Artikli sisukord
Näidustus: Colchicine AGEPHA Pharma on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste sekundaarseks ennetamiseks südame isheemiatõvega täiskasvanud patsientidel, kellel haigus on olnud stabiilne vähemalt 6 kuud.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Tähtis hoiatus! Üleannustamise esimesed nähud võivad olla raviaegne kõhulahtisus (vedel väljaheide üle 3 korra ööpäevas), millega võivad, aga ei pruugi kaasneda iiveldus ja oksendamine. Kui märkate neid nähte, võtke kohe ühendust oma arstiga, kes võib annust vähendada või ravi kolhitsiiniga katkestada. Ärge ületage soovitatavat annust. Üleannustamine võib põhjustada raske, valuliku ja pöördumatu mürgistuse.
Vt selle pakendi infolehe lõigud 2, 3 ja 4.
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest see sisaldab teile olulist teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Colchicine AGEPHA Pharma ja milleks seda kasutatakse
Colchicine AGEPHA Pharma sisaldab kolhitsiini, mida kasutatakse südamelihast verega varustavate veresoonte ahenemisest või ummistusest (südame isheemiatõbi) põhjustatud südamehaigusega (stabiilne vähemalt 6 kuud) täiskasvanutel järgmiste haiguste riski vähendamiseks: südamelihase infarkt, peaaju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult (isheemiline insult),
- südame verevarustus e taastamise protseduuride vajadus, kui südamelihase vähenenud
- hapnikuvarustus põhjustab sümptomeid (isheemiast tingitud pärgarterite re vaskularisatsioon),
- südame- või veresoonkonnahaigustest põhjustatud surm.
Seda kasutatakse koos standardraviga.
Colhicine AGEPHA Pharma toimeaine kolhitsiini toimemehhanism ei ole täielikult teada. Siiski arvatakse, et see vähendab põletikku, piirates teatud leukotsüütide liikumist põletikualadele ja takistades põletikuliste ainete vabanemist neis rakkudes. Arvatakse, et see aitab ennetada südame ja veresoonte kahjustusi.
2. Mida on vaja teada enne Colchicine AGEPHA Pharma võtmist
Colchicine AGEPHA Pharmat ei tohi võtta,
- kui olete kolhitsiini või selle ravimi mis tahes muude koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes
allergiline;
- kui teil on rasked neeru- või maksaprobleemid;
- kui teil on vereprobleemid;
- kui võtate teatud ravimeid, mida nimetatakse tugevateks CYP3A4 inhibiitoriteks või P-
glükoproteiini inhibiitoriteks:
- atasanaviir, darunaviir/ritonaviir, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, tipranaviir/ritonaviir (kasutatakse HIV-nakkuse raviks) itrakonasool, ketokonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks) klaritromütsiin, telitromütsiin (teatud bakteriaalsete infektsioonide ravim) nefasodoon (depressiooniravim) tsüklosporiin (kasutatakse elundi äratõukereaktsiooni ennetamiseks / immuunhaiguste
raviks)
- ranolasiin (kasutatakse rindkerevalu/stenokardia raviks)
Kui te ei ole milleski kindel, küsige nõu oma tervishoiutöötajalt. Nende ravimite võtmine koos Colhicine AGEPHA Pharmaga võib põhjustada liiga suurt kolhitsiini sisaldust teie organismis, mis võib põhjustada eluohtlikke kõrvalnähte või surma.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Colhicine AGEPHA Pharma võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui vastate ühele või mitmele järgmistest tingimustest:
- teil on maksa- või neeruprobleemid;
- teil on mao- ja sooleprobleemid (seedetrakti probleemid);
- teil on raske verehäire.
Colchicine AGEPHA Pharma võib vähendada luuüdi aktiivsust (müelosupressioon), mis põhjustab vererakkude, sealhulgas leukotsüütide (valgeliblede) vähesust (leukopeenia), granulotsüütide (teatud leukotsüütide) vähesust (granulotsütopeenia), vere hüübimist soodustavate trombotsüütide vähesust
(trombotsütopeenia), iga liiki vererakkude vähesust (pantsütopeenia) ja seisundit, mille korral luuüdi ei suuda toota vererakke (aplastiline aneemia). See võib olla eluohtlik või surmav. Lõpetage Colchicine AGEPHA Pharma võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekivad
mao- või sooleprobleemid, sest need on sageli Colchicine AGEPHA Pharma põhjustatud kõrvalnähtude esimene tunnus. Need on järgmised:
- iiveldus;
- oksendamine;
- kõhuvalu;
- kõhulahtisus (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
- teil on diagnoositud raske südamepuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni III või IV klass) või teile on teatatud, et teie südame pumpamisfunktsioon on oluliselt vähenenud – arst võib otsustada, et Colhicine AGEPHA Pharma ei sobi teile.
Colhicine AGEPHA Pharma võib põhjustada närve ja lihaseid mõjutavaid kõrvalnähte
(neuromuskulaarne blokaad) ning lihaste lagundumist, mis sageli viib neerukahjustusteni (rabdomüolüüs). Kui patsiendil tekivad asjakohased sümptomid, näiteks lihasevalu, hellus või tume uriin, tuleb pöörduda arsti poole.
Lapsed ja noorukid Colchicine AGEPHA Pharmat ei tohi kasutada lastel või noorukitel.
