RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 21 mg kõvakapslid Cerdelga 84 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Cerdelga 21 mg kõvakapsel

Üks kapsel sisaldab 21 mg eliglustaati (tartraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 27 mg laktoosi (monohüdraadina).

Cerdelga 84 mg kõvakapsel

Üks kapsel sisaldab 84,4 mg eliglustaati (tartraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 106 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Cerdelga 21 mg kõvakapsel

Pärlmutrihelgiga valge läbipaistmatu kapslikaane ja pärlmutrihelgiga valge läbipaistmatu kapslikehaga kapsel, mille kapslikehal on musta tindiga märgistus „GZ04“. Kapsli mõõdud vastavad suurusele „4“ (mõõtmed 14 × 5 mm). Cerdelga 84 mg kõvakapsel

Pärlmutrihelgiga sinakasrohelise läbipaistmatu kapslikaane ja pärlmutrihelgiga valge läbipaistmatu kapslikehaga kapsel, mille korpusel on musta tindiga märgistus „GZ02“. Kapsli mõõdud vastavad suurusele „2“ (mõõtmed 18 × 6,4 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Cerdelga on näidustatud 1. tüüpi Gaucher’ tõve pikaajaliseks raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ensüümi CYP2D6 aktiivsus on madal, keskmine või kõrge.

Lapsed (vanuses 6 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 15 kg

Cerdelga on näidustatud 1. tüüpi Gaucher’ tõve raviks 6-aastastele ja vanematele lastele kehakaaluga vähemalt 15 kg, kelle seisund on ensüümasendusraviga stabiliseeritud ja kellel ensüümi CYP2D6 aktiivsus on madal, keskmine või kõrge.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Cerdelga’ga peab alustama ja juhendama Gaucher’ tõve ravis kogenud arst.

Patsiendi valik

Enne Cerdelga’ga ravi alustamist tuleb patsientidel määrata CYP2D6 genotüüp, et määrata CYP2D6 ensüümi aktiivsuse tüüp.

Eliglustaati ei tohi kasutada patsientidel, kellel on CYP2D6 aktiivsus ülikõrge või määratlemata (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus CYP2D6 ensüümi keskmise ja kõrge aktiivsusega (intermediate and extensive metabolisers) patsientidel on 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas. Soovitatav annus CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega (poor metabolisers) patsientidel on 84 mg eliglustaati üks kord ööpäevas.

Lapsed (vanuses 6 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 15 kg Tabel 1. Lapsed (vanuses 6 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 15 kg Kehakaal CYP2D6 aktiivus madal ≥ 50 kg 84 mg kaks korda ööpäevas 84 mg üks kord ööpäevas 25 kuni < 50 kg 84 mg kaks korda ööpäevas 42 mg üks kord ööpäevas 15 kuni < 25 kg 42 mg kaks korda ööpäevas 21 mg üks kord ööpäevas Cerdelga’t saab anda suu kaudu lastele, kes suudavad kapsli tervena alla neelata.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb manustamata, tuleb määratud annus võtta järgmisel ettenähtud ajal; järgmist annust ei tohi kahekordistada.

Eakad Eliglustaadi kasutamise kohta eakatel on piiratud kogemus. Andmed näitavad, et annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Tabel 2. Maksakahjustusega patsiendid CYP2D6 aktiivsuse Maksakahjustus Inhibiitorid Annuse kohandamine tüüp Kõrge Kerge (Childi-Pugh’ Eliglustaat ainult Annuse kohandamine ei

CYP2D6 aktiivsuse Maksakahjustus Inhibiitorid Annuse kohandamine tüüp Keskmine või madal Mistahes Ei ole asjakohane Ei soovitata Neerukahjustusega patsiendid Tabel 3: Neerukahjustusega patsiendid CYP2D6 aktiivsuse Neerukahjustus Annuse kohandamine tüüp Kõrge Kerge, mõõdukas või Annuse kohandamine ei ole vajalik Keskmine või madal Kerge, mõõdukas või Ei soovitata

Lapsed (< 6-aastased) kehakaaluga < 15 kg Eliglustaadi ohutuse ja efektiivsuse andmed alla 6-aastastel lastel on piiratud. Puuduvad andmed, mis toetaksid eliglustaadi kasutamist alla 15 kg kehakaaluga lastel. Hetkel saadaolevaid andmeid kirjeldatakse lõigus 5.1.

Manustamisviis Cerdelga’t võetakse suu kaudu. Kapslid tuleb tervelt alla neelata, soovitavalt koos veega, ning neid ei tohi purustada ega lahustada.

Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma. Peab vältima greibi või greibimahla tarbimist (vt lõik 4.5).

Kapsli sisu (eliglustaadi pulber) segamist toidu või joogiga ei ole uuritud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 ensüümi keskmise või kõrge aktiivsusega patsientidele, kes võtavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit samaaegselt CYP3A tugeva või mõõduka inhibiitoriga, ning CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega patsientidele, kes võtavad samaaegselt CYP3A tugevat inhibiitorit (vt lõik 4.5).

Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutele, kellel on raske maksakahjustus ning CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutele, kellel on kerge või mõõdukas maksakahjustus ja kes manustavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olemasoleva südamehaigusega patsiendid Eliglustaadi kasutamist olemasoleva südamehaigusega patsientidel ei ole kliiniliselt uuritud. Eliglustaadi oluliselt kõrgenenud kontsentratsioon vereplasmas põhjustab eeldatavalt EKG intervallide

vähest pikenemist, mistõttu tuleb vältida eliglustaadi kasutamist südamehaigusega (südame paispuudulikkus, hiljutine äge müokardiinfarkt, bradükardia, kardiaalne blokaad, ventrikulaarne arütmia) ja pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel ning kombinatsioonis IA klassi (nt kinidiin) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega.

Maksakahjustusega patsiendid ja teiste ravimitega samaaegne manustamine Eliglustaadi koosmanustamine CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoritega CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutele, kellel on kerge maksakahjustus, võib põhjustada eliglustaadi kontsentratsiooni tõusu vereplasmas, mille mõju suurus sõltub ensüümi inhibeerimisest ja inhibiitori võimsusest. CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel, kellel on kerge maksakahjustus ja kes manustavad CYP2D6 nõrka inhibiitorit või CYP3A tugevat, mõõdukat või nõrka inhibiitorit, on soovitatav manustamine üks kord ööpäevas (nt 84 mg eliglustaadi annuse võtmisel kaks korda ööpäevas tuleb see kohandada annuseks 84 mg üks kord ööpäevas) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Andmed on piiratud või puuduvad CYP2D6 ensüümi kõrge, keskmise või madala aktiivsusega isikute kohta, kellel on terminaalses staadiumis neeruhaigus ning CYP2D6 ensüümi keskmise või madala aktiivsusega isikute kohta, kellel on kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus; eliglustaati ei soovitata nendele patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ravivastuse jälgimine

Mõnedel eelnevalt ravimata patsientidel, täheldati pärast 9-kuulist ravi põrna mahu vähenemist kuni 20% (suboptimaalne tulemus; vt lõik 5.1). Neid patsiente tuleb jälgida edasise paranemise suhtes või kaaluda alternatiivset ravivõimalust.

