20mg

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Daunoblastina ja milleks seda kasutatakse

Daunoblastina on antratsükliinide rühma kuuluv antibiootikum, mis pärsib keharakkude jagunemist (tsütostaatiline ühend).

Daunoblastinat kasutatakse teatud leukeemiavormide (äge lümfoidne leukeemia ja äge müeloidne leukeemia), mida nimetatakse ka verevähiks, raviks lastel ja täiskasvanutel.

Daunorubitsiini võib kasutada koos teiste ravimitega ägeda lümfoidse verevähi (äge lümfoidne leukeemia) ja ägeda müeloidse verevähi (äge müeloidne leukeemia) raviks lastel.

Võtke ühendust oma arstiga, kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Daunoblastina toimib või miks teile või teie lapsele on antud ravim määratud.

2. Mida on vaja teada enne Daunoblastina kasutamist

Daunoblastinat ei tohi kasutada − kui olete toimeaine, teiste antratsükliinide või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline − kui teile on öeldud, et teil on väike vererakkude arv − kui teil on infektsioon − kui teil on rasked maksa- või neeruprobleemid − kui teil esinevad probleemid südamega, sh hiljutine südamelihaseinfarkt, rütmihäired või funktsioonilangus − kui te imetate − kui teile on juba manustatud Daunoblastina või teise antratsükliini suurim lubatud koguannus. Seda seetõttu, et Daunoblastina, nagu ka mõni teine antratsükliin, suurendab südamekahjustuse kujunemise riski. Antud koguannus (kumulatiivne annus) on 500...600 mg/m2 täiskasvanutel, 300 mg/m2 üle 2-aastastel lastel ja 10 mg kehakaalu kg kohta alla 2-aastastel lastel.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Daunoblastina kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Teie arst jälgib teid ravi ajal Daunoblastinaga eriti hoolikalt:

− kui teil väheneb märkimisväärselt veres valgete vererakkude, trombotsüütide või kõikide vererakkude arv − kui teil esineb praegu või on esinenud südamega seonduvaid kaebusi, eriti raskeid südamehäireid või nõrkust − kui teil tekib raske neeru- või maksahäire − kui te olete rase − kui teie üldseisund on halb − eelnenud, samaaegse või planeeritava kiiritusravi korral − kui teil on ravimata infektsioone − kui te võtate või olete võtnud ravimeid, mis võivad suurendada südamekahjustuse riski, kuna need on toksilised − kui te saate või olete hiljuti saanud ravi trastuzumabiga (ravim, mida kasutatakse teatud kasvajate raviks). Trastuzumabi väljumiseks teie kehast võib kuluda kuni 7 kuud. Kuna trastuzumab võib kahjustada südant, ei tohi te Daunoblastinat saada kuni 7 kuud pärast ravi lõpetamist trastuzumabiga. Kui Daunoblastinat kasutatakse enne selle aja möödumist, tuleb hoolikalt jälgida teie südamefunktsiooni. − kui te ei ole veel taastunud eelmisest tsütotoksilisest ravist − kui teil esineb iiveldust (oksendamist). Teatage oma arstile, kui teil esineb iiveldust sageli, sest seeläbi võite kaotada palju vedelikku ning teie arst võib anda teile midagi iivelduse leevendamiseks. − kui teil esineb süstekoha tundlikkus ja valu.

Vereloomeelundid Ravi Daunoblastinaga kahjustab luuüdi (luuüdi depressioon). Luuüdi kahjustus võib põhjustada infektsioone ja/või rasket verejooksu. Teie arst jälgib hoolikalt teie vererakkude arvu, et ravida õigel ajal neid kahjustusi. Teatage oma arstile, kui teil tekivad ravi ajal või pärast ravi palavik, infektsioon, verevalumid või veritsus. Südamekahjustus Südamelihase kahjustus on Daunoblastinaga ravimisel üks suuremaid riske. Teie arst jälgib ravi ajal ning enne ja pärast seda hoolikalt teie südamefunktsiooni, et võtta õigel ajal kasutusele vastavad meetmed.

Eriti ohustatud on eakad patsiendid ning need patsiendid, kel on varem esinenud südamehaigusi, kõrge vererõhk, kes enne või samal ajal saavad rindkere kiiritusravi ning samuti lapsed.

Maksa- ja neerufunktsioon Daunoblastina toimeaine daunorubitsiinvesinikkloriid lagundatakse peamiselt maksas ja eritatakse sapiga. Tüsistuste vältimiseks uurib arst teie maksa- ja neerufunktsiooni ning kontrollib neid enne ja pärast ravi alustamist Daunoblastinaga, et muuta vajaduse korral ravimi annust.

Ravi alguses võib valgete vererakkude kiire hävimine põhjustada neerukahjustust tekkiva kusihappe tõttu. Teie arst võib kusihappesisalduse vähendamiseks anda teile ravimit nimega allopurinool.

Seedetrakti häired Ravi alguses võivad esimestel päevadel tekkida suuhaavandid, kuid tavaliselt kaovad need mõne nädala jooksul.

Juuste väljalangemine Ravi Daunoblastinaga võib põhjustada juuste väljalangemist peanahalt, kaenlaalustest, kubemepiirkonnast ja näolt, kuid karvakasv taastub tavaliselt paar kuud pärast ravi lõppu.

Neuroloogilised häired Teatatud on närvisüsteemi häirest, mida nimetatakse posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomiks (PRES), kui daunorubitsiini kasutatakse kombinatsioonis teiste vähiravimitega. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi sümptomiteks võivad olla peavalu, krambihood, haiguslik unisus (letargia), segasus ja nägemishäired. Kui teil tekib mõni neist sümptomitest, võtke ühendust oma arstiga.

Muud ravimid ja Daunoblastina Daunoblastina kombineerimine teiste tsütostaatikumide või kiiritusraviga võib suurendada luuüdi kahjustusi ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimete riski. Seetõttu võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Südamekahjustus võib süveneda, kui Daunoblastinat manustatakse samal ajal teiste südant kahjustavate ravimitega või rindkere kiiritusraviga või nende järel. Teie arst peab jälgima teie südamefunktsiooni, kui antratsükliine, sh Daunoblastinat, manustatakse koos teiste ravimitega, mis kahjustavad südant.

Daunoblastina kombineerimine ravimitega, mis kahjustavad maksa (nt metotreksaat), võib suurendada Daunoblastina maksa kahjustavat toimet.

Kusihappe eritumist aeglustavad ravimid (nt sulfoonamiidid ja teatud diureetikumid) võivad suurendada kusihappesisaldust veres, kui neid kasutatakse samal ajal Daunoblastinaga.

Verd lahjendavad ravimid (nt atsetüülsalitsüülhape) võivad koos Daunoblastinaga suurendada veritsuse tekke riski.