Muud ravimid ja Colchicine AGEPHA Pharma Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Järgmised ravimid võivad suurendada Colhicine AGEPHA Pharma kõrvalnähtude riski, suurendades Colhicine AGEPHA Pharma kogust veres:
- amprenaviir, fosamprenaviir (amprenaviiri eelravim) (kasutatakse HIV-nakkuse raviks)
- aprepitant (kasutatakse iivelduse ja oksendamise raviks)
- diltiaseem, verapamiil (kasutatakse kõrge vererõhu raviks)
- erütromütsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
- flukonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks)
- atorvastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin (kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme raviks)
- fibraadid, gemfibrosiil (kasutatakse triglütseriidide/kolesterooli kõrge taseme raviks)
- digoksiin (kasutatakse südamerütmihäirete ja südamerütmi kõrvalekallete raviks)
- noretindroon/etinüülöstradiool (kasutatakse raseduse ennetamiseks rasestumisvastase ravimina)
Ärge võtke Colchicine AGEPHA Pharmat koos järgmiste tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, sest need on vastunäidustatud:
- klaritromütsiin, telitromütsiin (kasutatakse bakterinfektsioonide ravks)
- itrakonasool, ketokonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks)
- atasanaviir, darunaviir/ritonaviir, indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, tipranaviir/ritonaviir (kasutatakse HIV-nakkuse raviks)
- tsüklosporiin (kasutatakse elundi äratõukereaktsiooni ennetamiseks / immuunhaiguste raviks)
- nefasodoon (kasutatakse depressiooni raviks)
- ranolasiin (kasutatakse rindkerevalu/stenokardia raviks)
Colchicine AGEPHA Pharma koos toidu ja joogiga Colchicine AGEPHA Pharma võtmise ajal ärge sööge greipi ega jooge greibimahla. See võib suurendada raskete kõrvalnähtude tekke riski.
Rasestumisvõimelised naised ja mehed See ravim mõjutab rakkude jagunemist ja võib ravi ajal viljastumisel mõjutada loodet. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised Colchicine AGEPHA Pharma võtmise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Meespatsiendid ei tohi eostada last kolhitsiiniga tehtava ravi ajal ega vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Rasedus, imetamine ja viljakus Kui olete rase või imetate, arvate, et olete rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus See ravim mõjutab rakkude jagunemist ja teadaolevalt läbib inimese platsentat. Olemasolevad andmed ei näita riski lootele, kuid kolhitsiiniga seoses on teatatud geneetiliste kõrvalekallete, sealhulgas Downi sündroomi juhtudest, kuigi see risk ei ole uuringutes kinnitust leidnud. Seetõttu ei tohi Colchicine AGEPHA Pharmat kasutada raseduse ajal, v.a juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi kolhitsiiniga. Imetamine Colhicine AGEPHA Pharma toimeaine kolhitsiin eritub rinnapiima. Kui imetate, pidage enne Colhicine AGEPHA Pharma võtmist nõu oma arstiga. Teie arst otsustab, kas peate imetamise lõpetama.
Fertiilsus Kui teil on plaanis lapsi saada, arutage seda oma arstiga enne Colhicine AGEPHA Pharmaga ravi alustamist.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kolhitsiin ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Colchicine AGEPHA Pharma sisaldab laktoosi Colchicine AGEPHA Pharma sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne Colchicine AGEPHA Pharma võtmist nõu oma arstiga.
3. Kuidas Colchicine AGEPHA Pharmat võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on 0,5 mg üks kord ööpäevas. Colchicine AGEPHA Pharmat tohib võtta koos toiduga
või ilma.
Ärge muutke oma annust ega katkestage Colchicine AGEPHA Pharma võtmist ilma esmalt oma tervishoiuteenuse osutajaga nõu pidamata. Colchicine AGEPHA Pharmat turustatakse suukaudsete tablettidena.
Kui te võtate Colchicine AGEPHA Pharmat rohkem kui ette nähtud Kui te võtate Colchicine AGEPHA Pharmat rohkem kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga. Võtke see infoleht ja kõik ülejäänud tabletid kaasa, et näidata arstile, mida olete võtnud.
Liiga suures annuses võib Colchicine AGEPHA Pharma põhjustada raskeid kõrvalnähte, mis võivad olla eluohtlikud. Üleannustamise varajased sümptomid (mis ilmnevad keskmiselt 3 tunni pärast, kuid võivad ilmneda ka hiljem) võivad olla näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, verine kõhulahtisus ja madal vererõhk.
Kui te unustate Colchicine AGEPHA Pharmat võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te unustate annuse võtta ja järgmise annuse võtmise aeg on peaaegu käes, ärge võtke vahelejäänud annust üldse ja jätkake teile määratud annustamisskeemiga. Võtke vahelejäänud annus niipea, kui see teile meenub, kui järgmise annuse manustamiseks on piisavalt aega.
Kui te ei ole milleski kindel, pidage alati nõu arsti või apteekriga.
Kui te lõpetate Colchicine AGEPHA Pharma võtmise Kui lõpetate järsult selle ravimi võtmise, võivad enne ravi alustamist esinenud sümptomid uuesti tekkida. Kui kaalute kolhitsiini kasutamise lõpetamist, pidage alati nõu oma arstiga. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Lõpetage Colchicine AGEPHA Pharma võtmine ja võtke kohe ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad järgmised kõrvalnähud. Üleannustamise või raske toksilisuse nähud Raske või pikaajaline kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine või kõhuvalu võivad olla kolhitsiini üleannustamise varajased sümptomid, mis võivad olla rasked või eluohtlikud.