Stabiilse haigusega patsiente, kes lähevad ensüümasendusravilt üle eliglustaadile, tuleb jälgida haiguse progresseerumise suhtes (nt 6 kuu pärast ja seejärel regulaarselt), et hinnata haiguse stabiilsust kõigi avaldumiskohtade põhjal. Suboptimaalse ravivastusega patsientidel peab personaalselt kaaluma ensüümasendusravi taasalustamist või alternatiivset raviviisi.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eliglustaat metaboliseerub eelkõige CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Samaaegne manustamine CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ainetega võib muuta eliglustaadi kontsentratsioone vereplasmas. Eliglustaat on in vitro P-gp ja CYP2D6 inhibiitor; eliglustaadi samaaegne manustamine P-gp või CYP2D6 substraadiks olevate ainetega võib suurendada nende ainete kontsentratsiooni vereplasmas.

Lõigus 4.5 nimetatud ainete nimekiri ei ole kõikehõlmav ja ravimit määraval arstil on soovitatav uurida kõikide määratud ravimite võimalikke koostoimeid eliglustaadiga nende ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Ained, mis võivad suurendada eliglustaadi süsteemset saadavust

Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 keskmise või kõrge aktiivsusega patsientidele, kes võtavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit samaaegselt CYP3A tugeva või mõõduka inhibiitoriga ning CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega patsientidele, kes võtavad CYP3A tugevat inhibiitorit (vt lõik 4.3). Eliglustaadi kasutamisel neis tingimustes tõuseb eliglustaadi kontsentratsioon vereplasmas oluliselt.

CYP2D6 inhibiitorid keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel

Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, samaaegselt CYP2D6 tugeva inhibiitori, paroksetiini, korduva manustamisega 30 mg üks kord ööpäevas suurenes eliglustaadi C 7,3 korda ja AUC 8,9 korda. Keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kes saavad samaaegset ravi CYP2D6 tugeva inhibiitoriga (nt paroksetiin, fluoksetiin, kinidiin, bupropioon), on soovitatav eliglustaadi manustamine üks kord ööpäevas. Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, võib CYP2D6 mõõdukate inhibiitorite (nt duloksetiin, terbinafiin, moklobemiid, mirabegroon, tsinakaltseet, dronedaroon) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi süsteemse saadavuse suurenemist ligikaudu kuni 4 korda. CYP2D6 mõõdukate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. CYP2D6 inhibiitorid kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kellel on kerge või mõõdukas maksakahjustus Vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4.

CYP2D6 inhibiitorid kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kellel on raske maksakahjustus Vt lõigud 4.2 ja 4.3.

CYP3A inhibiitorid keskmine ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel

Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, samaaegselt CYP3A tugeva inhibiitori, ketokonasooli, korduva manustamisega 400 mg üks kord ööpäevas suurenes eliglustaadi C 3,8 korda ja AUC 4,3 korda; CYP3A teiste tugevate inhibiitorite (nt klaritromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, kobitsistaat, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, tipravaniir, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, konivaptaan, botsepreviir) puhul võib eeldada sarnast toimet. CYP3A tugevate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, suurendab CYP3A mõõdukate inhibiitorite (nt erütromütsiin, tsiprofloksatsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil, aprepitant, atasanaviir, darunaviir, fosaprenaviir, imatiniib, tsimetidiin) samaaegne kasutamine eliglustaadi süsteemset saadavust eeldatavalt ligikaudu kuni 3 korda. CYP3A mõõdukate inhibiitorite kasutamisel keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. CYP3A inhibiitorid kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kellel on kerge maksakahjustus Vt lõigud 4.2 ja 4.4.

CYP3A inhibiitorid kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus Vt lõigud 4.2 ja 4.3.

CYP3A inhibiitorid madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel

Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele võib CYP3A tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, klaritromütsiin, itrakonasool, kobitsistaat, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, tipravaniir, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, konivaptaan, botsepreviir) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi C suurenemist 4,3 korda ja AUC suurenemist 6,2 korda. Madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel on CYP3A tugevate inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud.

Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele võib CYP3A mõõdukate inhibiitorite (nt erütromütsiin, tsiprofloksatsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil, aprepitant, atasanaviir, darunaviir, fosaprenaviir, imatiniib, tsimetidiin) samaaegsel manustamisel eeldada eliglustaadi C suurenemist 2,4 korda ja AUC suurenemist 3,0 korda. Madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei ole CYP3A mõõdukate inhibiitorite kasutamine soovitatav. CYP3A nõrkade inhibiitorite (nt amlodipiin, tsilastasool, fluvoksamiin, koldjuur, isoniasiid, ranitidiin, ranolasiin) kasutamisel madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

CYP2D6 inhibiitorite ja CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

Keskmise ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsiendid Eliglustaadi manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, võib CYP2D6 tugevate või mõõdukate inhibiitorite ja CYP3A tugevate või mõõdukate inhibiitorite samaaegsel kasutamisel eeldada eliglustaadi C suurenemist kuni 17 korda ja AUC suurenemist kuni 25 korda. Keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel on CYP2D6 tugevate või mõõdukate inhibiitorite ja CYP3A tugevate või mõõdukate inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud. Greibitooted sisaldavad üht või mitut komponenti, mis pärsivad CYP3A-d ja võivad eliglustaadi kontsentratsioone vereplasmas suurendada. Tuleb vältida greipide või greibimahla tarbimist.

Ained, mis võivad vähendada eliglustaadi süsteemset saadavust

CYP3A tugevad indutseerijad Eliglustaadi korduval manustamisel annuses 127 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt rifampitsiini (CYP3A ja väljavoolu transporter P-gp tugev indutseerija) korduva manustamisega 600 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kelle ensümaatiline aktiivsus ei olnud madal, langes eliglustaadi süsteemne saadavus ligikaudu 85%. Eliglustaadi korduval manustamisel annuses 84 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt rifampitsiini korduva manustamisega 600 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele langes eliglustaadi süsteemne saadavus ligikaudu 95%. Madala, keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei ole CYP3A tugeva indutseerija (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin ja naistepuna) samaaegne kasutamine eliglustaadiga soovitatav.

Ained, mille süsteemset saadavust võib eliglustaat suurendada P-gp substraadid Pärast P-gp substraadi digoksiini ühekordset manustamist annuses 0,25 mg samaaegselt eliglustaadiga annuses 127 mg kaks korda ööpäevas suurenes digoksiini C 1,7 korda ja AUC 1,5 korda. Võib osutuda vajalikuks vähendada P-gp substraatideks olevate ainete (nt digoksiin, kolhitsiin, dabigatraan, fenütoiin, pravastatiin) annuseid. CYP2D6 substraadid Pärast CYP2D6 substraadi metoprolooli ühekordset manustamist annuses 50 mg samaaegselt eliglustaadi korduva manustamisega annuses 127 mg kaks korda ööpäevas suurenes metoprolooli C 1,5 korda ja AUC 2,1 korda. Võib osutuda vajalikuks vähendada CYP2D6 substraatideks olevate ainete annuseid. Need on muuhulgas teatavad antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid, nt nortriptüliin, amitriptüliin, imipramiin ja desipramiin), fenotiasiinid, dekstrometorfaan ja atomoksetiin.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eliglustaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitav vältida Cerdelga kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas eliglustaat/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et eliglustaat eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnapiimaga toitmine või katkestada (mitte alustada) ravi Cerdelga’ga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Rottidel täheldati toimeid munanditele ja spermatogeneesi pöörduvat pärssimist (vt lõik 5.3). Selliste leidude olulisus inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Cerdelga mõjutab autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet patsientidel, kellel tekib pärast manustamist pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Eliglustaadi kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on düspepsia, millest teatati ligikaudu 6%-l kõikidest kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud patsientidest ja 10,5%-l (mõlema kohordi puhul) uuringus ELIKIDS osalenud lastest. Üldiselt oli eliglustaadi kliinilises uuringutes lastel täheldatud ohutusprofiil vastavuses täiskasvanutel kindlaks tehtud ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed on järjestatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi (väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000)). Tabelis 4 on esitatud kõrvaltoimed pikaajalistest kliinilistest uuringutest, millest teatati vähemalt 4 patsiendil. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Organsüsteemi klass Sage Närvisüsteemi häired Peavalu*, pearinglus*, düsgeusia Südame häired Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Kurguärritus, köha häired Seedetrakti häired Düspepsia, ülakõhu valu*, kõhulahtisus*, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahakuivus, urtikaaria* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia, valu jäsemetes*, seljavalu* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus

* Platseebokontrolliga keskses uuringus oli kõrvaltoimete esinemissagedus platseeboga sama või suurem kui eliglustaadiga.