Teie organismi vastus elusvaktsiinidele võib nõrgeneda ravi ajal Daunoblastinaga. Sellist tüüpi vaktsiine ei ole soovitatav manustada, kui te saate ravi Daunoblastinaga. Kui te kahtlete, siis küsige nõu oma arstilt.

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita väljastatud ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Raseduse ajal võib Daunoblastina kahjustada loote arengut. Seetõttu on Daunoblastina kasutamine raseduse ajal keelatud, v.a siis, kui teie raviarsti hinnangul on see eluliselt tähtis. Antud juhul peate oma raviarstiga arutama ravi võimalikke riske oma sündimata lapsele. Teatage oma arstile, kui te rasestute ravi ajal.

Imetamine Daunoblastina metaboliseerub organismis ja neid ühendeid, mis toimivad sarnaselt Daunoblastinaga, leidub rinnapiimas. Seetõttu ei tohi last imetada ravi ajal ja vähemalt 6 päeva pärast viimast annust.

Viljakus Daunoblastina võib kahjustada meeste viljakust ning see võib olla pöördumatu toimega. Enne Daunoblastinaga ravi alustamist peavad nii mees- kui naissoost patsiendid rääkima oma arstiga geenitilisest nõustamisest ja viljakuse säilitamise võimalustest. Rasestumisvastased vahendid meestele ja naistele Daunoblastinaga ravitavad mehed ei tohi ravi ajal ja vähemalt 14 nädalat pärast ravi lõppu lapsi eostada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Daunoblastinaga ja vähemalt 27 nädalat pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Lisaks soovitatakse rasestuda soovivatel naistel geneetilist nõustamist pärast ravi Daunoblastinaga.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Daunoblastina põhjustab iiveldust ja oksendamist, mis võib aeg-ajalt kahjustada auto juhtimise või masinatega töötamise võimet.

Daunoblastina lahusti sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 35,45 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 10 ml lahusti viaalis. See on võrdne 1,78%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Daunoblastinat kasutada

Ravi Daunoblastinaga tohib läbi viia ainult haiglas ja kasvajate kemoteraapiale spetsialiseerinud arsti järelevalve all.

Daunoblastinal on erinevad annustamisskeemid. Teie arst otsustab sobiva annustamisskeemi osas sõltuvalt teie kasvaja tüübist, ravivastusest ja ravimi taluvusest.

Ühekordne veenisisene annus jääb vahemikku 0,5...3 mg kehakaalu kg kohta, mis vastab ligikaudu 20...120 mg keha pindala ruutmeetrile.

Manustamisviis Daunoblastinat manustatakse veenisiseselt. Teiste manustamisviisidega kaasneb tõsine koekahjustus (nekroos).

Enne teile manustamist valmistab infusiooni ette arst, meditsiiniõde või apteeker vastavalt talle antud juhistele.

Hoiatus Daunoblastina käsitlemisel ei tohi ravim kokku puutuda naha ega limaskestadega. Samuti peab olema ettevaatlik, kui puututakse kokku patsiendi väljaheidete ja oksega.

Tsütostaatikumidega ei tohi kokku puutuda rasedad töötajad.

Manustamise kestus Ravitsükleid korratakse vajadust mööda vastavalt teie ravivastusele.

Kui teile tundub, et Daunoblastina toime on liiga tugev või liiga nõrk, võtke ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te saate Daunoblastinat rohkem, kui ette nähtud Daunoblastina üleannustamine võib suurendada luuüdi või südamelihase kahjustuse riski.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, pöörduge kohe arsti poole (vt ka Mida on vaja teada enne Daunoblastina kasutamist):

− Pearinglus, palavikutunne, hingeldus ja pitsitustunne rindkeres või kurgus või sügelev nahalööve – need nähud viitavad allergilisele reaktsioonile, mis võib olla väga tõsine. − Teil on palavik või infektsioon – seda võib põhjustada valgete vereliblede arvu vähenemine. − Te tunnete väsimust või letargiat – seda võib põhjustada punaste vereliblede arvu vähenemine. − Teil tekivad verevalumid ja veritsused kergemini kui tavaliselt – see võib olla põhjustatud trombotsüütide arvu vähenemisest. − Teil esineb hingeldust, naha või limaskestade sinakat või lillat värvust, jalalabade ja pahkluude turset, turset kõhus, maksa ebatavalist suurenemist, mis võib põhjustada tugevat valu kõhus – need nähud viitavad südameprobleemidele, mida tuleb kontrollida. − Juuste väljalangemine, mis on tavaline ja võib olla ulatuslik.

Daunoblastina kasutamisel esinevad kõrvaltoimed võivad olla:

Väga sagedased kõrvaltoimed (esinevad enam kui ühel kasutajal 10-st) − infektsioonid, sh vereinfektsioon

− muutused vererakkude arvus − südameprobleemid − veritsus − iiveldus või oksendamine − kõhulahtisus − söögitorupõletik − valulik, punetav suu või suuhaavandid ja külmavillid − valu või põletustunne − nahapunetus, erosioonid, haavandid − juuste väljalangemine (pöörduv) − nahalööve − palavik − valu − muutused vereanalüüsi väärtustes

Sagedased kõrvaltoimed (esinevad 1...10 kasutajal 100-st) − ebatavaline südamerütm või südame löögisagedus − kõhuvalu või ebamugavustunne kõhus − valu või ebamugavustunne süstimiskohas

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 kasutajal 1000-st) − südamelihaseinfarkt − muutused luuüdi rakkudes

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − surm − järsku tekkiv eluohtlik allergiline reaktsioon − šokk − infektsioon veres, mis võib põhjustada muutusi teie enesetundes ja elundite töös − maksapuudulikkus − valu rinnus või ebamugavustunne rinnus, mis võib levida kätte või kaela ja mõnikord õlgade või selja piirkonda − turse ja punetus pikki veeni, mis võib olla äärmiselt tundlik puudutamisel − südamelihase armistumine ja paksenemine − südant ümbritseva limaskesta turse − südame löögisageduse või rütmi muutused − kiire südametegevus või löögisagedus − muutused vererakkude arvus, mis võib põhjustada väsimust, verevalumeid või verejooksu või kergemini haigestumist − hapnikuvaegus kehas − dehüdratsioon − väga kõrge palavik või kuumarabandus või palavik ja/või külmavärinad − veeni seina paksenemine − veeniärritus

− jämesoolepõletik − maksapõletik (hepatiit) − nahaprobleemid, mis võivad olla ka rasked, nagu sügelev nahk, nõgestõbi, punetav kooruv või valulik nahk − kiiritatud naha ülitundlikkus („kiirituse taastumise reaktsioon“) − naha ja küünte tumedaks muutumine

− uriini värvumine punaseks 1..2 päeva jooksul pärast manustamist − õhetus − naistel menstruatsiooni puudumine − meestel seemnerakkude tootmise vähenemine või puudumine