Lihaseprobleemid Lihasevalu, tundlikkus või nõrkus, eriti kui tunnete end halvasti, teil on palavik või märkate tumedat
või punakaspruuni uriini. Need nähud võivad viidata rabdomüolüüsile (lihasekoe raske lagemine, mis võib põhjustada neerukahjustust). Lihasevalu, -tundlikkus või -nõrkus – harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000st) Rabdomüolüüs – teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Verehäired Sümptomid on näiteks ebatavalised verevalumid või verejooksud, sagedad palavikuga infektsioonid, kurguvalu või suuhaavandid, ebatavaline väsimus, kahvatu nahk või raskendatud hingamine. Need
nähud võivad viidata rasketele vereprobleemidele, näiteks vererakkude vähesusele (sh leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeeniad või muud luuüdi häired). Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Muud kõrvaltoimed Rääkige oma arsti või õega, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest.
Väga sage (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10st):
- kõhulahtisus
- iiveldus
Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):
- oksendamine
- kõhuvalu või ebamugavustunne kõhus
Aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):
- maksaensüümide (transaminaaside) sisalduse suurenemine
- koljusisene verejooks (intrakraniaalne verejooks)
Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000st):
- lihasevalu
Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):
- kopsupõletik
- lihasehaigus (müopaatia)
- raske lihasekahjustus (rabdomüolüüs);
- vererakkude vähesus (sh neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia)
- luuüdi pärssimine (vererakkude tootmise vähenemine)
Kõrvaltoimetest teatamine
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Colchicine AGEPHA Pharmat säilitada
- Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
- Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaja lõppu, mis on karbil ja blistril pärast märget
„Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
- See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
- Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
- Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas
hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Colchicine AGEPHA Pharma sisaldab
- Toimeaine on kolhitsiin. Üks tablett sisaldab 0,5 mg kolhitsiini.
- Teised abiained on želatiin, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, kartulitärklis ja talk.
Kuidas Colchicine AGEPHA Pharma välja näeb ja pakendi sisu Colchicine AGEPHA Pharma tabletid on valged kuni veidi kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „L1“ ja teine külg on sile (läbimõõt ligikaudu 6,0 mm ja paksus ligikaudu 3,1 mm) ning mis on pakitud alumiiniumist/PVC-st blisterpakendisse (30 tabletti).
Müügiloa hoidja ja tootja
AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľničná cesta 5 903 01 Senec Slovakkia
Infoleht on viimati uuendatud {KK/AAAA} ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 0,5 mg kolhitsiini.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 88,87 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Valged kuni veidi kollakad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „L1“ ja teine külg on sile (ligikaudu 6,0 mm läbimõõdu ja 3,1 mm paksusega).
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Colchicine AGEPHA Pharma on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste sekundaarseks ennetamiseks südame isheemiatõvega täiskasvanud patsientidel, kellel haigus on olnud stabiilne vähemalt 6 kuud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud Soovitatav annus on 0,5 mg kolhitsiini üks kord ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 0,5 mg. Soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada. Üleannustamise esimesed kliinilised nähud on seedetrakti häired, näiteks kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine (vt lõik 4.4). Kui kolhitsiini annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik ja seejärel jätkata ravi tavapärase annustamisskeemi kohaselt. Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient järgmist annust kahekordistada.
Ravi kestus Kolhitsiini tohib ohutult kasutada 28 kuud. Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik. Kliinilistes uuringutes osales eakaid patsiente (≥ 65 a), kuid väga eakad patsiendid (≥ 75 a) olid alaesindatud. Olemasolevad tõendid ei näita kliiniliselt olulist vanusega seotud erinevust ohutuses ega efektiivsuses. Et eakatel patsientidel esineb sagedamini neerukahjustust, kaasuvaid haigusi ja samaaegseid ravimeid, tuleb kolhitsiini selles populatsioonis kasutada
ettevaatlikult. Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada patsientidel, kelle neerufunktsioon on kergelt vähenenud (eGFR 60– 89 ml/min) või normaalne (eGFR ≥ 90 ml/min).
Neerufunktsiooni kerge kuni mõõduka vähenemisega patsiente (eGFR ≥ 50 ml/min) tuleb kolhitsiini kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Kolhitsiin on siiski vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidele (eGFR < 50 ml/min) (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsiente tuleb kolhitsiini kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Kolhitsiin on
vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidele.
Lapsed Kolhitsiinil puudub asjakohane kasutus lastel aterotrombootiliste sündmuste sekundaarse ennetamise näidustusel südame isheemiatõvega täiskasvanud patsientidel, kelle haigus on olnud stabiilne vähemalt 6 kuud.
Manustamisviis Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega.
- Olemasolevate vere düskraasiatega patsiendid.
- Neerukahjustusega patsiendid (eGFR < 50 ml/min).
- Raske maksakahjustusega patsiendid
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Oluline hoiatus Kolhitsiinil on kitsas terapeutiline indeks, mistõttu esineb raske üleannustamise oluline risk. Soovitatavat maksimaalset annust ei tohi ületada. Üleannustamise esimesed kliinilised nähud on seedetrakti häired, nt kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Sõltuvalt manustatud annusest võib sellele järgneda potentsiaalne mitme elundi puudulikkus, mis mõjutab eri elundkondi, sealhulgas hingamisteid, südame-veresoonkonda, vereloomesüsteemi ja närvisüsteemi. Patsiente tuleb teavitada neist võimaliku üleannustamise nähtudest, mis võivad tekkida ka koostoimete eiramisel. Sel juhul tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist. Vt käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte lõigud 4.4, 4.5, 4.8 ja 4.9. Enne ja pärast kasutamist tuleb ravimit hoida teistele kättesaamatus kohas. Südame-veresoonkond
Kliinilised efektiivsus- ja ohutusandmed ei toeta kolhitsiini kasutamist patsientidel, kellel on New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) alla 35%. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik kolhitsiiniga tehtava ravi kaalumisel selles patsiendirühmas. Tervishoiutöötajad peavad võimalikku kasulikkust ja riske igal üksikjuhul hoolikalt hindama. LoDoCo2 uuringust väljajäetud muude populatsioonide teavet vt lõik 5.1.