Lapsed

Laste uuringu ELIKIDS 1. kohordis (eliglustaadi monoteraapia) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed düspepsia (9,8%) ja kuiv nahk (3,6%). 2. kohordis (eliglustaadi/imiglütseraasi kombinatsioonravi) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed peavalu, düspepsia, gastriit ja väsimus (kõiki esines 16,7% (1/6) patsientidest). 57-l uuringusse kaasatud patsiendist 53 (93%, 48/51 1. kohordis) esines vähemalt üks ravist tulenev kõrvaltoime; puudus oluline erinevus vanuserühma, soo või Gaucher’ tõve tüübi lõikes. Ükski patsient ei katkestanud ravi lõplikult kõrvaltoimete tõttu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Eliglustaadi tänini kõrgeimat kontsentratsiooni vereplasmas täheldati I faasi üheannuselises, annuse suurendamise uuringus tervete vabatahtlikega, milles uuritav võttis 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidele soovitatud annusest ligikaudu 21 korda suurema annuse. Vereplasma kõrgeima kontsentratsiooni (59 korda kõrgem kui tavaravi tingimustes) hetkel tekkisid uuritaval pööritustunne, märgatavad tasakaaluhäired, hüpotensioon, bradükardia, iiveldus ja oksendamine.

Ägeda üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX10. Toimemehhanism

Eliglustaat on glükosüültseramiidi sünteesi tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor ning toimib 1. tüüpi Gaucher’ tõve korral substraati vähendava ravina. Substraati vähendava ravi eesmärk on vähendada põhilise substraadi glükosüültseramiidi (GL-1) sünteesi määra, et viia see kooskõlla 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel vähenenud katabolismi määraga, vältides sellega glükosüültseramiidi akumulatsiooni ja leevendades kliinilist avaldumist.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega olid enamikul neist patsientidest GL-1 tasemed vereplasmas tõusnud ning langesid pärast ravi eliglustaadiga. Lisaks sellele olid kliinilises uuringus 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega, kelle seisund oli ensüümasendusraviga stabiliseerunud (st kes olid enne ravi alustamist eliglustaadiga juba ensüümasendusraviga ravieesmärgid saavutanud), enamikul patsientidest GL-1 tasemed vereplasmas normaalsed ning vähenesid ravi käigus eliglustaadiga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Soovitatavad annustamisskeemid (vt lõik 4.2) põhinevad keskmise ja kõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide puhul kliinilistes uuringutes rakendatud annuse tiitrimisskeemide andmete farmakokineetilis-farmakodünaamilisel modelleerimisel ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsientide puhul füsioloogiapõhistel farmakokineetika andmetel.

Eliglustaadi olulise tähtsusega uuring varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega – uuring 02507 (ENGAGE) Uuring 02507 oli juhuslikustatud, topeltpime, platseebokontrolliga, mitmekeskuseline kliiniline uuring 40 patsiendiga, kellel oli 1. tüüpi Gaucher’ tõbi. Eliglustaadi rühmas manustati 9-kuulisel esmase analüüsi perioodil 3 patsiendile (15%) algannusena 42 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas ja 17 patsiendil (85%) suurendati annust tasemeni 84 mg kaks korda ööpäevas, võttes aluseks madalaimad kontsentratsioonid vereplasmas.

Tabel 5. Muutused 9. kuuks ravieelse tasemega võrreldes (esmasel analüüsiperioodil) uuringus 02507 eliglustaadiga ravitud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega varem ravimata patsientidel

Põrna mahu muutus MN (%) -30,0 (esmane tulemusnäitaja) [-36,8; -23,2] Hemoglobiinitaseme absoluutne muutus -0,54 0,69 (teisene tulemusnäitaja) Maksa mahu muutus MN (%) -6,64 (teisene tulemusnäitaja) [-11,37; -1,91] Trombotsüütide arvu muutus protsentides (%) 41,06 (teisene tulemusnäitaja) [23,95; 58,17] MN = Multiplies of normal [kordi normist suurem], CI = confidence interval [usaldusvahemik] a Keskmised ravieelsed põrna mahud olid platseebo ja eliglustaadi rühmas vastavalt 12,5 ja 13,9 korda normist suuremad ja keskmine maksa maht oli mõlemas rühmas 1,4 korda normist suurem. Keskmised hemoglobiinitasemed olid vastavalt 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) ja 12,1 g/dl (7,51 mmol/l) ja trombotsüütide arvud 78,5 ja 75,1 × 109/l. b Hinnangulised ja p-väärtused põhinevad ANCOVA mudelil. * Kõik patsiendid viidud üle ravile eliglustaadiga pärast 9. kuud. Avatud meetodil pikaajalisel ravil eliglustaadiga (jätkufaas) täheldati kõikidel, olemasolevate täielike andmetega patsientidel paranemise jätkumist kogu jätkufaasi vältel. Tulemused (muutus lähteväärtusega võrreldes) olid järgnevate tulemusnäitajate puhul pärast 18-kuulist, 30-kuulist ja 4,5- aastast ravi järgmised: hemoglobiinitaseme absoluutne muutus 1,1 g/dl (1,03), [0,68 mmol/l (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93), [0,87 mmol/l (0,58); n=35] ja 1,4 g/dl (1,31), [0,87 mmol/l (0,81); n=12]; trombotsüütide arvu keskmine suurenemine (mm3) 58,5% (40,57%), [n=39], 74,6% (49,57%), [n=35] ja 86,8% (54,20%), [n=12]; põrna mahu keskmine vähenemine (MN) 46,5% (9,75%), [n=38], 54,2% (9,51%), [n=32] ja 65,6% (7,43%), [n=13] ning maksa mahu keskmine vähenemine 13,7% (10,65%), [n=38], 18,5% (11,22%), [n=32] ja 23,4% (10,59%), [n=13]. Pikaajalised kliinilised tulemused varem ravimata 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel – uuring 304 Uuring 304 oli eliglustaadi ühe ravirühmaga avatud mitmekeskuseline uuring 26 patsiendiga, kellest 19 patsienti lõpetas 4-aastase ravi. Neist 15 patsiendil (79%) suurendati annust tasemeni 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas; 4 patsienti (21%) jätkas annusega 42 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus lõpetas 18 patsienti 8-aastase ravi. Neist 18 patsiendist ühel patsiendil (6%) suurendati täiendavalt annust kuni 127 mg kaks korda ööpäevas. 14 patsienti (78%) jätkas ravi eliglustaadiga 84 mg kaks korda ööpäevas. 3 patsienti (17%) jätkas ravi annusega 42 mg kaks korda ööpäevas. 8. aastal hinnati 16 patsiendil efektiivsuse tulemusnäitajat.