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Daunoblastinat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Säilitamistingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Daunoblastina sisaldab − Toimeaine on daunorubitsiinvesinikkloriid. − Teised koostisosad on: Süstelahuse pulber: mannitool Lahusti: naatriumkloriid (vt lõik 2 „Daunoblastina lahusti sisaldab naatriumi“), süstevesi, vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

Kuidas Daunoblastina välja näeb ja pakendi sisu Värvitu klaasviaal (tüüp I), mis on varustatud klorobutüülkummist stopperi ja alumiiniumkorgiga, sisaldab poorset, punakas-oranži külmkuivatatud kooki või massi. Lahusti on 10 ml värvitus murdekohaga klaasviaalis (tüüp I). Pakendis on üks viaal süstelahuse pulbriga ja üks lahustiga.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia Tootja Latina Pharma S.p.A. Via Murillo, 7 04013 Sermoneta, (LT)

Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2024.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Mürgistuse ravi Daunorubitsiinvesinikkloriidi spetsiifiline antidoot ei ole teada. Südamelihase nõrkuse korral peab nõu pidama kardioloogiga ja katkestama ravi Daunoblastinaga. Olulise müelosupressiooni korral peab alustama vastava toetava raviga sõltuvalt enim kahjustatud müelopoeesi osast, nt patsiendi üleviimine aseptilisse palatisse või puuduolevate vere vormelementide ülekanne.

Ekstravasatsiooni ravi Ekstravasatsiooni korral peab infusiooni või süstimise kohe lõpetama. Nõel jäetakse alguses oma kohale ja eemaldatakse pärast kerget aspireerimist. Soovitatav on haaratud alast kaks korda suuremale pindalale kanda 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO 99%) (4 tilka 10 cm2 naha pindala kohta). Seda peab kordama kolm korda päevas vähemalt 14 päeva jooksul. Vajaduse korral peab kaaluma surnud kudede eemaldamist. Vastuoluliste mehhanismide tõttu võib nahapiirkonda jahutada (nt valu vähendamiseks) pärast DMSO pealekandmist (vasokonstriktsioon ja vasodilatatsioon). Teised kirjanduses väljatoodud meetmed on vastuolulised ja mitmeti mõistetavad.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daunoblastina 20 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstelahuse pulbri viaal sisaldab 20 mg daunorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Daunorubicinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Daunoblastina 20 mg süstelahuse pulber ja lahusti sisaldab 35,45 mg naatriumi ühes 10 ml lahusti viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti. Värvitu klaasist viaal sisaldab poorset, punakas-oranži külmkuivatatud kooki või massi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Ägedad leukeemiad Märkus. Daunorubitsiin on antratsükliin, kasvajavastane antibiootikum, mida kasutatakse standardkomponendina mitmesugustes leukeemia raviskeemides. Daunorubitsiin on näidustatud remissiooni indutseerimiseks alljärgnevate leukeemiate korral:

• äge müeloidne (mittelümfotsütaarne) leukeemia (Acute Myelogenous Leukemia, AML)
• äge lümfoidne leukeemia (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL).

Daunorubitsiini võib samuti kasutada kombineeritult teiste kasvajavastaste ravimitega konsolidatsioon- ja/või säilitusravi skeemide koosseisus pärast AML remissiooni induktsiooni.

Patsientidel, kelle ALL säilitusravi ajal tekib retsidiiv, on daunorubitsiini sisaldavate kombinatsioonravi skeemidega võimalik täieliku remissiooni saavutamine.

Kroonilised leukeemiad Daunorubitsiini võib kasutada kroonilise müeloidse leukeemiaga (Chronic Myelogenous Leukemia, CML) patsientide blastse faasi raviks kombineeritud skeemides, kui monoteraapia ei ole enam tõhus.

Lapsed Daunorubitsiin kombinatsioonravi skeemides on näidustatud ägeda lümfoidse leukeemia ja ägeda müeloidse leukeemia raviks lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga tohivad läbi viia ainult kasvajate ravile spetsialiseerunud arstid tervishoiuasutuses või koostöös haiglaga.

Remissiooni indutseerimiseks võib kasutada daunorubitsiinvesinikkloriidi erinevaid annustamisskeeme. Muuhulgas sõltub annus haiguse vormist ja kliinilisest seisundist.

Järgmised mg/m2 väljendatud annustamise andmed tähendavad üht milligrammi toimeainet ruutmeetri kehapindala kohta.

Täiskasvanud Individuaalne annus jääb vahemikku 0,5...3 mg/kg i.v., mis vastab ligikaudu 20…120 mg/m2-le.

0,5...1 mg/kg i.v. (ligikaudu 20…40 mg/m2) annuseid võib korrata ühe- või mitmepäevase intervalliga. 2 mg/kg i.v. (ligikaudu 80 mg/m2) annuste vahel peab olema vähemalt 4-päevane intervall.

2,5...3 mg/kg i.v. (ligikaudu 100...120 mg/m2) ühekordseid annuseid, mida kasutatakse harva, võib korrata vähemalt 7…14-päevaste intervallidega.

Infusioonide arv sõltub haigusjuhust ja see määratakse patsiendi ravivastuse ning ravimi taluvuse alusel. Erilist tähelepanu peab pöörama vererakkude arvule ja luuüdi näitajatele, samuti kombineerimisele muude tsütostaatikumidega.

Täiskasvanute kumulatiivset annust 550 mg/m2 intravenoosselt (i.v.) ei tohi ületada raske südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.

Kui varem või samal ajal on kiiritatud mediastiinumi või manustatud teisi kardiotoksilise toimega ühendeid, ei tohi kumulatiivne annus ületada 400 mg/m2 i.v.

Maksa ja neerukahjustusega patsiendid Daunorubitsiini ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele [Child-Pugh klass C (lõplik skoor 10...15)], vt lõik 4.3.

Kerge ja keskmise maksakahjustusega [Child-Pugh klass A (lõplik skoor 5...6)] ja B (lõplik skoor 7...9), soovitatavad annuse vähendamised põhinevad järgmistel seerumi bilirubiini tasemetel:

• bilirubiin 1,2…3 mg/dl: 1/2 soovitatud algdoosist;
• bilirubiin >3 mg/dl: 1/4 soovitatud algdoosist.

Mõõduka neerukahjustusega patsientide, glomerulaarfiltratsioonitase 30…59 ml/min, puhul tuleb daunorubitsiini doosi vähendada 50% võrra. Daunorubitsiin on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustuse (seerumi kreatiniinisisaldus üle 3 mg/100 ml) korral peab daunorubitsiini annust vähendama 50% võrra.

On arutatud, et üle 60-aastastel patsientidel on vajalik annuse vähendamine, sest kemoteraapiaga kaasnevad riskid (enneaegne surm) suurenevad koos annusega.

