisel ägedat reaktsiooni, mida iseloomustasid hüpotensioon, limaskestade kahvatus, süljevoolus, oksendamine ja hüperaktiivsuse perioodid, millele järgnesid hüpoaktiivsus ja letargia. Analoogset, kuid vähem väljendunud reaktsiooni on kirjeldatud koertel ka ravi korral liposomaalse doksorubitsiini ning standardse doksorubitsiiniga. Hüpotensiivse reaktsiooni intensiivsus vähenes, kui eelnevalt manustati antihistamiine. Need reaktsioonid ei olnud siiski eluohtlikud ja ravi katkestamisel taandusid kiiresti. Lokaalne toksilisus

Subkutaanse manustamise talutavuse uuringud näitavad, et võrreldes standardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga põhjustab liposomaalne doksorubitsiin võimaliku ekstravasatsiooni korral väiksema kohaliku koeärrituse või -kahjustuse. Mutageensus ja kartsinogeensus

Kuigi vastavaid uuringuid ei ole liposomaalse doksorubitsiiniga tehtud, on Celdoxome pegylated liposomali toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid mutageense ja kartsinogeense toimega. Pegüleeritud platseeboliposoomid ei ole ei mutageensed ega genotoksilised. Reproduktsioonitoksilisus u Liposomaalse doksorubitsiini ühekordne manustamine hiirtele annuses 36 mg/kg kutsus esile kerge kuni mõõduka munasarjade ja munandite atroofia. Rottidel täheldati korduval manustamisel annuses ≥ 0,25 mg/kg ööpäevas munandite massi vähenemist ja hüpospermiat nping koertel annuse 1 mg/kg ööpäevas korduval manustamisel seemnetorukeste difuusset degeneratsiooni ning spermatogeneesi väljendunud pärssumist (vt lõik 4.6). Neerutoksilisus l Üks uuring on näidanud, et liposomaalse doksorubitsiini ühekordne, kliinilisest annusest kaks korda suurema annuse intravenoosne manustamine põhjustab bahvidel neerutoksilisust. Neerutoksilisust on rottidel ja küülikutel täheldatud isegi doksorubitsiinvesinikkloriidi väiksemate ühekordsete annuste manustamise järgselt. Liposomaalset doksorubitsiini manustavate patsientide andmeid hõlmava turuletulekujärgse ohutusalase andmebaasi hindamisel ei täheldatud liposomaalsel doksorubitsiinil märkimisväärset neerutoksilisuse potentsiaali, gmistõttu ei pruugi ahvidel ilmnenu omada tähtsust patsientide riski hindamisel.

6. FARMATSEUTILISED AmNDMED

6.1 Abiainete loetelu

N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)-[1,2-distearüül-sn-glütsero-3 fosfoetanoolamiini naatriumsool (MPEG-DSPE) Fosfatidüülkoliin, hüdrog eenitud (sojaoast) (HSPC) Kolest-5-een-3-ool (3β) Ammooniumsulfamat Sahharoos Histidiin i Süstevesi v Soolhape a(pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) R

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 18 kuud. Pärast lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasviaal bromobutüülkummist punnkorgi ning alumiiniuõmist ja PP-st äratõmmatava korgiga sisaldab 10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg). l Pakendi suurus 1 viaal 10 viaali Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. g

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit ei tohi kasutada, kui sellesm esineb sade või muud nähtavad aineosad. Celdoxome pegylated liposomali dispersiooni käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kindlasti tuleb kanda kindaid. Kui Celdoxome pegynlated liposomal puutub kokku naha või limaskestaga, tuleb vastav piirkond kohe rohke vee ja seebiga puhtaks pesta. Celdoxome pegylated liposomali tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele vähivastastele preparaatidele kohalike nõuete kohaselt. Celdoxome pegylated liposomali manustatava annuse suurus tuleb määrata lähtudes soovitatavast terapeutilistest anmnusest ja patsiendi kehapindala suurusest. Vajalik kogus Celdoxome pegylated liposomali infusioonilahuse kontsentraati tuleb tõmmata steriilsesse süstlasse, järgides hoolikalt aseptikanõudeidi, kuna Celdoxome pegylated liposomal ei sisalda säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Celdoxome pvegylated liposomali vajalik annus peab enne manustamist olema lahjendatud 5% (50 mg/mla) glükoosi infusioonilahuses. Celdoxome pegylated liposomal tuleb annuse < 90 mg korral lahjendada 250 ml-s ja annuse ≥ 90 mg korral 500 ml-s. Kasutamisvalmis lahus infundeeritakse kas R 60 või 90 minuti vältel (vt lõik 4.2). Mis tahes muu kui 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuse kasutamine lahjendamiseks või mistahes bakteriostaatilise aine (nagu näiteks bensüülalkohol) lisamine võib põhjustada Celdoxome pegylated liposomali väljasadenemise. On soovitatav, et Celdoxome pegylated liposomali infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud intravenoosse infusioonisüsteemiga. Infundeerida võib perifeersesse veeni. Mitte manustada voolikusiseste filtritega infusioonisüsteemiga. Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1666/001 EU/1/22/1666/002 u EU/1/22/1666/003 EU/1/22/1666/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15 septembril 2022 õ

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. g

i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTgJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MmUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMnISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD m

i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2 33790 Halle/Westfalen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD u Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded õ

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esita miseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebbiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD g

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravmimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse ris kijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. m i v a R

i v a R

i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Celdoxome pegylated liposomal 2 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat doksorubitsiinvesinikkloriid (doxorubicini hydrochloridum)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml infusioonidispersiooni kontsentraati sisaldab 2 mg pegüleeritud lipeosomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED õ

Sisaldab N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)1,2- distearüül-sn-glütsero-3 fosfoetanoolamiini naatriumsoola, fosfatidüülkoliini, hüdrogeenitud (sojaoast), kolest-5-een-3-ooli (3β), ammooniumsulfaati, sahharoosi, histidiini, süstevebtt, soolhapet ja naatriumhüdroksiidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraat ü 20 mg / 10 ml 1 viaal m 10 viaali 50 mg / 25 ml n 1 viaal 10 viaali m

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

i Intravenoosne pärast lahjendamist. v Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. a R

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ravimit ei tohi kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi ravimvormidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Tsütotoksiline

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS õ

Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, b Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRIDg)

EU/1/22/1666/001 EU/1/22/1666/002 EU/1/22/1666/003 m EU/1/22/1666/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr: m

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

i v a

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

i v a R

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KLAASVIAAL (25 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Celdoxome pegylated liposomali steriilne kontsentraat doksorubitsiinvesinikkloriidi (doxorubicini hydrochloridum) d i.v. pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG õ

4. PARTII NUMBER u

Lot i

5. PAKENDI SISU KAALU, MHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg / 25 ml m

6. MUU

i v a R

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KLAASVIAAL (10 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Celdoxome pegylated liposomali steriilne kontsentraat d doksorubitsiinvesinikkloriid (doxorubicini hydrochloridum) i.v. pärast lahjendamist e

2. MANUSTAMISVIIS p

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP b

4. PARTII NUMBER

Lot ü

5. PAKENDI SISU KAALU, mMAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg / 10 ml

6. MUU

i v a R

i v a R