Eliglustaat parandas 8-aastasel raviperioodil püsivalt elundite mahtu ja hematoloogilisi parameetreid (vt tabel 3).

Tabel 6. Lähteväärtuse muutus kuni 8. aastani uuringus 304

Põrna maht (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11 Hemoglobiinitase (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75 Maksa maht (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51 Trombotsüütide arv (× 109/l) 16 67,53 109,8% 114,73 MN = erinevus normaalsest kordades

Eliglustaadi keskne uuring ensüümasendusravilt üle toodud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidega – uuring 02607 (ENCORE) Uuring 02607 oli juhuslikustatud, avatud, aktiivse kontrollrühmaga mitmekeskuseline samaväärsuse kliiniline uuring 159 patsiendiga, kelle seisund oli varem ensüümasendusraviga stabiliseeritud. Eliglustaadi rühmas suurendati 12-kuulisel esmase analüüsi perioodil 34 patsiendil (32%) annust tasemeni 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas ja 51 patsiendil (48%) tasemeni 127 mg kaks korda ööpäevas ning 21 patsienti (20%) jätkasid annusega 42 mg kaks korda ööpäevas.

Kõikide selles uuringus hinnatud annuste koondandmete põhjal oli eliglustaat haiguse stabiilsena hoidmisel imiglütseraasiga samaväärne. Pärast 12-kuulist ravi oli eliglustaadi rühmas esmase liittulemusnäitaja (koosnes kõigist neljast tabelis 4 märgitud komponendist) saavutanud patsientide osakaal 84,8% [95% usaldusvahemik 76,2%...91,3%], võrreldes 93,6% [95% usaldusvahemik 82,5%...98,7 %] imiglütseraasi rühmas. Patsientidest, kes üksikkomponentide osas stabiilsuse kriteeriume ei saavutanud, püsisid 1. tüüpi Gaucher’ tõve ravieesmärkide raames 12 patsienti 15-st eliglustaadi rühma patsiendist ja 3 patsienti 3-st imiglütseraasi rühma patsiendist.

Rühmade vahel haiguse nelja üksikparameetri osas kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud (vt tabel 7).

Tabel 7. Muutused 12. kuuks ravieelse tasemega võrreldes (esmane analüüsiperiood) uuringus 02607 eliglustaadiga ravile üle viidud 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel

Põrna maht Stabiilse põrna mahuga patsientide osakaal*a 100% 95,8% Põrna mahu muutus MN protsentides (%)* -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79] Hemoglobiinitase Stabiilse hemoglobiinitasemega patsientide osakaala Hemoglobiinitaseme absoluutne muutus 0,024 [-0,099; 0,14] Maksa maht Stabiilse maksa mahuga patsientide osakaala 93,6% 96,0%

Maksa mahu muutus MN (%) 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71] Trombotsüütide arv Stabiilse trombotsüütide arvuga patsientide osakaala Trombotsüütide arvu muutus protsentides (%) 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57] MN = erinevus normaalsest kordades, CI = usaldusvahemik * Välja arvatud täieliku splenektoomiaga patsiendid. **Kõik patsiendid viidud üle ravile eliglustaadiga pärast 52 nädalat. a Stabiilsuse kriteeriumid baseerudes muutustel 12. kuuks ravieelse tasemega võrreldes: hemoglobiinitaseme langus ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l), trombotsüütide arvu vähenemine ≤ 25%, maksa mahu suurenemine ≤ 20% ja põrna mahu suurenemine ≤ 25%. Patsientide üldarv (N) = uuringuplaanile vastav populatsioon Avatud pikaajalisel raviperioodil eliglustaadiga (jätkufaas) püsis stabiilsuse liittulemusnäitajale vastanud, täielike andmetega patsientide osakaal pärast 2 aastat 84,6% (n=136), pärast 3 aastat 84,4% (n=109) ja pärast 4 aastat 91,1% (n=45). Enamik uuringu katkestamistest jätkufaasis oli tingitud üleminekust kommertsiaalsele ravimile alates 3. aastast. Haiguse üksikparameetrid – põrna maht, maksa maht, hemoglobiinitasemed ja trombotsüütide arv püsisid 4 aasta jooksul stabiilsed (vt tabel 8). Tabel 8. Muutused 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel uuringus 02607 pikaajalisel ravil eliglustaadiga alates 12. kuust (esmane analüüs) kuni 48. kuuni. Imiglütseraas Eliglustaatb Imiglütseraas Eliglustaatb Imiglütseraas Eliglustaatb /eliglustaata /eliglustaata /eliglustaata Keskmine Keskmine [95% Keskmine Keskmine [95% Keskmine Keskmine [95% CI] CI]) [95% CI] CI] [95% CI] [95% CI] Patsientide arv aasta 51 101 46 98 42 96 alguses (N) Patsientide arv aasta 46 98 42 96 21 44 lõpus (N) Olemasolevate 39 97 16 93 3 42 andmetega patsiendid (N) Põrna maht Stabiilse põrna mahuga 31/33 (93,9) 69/72 (95,8) 12/12 (100,0) 65/68 (95,6) 2/2 (100,0) 28/30 (93,3) patsiendid (%)* [0,798; 0,993] [0,883; 0,991] [0,735; 1,000] [0,876; 0,991] [0,158; 1,000] [0,779; Põrna mahu muutus MN -3,946 -6,814 -10,267 -7,126 -27,530 -13,945 (%)* [-8,80; 0,91] [-10,61; -3,02] [-20,12; -0,42] [-11,70; -2,55] [-89,28; 34,22] [-20,61; - Hemoglobiinitase Stabiilse 38/39 (97,4) 95/97 (97,9) 16/16 (100,0) 90/93 (96,8) 3/3 (100,0) 42/42 (100,0) hemoglobiinitasemega [0,865; 0,999] [0,927; 0,997] [0,794; 1,000] [0,909; 0,993] (0,292; 1,000] [0,916; patsiendid (%) 1,000] Hemoglobiinitase (g/dl) 0,034 -0,112 0,363 -0,103 0,383 0,290 me lähteväärtuse [-0,31; 0,38] [-0,26; 0,04] [-0,01; 0,74] [-0,27; 0,07] [-1,62; 2,39] [0,06; 0,53] muutus (mm 0,021[-0,19; -0,077[-0,16; 0,025] 0,23[-0,006; -0,064[-0,17; 0,043] 0,24 [-1,01; 0,18 [0,0374; ol/l) 0,24] 0,46] 1,48] 0,33] Maksa maht Stabiilse maksa mahuga 38/39 (97,4) 94/97 (96,9) 15/16 (93,8) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) patsiendid (%) (0,865; 0,999) (0,912; 0,994) [0,698; 0,998] (0,865; 0,976) [0,292; 1,000] [0,838; Maksa mahu 0,080 2,486 -4,908 3,018 -14,410 -1,503 lähteväärtuse muutus MN [-3,02; 3,18] [0,50; 4,47] [-11,53; 1,71] [0;52; 5,52] [-61,25; 32,43] [-5,27; 2,26] (%) Trombotsüütide arv Stabiilse trombotsüütide 33/39 (84,6) 92/97 (94,8) 13/16 (81,3) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) arvuga patsiendid (%) [0,695; 0,941] [0,884; 0,983] [0,544; 0,960] [0,865; 0,976] [0,292; 1,000] [0,838;