Annust peab vähendama nendel patsientidel, kes on enne saanud tsütostaatilisi ravimeid või kelle terviseseisund on kehv.

Allpool välja toodud annustamisskeemid vabas kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega on vaid näited. Tegemist ei ole antud kombinatsioonide kliinilise toime ega ravi otstarbekuse hinnanguga ning need ei välista ka teisi võimalikke ravimkombinatsioone.

Ühekordsed ja ööpäevased annused Kui ei ole teisiti määratud, kehtivad järgmised annustamissoovitused.

Äge lümfoblastiline leukeemia

1. Vinkristiin 1,5 mg/m2 intravenoosne 1., 8. ja 15. päev

Daunorubitsiin 40 mg/m2 intravenoosne 1. + 2., 8. + 9. ning 15. + 16. päev Prednisoon 60 mg/m2 suukaudne 1…14. päev, seejärel järk-järguline

Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 22. päeval.

2. Vinkristiin 1,5 mg/m2 intravenoosne 1., 8., 15. ja 22. päev

Daunorubitsiin 24 mg/m2 intravenoosne 1., 8., 15. ja 22. päev Prednisoon 60 mg/m2 suukaudne 1…22. päev, seejärel järk-järguline L-asparaginaas 5000 RÜ/m2 intravenoosne 1…14. päev

Korrata kuni täieliku remissioonini, alustada uuesti 29. päeval.

Äge müeblastiline leukeemia

1. Tioguaniin 100 mg/m2 suukaudne 1…5. päev ja 15…19. päev

Daunorubitsiin 40 mg/m2 intravenoosne 1. ja 15. päev Tsütarabiin 100 mg/m2 intravenoosne 1…5. päev ja 15…19. päev Prednisoon 15...20 mg/m2 suukaudne 1…5. päev ja 15…19. päev

2. Tioguaniin 100 mg/m2 suukaudne 7 päeva jooksul iga 12 tunni järel

Tsütarabiin 100 mg/m2 intravenoosne 7 päeva jooksul 30 minutit korraga Daunorubitsiin 60 mg/m2 intravenoosne 5…7. päev

või 3. Tsütarabiin 100 mg/m2 intravenoosne 1. ja 2. päeval 24-tunnise infusioonina, Daunorubitsiin 60 mg/m2 intravenoosne 3., 4., 5. päev Tioguaniin 100 mg/m2 suukaudne 3…10. päev iga 12 tunni järel 7 päeva

4. Daunorubitsiin 45 mg/m2 intravenoosne 1…3. päev

Tsütarabiin 100 mg/m2 intravenoosne 7 päeva jooksul (1. tsükkel), seejärel

Daunorubitsiin 45 mg/m2 intravenoosne 1. ja 2. päev Tsütarabiin 100 mg/m2 intravenoosne 5 päeva jooksul (kõik järgnevad tsüklid)

Eakad Eakatel patsientidel (üle 60...65-aastat), kellele ei tohi või ei saa manustada daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuseid, võib remissiooni indutseerimiseks kasutada järgmisi

vähendatud annuseid: 30 mg/m2 daunorubitsiinvesinikkloriidi i.v. 1...3. päeval koos jätkuva 100 mg/m2 tsütarabiini i.v. infusiooniga 1...7. päeval.

Lapsed Daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonravi osana. Soovitatav annus on 0,5...1,5 mg/kg päevas (25...45 mg/m2 päevas).

Daunorubitsiini annus lastele (üle 2-aastased) arvutatakse tavaliselt kehapindala alusel ning seda kohaldatakse iga patsiendi individuaalsete vajadustega, kliinilise ravivastuse ja patsiendi hematoloogiliste näitajate alusel. Ravikuure võib korrata 3…6 nädala järel.

Sobiv raviskeem määratakse kehtivate ravijuhendite põhjal.

Laste soovitatavat kumulatiivset annust ei tohi ületada raske südamekahjustuse kujunemise riski tõttu.

Alla 2-aastaste (või alla 0,5 m2 kehapindalaga) laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus 10 mg/kg.

Üle 2-aastaste laste puhul on maksimaalne kumulatiivne annus 300 mg/m2.

Manustamisviis Daunorubitsiinvesinikkloriidi võib manustada ainult põhjendatud näidustusel ja onkoloogias ja hematoloogias spetsialiseerunud arsti järelevalve all. Remissiooni saavutamiseks peab indutseerimise alustamisel patsiendi hospitaliseerima.

Tsükleid korratakse individuaalse ravivastuse ja ravimi talutavuse alusel, kuni saavutatakse haiguse täielik remissioon.

Hematoloogilisi näitajaid on vaja hoolikalt jälgida. Luuüdi supressiooni etapis ei tohi patsient kokku puutuda nakkusallikatega, nt haigete isikutega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi tohib süstida ainult veenisiseselt.

Daunorubitsiinvesinikkloriidi paravenoossel süstimisel tekkiva raskekujulise koenekroosi ohu tõttu on soovitatav ravimit süstida vabalt voolava 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahuse infusioonisüsteemi. Infusiooni kiirus võib varieeruda 2...3 minutist kuni 30...45 minutini. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6. Manustamise erihoiatuste kohta vt lõik 4.4.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, teiste antratsükliinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• püsiv müelosupressioon
• raskekujuline infektsioon
• raske maksafunktsiooni kahjustus (Child-Pugh klass C (lõplik skoor 10...15))
• raske neerufunktsiooni kahjustus (GFR 15…29 ml/min)
• südamelihase puudulikkus
• hiljutine müokardiinfarkt
• rasked arütmiad
• imetamine

Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi kasutada, kui on juba manustatud suurim kumulatiivne annus daunorubitsiinvesinikkloriidi (500…600 mg/m2 täiskasvanutel, 300 mg/m2 lastel alates 2. eluaastast, 10 mg/kg kehakaalu kohta lastel kuni 2. eluaastani) või muud kardiotoksilist antratsükliini, sest eluohtliku südamekahjustuse oht suureneb märgatavalt.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused Daunorubitsiinvesinikkloriidi käsitsemisel tuleb vältida igasugust kokkupuudet naha ja limaskestadega. Arstid ja õed peavad rangelt järgima ohutusnõudeid daunorubitsiinvesinikkloriidi võimaliku mutageense ning kartsinogeense toime tõttu. Eriline ettevaatus on soovitatav patsientide väljaheidete ja oksega kokkupuutumisel, sest need võivad sisaldada daunorubitsiini või selle aktiivset metaboliiti. Rasedad töötajad ei tohi kokku puutuda tsütostaatikumidega.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Suhtelised vastunäidustused on kõrge astme pantsütopeenia või isoleeritud leuko-/trombotsütopeenia.