Vere düskraasiad Kolhitsiin võib põhjustada müelosupressiooni, leukopeeniat, granulotsütopeeniat, trombotsütopeeniat, pantsütopeeniat ja aplastilist aneemiat, mis võivad olla eluohtlikud või surmlõppega (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seedetrakti sümptomid on sageli kolhitsiini toksilisuse esimene tunnus, mistõttu tuleb uute sümptomite ilmnemisel hinnata toksilisust. Kolhitsiini metabolismi vähendavate ravimite samaaegne kasutamine või maksa- või neerukahjustuse esinemine suurendab vere düskraasiate tekke riski.
Kolhitsiini kasutamine olemasoleva vere düskraasiaga, neerukahjustusega (eGFR < 50 ml/min) või raske maksakahjustusega patsientidel ning tugevate CYP3A4 inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset kasutamist kolhitsiiniga tuleb vältida patsientidel, kellel esineb kolhitsiiniga suurenenud süsteemse kokkupuute riskitegureid (vt lõik 4.5). Neeru- ja maksakahjustusega patsiente tuleb raskusastmest olenemata jälgida kolhitsiini toksilisuse suhtes.
Neuromuskulaarne toksilisus
Kolhitsiin võib põhjustada neuromuskulaarset toksilisust ja rabdomüolüüsi. Kolhitsiini metabolismi vähendavate ravimite samaaegne kasutamine või maksa- või neerukahjustuse esinemine suurendab neuromuskulaarse toksilisuse tekke riski.
Kui patsiendil tekivad neuromuskulaarse toksilisuse nähud, tuleb kolhitsiini kasutamine lõpetada ning muid võimalikke põhjusi tuleb uurida ja asjakohaselt ravida. Kolhitsiini ja HMG CoA reduktaasi inhibiitorite, näiteks atorvastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini ja muude lipiide vähendavate ravimite, gemfibrosiili, fibraatide ja digoksiini samaaegne kasutamine võib võimendada müopaatia teket (vt lõik 4.5). Neerukahjustusega patsiente tuleb raskusastmest olenemata hoolikalt jälgida kolhitsiini kõrvaltoimete suhtes. On teada, et kolhitsiin eritub neerude kaudu ning mõõduka kuni raske neerukahjustuse esinemist on seostatud kolhitsiini toksilisusega. Neerufunktsiooni vähenemisega patsientidel võib kolhitsiini ja selle metaboliitide kliirens uriinis väheneda.
Maksakahjustusega patsiente tuleb raskusastmest olenemata hoolikalt jälgida kolhitsiini kõrvaltoimete suhtes. Kolhitsiin metaboliseerub peamiselt maksas ja rasket maksakahjustust on seostatud kolhitsiini toksilisusega. Kroonilise maksakahjustusega patsientidel võib maksakliirens oluliselt väheneda ja poolväärtusaeg plasmas pikeneda. Rasestumisvõimelised naised; kontratseptsioon meestel ja naistel
Kolhitsiini toimemehhanismi (vt lõik 5.3) arvestades peavad rasestumisvõimelised naised: kasutama kolhitsiiniga tehtava ravi ajal ja kuni ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu väga efektiivset rasestumisvastast meetodit. Meespatsiendid ei tohi eostada last kolhitsiiniga tehtava ravi ajal ega kuni 3 kuu jooksul pärast viimast annust. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele tuleb kolhitsiini määrata ettevaatlikult ja neid tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes.
Mittekliiniliste reproduktiivtoksilisuse leidude ja kolhitsiini toimemehhanismi põhjal soovitatakse ravi ajal kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Abiaine (laktoos)
Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.
4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kolhitsiini samaaegne manustamine tugevate P-gp inhibiitorite ja/või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega suurendab kokkupuudet kolhitsiiniga, mis võib põhjustada kolhitsiinist tingitud toksilisust, sealhulgas surmajuhtumeid. Selline samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja lõik 4.5, tabel 1).
Kolhitsiini ei ole uuritud ravimite koostoimete suhtes, kuid esitatud on avalikult kättesaadavad andmed ja teave kolhitsiini võimaliku koostoime kohta teiste ravimitega. Kolhitsiin on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Uuritud tsütokroom P450 ensüümidest osales kolhitsiini metabolismis peamiselt CYP3A4. Kui kolhitsiini manustatakse P-gp inhibeerivate ravimitega, millest enamik inhibeerib ka CYP3A4, on kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemine tõenäoline. Arstid peavad tagama, et patsiendid sobivad kolhitsiiniga tehtava ravi kandidaatideks, ning olema tähelepanelikud toksiliste toimete tunnuste ja sümptomite suhtes, mis tulenevad kolhitsiiniga kokkupuute suurenemisest ravimite koostoime tõttu. Kolhitsiini toksilisuse tunnuseid ja sümptomeid
tuleb hinnata kohe ning toksilisuse kahtluse korral tuleb kaaluda kolhitsiini kasutamise katkestamist või lõpetamist.