Imiglütseraas Eliglustaatb Imiglütseraas Eliglustaatb Imiglütseraas Eliglustaatb /eliglustaata /eliglustaata /eliglustaata Keskmine Keskmine [95% Keskmine Keskmine [95% Keskmine Keskmine [95% CI] CI]) [95% CI] CI] [95% CI] [95% CI] Trombotsüütide arvu -0,363 2,216 0,719 5,403 -0,163 7,501 muutus (%) [-6,60; 5,88] [-1,31; 5,74] [-8,20; 9,63] [1,28; 9,52] [-35,97; 35,64] [1,01; 13,99] Stabiilsuse liittulemusnäitaja Eliglustaadiga ravitavad 30/39 (76,9) 85/97 (87,6) 12/16 80/93 (86,0) 3/3 (100,0) 38/42 (90,5) stabiilsed patsiendid (%) [0,607; 0,889] [0,794; 0,934] (75,0) [0,773; 0,923] [0,292; 1,000] [0,774; MN = erinevus normaalsest kordades, CI = usaldusvahemik * v.a täielikult eemaldatud põrnaga patsiendid a Imiglütseraas/eliglustaat – algselt juhuslikustatud imiglütseraasi rühma b Eliglustaat – algselt juhuslikustatud eliglustaadi rühma Kliiniline kogemus CYP2D6 ensüümi madala ja ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel

Kogemused madala või ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide ravist eliglustaadiga on piiratud. Eliglustaadi kolme kliinilise uuringu esmase analüüsi periood hõlmas 5 madala ja 5 ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsienti. Kõikidele madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele manustati eliglustaati 42 mg kaks korda ööpäevas ja neist neljal (80%) oli adekvaatne kliiniline ravivastus. Enamikule (80%) ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidest manustati eliglustaati suurenevas annuses kuni 127 mg kaks korda ööpäevas ja kõigil oli adekvaatne kliiniline ravivastus. Ühel ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsiendil, kellele manustati eliglustaati 84 mg kaks korda ööpäevas, ei olnud adekvaatset ravivastust. Eliglustaadi manustamisel 84 mg üks kord ööpäevas madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidele ja 84 mg kaks korda ööpäevas CYP2D6 keskmise aktiivsusega patsientidele on süsteemne saadavus eeldatavalt sarnane. Ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientidel ei pruugi kontsentratsioon tõusta terapeutilisele tasemele. Ülikõrge ensümaatilise aktiivsusega patsientide jaoks ei saa anda annustamissoovitusi.

Mõju luustiku patoloogiale

Pärast 9-kuulist ravi uuringus 02507 vähenes luuüdi infiltratsioon Gaucher’ rakkudega, mis oli määratletud kui luuüdi koormuse üldskoor (BMB, bone marrow burden), mõõdetuna magnetresonantstomograafia abil selgroo nimmeosas ja reieluus, eliglustaadiga ravitud patsientidel (n=19) keskmiselt 1,1 punkti, võrreldes muutuse puudumisega platseebot saanud patsientidel (n=20). Viiel eliglustaadiga ravitud patsiendil (26%) saavutati BMB skoori muutus vähemalt 2 punkti võrra.

Pärast 18-kuulist ja 30-kuulist ravi vähenes BMB skoor algselt eliglustaadi rühma juhuslikustatud patsientidel keskmiselt vastavalt 2,2 punkti (n=18) ja 2,7 punkti (n=15) võrreldes keskmise langusega vastavalt 1 punkti võrra (n=20) ja 0,8 punkti võrra algselt platseeborühma juhuslikustatud patsientidel.

Pärast 18-kuulist ravi eliglustaadiga avatud jätkufaasis suurenes lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse T-skoor keskmiselt (standardhälve) lähteväärtuselt -1,14 (1,0118; n=34), tasemele -0,918 (1,1601; n=33) normvahemikus. Pärast 30-kuulist ja 4,5-aastast ravi suurenes T-skoor jätkuvalt tasemele vastavalt -0,722 (1,1250; n=27) ja -0,533 (0,8031; n=9).

Uuringu 304 tulemused näitavad luustiku kestvat või jätkuvat paranemist vähemalt 8 aastat kestnud ravi ajal eliglustaadiga.

Uuringus 02607 eliglustaadiga ravitud patsientide selgroo nimmeosa ja reieluu luu mineraalse tiheduse T- ja Z-skoorid püsisid normaalses vahemikus 4 aasta vältel.

Elektrokardiograafiline hindamine

Eliglustaadi ühekordsel manustamisel annuses kuni 675 mg kliiniliselt olulist mõju QTc-intervalli pikenemisele ei täheldatud. Fridericia korrektsiooni abil südame löögisageduse suhtes korrigeeritud QT-intervalli (QTcF) hinnati juhuslikustatud, platseebo ja toimiva ravimiga (moksifloksatsiin 400 mg) kontrollitud üheannuselises ravimi ristvahetusega uuringus 47 tervel uuritaval. Selles uuringus, milles osutus võimalikuks avastada väikesi mõjusid, oli pikima, platseebo suhtes kohandatud, ravieelse taseme suhtes korrigeeritud QTcF- intervalli ühepoolse 95% usaldusvahemiku ülempiir alla 10 millisekundi, mis on ametlik ohutusepiir. Kuigi ilmne mõju südame löögisagedusele puudus, täheldati platseebo suhtes korrigeeritud PR-, QRS- ja QTc-intervallide kontsentratsioon-sõltuvat pikenemist ravieelse tasemega võrreldes. Farmakokineetilis-farmakodünaamilise mudeli põhjal põhjustab eliglustaadi kontsentratsioon vereplasmas, mis ületab inimese eeldatavat C 11 korda, PR-, QRS- ja QTcF-intervallide keskmist pikenemist (95% usaldusvahemiku ülempiir) vastavalt 18,8 (20,4); 6,2 (7,1) ja 12,3 (14,2) millisekundit. Eakad

Kliinilistesse uuringutesse kaasati piiratud arvul patsiente vanuses 65 aastat (n = 10) ja üle selle. Efektiivsus- ja ohutusprofiilis ei leitud olulisi erinevusi eakate ja noorte patsientide vahel.