Teised suhtelised vastunäidustused on rasked kardiaalsed arütmiad, eriti ventrikulaarsed tahhükardiad või arütmiad koos kliiniliselt tähtsate hemodünaamiliste toimetega, kliiniliselt väljendunud südamepuudulikkus (isegi anamneesis), müokardiinfarkt, rasked neeru- ja maksahäired, rasedus ning patsiendi raske üldseisund. Raviarst kaalub riske ja kasusid ning otsustab ravi üle igal üksikul juhul.

Kontrollimata infektsioonid, eriti viirushaigused (vöötohatis), võivad eluohtlikult ägeneda pärast daunorubitsiinvesinikkloriidi manustamist selle immunosupressiivse toime tõttu.

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellele on tehtud, tehakse või plaanitakse kiiritusravi. Neil patsientidel esineb suurenenud paiksete reaktsioonide risk kiirituspiirkonnas (taastumisfenomen) ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Eelnev mediastiinumi kiiritamine suurendab daunorubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisust.

Patsiendid peavad enne ravi alustamist daunorubitsiinvesinikkloriidiga taastuma eelneva tsütotoksilise ravi ägedast toksilisusest (nagu stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Hematopoeetiline süsteem Pärast terapeutilise annuse manustamist tekib immunosupressioon kõigil patsientidel. Pöörduv luuüdi supressioon tekib annusest sõltuvalt ja sisaldab peamiselt leukopeeniat, granulotsütopeeniat (neutropeeniat) ja trombotsütopeeniat. Aneemia esineb harvem. Madalaim tase saavutatakse 8…10 päeva pärast ravi alustamist. Taastumine tekib tavaliselt 2…3 nädalat pärast viimast süsti.

Müelotoksiliste tüsistuste vältimiseks on vajalik hoolikas verepildi jälgimine enne ravi ja ravi ajal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata leukotsüütidele, granulotsüütidele, trombotsüütidele ja erütrotsüütidele. Palavik, infektsioonid, sepsis, septiline šokk, verejooksud ja koehüpoksia võivad esineda müelosupressiooni tulemusena ning viia isegi surmani. Tuleb tagada, et rasket infektsiooni ja/või verejooksu saab ravida kiiresti ja tõhusalt. Müelosupressioon võib vajada intensiivset toetavat ravi. Sekundaarne leukeemia Sekundaarset leukeemiat, preleukeemilise faasiga või ilma selleta, on esinenud patsientidel, keda on ravitud antratsükliinide, sealhulgas ka daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Sekundaarne leukeemia on sagedasem, kui selliseid ravimeid manustatakse kombinatsioonis DNA-d kahjustavate kasvajavastaste ainetega, kiiritusraviga, kui patsiente on eelnevalt tugevalt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Sellistel juhtudel võib leukeemia korral esineda 1…3-aastane latentsiperiood.

Kardiotoksilisus Müokardi kahjustus on üks peamisi riske ravi korral daunorubitsiinvesinikkloriidiga. Toksiline müokardi kahjustus daunorubitsiinvesinikkloriidiga võib esineda kahe vormina. Annusest sõltumatu „äge tüüp“ ilmneb supraventrikulaarsete arütmiatena (siinustahhükardia, enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid, AV-blokaad) ja/või mittespetsiifiliste EKG kõrvalekalletena (ST-T segmendi muutused, madala voltaažiga QRS-i kompleksid, T-sakid). On kirjeldatud ka stenokardiat, müokardiinfarkti, endomüokardiaalset fibroosi, perikardiiti/müokardiiti. „Edasilükatud tüübi“ korral

võib tekkida kongestiivne kardiomüopaatia, eriti pärast suuri kumulatiivseid daunorubitsiinvesinikkloriidi annuseid. Mõnikord esineb see ravi ajal, kuid sageli ka kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu ja see ilmneb kliiniliselt üldise südamepuudulikkusena, mis mõnikord viib surmani ägeda südamepuudulikkuse tõttu. Nende kõrvaltoimete raskusaste ja sagedus sõltuvad kumulatiivsest daunorubitsiinvesinikkloriidi annusest.

Seetõttu on vajalik südametalitluse jälgimine enne ravi, ravi ajal ja pärast ravi, et kindlaks teha kardiaalsete tüsistuste risk nii vara kui võimalik. Rutiinse jälgimise jaoks on kõige sobivamad vahendid EKG ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni määramine (UCG, MUGA uuring). Läviannus täiskasvanutele on umbes 550 mg/m2, üle 2-aastastele lastele umbes 300 mg/m2 ja alla 2-aastastele lastele umbes 10 mg/kg kehakaalu kohta.

Kardiotoksilisuse riskiteguriteks on aktiivne või varjatud kardiovaskulaarne haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas daunorubitsiinvesinikkloriidi, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg, nagu näiteks trastusumab (muutuva poolväärtusajaga, elimineerumise periood organismist kuni 7 kuud), võib olla ka suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni ekspositsioon eelnevatele kardiotoksilistele ainetele on väga väike. Kui see on aga vältimatu, siis on soovitatav hoolikalt jälgida patsiendi südamefunktsiooni. Sellistel juhtudel võib kumulatiivset annust 400 mg/m2 täiskasvanutel ületada vaid äärmise ettevaatusega.

Südamehaiguse või väljendunud arteriaalse hüpertensiooni ja torakaalse kiirituse anamneesiga eakatel patsientidel esineb suurem risk, suurem risk esineb ka lastel. Neil tingimustel ei tohi täiskasvanutel ületada kumulatiivset annust 400 mg/m2. Müokardi kahjustuse suurenenud riski tõttu lastel ja noorukitel on neil juhtudel soovitatav pikaajaline kardioloogiline jälgimine.

Mitmed laste pikaajalised uuringud viitavad sellele, et pärast ravi antratsükliiniga võivad esineda paljude aastate pikkuse peiteaja ja progresseeruva kuluga kongestiivsed kardiomüopaatiad.