Allpool tabelis 1 loetletud ravimid põhinevad kas ravimite koostoimete juhtumiaruannetel või uuringutel või võimalikel koostoimetel, mis on tingitud koostoimete eeldatavast ulatusest ja raskusastmest (st vastunäidustatuks tunnistatud ravimid). Tabel 1. Tõestatud või võimalikud ravimite koostoimed
Samaaegselt kasutatav ravimiklass või toit Tugevad CYP3A4 inhibiitorid: Atasanaviir, klaritromütsiin, darunaviir/ritonaviir, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, tipranaviir/ritonaviir Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir (amprenaviiri eelravim), greibimahl, verapamiil Tugevad P-gp inhibiitorid: inhibiitorite samaaegne Tsüklosporiin, ranolasiin kasutamine on vastunäidustatud HMG-CoA reduktaasi Farmakokineetiline ja/või inhibiitorid: farmakodünaamiline koostoime: Atorvastatiin, rosuvastatiin, ühe ravimi lisamine teise ravimi simvastatiin stabiilsele pikaajalisele Muud lipiidisisaldust raviskeemile on põhjustanud vähendavad ravimid: müopaatiat ja rabdomüolüüsi (sh Fibraadid, gemfibrosiil surma) Digitaalise glükosiidid P-gp substraat; on teatatud Digoksiin rabdomüolüüsist.
Ravim koos toidu ja joogiga Patsientidel soovitatakse vältida greibi või greibimahla kasutamist koos kolhitsiiniga, sest see suurendab kokkupuudet kolhitsiiniga.
Suukaudsed kontratseptiivid Kolhitsiinil võib olla koostoimeid suukaudsete kontratseptiividega, nt noretindrooni/etünüülöstradiooliga, ja see võib põhjustada kõrvaltoimeid, näiteks kõhulahtisust, iiveldust, ülakõhuvalu, külma higi jne. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele tuleb kolhitsiini määrata ettevaatlikult ja jälgida neid kõrvaltoimete suhtes.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised; kontratseptsioon meestel ja naistel Lähtuvalt kolhitsiini toimemehhanismist, mis häirib mikrotuubulite polümerisatsiooni ja rakujagunemist, võib kolhitsiin kahjustada gametogeneesi (vt lõik 5.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kolhitsiiniga tehtava ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid ei tohi eostada last kolhitsiiniga tehtava ravi ajal ega vähemalt kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Rasedus Loomkatsed on tõendanud, et kolhitsiin on embrüotoksiline ja teratogeenne, mis on kooskõlas selle farmakoloogilise aktiivsusega, sealhulgas toimega kromosoomide eraldumisele ja rakkude jagunemisele (vt lõik 5.3). Kirjandusest pärit kättesaadavad inimandmed, mis on peamiselt saadud kolhitsiini pikaajalisest kasutamisest perekondliku Vahemere palaviku ja muude põletikuliste seisundite ravis, ei ole tõendanud raskete kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise või raseduse kõrvalnähtude suurenenud riski, kui kolhitsiini kasutatakse terapeutilistes annustes. Andmed südame-veresoonkonna isheemilise haigusega rasedate kohta on siiski piiratud. Ettevaatusmeetmena ei tohi kolhitsiini kasutada raseduse ajal, v.a kui naise kliiniline seisund vajab ravi.
Imetamine Kolhitsiin eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toidetav imik võib saada kuni ligikaudu 10% ema kehakaalule kohandatud annusest. Avaldatud kättesaadavates andmetes ei ole teatatud kolhitsiiniga kokkupuutunud rinnaga toidetavatel imikutel esinenud kõrvaltoimetest. Arvestades kolhitsiini farmakoloogilist toimet, ei saa siiski välistada riski rinnaga toidetavale imikule.
Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või kolhitsiiniga tehtav ravi või sellest loobuda, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.
Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et kolhitsiin võib vähendada nii isas- kui ka emasloomade viljakust, sealhulgas mõjutada spermatogeneesi ja oogeneesi (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kolhitsiin ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte Seedetrakti häired on kolhitsiini kõige sagedamad kõrvaltoimed. Need on sageli toksilisuse esmatunnused ja võivad viidata ravi katkestamise vajadusele. Sellised kõrvaltoimed on näiteks kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu või kõhukrambid.
Kolhitsiini varasemad kasutamised on põhjustanud neuromuskulaarset toksilisust, mis võib avalduda lihasevalu või -nõrkusena (vt lõik 4.4). Kolhitsiiniga seotud rasked toksilised nähud on muu hulgas müelosupressioon, dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon ning neerude, maksa, vereringe ja kesknärvisüsteemi kahjustus.
Kõrvaltoimete tabel Kolhitsiini kasutamisel pikaajaliseks raviks muudel näidustustel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.
Esinemissagedused ei ole teada, v.a kui need on loetletud järgmiste klassifikatsioonide all: Väga sage: (≥ 1/10) Sage: (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt: (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv: (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv: (< 1/10 000) teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Tabel 2. Kõrvaltoimete loetelu
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Aeg-ajalt Kopsupõletik
infestatsioonid
Vere ja lümfisüsteemi Teadmata Leukopeenia häired Teadmata Trombotsütopeenia
Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Intrakraniaalne hemorraagia
Seedetrakti häired
Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Transaminaasisisalduse suurenemine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Äge üleannustamine üle 0,5 mg/kg (35 mg 70 kg kaaluval keskmisel täiskasvanul) on tavaliselt surmav. Surmajuhtumitest on teatatud isegi 7 mg annuse kasutamisel. Üleannustamise sümptomid
Kolhitsiinimürgistus avaldub kolmes järjestikuses ja tavaliselt kattuvas faasis. Kolhitsiini ägeda toksilisuse esimene faas ilmneb tavaliselt 24 tunni jooksul pärast allaneelamist ning hõlmab seedetrakti sümptomeid, näiteks kõhuvalu, iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust, ning olulist vedelikukaotust, mis põhjustab vedelikumahu vähenemist. Võib esineda ka perifeerset leukotsütoosi. Teine faas kujuneb välja 24…72 tundi pärast allaneelamist ja seda iseloomustab hulgiorganpuudulikkus. Surm on tavaliselt tingitud respiratoorsest depressioonist ja kardiovaskulaarsest kollapsist. Taastumisega võib kaasneda leukotsütoosi taasteke ligikaudu nädal pärast algset allaneelamist.