Lapsed

Lapsed (vanuses 2 kuni < 18 aastat) Uuring EFC13738 (ELIKIDS) on käimasolev III faasi avatud kahe kohordiga mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk on hinnata eliglustaadi ohutust ja farmakokineetikat (pharmacokinetics, PK) monoteraapiana (kohort 1) või kombinatsioonis imiglütseraasiga (kohort 2) 1. ja 3. tüüpi Gaucher’ tõvega (GD1 ja GD3) 2- kuni alla 18-aastastel lastel. 1. kohorti kaasati GD1 ja GD3 patsiendid, kes said ensüümasendusravi vähemalt 24 kuud ja saavutasid eelnevalt kindlaksmääratud terapeutilised eesmärgid seoses nende hemoglobiinisisaldusega (vanuses 2 kuni < 12 aastat: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); vanuses 12 kuni < 18 aastat: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) naistel ja ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) meestel, trombotsüütide arvuga (≥ 100 000/mm3), põrna mahuga (< 10,0 MN) ja maksa mahuga (< 1,5 MN) ning neil puudus Gaucher’ tõvega seotud kopsuhaigus, raske luuhaigus või püsiv trombotsütopeenia. 2. kohorti kaasati GD1 ja GD3 patsiendid, kellel oli vaatamata ≥ 36 kuud kestnud ensüümasendusravile vähemalt üks Gauchet’ tõve raske kliiniline ilming (nt kopsuhaigus, sümptomaatiline luuhaigus või püsiv trombotsütopeenia). 1. kohordis oli 51 patsienti (n = 46 GD1 ja n = 5 GD3) ja 2. kohordis 6 patsienti (n = 3 GD1 ja n = 3 GD3). Patsientidele anti annus vastavalt nende CPY2D6 prognoositud fenotüübile (kiire aktiivsus, keskmine aktiivsus, madal aktiivsus) ja kehakaalukategooriale koos võimaliku annuse suurendamisega suurenenud kehakaalu ja madalama PK ekspositsiooni tõttu (individuaalsete ja alarühma PK analüüside tulemuste põhjal). Uuringusse ei kaasatud ühtegi patsienti, kes kaalus lähtetasemel alla 15 kg. 52-nädalase perioodi jooksul suurendati vähemalt üks kord annust 28 patsiendil (49,2%).

Selles uuringus täheldatud eliglustaadi ohutusprofiil on kooskõlas eliglustaadi ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud (vt lõik 4.8).

Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad 1. kohordis olid hemoglobiini (g/dl), trombotsüütide (%), põrna mahu (%) ja maksa mahu (%) muutus lähteväärtusest 52 nädalani (esmane analüüsiperiood). Enamik eliglustaadi monoteraapiat saanud uuringupatsiente (96%) säilitasid oma Gaucher’ tõvega seotud

kliinilised parameetrid (tabel 9) uuringusse sisenemiseks etteantud ravieesmärkide piires. Kolmest alla 6-aastasest patsiendist, kes said eliglustaadi monoteraapiat viidi kaks patsienti üle imiglütseraasile.

51 patsiendist 47 patsienti 1. kohordist said eliglustaadi monoteraapiat 52 nädala jooksul.

Neli patsienti (n = 2 GD1, n = 2 GD3) vajasid Gaucher’ tõvega seotud kliiniliste parameetrite languse tõttu üleminekut imiglütseraasile. 4 patsiendist üks (GD3) katkestas uuringu ja 3 alustas päästeravi. Lisaks loobus üks (GD1) 3-st päästeravi alustanud patsiendist esmase analüüsiperioodi jooksul uuringust.

Viiest eliglustaadi monoteraapiat saanud GD3-ga patsiendist üks katkestas uuringu COVID-19 tõttu ja 2 patsienti kvalifitseerusid päästeravile; kahest päästeravile kvalifitseerunud patsiendist katkestas üks patsient uuringu ja üks läbis päästeravi ajal PAP-i, nagu eespool öeldud. Eliglustaadi efektiivsuse andmed monoteraapiana alla 6-aastastel lastel (n = 3) ja GD3-ga (n=5) on piiratud; kliiniliselt olulisi järeldusi teha ei saa.

Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja 2. kohordi patsientide puhul oli patsientide protsent, kelle raske(d) ilming(ud) paranesid, mis muutis patsiendi pärast 52-nädalast ravi sobivaks 2. kohordi kaasamiseks. Kombineeritud ravi efektiivsuse osas ei vastanud 4 patsienti 6-st peamisele tulemusnäitajale; ei saa teha järeldusi kombineeritud ravi kasutamise kohta lastel.

Tabel 9: Muutused algtasemest 52 nädalani (esmane analüüsiperiood) Gaucher’ tõvega patsientidel, kes said eliglustaadi monoteraapiat (kohort 1) uuringus EFC13738

Vanus (aastates) Gaucher’ tõvegaa seotud Keskmine muutus [n] kliinilised parameetrid (SD) 2 kuni < 6 [n = 3] Hemoglobiini tase (g/dl) 12,25 (0,76) 11,93 (0,60) -0,32 g/dl (0,20) GD1: n = 2 Trombotsüütide arv GD3: n = 1 Põrna maht (MN) 3,84 (1,37) 5,61 (2,56) 42,12% (16,64) 6 kuni < 12 [n = 15] Hemoglobiini sisaldus GD1: n = 14 Trombotsüütide arv GD3: n = 1 Põrna maht (MN) 3,01 (0,86) 2,93 (0,82) 0,11% (19,52) 12 kuni < 18 [n = 33] GD1: n = 30 Trombotsüütide arv GD3: n = 3 Põrna maht (MN) 3,48 (1,78) 3,41 (1,65) 1,79% (26,11) Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eliglustaadiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi Gaucher’ tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mediaanne aeg maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamiseni on 1,5 kuni 6 tundi pärast annustamist tulenevalt madalast suukaudsest biosaadavusest (< 5%) metabolismi tõttu maksa esmasel läbimisel. Eliglustaat on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Toit eliglustaadi farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Pärast eliglustaadi korduvat manustamist annuses 84 mg kaks korda ööpäevas normaalse metabolismiga isikutele ja üks kord ööpäevas CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega isikutele saavutati püsikontsentratsioon 4 päevaga 3-kordse või väiksema akumulatsiooni suhtega.

Jaotumine

Eliglustaat seondub mõõdukalt inimese plasmavalkudega (76%...83%) ja jaotub põhiliselt vereplasmas. Jaotusmaht pärast intravenoosset manustamist oli 816 l, mis näitab laialdast jaotumist inimese kudedesse. Mittekliinilistes uuringutes tõestati eliglustaadi laialdast jaotumist kudedesse, sealhulgas luuüdisse.

Biotransformatsioon

Eliglustaat metaboliseerub ulatuslikult ja suure kliirensiga, põhiliselt CYP2D6 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Eliglustaadi esmasteks ainevahetusradadeks on oktanoüülkomponendi järjestikune oksüdatsioon, millele järgneb 2,3-dihüdro-1,4-bensodioksaani komponendi oksüdatsioon või nende kahe tee kombinatsioon, mille tulemusena tekib mitu oksüdatiivset metaboliiti.

Eritumine

Enamik suukaudselt manustatud annusest eritub uriiniga (41,8%) ja väljaheitega (51,4%), põhiliselt metaboliitidena. Eliglustaadi kogu keha kliirens oli pärast intravenoosset manustamist 86 l/h. Eliglustaadi korduval suukaudsel manustamisel 84 mg kaks korda ööpäevas on eliglustaadi eritumise poolväärtusaeg patsientidel, kelle ensümaatiline aktiivsus ei ole madal, ligikaudu 4...7 tundi ja madala ensümaatilise aktiivsusega patsientidel 9 tundi.

Omadused erirühmades

CYP2D6 fenotüüp Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt on kõige tähtsam farmakokineetilist varieeruvust mõjutav tegur genotüübil põhinev CYP2D6 eeldatav fenotüüp. CYP2D6 madala aktiivsuse eeldatava fenotüübiga isikutel (ligikaudu 5%...10% elanikkonnast) on eliglustaadi kontsentratsioonid suuremad kui CYP2D6 keskmise või kõrge aktiivsusega isikutel. Sugu, kehakaal, vanus ja rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli soo, kehakaalu, vanuse ja rassi mõju eliglustaadi farmakokineetikale väike või puudus.

Lapsed Lastel patsientidel, keda raviti kehakaalu järgi mitmetasandilise annustamisskeemiga (vt lõik 4.2), olid tasakaalukontsentratsioonid (C ja AUC) võrreldavad ja jäid täiskasvanud patsientidel täheldatud vahemikku. Maksakahjustus Ühes 1. faasi üksikannuse kliinilises uuringus hinnati kerge ja mõõduka maksakahjustuse mõju. Pärast ühekordset annust 84 mg olid eliglustaadi C ja AUC CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, kerge maksakahjustusega isikutel vastavalt 1,2 ja 1,2 korda kõrgemad ning CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt 2,8 ja 5,2 korda kõrgemad kui tervetel, CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel.

Pärast eliglustaadi korduvat manustamist 84 mg kaks korda ööpäevas on C ja AUC CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, kerge maksakahjustusega isikutel prognoositavalt vastavalt 2,4 ja 2,9 korda kõrgemad ning CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt 6,4 ja 8,9 korda kõrgemad kui tervetel, CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel. Pärast eliglustaadi korduvat manustamist 84 mg üks kord ööpäevas on C ja AUC CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, mõõduka maksakahjustusega isikutel prognoositavalt vastavalt 3,1 ja 3,2 korda kõrgemad kui tervetel, CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel, kellele manustatakse eliglustaati 84 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). CYP2D6 ensüümi keskmise aktiivsusega isikutel ja madala aktiivsusega isikutel, kellel on kerge või mõõdukas maksakahjustus, ei saa piiratud andmete või üksikannuse manustamise kohta puuduvate andmete tõttu prognoosida farmakokineetilist süsteemset saadavust püsikontsentratsioonil. Raske maksakahjustuse mõju ei ole uuritud ühegi CYP2D6 fenotüübiga isikutel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus Ühes 1. faasi üksikannuse kliinilises uuringus hinnati raske neerukahjustuse mõju. Pärast ühekordset annust 84 mg olid eliglustaadi C ja AUC CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega, raske neerukahjustusega isikutel ja tervetel CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel sarnased. Andmed on piiratud või puuduvad terminaalses staadiumis neeruhaigusega ja CYP2D6 ensüümi keskmise või vähese aktiivsusega isikute kohta, kellel on raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eliglustaadi põhilised sihtelundid toksikoloogiauuringutes olid seedetrakt, lümfoidorganid, maks ainult rottidel ja reproduktiivsüsteem ainult isastel rottidel. Eliglustaadi toimed olid toksikoloogiauuringutes pöörduvad ning hilis- või korduvat toksilisust ei esinenud. Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes olid ohutusvarud 8- kuni 15-kordsed, lähtudes üldisest kontsentratsioonist vereplasmas, ja 1- kuni 2-kordsed, kasutades seondumata (vaba fraktsiooni) kontsentratsioone vereplasmas.

Eliglustaat ei mõjutanud kesknärvisüsteemi ega hingamist. Mittekliinilistes uuringutes täheldati kontsentratsioonist sõltuvaid toimeid südamele: inimese südame ioonikanalite, sealhulgas kaaliumi-, naatriumi- ja kaltsiumikanalite pärssimist kontsentratsioonides, mis ületasid ≥7 korda eeldatavat C inimesel; naatriumi ioonikanali vahendatud toimeid ex vivo elektrofüsioloogia uuringus koera Purkinje kiududega (2-kordne eeldatav seondumata ravimi C inimese vereplasmas); ning QRS- ja PR-intervallide pikenemist telemeetria ja südame erutusjuhtivuse uuringus anesteesias koertel toimetena, mis avaldusid 14 korda suurematel kontsentratsioonidel kui C inimese vereplasmas või 2 korda suuremas kontsentratsioonis kui eeldatav vaba ravimi C inimese vereplasmas. Eliglustaat ei olnud mutageenne standardses genotoksilisuse analüüside kogumis ning sellel ei olnud kantserogeenset potentsiaali hiirte ja rottide standardsetes eluaegsetes bioanalüüsides. Kantserogeensuse uuringutes kasutatud kontsentratsioonid olid hiirtel ja rottidel vastavalt ligikaudu 4 ja 3 korda suuremad inimese keskmistest eeldatavatest eliglustaadi üldistest kontsentratsioonidest vereplasmas või vähem kui 1 kord, lähtudes seondumata kontsentratsioonidest plasmas. Suguküpsetel isasrottidel ei täheldatud toimeid sperma parameetritele süsteemselt mittetoksiliste annustega. Rottidel täheldati pöörduvat spermatogeneesi pärssimist AUC põhjal inimese eeldatavat kontsentratsiooni 10-kordselt ületavate kontsentratsioonide korral, mis on süsteemne toksiline annus. Rottide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati seemnejuhade epiteeli degeneratsiooni ja munandisegmentide hüpoplaasiat süsteemse saadavuse korral, mis AUC põhjal ületas eeldatavat süsteemset saadavust inimesel 10 korda. Eliglustaat ja selle metaboliidid läbisid platsentat rottidel. 2 ja 24 tunni möödumisel annustamisest leiti lootekoest vastavalt 0,034% ja 0,013% märgistatud annusest.

Rottide loodetel täheldati emasloomale toksiliste annuste korral ajuvatsakeste dilatatsiooni ja ribide, nimmelülide ebanormaalse arvu ja paljude luude halva luustumise esinemissageduse suurenemist. Rottide ja küülikute embrüo ja loote arengut kliiniliselt asjakohaste kontsentratsioonideni ulatuvad annused (AUC põhjal) ei mõjutanud.

Rottide laktatsiooni uuring näitas, et 24 tunni jooksul pärast annust kandus järglastele üle 0,23% märgistatud annusest, mis näitab eliglustaadi ja/või sellega seotud ainete eritumist piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 15 mPa.S, 2910 Glütserooldibehenaat

Kapsli kest 21 mg kõvakapsel Želatiin (E441) Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555) Titaandioksiid (E171)

84 mg kõvakapsel Želatiin Kaaliumalumiiniumsilikaat (E555) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigotiin (E132)

Trükitint Šellaki glasuur Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Cerdelga 21 mg kõvakapsel

3 aastat

Cerdelga 84 mg kõvakapsel

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PETG/COC.PETG/PCTFE-alumiiniumblister

Cerdelga 21 mg kõvakapsel

Üks blister sisaldab 14 kõvakapslit. Üks pakend sisaldab 56 kõvakapslit. Pakendi suurus: 56 kõvakapslit 4 blistris, igas 14 kapslit.

Cerdelga 84 mg kõvakapsel

Üks blistritasku sisaldab 14 kõvakapslit. Üks pakend sisaldab 14, 56 või 196 kõvakapslit. Pakendi suurus: 14 kõvakapslit 1 blistritaskus; 56 kõvakapslit 4 blistritaskus, igas 14 kapslit, või 196 kõvakapslit 14 blistritaskus, igas 14 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Cerdelga 21 mg kõvakapsel

EU/1/14/974/004 56 kapslit Cerdelga 84 mg kõvakapsel

EU/1/14/974/001 56 kapslit EU/1/14/974/002 196 kapslit EU/1/14/974/003 14 kapslit

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. jaanuar 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. detsember 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Cerdelga 21 mg kõvakapsel Patheon France 40 Boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu 38300 Prantsusmaa

Cerdelga 84 mg kõvakapsel Sanofi Winthrop Industrie 30-36 avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Prantsusmaa

Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambares et Lagrave Prantsusmaa

Genzyme Ireland, Ltd IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Cerdelga turuletoomist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis kooskõlastama pädeva riigiametiga koolitusprogrammi sisu ja formaadi, k.a teabe edastamise vahendid, levitamise viisi ja programmi kõik muud aspektid.