Võrreldes täiskasvanutega viivad juba väiksemad kumulatiivsed annused tõenäoliselt kliiniliselt olulise südametalitluse häireni. Steinherzi jt (JAMA, 25. sept, 1991, kd 266, nr 12) artikkel kirjeldab doksorubitsiini ja daunorubitsiinvesinikkloriidi pikaajalisi kardiotoksilisi kõrvaltoimeid 201-l ravitud lapsel. Patsiendid said doksorubitsiini ja/või daunorubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivse koguannuse 200…1275 mg/m2 (keskmiselt 450 mg/m2), osaliselt ka mediastiinumi kiiritust. Ravi toimus 4…20 aasta eest (keskmiselt 7 aastat tagasi). Eeldati, et doksorubitsiini kardiotoksilisus on võrreldav daunorubitsiinvesinikkloriidi omaga. Täheldati südame pumbafunktsiooni häireid, kui lühenenud fraktsioon ehhokardiogrammil oli < 29% või kui väljutusfraktsioon radionukleiidide ventrikulogrammis oli < 50% või kui vähenemist täheldati füüsilisel koormusel. Südametalitluse häirete esinemissagedus oli 11%, kui kumulatiivne antratsükliini annus oli alla 400 mg/m2, 28% annuse puhul 400…599 mg/m2 ja 47% annuse puhul 600…799 mg/m2. 100%-line südametalitluse häirete esinemissagedus ilmnes seitsmel patsiendil, kes olid saanud rohkem kui 800 mg/m2. Lisakiiritus suurendas südame talitlushäirete esinemissagedust igal annuse tasemel. 9 patsiendil 201-st uuritud patsiendist esinesid lisaks kardiaalsed sümptomid südamepuudulikkuse, juhtehäirete ja arütmiate näol. 4 patsiendil 9-st tekkisid sümptomid esimest korda 12…18 aastat pärast kemoteraapia lõppu. Maksa- ja neerutalitlus Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas ja eritatakse sapiga. Tüsistuste vältimiseks soovitatakse enne ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga jälgida maksafunktsiooni. Maksafunktsiooni kahjustused vajavad annuse vähendamist, mis põhineb seerumi bilirubiinisisaldusel (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi daunorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerutalitluse häire võib samuti indutseerida toksilisuse suurenemist. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist kontrollida neerutalitlust (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Hüperurikeemia ja kusihappe nefropaatia võivad esineda massiivse leukeemiliste rakkude hävimise tulemusena koos võimaliku neerufunktsiooni kahjustusega, eriti ravieelse leukotsüütide arvu suurenemise korral. Ulatus sõltub kasvaja kogumassist. Profülaktiline allopurinooli manustamine on vajalik ägeda leukeemia ravi korral (esimene tsükkel), et vältida neerutorukeste kahjustust koos neerupuudulikkusega ülaltoodud põhjustel. Tekkida võib nefrootiline sündroom.

Pärast esmast ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Hüdratsioon, uriini aluseliseks muutmine ja profülaktika allopurinooliga hüperurikeemia vältimiseks võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi tüsistuste tõenäosust.

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes Elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine kemoterapeutikumide, sealhulgas daunorubitsiinvesinikkloriidi poolt nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmavaid infektsioone. Daunorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiinide manustamine on lubatud, kuid selliste vaktsiinide toime võib olla nõrgenenud.

Seedetrakti häired Daunorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. Raske iiveldus ja oksendamine võib viia dehüdratsioonini. Iiveldust ja oksendamist saab leevendada sobivate antiemeetikumide kasutamisega.

Daunorubitsiinhüdrokloriidiga ravi saavatel patsientidel võib esineda mukosiit (peamiselt stomatiit, harvem ösofagiit). Mukosiit/stomatiit ilmneb tavaliselt varakult pärast ravimi manustamist ja raskel juhul võib progresseeruda paari päeva jooksul limaskesta haavanditeni. Enamus patsientidest taastub sellest kolmandaks ravinädalaks.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Pärast paravasaalset manustamist tekib kohalik ärritus ja sõltuvalt kogusest raske tselluliit, valusad haavandid ja koenekroos. Teatud tingimustel võib olla vajalik kirurgiline sekkumine. Võimalik on pöördumatu koekahjustus. Samuti võib esineda lokaalne flebiit, tromboflebiit ja/või venoosne skleroos/fleboskleroos, eriti kui daunorubitsiinvesinikkloriidi süstitakse väikestesse veresoontesse või mitu korda samasse veeni. Flebiidi/tromboflebiidi riski saab vähendada lõigus 4.2 soovitatud protseduuride järgimisel. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Daunorubitsiinvesinikkloriidi täisannuste manustamisel esineb peaaegu alati habemekasvu ja peanahka, aksillaarseid ning kubeme karvu hõlmav täielik alopeetsia. See kõrvaltoime võib põhjustada patsientidele ebamugavust, kuid on tavaliselt pöörduv, juuksed ja karvad kasvavad uuesti tavaliselt kaks kuni kolm kuud pärast ravi lõppu.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Daunorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada genotoksilisust ja vähendada viljakust. Esineda võib amenorröa ja azoospermia. Raskusaste sõltub annusest. Võimalikud on pöördumatud viljakushäired. Daunorubitsiinvesinikkloriidiga ravitavatel mees- ja naispatsientidel soovitatakse ravi ajal ja teatud aja jooksul pärast ravi kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsiendid, kes soovivad pärast ravi lõppu lapsi saada, on soovitatav suunata geneetilisele nõustamisele, kui see on asjakohane ja saadaval (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Neuroloogilised häired Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom Daunorubitsiini kasutamisel kombineeritud keemiaravis on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) juhtudest. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu,

krambihoogude, letargia, segasuse, pimeduse ning teiste nägemise ja närvisüsteemi häiretena. Tekkida võib kerge kuni raske hüpertensioon. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi diagnoosi kinnitamiseks on vajalik magnetresonantsuuring. Patsientidel, kellel on diagnoositud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom, tuleb kaaluda ravi lõpetamist daunorubitsiiniga.

Teave abiaine kohta Ravim sisaldab 35,45 mg naatriumi ühe 10 ml lahusti viaali kohta, mis on võrdne 1,78%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna daunorubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse enamikul juhtudest osana kombineeritud ravist koos teiste tsütostaatikumidega, võib kogutoksilisus suureneda, eriti müelosupressiooni ja gastrointestinaalse toksilisuse osas. Daunorubitsiinvesinikkloriidi ja muude kardiotoksiliste ravimite või mediastiinumi kiiritusravi samaaegne kasutamine suurendab daunorubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisust. Seetõttu on vajalik eriti hoolikas südametalitluse jälgimine kogu ravi jooksul, mis kehtib ka teiste kardioaktiivsete ravimite (nt kaltsiumi antagonistid) manustamise puhul. Kui patsiente raviti varem ravimitega, mis mõjutavad luuüdi talitlust (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiidid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid), tuleb meeles pidada väljendunud hematopoeesi häire võimalust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi annust tuleb vajaduse korral muuta. Kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsüklofosfamiid) võivad tugevneda daunorubitsiinvesinikkloriidravi toksilised toimed.

Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas, iga kaasuv maksa mõjutav ravim võib samuti mõjutada daunorubitsiinvesinikkloriidi metabolismi või farmakokineetikat ja selle tulemusena ka tema tõhusust/toksilisust. Daunorubitsiinvesinikkloriidi kombinatsioon potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega (nt metotreksaat) võib daunorubitsiinvesinikkloriidi maksametabolismi ja/või biliaarse eritumise häirete korral põhjustada ravimi toksilisuse suurenemist. Selle tagajärjeks võib olla kõrvaltoimete tugevnemine. Teiste tsütostaatikumide samaaegsel manustamisel suureneb gastrointestinaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Ravimid, mis viivad kusihappe eritumisaja pikenemisele (st sulfoonamiidid, teatud diureetikumid), võivad põhjustada hüperurikeemia tugevnemist samaaegsel kasutamisel koos daunorubitsiinvesinikkloriidiga.