Ravi Konkreetsed antidoodid ei ole teada. Toksiine tuleb püüda kõrvaldada 1…2 tunni jooksul pärast allaneelamist maoloputuse ja seejärel aktiivsöe abil. Hemodialüüsiga ei saa kolhitsiini efektiivselt eemaldada.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe metabolismi mittetoimivad
preparaadid, ATC-kood: M04AC01 Toimemehhanism
Kolhitsiini toimemehhanism raskete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel ei ole teada. Arvatakse, et kolhitsiin toimib põletikulise reaktsiooni vastu osalt granulotsüütide põletikulisse piirkonda migreerumise võimaliku pärssimise teel ja osaliselt mikrotuubulitega interaktsiooni teel, mis võivad koos aidata kardiovaskulaarseid sündmusi ennetada. Kolhitsiin on põletikuvastane ravim, mis pärsib mikrotuubulite polümerisatsiooni ja moduleerib ateroskleroosiga seotud põletikuradu, sealhulgas neutrofiilide aktiveerumist ja NLRP3 inflammasoomi. Nende mehhanismide kaudu vähendab kolhitsiin vaskulaarset põletikku, mis suurendab optimaalsele standardravile vaatamata kardiovaskulaarset jääkriski.
Farmakodünaamilised toimed
Kolhitsiini farmakodünaamika isheemiliste kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel ei ole täielikult teada, kuid on tõendatud, et kolhitsiinil on mitmes in vivo loommudelis kardioprotektiivseid, põletikuvastaseid ja aterosklerootilisi toimeid ning see võib stabiliseerida aterosklerootilisi naaste, vähendades põletikulisi protsesse ja naastukoormust. Ägeda koronaarsündroomi järel on täheldatud kolhitsiini 0,5 mg ööpäevase annusega soodsaid naaste modifitseerivaid toimeid, mis ei sõltu madala tihedusega lipoproteiini taseme olulisest alanemisest ega suurte annustega statiiniravi intensiivistamisest. Selle ravimi soovitatud annustamisel ei esine tõendatud farmakodünaamilist toimet (nt mõju kusihappe metabolismile).
Kliiniline efektiivsus ja ohutus LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring kroonilise stabiilse südame isheemiatõvega patsientidel. Uuringus osales kokku 5522 patsienti, kellest 2762 patsienti määrati kolhitsiinirühma ja 2760 patsienti platseeborühma, ning nende järelkontrolli mediaankestus oli 28,6 kuud. Patsiendid alustasid randomiseeritud faasi alles pärast 30-päevase avatud kaasamisperioodi lõppu, mille jooksul kasutati väikeses annuses kolhitsiini ja kolhitsiinitalumatusega patsiente ei randomiseeritud. Enne uuringusse kaasamist pidid patsiendid randomiseerimiseelse kaasamisperioodi jooksul kolhitsiini taluma.
Sobivad patsiendid olid täiskasvanud, kellel oli dokumenteeritud südame isheemiatõbi, mida tõendas invasiivne koronaarangiograafia, kompuutertomograafiline koronaarangiograafia või koronaararteri kaltsiumskoor vähemalt 400 Agatstoni ühikut, ja kes olid olnud kliiniliselt stabiilsed vähemalt 6 kuud. Uuringust välistati patsiendid, kellel oli mõõdukas kuni raske neerukahjustus, raske südamepuudulikkus, raske südameklapihaigus või teadaolev kolhitsiinitalumatus.
Lähtenäitajad olid ravirühmade vahel üldiselt tasakaalus. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli ligikaudu 66 aastat ja enamik patsiente olid mehed. Enamikul osalejatest esines kardiovaskulaarseid riskitegureid ja nad said standardset sekundaarset ennetusravi, sealhulgas lipiidide taset vähendavaid ravimeid ja antiagregantravi. Esmane efektiivsuse kombineeritud tulemusnäitaja oli aeg kardiovaskulaarse surma, spontaanse müokardiinfarkti, isheemilise insuldi või isheemiast tingitud pärgarterite revaskularisatsiooni esmakordse esinemiseni.