Koolitusprogrammi eesmärk on minimeerida konkreetseid ohutusprobleeme.

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus Cerdelga’t turustatakse, varustatakse kõik tervishoiutöötajad, kes eeldatavalt Cerdelga’t välja kirjutavad, arstile mõeldud haridusliku materjaliga või on sellele olemas juurdepääs.

1. Arstile mõeldud hariduslik materjal:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Juhend ravimi väljakirjutajale
• Patsiendi kaart

Juhend ravimi väljakirjutajale peab sisaldama järgmist olulist teavet.

• Cerdelga on näidustatud 1. tüüpi Gaucheri tõve (GD1) pikaajaliseks raviks täiskasvanud patsientidel. Cerdelga on näidustatud ka 1. tüüpi Gaucher’ tõvega 6-aastastele ja vanematele lastele kehakaaluga vähemalt 15 mg, kelle seisund on ensüümasendusraviga stabiliseeritud ja kellel ensüümi CYP2D6 aktiivsus on madal, keskmine või kõrge. Enne ravi alustamist Cerdelga’ga tuleb patsientidel määrata CYP2D6 genotüüp, et hinnata CYP2D6 ensümaatilist aktiivsust. Cerdelga on näidustatud patsientidele, kellel on CYP2D6 ensüümi madal aktiivsus, keskmine aktiivsus või kõrge aktiivsus. Täiskasvanud patsiendid. CYP2D6 keskmise aktiivsusega ja kõrge aktiivsusega patsientidel on soovitatav annus 84 mg eliglustaati kaks korda ööpäevas. CYP2D6 ensüümi madala aktiivsusega patsientidel on soovitatav annus 84 mg eliglustaati üks kord ööpäevas. Lapsed. Soovitatav annustamisskeem CYP2D6 keskmise aktiivsusega, kõrge aktiivsusega ja madala aktiivsusega patsientidel on järgmine: Kehakaal CYP2D6 madal aktiivsus ≥ 50 kg 84 mg kaks korda ööpäevas 84 mg üks kord ööpäevas 25 kuni < 50 kg 84 mg kaks korda ööpäevas 42 mg üks kord ööpäevas 15 kuni < 25 kg 42 mg kaks korda ööpäevas 21 mg üks kord ööpäevas Patsiente tuleb teavitada, et nad peavad vältima greibi või selle mahla tarbimist. Eliglustaat on vastunäidustatud patsientidele, kelle CYP2D6 aktiivsus on keskmine või kõrge, ja kes võtavad samaaegselt CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit koos CYP3A tugeva või mõõduka inhibiitoriga. Eliglustaat on samuti vastunäidustatud patsientidele, kelle CYP2D6 aktiivsus on madal, ja kes võtavad CYP3A tugevat inhibiitorit. Eliglustaadi kasutamine neis tingimustes põhjustab eliglustaadi kontsentratsiooni olulist tõusu vereplasmas. See võib põhjustada PR, QRS ja QTc intervallide vähest pikenemist. Eliglustaadi kasutamine koos CYP3A tugevate indutseerijatega vähendab oluliselt eliglustaadi kontsentratsiooni, mis võib vähendada ravi efektiivsust, mistõttu koosmanustamine ei ole soovitatav. Mõõduka CYP3A inhibiitori kasutamine koos eliglustaadiga ei ole ensüümi madala aktiivsusega isikutel soovitatav.

• Ensüümi keskmise aktiivsusega ja kõrge aktiivsusega isikutele on soovitatav eliglustaadi üks kord ööpäevas manustamine, kui kaasuvalt manustatakse CYP2D6 tugevat inhibiitorit. CYP2D6 mõõdukate inhibiitorite manustamisel ensüümi keskmise aktiivsusega ja kõrge aktiivsusega isikutele peab olema ettevaatlik. CYP3A tugevate või mõõdukate inhibiitorite manustamisel ensüümi keskmise aktiivsusega ja kõrge aktiivsusega isikutele peab olema ettevaatlik. CYP3A nõrkade inhibiitorite manustamisel ensüümi madala aktiivsusega isikutele peab olema ettevaatlik. Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutele, kellel on raske maksakahjustus. Cerdelga on vastunäidustatud CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutele, kellel on kerge või mõõdukas maksakahjustus ja kes manustavad CYP2D6 tugevat või mõõdukat inhibiitorit. CYP2D6 ensüümi kõrge aktiivsusega isikutel, kellel on kerge maksakahjustus ja kes manustavad CYP2D6 nõrka inhibiitorit või CYP3A tugevat, mõõdukat või nõrka inhibiitorit, on soovitatav eliglustaadi manustamine üks kord ööpäevas. Cerdelga manustamine ei ole soovitatav CYP2D6 ensüümi keskmise või madala aktiivsusega isikutele, kellel on mis tahes astme maksakahjustus.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Cerdelga’t turustatakse, saavad kõik patsiendid/hooldajad, kes kasutavad Cerdelga’t patsiendi teabepaketi või neil on sellele olemas juurdepääs.

2. Patsiendi teabepakett

• Pakendi infoleht
• Pakendi kaart

Patsiendi kaart peab sisaldama järgmist olulist teavet.

Teave tervishoiutöötajatele.

• See patsient kasutab eliglustaati (Cerdelga) 1. tüüpi Gaucheri tõve raviks. Eliglustaati ei tohi kasutada koos ravimitega, mis võivad mõjutada eliglustaadi biotransformatsioonis osalevate maksaensüümide aktiivsust. Lisaks võib patsiendi maksa või neerude seisundil olla mõju eliglustaadi metabolismile. Eliglustaadi kasutamine koos selliste ravimitega või maksa- või neerukahjustusega patsientidel võib vähendada eliglustaadi efektiivsust või suurendada eliglustaadi sisaldust patsiendi veres.

Teave patsiendile/hooldajale.

• Enne kui hakkate teisi ravimeid kasutama, pidage alati nõu arstiga, kes teile eliglustaadi välja kirjutas. Ärge tarvitage greibitooteid.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 21 mg kõvakapslid eliglustatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 21 mg eliglustaati (tartraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

56 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Skaneerige QR-kood või minge lehele https://cerdelga.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/974/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cerdelga 21 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 84 mg kõvakapslid eliglustatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 84 mg eliglustaati (tartraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

14 kõvakapslit 56 kõvakapslit 196 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Skaneerige QR-kood või minge lehele https://cerdelga.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/974/001 56 kapslit EU/1/14/974/002 196 kapslit EU/1/14/974/003 14 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cerdelga 84 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜHEANNUSELISE BLISTERPAKENDI VAHEPAKEND: VUTLAR

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 84 mg kõvakapslid eliglustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 84 mg eliglustaati (tartraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Vajutage alla kohas 1 ja samal ajal tõmmake kohast 2.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/14/974/001 56 kapslit EU/1/14/974/002 196 kapslit EU/1/14/974/003 14 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Cerdelga 84 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 21 mg kõvakapslid eliglustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sanofi B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTIINUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER/TASKU

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cerdelga 84 mg kõvakapslid eliglustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sanofi B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTIINUMBER

5. MUU