Üldiselt tuleb arvestada, et samal ajal kasutatavate suukaudsete ravimite võtmist ja imendumist võib suurel määral mõjutada oraalne ja gastrointestinaalne mukosiit, mis esineb sageli seoses intensiivse daunorubitsiinvesinikkloriidi sisaldava kemoteraapiaga. Seoses samaaegse trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape) tarvitamisega tuleb oodata lisaks tendentsi verejooksude tekkeks trombotsütopeeniaga patsientidel.

Ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi läbi viia vaktsineerimisi eluspatogeenidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Nagu teised vähivastased ravimid, on ka daunorubitsiin näidanud embrüotoksilist, teratogeenset, mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali loomadel. Andmed daunorubitsiini kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad või on piiratud, kuigi mõned naised, kes on saanud daunorubitsiini raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal, on sünnitanud ilmselt normaalsed lapsed.

Eksperimentaalsete andmete kohaselt tuleb ravimit pidada loote väärarendite võimalikuks põhjuseks, kui seda manustatakse rasedatele naistele. Daunorubitsiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi daunorubitsiiniga ja õigustab võimalikku riski lootele. Fertiilses eas naisi, keda peab ravima daunorubitsiiniga, tuleb teavitada võimalikust ohust lootele ning vajadusest hoiduda rasestumisest ravi ajal. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi saamise ajal, tuleb naist teavitada võimalikust ohust lootele. Samuti tuleb

kasutada geneetilise nõustamise võimalust. Igal juhul soovitatakse raseduse ajal daunorubitsiinravi saanud emade loodetele ja lastele teha kardioloogiline läbivaatus ning vereanalüüs.

Imetamine Puuduvad andmed daunorubitsiinvesinikkloriidi rinnapiima eritumise kohta. Kuna paljud ravimid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ja kuna daunorubitsiin võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel tõsiseid kõrvaltoimeid, on imetamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetavatel emadel tuleb soovitada rinnaga mitte toita daunorubitsiiniga ravi ajal ja vähemalt 6 päeva pärast viimase annuse manustamist.

Fertiilsus Kliinilised andmed puuduvad. Mittekliinilisi viljakusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid koertel on ühes uuringus täheldatud munanditega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Daunorubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Mehi tuleb nõustada sperma konserveerimise suhtes enne ravi alustamist daunorubitsiiniga pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu. Mehed, keda ravitakse daunorubitsiiniga, peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid ravi ajal ja vähemalt 14 nädalat pärast viimase annuse saamist.

Viljakas eas naised peavad ravi ajal daunorubitsiinvesinikkloriidiga ja vähemalt 27 nädalat pärast viimase annuse saamist kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Naistele, kes soovivad rasestuda pärast ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga, soovitatakse enne ravi alustamist geneetilist ja viljakuse säilitamise alast nõustamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Daunorubitsiinvesinikkloriid põhjustab iiveldust ja oksendamist, mis mõnikord võivad häirida autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi daunorubitsiiniga on seostatud potentsiaalselt tõsise toksilisusega, sealhulgas müelosupressiooni, sekundaarse leukeemia, kardiotoksilisuse, infektsioonide, raske iivelduse ja oksendamisega seotud dehüdratsiooni, mukosiidi, tuumori lüüsi sündroomi ning süstekohas esineva koenekroosi või tromboflebiidiga (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgmisi esinemissagedusi: Väga sage ( 1/10)

Sage ( 1/100 kuni  1/10) Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni  1/100) Harv ( 1/10 000 kuni  1/1000) Väga harv ( 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Sepsis/septitseemia*, infektsioonid* Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Äge müeloidne leukeemia täpsustamata kasvajad Teadmata Müelodüsplastiline sündroom (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Luuüdi puudulikkus, pantsütopeenia,

MedDRA Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktilised / anafülaktoidsed Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Dehüdratsioon, äge hüperurikeemia (koos Südame häired Väga sage Kardiomüopaatia (kliinilisteks ilminguteks Vaskulaarsed häired Väga sage Verejooks Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata Hüpoksia mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus/oksendamine, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit, maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Alopeetsia (pöörduv), erüteem, nahalööve kahjustused Teadmata Kontaktdermatiit, kiiritatud naha Neerude ja kuseteede häired Teadmata Kromatuuria (uriini värvumine punakaks Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata Amenorröa, azoospermia rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia, valu manustamiskoha reaktsioonid Sage Infusioonikoha flebiit Uuringud Väga sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine,

* võivad mõnikord lõppeda surmaga

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine ja intoksikatsioon Väga suured daunorubitsiinvesinikkloriidi annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda müokardi degeneratsiooni ja 10…14 päeva jooksul raske müelosupressiooni.

Antratsükliinide puhul on teatatud südamekahjustuse esinemisest kuni mitu kuud pärast üleannustamist.

Mürgistuse ravi Spetsiifilist antidooti daunorubitsiinvesinikkloriidile ei ole teada. Müokardi nõrkuse korral tuleb nõu pidada kardioloogiga ja ravi daunorubitsiinvesinikkloriidiga katkestada. Väljendunud müelosupressiooni olemasolul tuleb alustada sobivat toetavat ravi sõltuvalt sellest, milline müelopoeetiline süsteem on enim mõjutatud, st patsient tuleb üle viia aseptilisse ruumi või talle üle kanda puuduolevaid vere vormelemente.

Ekstravasatsioon Paravenoosne süst viib lokaalsete nekrooside ja tromboflebiidi tekkimisele. Kui põletustunne tekib infusiooninõela piirkonnas, viitab see paravenoossele manustamisele.

Ekstravasatsiooni ravi Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon või süstimine kohe lõpetada. Nõel tuleb esialgu oma kohale jätta ja eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Paikselt soovitatakse manustada 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO 99%) piirkonnale, mis on kaks korda suurem haaratud piirkonnast (4 tilka 10 cm2 nahapinnale). Seda tuleb korrata kolm korda päevas vähemalt 14 päeva jooksul. Vajaduse korral võib kaaluda ka haavakorrastust. Vastupidise mehhanismi tõttu peab piirkonna jahutamine valu vähendamiseks toimuma järjestikku DMSO manustamisega (vasokonstriktsioon versus vasodilatsioon). Muud kirjanduses toodud meetmed on vaidlustatavad ega ole ühemõttelise väärtusega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained. ATC kood: L01DB02

Toimemehhanism Daunorubitsiinvesinikkloriid on Streptomyces peuceticus’elt ja Streptomyces coeruleorubidus’elt eraldatud kasvajavastaste omadustega antibiootikum. See on otsese toimega ning selle inaktivatsioon toimub glükosiidi seondumise takistamise teel.

Ravimi toimemehhanismiks on DNA ja RNA sünteesi pärssimine. Daunorubitsiinvesinikkloriid tungib DNA-sse, pärsib topoisomeraas II aktiivsust ja soodustab vabade radikaalide teket. Reaktiivsete radikaalide teke on ilmselt seotud daunorubitsiinvesinikkloriidi tsütotoksilise toimega. Antud nähtust seostatakse ka ravimi kardiotoksiliste omadustega. Daunorubitsiinvesinikkloriidi suhtes on kõige tundlikumad rakutsükli S-faasis olevad rakud. Puhkefaasis (G -faasis) olevad rakud on vähem tundlikud. Daunorubitsiini suhtes resistentsed rakud ekspresseerivad vähem membraaniga seotud transpordivalku (P-glükoproteiin), mis vahendab rakusisese daunorubitsiinvesinikkloriidi kiiret transporti rakust välja.

Lapsed Lastel ei ole kontrollitud uuringuid läbi viidud.

Kirjanduses mainitakse daunorubitsiini kasutamist ALL-i ja AML-i raviskeemides, sh laste omades. Samas on lastel esineva ALL-i ja AML-i ravis daunorubitsiini kasutamine kliinilises praktikas kõikuv, sest endiselt otsitakse tasakaalu toime saavutamise ja säilitamise ning toksilisuse vähendamise vahel, mis sõltub peamiselt riskirühmadest ja konkreetsetest alamrühmadest. Avaldatud uuringute põhjal ei ole laste ja täiskasvanud patsientide ohutusprofiilid erinevad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Intravenoosse manustamise järel jaotub daunorubitsiinvesinikkloriid organismis kiiresti. Suurim kontsentratsioon on neerudes, maksas, põrnas, kopsudes, südames ja peensooles. Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tungi praktiliselt läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Daunorubitsiinvesinikkloriid metaboliseeritakse kõrvalahela (C-13 juures asetseva) okso- funktsioonrühma redutseerimise teel, mille tagajärjel tekib võrdselt tsütotoksiline daunorubitsinool. Edasiste reaktsioonide teel tekivad inaktiivsed metaboliidid.

Eritumine Intravenoosselt manustatud daunorubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetika on bifaasiline. Poolestusajad on 45 minutit ja 55 tundi. Ravim eritub peamiselt sapi kaudu (ligikaudu 40%) ja väiksemal määral neerude kaudu (ligikaudu 13…25%). Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusel on ravimi eritumine aeglasem, mis suurendab kumulatiivse toksilisuse ohtu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus Daunorubitsiinvesinikkloriid kahjustab pikaajaliste uuringute põhjal peamiselt vereloomesüsteemi, seedetrakti, maksa, neerusid, südant ja munandeid. Kroonilise toksilisuse väljendumine sarnaneb teiste pahaloomuliste kasvajate kemoteraapias kasutatavatele ühenditega. Samas erineb daunorubitsiinvesinikkloriid teistest tsütotoksilistest ühenditest oma erilise pöördumatu kardiotoksilise toime (varajane avaldumine ja kardiomüopaatia) tõttu.

Mutageensus ja kartsinogeensus Daunorubitsiinvesinikkloriid on kartsinogeenne in vitro ja in vivo. Rottidel daunorubitsiinvesinikkloriidiga läbi viidud uuringutes täheldati rinnakasvajate suuremat esinemissagedust. Reproduktsioonitoksilisus Daunorubitsiinvesinikkloriid on rottidel ja küülikutel embrüotoksiline ning rottidel teratogeenne.

Viljakus Daunorubitsiinvesinikkloriidi mõju viljakusele ei ole uuritud. Kui isastele koertele manustati daunorubitsiinvesinikkloriidi 0,25 mg/kg päevas (ligikaudu 8-kordne soovitatav inimese annus mg/m2 süsteemis), põhjustas see munandite atroofiat ja seemnetorukestes spermatotsüütide täielikku aplaasiat.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstelahuse pulber Mannitool

Lahusti Naatriumkloriid Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Daunorubitsiinvesinikkloriidi ei tohi keemilise sobimatuse tõttu kombineerida hepariiniga. Samal põhjusel peab vältima ühe infusioonina muude tsütostaatikumide ja ravimite manustamist. Sobimatust on samuti ilmnenud daunorubitsiinvesinikkloriidi lahuse segamisel deksametasooni, aztreonaami, allopurinooli, fludarabiini ja piperatsilliin/tasobaktaamiga. Daunorubitsiinvesinikkloriid ei tohi kokku puutuda alumiiniumiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (tüüp I), mis on varustatud klorobutüülkummist stopperi ja alumiiniumkorgiga. 1 viaal pakendis. Lahusti: 10 ml värvitus murdekohaga klaasviaalis (tüüp I), pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse valmistamine Daunorubitsiinvesinikkloriidi pulber süstelahuse valmistamiseks lahustatakse 4 ml-s steriilses süstevedelikus. Pärast lahustamist on lahus punane, selge ja puhas osakestest. Vähendamaks aerosooli teket lahustumise ajal, on viaali sisu negatiivse rõhu all. Iseäranis hoolas peab olema nõela paigaldamisel, et vältida lahustamisel vabaneva aerosooli sissehingamist. Kuni ravimi täieliku lahustumiseni tuleb viaali õrnalt loksutada. Saadud lahus sisaldab daunorubitsiini 5 mg/ml.

Intravenoosne manustamine Ekstravasatsiooni riski vähendamiseks ja veresoone läbivoolutuseks pärast ravimi manustamist tuleb vajalik kogus lahustatud ravimit võtta süstlasse, mis sisaldab 10...15 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust ja aeglaselt süstida vabalt voolava intravenoosse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi lahuse infusioonisüsteemi.

Kaitsemeetmed Seoses toimeaine toksilisusega tuleb kasutusele võtta alljärgnevad meetmed:

• Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
• Rasedad ei tohi ravimiga tegeleda.
• Daunorubitsiini käsitlev personal peab kandma kaitsvaid rõivaid: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.

• Ravimi lahustamiseks peab kasutama spetsiaalset ala (eelistatult laminaarse õhuvoolu

süsteemiga). Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga absorbentpaberiga.

• Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad, tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
• Mahaloksunud või lekkinud ravimit tuleb töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti lahusega (1% kloriini), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
• Kõik puhastusvahendid tuleb utiliseerida nagu eelnevalt kirjas.
• Naha ja silmade juhuslikul kokkupuutel ravimiga tuleb kokkupuutekohta viivitamatult loputada rohke veega või pesta seebi ja veega või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega ja pöörduda arsti poole.
• Pärast kinnaste äravõtmist tuleb alati käsi pesta.
• Pärast kummikorgi dehermetiseerimist tuleb ravim ära kasutada 24 tunni jooksul. Kasutamata jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

388202

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.05.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2024