Ravi kolhitsiiniga vähendas oluliselt esmase kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja riski võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe 0,69; 95% usaldusvahemik 0,57…0,83; p < 0,001), mis vastab suhtelise riski vähenemisele ligikaudu 31% võrra. Efektiivsustulemuste tõlgendamisel on mitmeid piiranguid. Uuringus LoDoCo2 jõudsid patsiendid randomiseeritud faasi alles pärast 30-päevase avatud kaasamisperioodi lõppu, mille jooksul kasutati kolhitsiini ja välistati varajase talumatusega patsiendid. Uuringupopulatsioonist välistati mõõduka kuni raske neerukahjustuse, raske südamepuudulikkuse ja muude suure riskiga seotud haigustega patsiendid, mis võib piirata tulemuste kohaldatavust nendele populatsioonidele. Sündmuste tuvastamine keskendus eelmääratletud kardiovaskulaarsetele tulemustele ning muude andmete kogumine peale kardiovaskulaarse ohutuse andmete oli piiratud. Aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse kohta on olemas toetavad tõendid täiendavatest randomiseeritud uuringutest ja metaanalüüsidest. Kardiovaskulaarsete uuringute tulemused on siiski heterogeensed, eelkõige stabiilse südame isheemiatõve ja ägeda müokardiinfarktiga populatsioonides. Suures randomiseeritud uuringus CLEAR SYNERGIA/OASIS-9, milles osalesid patsiendid, keda raviti vahetult pärast ägedat müokardiinfarkti, ei vähendanud kolhitsiin oluliselt esmast kombineeritud kardiovaskulaarset tulemusnäitajat. Selle uuringu tõlgendus erineb stabiilsetest südame isheemiatõve uuringutest populatsiooni, ägeda müokardiinfarktijärgse ravi alustamise aja, akuutse sekkuva taustravi, raviskeemi järgimise kaalutluste ja uuringu läbiviimise erinevuste tõttu COVID-19 pandeemia ajal.
Kolhitsiini kliiniline kasulikkus on seetõttu tõendatud eelkõige stabiilse südame isheemiatõvega patsientidel.
Joonis 1. Esmase tulemusnäitaja kumulatiivne esinemissagedus uuringus LoDoCo2
5.2 Farmakokineetilised omadused
Farmakokineetilised uuringud viidi läbi tervetel 18…45-aastastel meespatsientidel, kelle KMI oli 18,50…30,00 kg/m² (N = 55 uuringu kohta) nii tühja kõhu kui ka täis kõhu tingimustes.
Imendumine
Suukaudselt manustatud kolhitsiin läbib enterohepaatilise retsirkulatsiooni. Tervetel täiskasvanutel imendub kolhitsiin suukaudsel manustamisel keskmise C väärtuseni 2,1 ng/ml ligikaudu 1 tund pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga. Kolhitsiini keskmine absoluutne biosaadavus on teadete kohaselt ligikaudu 45%.
Toidu toime Kui kolhitsiini manustati biosaadavusuuringus suure rasvasisalduse ja kalorsusega söögikorra ajal või pärast seda, viitasid tulemused toidu olulise toime puudumisele. Kolhitsiini võib manustada koos toiduga või ilma.
Kolhitsiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon täis kõhu tingimustes oli ligikaudu 1,8 ng/ml 1,75 tunni jooksul.
Jaotumine
Keskmine näiv jaotusruumala oli tervetel vabatahtlikel ligikaudu 1300 l. Kolhitsiini seondumine seerumivalguga on 39 ± 5%, peamiselt seondub see albumiiniga sõltumata kontsentratsioonist. Pärast reabsorptsiooni eemaldub kolhitsiin kiiresti plasmast ja jaotub eri kudedesse. Kolhitsiini leidub suures kontsentratsioonis leukotsüütides, neerudes, maksas ja põrnas. Kolhitsiin läbib platsenta. Kolhitsiin kandub ka rinnapiima. Kolhitsiin võib läbida ka hematoentsefaalbarjääri ja akumuleeruda peaajus, mis sisaldab suures koguses tubuliini.
Biotransformatsioon Kolhitsiin lagundatakse kaheks peamiseks metaboliidiks: 2-O-demetüülkolhitsiiniks ja 3-O- demetüülkolhitsiiniks (vastavalt 2- ja 3-DMC) ning üheks väiksemaks metaboliidiks, 10-O- demetüülkolhitsiiniks (samuti kolhitsiin). In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et CYP3A4 osaleb kolhitsiini metabolismis 2- ja 3-DMC-ks. Nende metaboliitide plasmakontsentratsioon on (alla 5% lähteravimist).
Eritumine
Tervetel vabatahtlikel (n = 12) leiti 40…65% 1 mg suukaudselt manustatud kolhitsiinist uriinis muutumatul kujul. Samuti arvatakse, et enterohepaatiline retsirkulatsioon ja sapi eritumine osalevad kolhitsiini eliminatsioonis. Pärast ühekordset suukaudset annust 0,5 mg ööpäevas on keskmine efektiivne poolväärtusaeg tervetel vabatahtlikel 19 tundi. Kolhitsiin on P-gp substraat. Hemodialüüs ei eemalda kolhitsiini.
Neerukahjustus Kolhitsiiniga ei ole tehtud farmakokineetilisi eriuuringuid eri raskusastmega neerukahjustusega patsientidel. Ühes avaldatud aruandes kirjeldati kolhitsiini (1 mg) toimet perekondliku Vahemere palavikuga noortel täiskasvanud meestel ja naistel, kellel oli normaalne neerufunktsioon või lõppstaadiumis neeruhaigus, mis vajas dialüüsi. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel oli kolhitsiini kliirens 75% väiksem (0,17 vs 0,73 l/h/kg) ja plasma eritumise poolväärtusaeg pikem (18,8 tundi vs 4,4 tundi) võrreldes perekondliku Vahemere palaviku ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Teises uuringus said 8 tervet normaalse neerufunktsiooniga patsienti, 8 kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsienti ning 8 lõppstaadiumis neeruhaigusega patsienti enne hemodialüüsravi saamist ja selle järel ühekordse 0,6 mg kolhitsiini annuse. Tulemused näitasid, et kolhitsiini ekspositsioon oli normaalse neerufunktsiooni, kerge neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel enne hemodialüüsi ja selle ajal sarnane (24,7…31,7 ng·h/ml), kuid mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel oli see kuni kaks korda suurem (vastavalt 48,9 ja 48,0 ng·h/ml). Dialüsaadist leiti väga väike osa kolhitsiini annusest (keskmiselt 5,2%).
Maksakahjustus Eri raskusastmega maksakahjustusega patsientidel ei ole kolhitsiiniga eraldi farmakokineetilist uuringut tehtud. Avaldatud aruanded intravenoosselt manustatud kolhitsiini farmakokineetika kohta raske
kroonilise maksahaigusega patsientidel ning alkohoolse tsirroosi või primaarse biliaarse tsirroosi ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel viitavad suurtele varieeruvustele patsientide seas. Mõnel kerge kuni mõõduka tsirroosiga isikul on kolhitsiini kliirens oluliselt alanenud ja poolväärtusaeg plasmas pikem kui tervetel. Primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel ei täheldatud järjepidevaid suundumusi. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientide kohta puuduvad farmakokineetilised andmed.
Lapsed Laste kohta puuduvad farmakokineetilised andmed.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Üldtoksikoloogia Kolhitsiiniga ei ole tehtud üldisi toksikoloogilisi uuringuid, kuid ei ole tuvastatud spetsiifilisi farmakoloogilisi probleeme peale nende, mis on seotud kolhitsiini teadaolevate farmakodünaamiliste omadustega. Kolhitsiini mis tahes üleannustamine võib olla surmav. Korduvannuse toksilisuse uuringutes täheldati annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid peamiselt kiiresti kasvavates kudedes, sh seedetraktis, luuüdis, lümfoidkoes ja reproduktiivelundites, ning teatati liigispetsiifilisest tundlikkusest.
Kantserogeensus
Hiirtel ja rottidel tehtud kaheaastaste uuringute tulemused ei tõendanud kolhitsiini kantserogeenset potentsiaali suukaudsetes annustes kuni 3 mg/kg ööpäevas hiirtel ja 2 mg/kg ööpäevas rottidel, mis vastab ligikaudu 29- ja 38-kordsele kokkupuutele võrreldes inimese soovitatava annusega 0,5 mg/m2.
Genotoksilisus Bakterite pöördmutatsioonikatses oli kolhitsiin mutageensuse osas negatiivne. Ühes inimese leukotsüütide rakukultuuridel tehtud kromosoomide aberratsiooni analüüsis põhjustas kolhitsiinravi mikrotuumade tekke. Kuna avaldatud uuringud näitavad, et kolhitsiin indutseerib aneuploisuse mitootilise mittelahknemise protsessis ilma DNA struktuurimuutusteta, ei peeta kolhitsiini klastogeenseks, kuigi tekivad mikrotuumad.
Reproduktiiv- ja arengutoksilisus Avaldatud mittekliinilised uuringud tõendasid, et kolhitsiini põhjustatud mikrotuubulite moodustumise häire mõjutab meioosi ja mitoosi. Fertiilsusuuringutes teatati ka spermatosoidide ebanormaalsest morfoloogiast ja spermatosoidide arvu vähenemisest meestel ning seemnerakkude läbitungimise, teise meiootilise jagunemise ja normaalse lõhustumise häirimisest naistel kolhitsiiniga kokkupuute korral. Lisaks näitavad avaldatud loomuuringud, et kolhitsiin põhjustab embrüofetaalset toksilisust ja muudab sünnijärgset arengut kliinilises ravivahemikus või seda ületaval kokkupuutel.
Kolhitsiin häirib mikrotuubulite moodustumist ja mitoosikäävi funktsiooni, pärssides rakkude jagunemist. Loomkatsetes oli kolhitsiin embrüotoksiline ja teratogeenne ning põhjustas aneuploidsust, kromosomaalseid kõrvalekaldeid ja embrüonaalarengu häireid. Nii isas- kui ka emasloomadel täheldati kahjulikku toimet fertiilsusele, sealhulgas spermatogeneesi, munarakkude küpsemise ja implantatsiooni häireid. Need toimed sõltusid annusest ja olid seotud kokkupuute ajastusega. Inimestel on kolhitsiiniga tehtava ravi ajal teatatud pöörduva oligospermia ja azoospermia juhtudest. Põhjuslik seos ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Kuigi need leiud viitavad reproduktiivtoksilisuse teoreetilisele võimalusele inimestel, ei ole kolhitsiini terapeutiliste annustega saadud ulatuslik kliiniline kogemus näidanud kaasasündinud väärarengute või püsiva viljatuse riski järjepidevat suurenemiset. Toimemehhanismi ja mittekliiniliste leidude põhjal on siiski soovitatav kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
6. FARMAATSIAALASED ANDMED:
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Želatiin Kartulitärklis Talk Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei ole asjakohane.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiiniumist/PVC-st blisterpakend (30 tabletti).
6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľ ničná cesta 5 903 01 Senec Slovakkia Telefon: +421 226 226 032 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2048/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľničná cesta 5
903 01 Senec Slovakkia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Karp
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg tabletid kolhitsiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab 0,5 mg kolhitsiini.
3. ABIAINED
Laktoosmonohüdraat, želatiin, kartulitärklis, talk, magneesiumstearaat;
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Tabletid 30 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľničná cesta 5
903 01 Senec Slovakkia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2048/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Colchicine AGEPHA Pharma
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL
Blister
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Colchicine AGEPHA Pharma 0,5 mg tabletid kolhitsiin
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AGEPHA Pharma s.r.o.
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
4. PARTII NUMBER
Partii nr: