RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diazepam Basi 5 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 2 ml ampull sisaldab 10 mg diasepaami. INN. Diazepamum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) 170,5 mg etanooli, 31,4 mg bensüülalkoholi, 828 mg propüleenglükooli, 5 mg bensoehapet (E210), 95 mg naatriumbensoaati (E211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Täiskasvanud ja üle 6 kuu vanused lapsed:

• mõõduka kuni raske erutuse, ärevuse ja psüühilise pinge ravi;
• ravieelne sedatsioon ärevuse või pingeseisundiga patsientidel, anesteesia ja sedatsiooni esilekutsumine enne diagnostilisi, kirurgilisi ja endoskoopilisi protseduure (südame kateteriseerimine);
• erutuse, paanika, värinate ja hallutsinatsioonide (delirium tremens) leevendamine alkoholi võõrutusravi patsientidel;
• epileptilise staatuse, tõsiste krampide, teetanuse aktiivravi ja preeklampsia või eklampsia teise valiku ravi;
• lokaalsest traumast (vigastus, põletik) põhjustatud reflektoorsete lihasspasmide adjuvantravi ning lülisamba vigastusest või supraspinaalsete interneuronite vigastusest tingitud spastilisuse, nt tserebraalparalüüsi ning parapleegia, ja atetoosi ning generaliseerunud rigiidsuse pärssimine.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi vajadusele ja manustada võimalikult väike kogus, eriti lastele, eakatele ja nõrgenenud organismiga patsientidele, maksahaigusega või seerumis madala albumiinisisaldusega patsientidele.

Annustamine

Keskmised/rasked ärevusseisundid: annus täiskasvanutele on 2 kuni 10 mg intramuskulaarselt või intravenoosselt, mida korratakse vajadusel 3...4 tunni tagant. Annustamissoovitus eakatele, nõrgestatud või neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidele on väikseim võimalik efektiivne annus.

Alkoholi võõrutusnähtudega patsiendid: 10 mg intramuskulaarselt või intravenoosselt. Vajadusel 3...4 tunni tagant 5...10 mg (teine raviskeem: 0,1...0,2 mg/kg intravenoosselt iga 8 tunni tagant, kuni sümptomite kadumiseni). Suukaudsele ravile üleviimine nii kiiresti kui võimalik.

Eelravimina: 10...20 mg intramuskulaarselt üks tund enne anesteesiat. Lapsed: 0,1...0,2 mg/kg intramuskulaarselt.

Anesteesia induktsioon: 0,2...0,5 mg/kg intravenoosselt. Sedatsioon enne operatsiooni: 10...20 mg intravenoosselt (alguses 5 mg ja seejärel 2,5 mg iga 30 sekundi järel kuni silmalaugude langemiseni pupilli keskkohani). Rasvunud patsientidel 30 mg intravenoosselt; lastel 0,1...0,2 mg/kg intravenoosselt.

Epileptiline staatus: 0,15...0,25 mg/kg intravenoosselt 10...15 minuti järel, vajadusel pideva infusioonina (maksimaalne annus: 3 mg/kg 24 tunni jooksul). Abiainete kuhjumisest tuleneva võimaliku toksilisuse riski tõttu ei tohi alla 5 aasta vanustele lastele 24 tunni jooksul Diazepam Basi maksimaalset annust korrata (vt lõik 4.4).

Teetanus: 0,1...0,3 mg/kg kehakaalu kohta manustada intravenoosselt 1…4 tunni järel. Teine võimalus on püsiinfusioonina või maosondi kaudu (3…4 mg/kg kehakaalu kohta iga 24 tunni järel).

Preeklampsia ja eklampsia: krampide korral või kui on oht nende tekkimiseks ja kui magneesiumsulfaat ei ole kättesaadav, manustada 10…20 mg intravenoosse süstena. Lisaannuste vajadusel võib neid manustada intravenoosse süstena või pideva intravenoosse infusioonina kuni 100 mg iga 24 tunni järel. 100 mg on koguannus, mida tohib 24 tunni jooksul manustada, seda ei tohi manustada ühe intravenoosse süstena, vaid mitme aeglase intravenoosse süste seeriana või pideva intravenoosse infusioonina. Kui epileptilised tõmblused jätkuvad vaatamata magneesiumsulfaadi manustamisele, võib Diazepam Basi’t manustada 5…10 mg annuses intravenoosse süstena.

Lihasspasmid: 5 kuni 10 mg intramuskulaarselt või intravenoosselt, vajadusel korrata 3…4 tunni järel.

Erirühmad

Eakad: annust tuleb vähendada. Patsiente tuleb ravi alguses sageli jälgida, et minimeerida annust või manustamissagedust ja vältida akumulatsioonist tulenevat üleannustamist.

Lapsed: bensodiasepiine ei tohi kasutada ilma näidustuse eelneva hoolika hindamiseta. Diazepam Basi kasutamine epileptilise staatuse näidustuse korral on vastunäidustatud vastsündinutele (vt lõigud 4.1,

4.3 ja 4.4)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid: maksapuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb annust vähendada. Manustamisviis

Intravenoosne, intramuskulaarne. Intramuskulaarne süste tuleb teha sügavale.

Intravenoosne süste tuleb manustada väga aeglaselt (ligikaudu 0,5…1 ml minutis) suurtesse veenidesse. Liiga kiire manustamine võib tekitada apnoe. Intravenoosse manustamistee korral on soovitatav kasutada abistavat hingamist. Vältida intraarteriaalset süstimist.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Igal juhul tuleb pärast ägedate sümptomite lakkamisel jätkata ravi vajadusel suu kaudu.

4.3. Vastunäidustused

Diazepam Basi on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb järgmist:

• Ülitundlikkus toimeaine, bensodiasepiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Myasthenia gravis

• Raske hingamispuudulikkus
• Uneapnoe sündroom
• Raske maksapuudulikkus, kuna bensodiasepiinid võivad tekitada hepaatilist entsefalopaatia.

Diazepam Basi on vastunäidustatud alla 12-aastastele lastele, välja arvatud epileptiline staatus, mille korral see on vastunäidustatud vastsündinutele.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bensodiasepiinid on näidustatud raviks ainult raske haiguse korral, mis piirab patsiendi aktiivsust või põhjustab äärmist stressiseisundit.

Samaaegselt opioidide kasutamisega kaasnev risk: Diazepam Basi ja opioidide samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja lõppeda surmaga. Nende riskide tõttu tuleb sedatiivseid ravimeid, nt bensodiasepiine või sarnaseid ravimeid, nt Diazepam Basi, koos opioididega määrata ainult patsientidele, kelle alternatiivsed ravivõimalused ei ole võimalikud. Kui arst otsustab määrata Diazepam Basi’t samaaegselt koos opioididega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust nii lühikese aja jooksul kui võimalik (vt ka üldist soovitusi annustamise kohta lõigus 4.2). Patsiente peab hoolikalt jälgima respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite tekke suhtes. Seetõttu on äärmiselt vajalik teavitada patsiente ja nende hooldajaid (kui on) et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Alkoholi/kesknärvisüsteemi (KNS) depressantide kooskasutamine Diazepam Basi kooskasutamist alkoholi ja/või KNS-i depressantidega tuleb vältida. Kooskasutamine võib tugevdada Diazepam Basi kliinilist toimet, sh tugevat sedatsiooni, mis võib põhjustada koomat või surma, kliiniliselt olulist respiratoorset ja/või kardiovaskulaarset depressiooni (vt lõigud 4.5 ja 4.9).

Taluvus Diasepaami pikaajaline kasutamine võib vähendada ravivastust bensodiasepiinide toimele.

Sõltuvus ja võõrutussümptomid Bensodiasepiinide ja bensodiasepiini analoogide kasutamine ravis võib viia füüsilise ja psühholoogilise sõltuvuse kujunemiseni (vt lõik 4.8). Sõltuvuse risk suureneb koos annuse ja ravi kestusega ning on veel suurem, kui patsientidel on varem esinenud uimastite tarvitamist ja/või alkoholismi. Kuritarvitamisest on teateid paljude uimastisõltlaste puhul. Diazepam Basi’t tuleb kasutada äärmiselt ettevaatlikult, kui patsiendil on esinenud alkoholismi ja/või uimastisõltuvust. Kui kujuneb füüsiline sõltuvus, võivad ravi järsu katkestamisega kaasneda võõrutusnähud, nagu peavalu, kõhulahtisus, lihasvalu, tugev ärevus, pinge, närvilisus, segasus ja ärrituvus. Rasketel juhtudel on kirjeldatud järgmisi sümptomeid: teadvuse kadumine, depersonalisatsioon, hüperakuusia, tuimus ja jäsemekrambid, ülitundlikkus valguse, heli ja füüsilise kontakti suhtes, hallutsinatsioonid või krambihood (vt lõik 4.8). Bensodiasepiinide kasutamisel võivad kujuneda võõrutusnähud, kui varem on kasutatud märkimisväärselt lühema poolväärtusajaga bensodiasepiini.

Tagasilöögiunetus ja -ärevus Ravi lõpetamisel võib tekkida mööduv sündroom, kus bensodiasepiinravile eelnenud sümptomid esinevad tugevamal kujul. Sellega võivad kaasneda teised reaktsioonid, sh meeleolu muutused, ärevus või unehäired ja rahutus. Kuna võõrutusnähud/tagasilööginähud on tugevamad pärast ravi järsku katkestamist, on soovitatav annust vähendada järk-järgult.

Amneesia Anterograadne amneesia võib tekkida ka siis, kui bensodiasepiine kasutatakse tavalises annusevahemikus, kuid see esineb eelkõige suurte annuste korral. Amneetiline toime võib olla seotud käitumishäiretega.

Psühhiaatrilised ja paradoksaalsed reaktsioonid Bensodiasepiinid võivad tekitada reaktsioone, nagu rahutus, agiteeritus, ärrituvus, agressiivsus, ärevus, deliirium, raevuhood, õudusunenäod, hallutsinatsioonid, psühhoosid, sobimatu käitumine jm käitumuslikud kõrvaltoimed. Sellisel juhul tuleb ravi katkestada. Reaktsioonid on levinud lastel ja eakatel patsientidel.

Ravi kestus Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik (vt lõik 4.2).

Ravi ei tohi kunagi pikenda ilma patsiendi seisundit uuesti hindamata.

Kasuks võib tulla patsiendi teavitamine, et alustatakse piiratud kestusega ravi, ja selgitustöö annuse järkjärgulise vähendamise kohta. Lisaks on oluline, et patsient oleks teadlik võimalikest tagasilööginähtudest, et vähendada ravi katkestamisel tekkivat ärevust nende sümptomite suhtes.

Manustamisviis Süstida ei tohi väikese läbimõõduga veenidesse. Täpsemalt tuleb vältida intraarteriaalset süstet või ekstravasatsiooni, kuna tekkida võivad venoosne tromboos, flebiit, paikne ärritus, paistetus või väga harva vaskulaarsed vigastused, eriti pärast kiiret intravenoosset süstet.

On tõendeid, et diasepaam võib imenduda plastist infusioonikottidesse ja PVC-d sisaldavatesse infusioonikomplektidesse. Imendumine võib vähendada diasepaami kontsentratsiooni ligikaudu 50% võrra või rohkem, eriti kui ettevalmistatud infusioonikotte hoitakse 24 tundi või kauem väga soojas keskkonnas või kui kasutatakse suuri infusioonitorusid või infusioonikiirus on väike. Diasepaami manustamise ajal tuleb vältida polüvinüülkloriidi sisaldavate kottide või infusiooniseadmete kasutamist. Tuleb olla ettevaatlik, kui kasutatakse vaheldumisi PVC-d sisaldavaid ja mittesisaldavaid infusioonikotte ja -komplekte (vt lõik 6.2).

Patsientide erirühmad

Lapsed Diazepam Basi ohutus ja tõhusus alla 6-kuu vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud ja seega ei tohi diasepaami selles vanuserühmas kasutada. Ravimit tohib kasutada ainult siis, kui ravile alternatiive ei ole ja rakendatakse äärmist ettevaatust. Ravi kestus üle 6-kuu vanustel lastel peab olema võimalikult lühike. Eakad ja nõrgestatud patsiendid Eakad ja nõrgestatud patsiendid peavad saama väiksemat annust. Kui eakatele, nõrgestatud või südame või kopsu funktsioonihäirega patsientidele manustatakse Diazepam Basi süstelahust, eriti intravenoosselt, tuleb arvestada võimaliku apnoe ja/või südameseiskuse esinemist.

Maksapuudulikkusega patsiendid Bensodiasepiinid võivad raske maksapuudulikkuse korral soodustada hepaatilise entsefalopaatia hoogusid. Eriti tuleb olla tähelepanelik Diazepam Basi manustamisel kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Hingamispuudulikkusega patsiendid Kroonilise hingamispuudulikkusega patsientidel on samuti soovitatav kasutada väiksemaid annuseid, kuna esineb respiratoorse depressiooni risk. Uneapnoega patsientidel tuleb Diazepam Basi’it kasutada ettevaatlikult, kuna toime võib olla respiratoorse depressiooniga kumuleeruv.

Psühhootiliste häirete ja depressiooniga patsiendid Bensodiasepiine ei soovitata psühhootilise haiguse esmase ravina. Bensodiasepiine ei tohi kasutada eraldi depressiooni või depressiooniga seotud ärevuse raviks nende patsientide enesetapuriski tõttu.

Depressiooniga patsientidel mõjub Diazepam Basi ainult ärevuskomponendile, seega ei ole tegemist depressiooniravimiga, ja see võib hiljem paljastada mõned depressiooni ilmingud.

Alkoholismi või uimastisõltuvusega patsiendid Diazepam Basi’t tuleb kasutada äärmiselt ettevaatlikult, kui patsiendil on esinenud alkoholismi või uimastisõltuvust. Diazepam Basi’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel on KNS-i depressantide, sh alkoholisõltuvus. Erandiks on ägedate võõrutusnähtude ravi.

Epilepsiat põdevad patsiendid Epilepsiat põdevatel patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi Diazepam Basi’ga (või mis tahes muu bensodiasepiiniga), ei ole bensodiasepiinide antagonisti (flumaseniil) kasutamine soovitatav, kuna bensodiasepiinide kaitsva toime järsk katkestamine võib epilepsiat põdevatel patsientidel esile kutsuda krambihoogusid, kuigi antagonistil endal on olemuslikult kerge krambivastane toime.

Müasteeniat põdevad patsiendid Nagu teiste KNS-i depresseerivate ainete ja/või lihasrelaksantide puhul, tuleb Diazepam Basi manustamisel müasteeniat põdevatele patsientidele olla ettevaatlik olemasoleva lihasnõrkuse tõttu.

Hoiatus abiainete kohta Ravim sisaldab 8,5% ulatuses etanooli, mis on samaväärne 170,5 mg-ga annuse kohta. See on kahjulik alkoholi liigtarvitajatele.

Alkoholisisaldust tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, laste ja riskirühmade puhul, nagu maksahaigusi või epilepsiat põdevad patsiendid.

Diazepam basi sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli. Abiainete kuhjumise ja toksilisuse risk alla 5-aastastel lastel ja teistes erirühmades Kõik need abiained on alkoholi dehüdrogenaasi substraadid ja võivad põhjustada ainevahetuse küllastumist ning suurendada abiainete kuhjumise riski, mis võib põhjustada toksilisust. Alla 5-aastased lapsed on eriti tundlikud neerude ja ainevahetuse ebaküpsuse tõttu. Risk hõlmab ka maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiente, rasedaid või rinnaga toitvaid naisi (vt lõik 4.6), samuti patsiente, kellel on alkoholi ja aldehüüddehüdrogenaasi ensüümisüsteem kahjustatud. Oluline on võtta arvesse alkoholi dehüdrogenaasi mis tahes substraadi (nt etanool) koosmanustamisel tekkivat kombineeritud metaboolset koormust ööpäevas. Eriti ettevaatlik tuleb olla kordusannuste manustamisel. Allpool on kirjeldatud iga üksiku abiaine täiendavaid riske.

Ravim sisaldab 31,4 mg bensüülalkoholi ühes 2 ml ampullis, mis vastab 15,7 mg / 1 ml. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Bensüülalkoholi intravenoosset manustamist on seostatud vastsündinutel tõsise kõrvaltoime ja surmaga („õhupuudussündroom“). Enneaegsetel ja väikese sünnikaaluga vastsündinutel tekib toksilisus suurema tõenäosusega. Bensüülalkoholi sisaldavaid ravimeid ei tohi alla 3-aastastel lastel kasutada kauem kui 1 nädal, välja arvatud juhul, kui see on vajalik. Kuigi selle ravimi tavaliste raviannuste kasutamisel vabaneb tavaliselt oluliselt väiksem kogus bensüülalkoholi kui annustest, mille korral on teatatud „õhupuudussündroomist“, ei ole teada bensüülalkoholi minimaalne kontsentratsioon, mis võib põhjustada toksilisust.

Ravimit ei tohi kasutada vastsündinutel (kuni 4-nädala vanused). Ravimit ei tohi alla 3-aastastel väikelastel kasutada kauem kui nädal aega.

Ravim sisaldab 828 mg propüleenglükooli ühes 2 ml ampullis, mis vastab 414 mg / 1 ml. See võib tekitada sarnaseid sümptomeid nagu alkohol, vähendades auto juhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Otsus propüleenglükooli manustamise kohta rasedale või imetavale patsiendile tuleb langetada juhtumipõhiselt.

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiente tuleb kliiniliselt jälgida, sest teatatud on erinevatest propüleenglükooliga seotud kõrvaltoimetest, nt neerukahjustus (äge tubulaarne nekroos), äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus. Alkoholi dehüdrogenaasi mis tahes substraadi (nt etanool) koosmanustamine võib alla 5-aastastel lastel põhjustada kõrvaltoimeid. Propüleenglükooli kuhjumise ja sellega seotud võimalike kõrvaltoimete tekke eelsoodumusega patsientide hulka kuuluvad ka patsiendid, keda ravitakse disulfiraami või metronidasooliga.

Ravim sisaldab 5 mg bensoehapet ja 95 mg naatriumbensoaati 2 ml ampulli kohta. Bensoehape ja naatriumbensoaat võivad suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus).

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetiline ravimite koostoime

Diasepaami ja selle peamise metaboliidi DMDZ metabolism oleneb tsütokroom P450 isoensüümidest CYP3A4 ning CYP2C19. Nende ensüümide modulaatorid võivad tekitada muutusi diasepaami dispositsioonis ja toimes. Täheldatud on tugevaid koostoimeid ühenditega, mis mõjutavad samal ajal oksüdatiivseid ainevahetusradasid; kui mõjutatud on ainult üks diasepaami rada, isegi tugevate inhibiitorite korral, võib tekkida ainult mõõdukas toime. CYP3A4 ja CYP2C19 inhibiitorid vähendavad metaboolset aktiivsust ja võivad suurendada diasepaami ning desmetüülmetaboliidi kontsentratsiooni ja see omakorda toob kaasa pikema/tugevama sedatiivse ning anksiolüütilise toime. Need muutused võivad võimenduda patsientidel, kes on diasepaami toimele tundlikumad, nt vanuse, maksapuudulikkuse või ravi tõttu teiste ravimitega, mis tekitavad oksüdatsiooni. CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerijad võivad kaasa tuua oodatust väiksema kontsentratsioon ning seega soovitud efektiivsuse puuduse.

Teiste ravimite mõju diasepaami farmakokineetikale

Ensüümiinhibiitorid

Greibimahl sisaldab tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid. Greibimahla manustamisel vee asemel suurenes diasepaami ekspositsioon oluliselt (kõveraalune pindala (AUC) 3,2 korda; C 1,5 korda) ja pikenes aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks. Seenevastased asoolide derivaadid inhibeerivad CYP3A4 ja CYP2C19 radasid ja suurendavad diasepaami ekspositsiooni (diasepaami ja flukonasooli AUC suhe 2,5; diasepaami ja vorikonasooli AUC suhe 2,2) ning pikendavad diasepaami eliminatsiooni poolväärtusaega (flukonasooliga 31 h-lt 73 h-ni, vorikonasooliga 31 h-lt 61 h-ni). Seenevastaste ainete mõju diasepaamitasemele täheldati alles 4 h pärast manustamist ja hiljem. Itrakonasoolil on mõõdukam toime ja psühhomotoorsete arenguanalüüside alusel puudub kliiniliselt oluline koostoime diasepaamiga. Serotoniini tagasihaarde inhibiitor fluvoksamiin on samuti diasepaami mõlema lagundamisraja inhibiitor ning lisaks diasepaami ekspositsiooni vähendamisele 180% võrra ja selle poolväärtusaja pikendamisele 51 h-lt 118 h-ni suurendab see ka diasepaami ekspositsiooni ja demetüülitud metaboliidi tasakaaluolekuni jõudmiseks kuluvat aega. Fluoksetiin avaldas mõõdukat toimet diasepaami AUC-le (ligikaudu 50% tõus) ega mõjutanud psühhomotoorset reaktsiooni, kuna diasepaami ja desmetüüldiasepaami koondkontsentratsioon oli nii fluoksetiiniga kui ka ilma sarnase väärtusega.

Kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid näivad vähendavat diasepaami kliirensit (67% võrra) ja pikendavat selle eliminatsiooni poolväärtusaega (47% võrra). Diasepaami tekitatud psühhomotoorne muutus kontratseptiive kasutavatel naistel võib 7-päevase menstruatsiooniperioodi ajal, kui hormonaalsed seosed on katkestatud, olla tugevam kui kontratseptiivide manustamise perioodil. On piiratud tõendeid, et bensodiasepiinide kasutamisel võib hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel sageneda veritsus. Rasedust põhjustavat ravimite koostoimet pole täheldatud.

Prootonpumba inhibiitor omeprasool, CYP3A4 ja CYP2C19 inhibiitor, mida manustatakse annuses 20 mg ööpäevas, suurendab diasepaami AUC-d 40% võrra ja poolväärtusaega 36% võrra; ööpäevase annuse 40 mg korral suurendas omeprasool diasepaami AUC-d 122% võrra ja poolväärtusaega 130% võrra. Samuti vähendas see desmetüüldiasepaami kliirensit. Omeprasooli toime ilmnes ainult ulatuslike metaboliseerijate, mitte aga CYP2C19 aeglaste metaboliseerijate puhul. Esomeprasoolil (kuid mitte lansoprasoolil ega pantoprasoolil) on potentsiaal inhibeerida diasepaami metabolismi sarnaselt omeprasooliga.

Histamiini H retseptori antagonist tsimetidiin, mis on mitme CYP isoensüümi, sh CYP3A4 ja CYP2C19 inhibiitor, vähendab diasepaami ja desmetüüldiasepaami kliirensit 40% kuni 50% võrra. See toime ei ole ühepäevase ravi või kroonilise tsimetidiiniravi järel erinev ning toob kaasa diasepaami ja selle olulise metaboliidi suurema ekspositsiooni ning pikema eliminatsiooni poolväärtusaja pärast ühte annust ja suuremas kontsentratsioonis tasakaaluolekus pärast diasepaami mitut annust. Tsimetidiini koosmanustamisel täheldati tugevamat sedatsiooni. H antagonistide ranitidiini või famotidiiniga edasisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Disulfiraam inhibeerib diasepaami metabolismi (keskmine kliirens väheneb 41% ja poolväärtusaeg suureneb 37% võrra) ning tõenäoliselt elavdab diasepaami aktiivsete metaboliitide metabolismi. See võib tugevdada sedatsiooni. Tuberkuloosivastane ravi võib muuta diasepaami dispositsiooni. Isoniasiidi juuresolekul suurenesid diasepaami keskmine ekspositsioon (AUC) ja poolväärtusaeg (keskmiselt 33...35% võrra) ning suurimad muutused ilmnesid aeglase atsetüülimisfenotüübiga uuritavatel.

Kaltsiumikanali blokaator diltiaseem, diasepaamiga samade isoensüümide substraat ja CYP3A4 inhibiitor, suurendas diasepaami AUC-d (ligikaudu 25%) ja pikendas poolväärtusaega (43% võrra ulatuslike CYP2C19 metaboliseerijate puhul) eri CYP2C19 fenotüüpidega uuritavatel. Desmetüüldiasepaami ekspositsioonil oli ka tendents diltiaseemi juuresolekul suureneda.

Idelalisibi peamine metaboliit on CYP3A4 tugev inhibiitor, mis suurendab diasepaami kontsentratsiooni plasmas, ja seega võib kaaluda annuse vähendamist.

Psühhostimulandid modafiniil ja armodafiniil indutseerivad CYP3A4 ja inhibeerivad CYP2C19, need võivad pikendada diasepaami eliminatsiooni ja tekitada liigset sedatsiooni.

Ensüümide indutseerijad Rifampitsiin indutseerib tugevalt CYP3A4 ja avaldab ka märkimisväärset kiirendavat toimet CYP2C19 rajale. Kui ööpäevaseid 600 mg annuseid manustati 7 päeva, suurenes diasepaami kliirens 4,3 korda ja AUC vähenes 77% võrra. Täheldati kõigi diasepaami metaboliitide ekspositsiooni märkimisväärset vähenemist. Rifampitsiini ööpäevase annuse vähendamisel toime rohkem ei tugevnenud. Karbamasepiin on CYP3A4 teadaolev indutseerija, mis kiirendab diasepaami eliminatsiooni 3 korda (suurendab kliirensit, vähendab poolväärtusaega) desmetüüldiasepaami kontsentratsiooni suurendamise teel.

Toit ja antatsiidid Toit ja antatsiidid võivad aeglustada diasepaami imendumise kiirust, kuid ei vähenda selle imendumist tabletist – see võib vähendada toimet pärast ühte annust, aga mitte tasakaalukontsentratsiooni mitme annusega ravi korral.

Prokineetilised ravimid kiirendavad diasepaami imendumist.

Teatud maksaensüüme (eriti tsütokroomi P450) inhibeerivad ühendid võivad suurendada bensodiasepiinide aktiivsust. Vähemal määral kehtib see ka bensodiasepiinide kohta, mida metaboliseeritakse ainult konjugatsiooni teel.

Intravenoosselt (mitte suu kaudu) manustatav metoklopramiid kiirendab diasepaami imendumist ja suu kaudu manustamisel saavutatavat maksimaalset kontsentratsiooni.

Narkootikumid (morfiin, petidiin) aeglustavad imendumist ja suu kaudu manustatud diasepaami maksimaalset kontsentratsiooni.

Diasepaami mõju teiste ravimite farmakokineetikale Metaboliseerivate ensüümide indutseerimist või inhibeerimist ei ole täheldatud. Siiski on diasepaamil mõne ravimiga koostoime.

Fenütoiini ravi kombineerituna diasepaamiga on seostatud suurema kontsentratsiooni ja sagedamate fenütoiinimürgistustega. Paljud autorid on siiski leidnud, et koos diasepaamiga manustatuna puudus koostoime fenütoiiniga või ilmnes isegi fenütoiini kontsentratsiooni langus plasmas.

Farmakodünaamiline ravimite koostoime

Diazepam Basi’t saavatel patsientidel tuleb vältida alkoholi tarbimist (vt lõik 4.4).

Teavet üleannustamise ja ettevaatusabinõude kohta seoses teiste kesknärvisüsteemi depressantide, sh alkoholiga, vt lõik 4.9.

Sedatsiooni ja kardiorespiratoorse depressiooniga seotud kõrvaltoimed võivad võimenduda ka siis, kui Diazepam Basi’t manustatakse koos KNS-i depressantide, sh alkoholiga. Patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi klosapiini ja bensodiasepiinide, sh diasepaamiga, on mitmel juhul täheldatud rasket hüpotensiooni, respiratoorset depressiooni või teadvuse kaotust.

Fenotiasiinide ja bensodiasepiinide kombineerimisel on oodata kumulatiivset KNS-i depresseerivat toimet: levopromasiini ja diasepaami kooskasutamisel on täheldatud sedatsiooni, respiratoorset depressiooni ja hingamisteede obstruktsiooni.

Olansapiin ja diasepaam avaldasid farmakokineetilise koostoime puudumisel kumulatiivset mõju sedatsioonile ja hüpotensioonile. Samaaegne parenteraalne kasutamine ei ole soovitatav.

Diasepaam võimendab metadooni subjektiivset opioidset toimet. See suurendab metadooni toimet pupilli läbimõõdule ja sedatsioonile ning halvendab võrreldes metadooniga eraldi oluliselt ka reaktsiooniaega. Kahe ravimi vahel farmakokineetilist koostoimet ei ole. Teatud patsientidel, keda ravitakse koos levodopa ja diasepaamiga, on täheldatud Parkinsoni tõve pöörduvat kontrolli alt väljumist. See võib olla tingitud vähenenud striataalsest dopamiinisisaldusest.

Ksantiinid teofülliin ja kofeiin töötavad vastu diasepaami sedatiivsele ja potentsiaalselt anksiolüütilisele toimele, osaliselt adenosiiniretseptorite blokeerimise teel.

Eelnev diasepaamravi muudab anesteetikumi ketamiini farmakodünaamikat ja farmakokineetikat. Inhibeerus ketamiini N-demetüülimine, mistõttu poolväärtusaeg ja ketamiini tekitatud uneaeg pikenesid. Diasepaami juuresolekul on piisava anesteesia saavutamiseks vajalik väiksem ketamiini kontsentratsioon.

Narkootiliste analgeetikumide puhul võib tekkida ka tugevam eufooriatunne, mis võib tugevdada psüühilist sõltuvust.

Opioidid: Sedatiivsete ravimite, nt bensodiasepiinide või nendega seotud ravimite, nt Diazepam Basi kasutamine koos opioididega suurendab KNS-i depressiooni lisatoime tõttu sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb annust ja kasutamise kestust piirata (vt lõik 4.4.).

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Kui ravim on määratud rasestumisvõimelisele naisele, tuleb teda hoiatada, juhul kui ta kavatseb rasestuda või kui ta arvab, et on rase, peab ta ühendust võtma oma arstiga ravi lõpetamiseks.

Rasedus Diazepam Basi ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Bensodiasepiinide kasutamist raseduse esimesel trimestril on seostatud kaasasündinud väärarengute suurema riskiga.

Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete läbivaatamisel ei ilmnenud suuremat esinemissagedust võrreldes oodatava tulemusega ravimata populatsioonis. Bensodiasepiinide kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, v.a juhul, kui puudub ohutum alternatiiv. Enne Diazepam Basi manustamist raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, tuleb võimalikke riske lootele võrrelda ema ravist saadava kasuga.

Kui mõjuvatel piiratud meditsiinilistel kaalutlustel manustatakse ravimit raseduse ajal pidevalt või sünnituse ajal suures annuses, on vastsündinul prognoositav toimete, nt hüpotermia, hüpotoonia, hüpotensiooni ja vähenenud hingamistalitluse esinemine (vt lõik 5.2). Selle ravimiklassi puhul on vastsündinutel aeg-ajalt teatatud ärajätusümptomitest.

Raseduse hilisemas staadiumis krooniliselt bensodiasepiine manustavadele emadele sündinud lastel võib kujuneda füüsiline sõltuvus ja neil võib olla risk ärajätusündroomi kujunemiseks sünni järel. Seega tuleb rakendada enne Diazepam Basi kasutamist sünnituse ajal erilisi meetmeid, kuna üksik suur annus tekitab lootel pulsisageduse häireid ja hüpotooniat, vähendab imemisrefleksi, tekitab hüpotermiat ja kerget respiratoorset depressiooni. Tuleb arvestada, et ravimit metaboliseeriv ensüümsüsteem ei ole vastsündinutel (eriti enneaegsetel) lõpuni välja arenenud.

Imetamine Kuna bensodiasepiinid erituvad rinnapiima, on nende kasutamine imetavatel emadel vastunäidustatud.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Auto juhtimise ja masinate käsitsemise võime võib halveneda sedatsiooni, amneesia, keskendumisraskuste ja halvenenud lihastalitluse tõttu, mis selle raviga võivad tekkida. Enne Diazepam Basi manustamist tuleb patsiendile soovitada - mitte juhtida sõidukeid ega käsitseda masinaid enne, kui ei ole täielikult taastunud. Arst peab otsustama, millal võib neid tegevusi uuesti alustada. Lisaks võib erksust vähendada ebapiisav uni või alkoholi tarvitamine (vt lõik 4.5). Samuti tuleb arvestada, et alkohol võimendab neid toimeid.

4.8. Kõrvaltoimed

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on väsimus, unisus ja lihasnõrkus, mis olenevad tavaliselt annusest. Need esinevad enamasti ravi varases staadiumis ja kaovad tavaliselt jätkuva manustamise käigus.

Sõltuvus Selle ravimi krooniline kasutamine (ka raviannustes) võib tuua kaasa füüsilise sõltuvuse kujunemise: ravi katkestamine võib tuua kaasa võõrutus- või tagasilööginähtusid. Samuti on teatatud bensodiasepiini kuritarvitamisest inimestel, kes on sõltuvuses mitmest ravimist (vt lõik 4.4).

Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Psühhiaatrilised häired Teadmata: kirjeldatud on paradoksaalseid reaktsioone, nagu rahutus, agiteeritus, ärrituvus, desorientatsioon, agressiivsus, närvilisus, vaenulikkus, ärevus, deliirium, raevuhood, õudusunenäod,

ebatavalised unenäod, hallutsinatsioonid, psühhoosid, hüperaktiivsus, sobimatu käitumine jm käitumuslikud kõrvaltoimed. Nende toimete korral tuleb ravimi võtmine katkestada. Reaktsioonid esinevad suurema tõenäosusega lastel ja eakatel patsientidel.

Täheldatud on ka segasusseisundit, emotsionaalseid häireid ja meeleolu muutusi, depressiooni ning libiido muutusi.

Närvisüsteemi häired Teadmata: ataksia, düsartria, segane kõne, peavalu, treemor, pearinglus, vähenenud tähelepanuvõime. Raviannustega võib kaasneda anterograadne amneesia, suurema annusega on risk suurem. Amneesia võib olla seotud käitumishäiretega.

Silma kahjustused Teadmata: diploopia, hägune nägemine.

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata: peapööritus.

Südame häired Teadmata: südamepuudulikkus, sealhulgas südameseiskus.

Vaskulaarsed häired Teadmata: hüpotensioon, vereringe pärsitus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Teadmata: hingamise pärssumine, sealhulgas hingamispuudulikkus. Kui Diazepam Basi’t manustatakse rektaalselt, võib tekkida kardiorespiratoorne depressioon.

Seedetrakti häired Teadmata: iiveldus, suukuivus või hüpersalivatsioon, kõhukinnisus jm seedehäired.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: Kollatõbi.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kõige sagedamad nahareaktsioonid on nahalööve, urtikaaria, sügelus, erütematoosne lööve. Enamik juhtumeid ei ole rasked. Enamiku raskete nahareaktsioonidega seotud juhtumite korral (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja multiformne erüteem) loetakse olulisteks segavateks teguriteks samaaegne ravimi kasutamine ja olukorrad, kus patsientidel on talitlushäired.

Neerude ja kuseteede häired Teadmata: inkontinents, uriinipeetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Teadmata: venoosne tromboos, flebiit, süstekoha ärritus, paikne turse või harvemini vaskulaarsed häired, eriti pärast kiiret intravenoosset manustamist.

Ravimit ei ole soovitatav süstida väikese läbimõõduga veenidesse, täpsemalt tuleb alati vältida intraarteriaalset süstet ja ekstravasatsiooni.

Intramuskulaarne süste võib tekitada paikset valu, millega mõnel juhul kaasneb süstekoha erüteem. Üsna levinud on lokaalne valulikkus palpeerimisel.

Uuringud Teadmata: ebaregulaarne pulss

Väga harv: transaminaaside aktiivsuse tõus ja vere aluselise fosfataasi tõus.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Teadmata: bensodiasepiine manustavatel patsientidel täheldati kukkumisi ja luumurde. Selle kõrvaltoime risk on suurem patsientidel, kes võtavad samal ajal teisi sedatiivseid ravimeid (sh alkohoolseid jooke), ning eakatel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Sümptomid Bensodiasepiinid tekitavad sageli unisust, ataksiat, düsartriat ja nüstagmi. Diazepam Basi üleannustamine on harva eluohtlik, kui manustatakse ainult seda ravimit, kuid see võib tekitada arefleksiat, apnoed, hüpotensiooni, kardiorespiratoorset depressiooni ja koomat. Kui tekib kooma, kestab see paar tundi, kuid see võib olla pikem ja tsükliline, eriti eakatel patsientidel. Respiratoorse depressandi toime on raskem hingamisteede haigusi põdevatel patsientidel.

Bensodiasepiinid võimendavad kesknärvisüsteemi teiste depressantide, sh alkoholi toimet.

Jälgida patsiendi elulisi näitajaid ja kasutada toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele seisundile. Eelkõige võivad mõned patsiendid vajada sümptomaatilist ravi üleannustamisest tingitud kardiorespiratoorse või kesknärvisüsteemiga seotud toime leevendamiseks.

Ravimi edasise imendumise vältimiseks tuleb kasutada sobivat meetodit, nt esimese 1…2 tunni jooksul ravi aktiivsöega. Kui kasutatakse aktiivsütt, on hädavajalik kaitsta hingamisteid, kui patsient on unine. Erandliku meetmena võib mitme ravimi koostarbimise korral kaaluda maoloputust.

Kui KNS-i depressioon on raske, tuleb kaaluda bensodiasepiini antagonisti flumaseniili kasutamist. Seda tohib manustada ainult hoolika järelevalve all. Selle poolväärtusaeg on lühike (u tund), seega on oluline jälgida flumaseniili saanud patsiente pärast toime lõppemist. Koos ravimitega, mis vähendavad krambiläve (nt tritsüklilised antidepressandid), tuleb flumaseniili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Lisateavet ravimi õige kasutamise kohta vt flumaseniili ravimi omaduste kokkuvõtet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: anksiolüütikumid, bensodiasepiini derivaadid, ATC-kood: N05BA01.

Diasepaam on anksiolüütiliste, sedatiivsete, lihaseid lõõgastava ja krambivastaste omadustega bensodiasepiini tüüpi rahusti. See võib tekitada anterograadset amneesiat isegi raviannuste korral. Selle toime tugevneb aktiivsete metaboliitide (peamiselt desmetüüldiasepaami) moodustamisel. Bensodiasepiinide peamist toimet vahendab GABAergilise neurotransmissiooni võimendumine inhibeerivates sünapsites. Bensodiasepiinide juuresolekul suureneb GABA-retseptori afiinsus neurotransmitteri suhtes positiivse allosteerilise modulatsiooni teel, mis võimendab sünapsijärgses transmembraanses kloriidiooni vooluses vabanenud GABA tegevust.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intramuskulaarsel süstimisel on imendumine täielik. Imendumiskiirus on varieeruv ja oleneb süstekohast ning -sügavusest.

Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 5 päevaga, kuid metaboliit desmetüüldiasepaamil kulub tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks ligikaudu poole kauem. Diasepaami igapäevase manustamise korral on stabiilne keskmise tasakaalukontsentratsioon ligikaudu kaks korda kõrgem kui ravimi maksimaalne sisaldus pärast esimest annust.

Jaotumine

Diasepaam ja selle metaboliidid levivad kudedes ulatuslikult vaatamata nende laialdasele seondumisele plasmavalkudega (98...99%), peamiselt albumiiniga ja vähesemal määral alfa1-happe glükoproteiiniga. Intravenoosse manustamise järel on plasmakontsentratsioonides täheldatud võimendunud jaotumisfaasi, kusjuures jaotumise poolväärtusaeg on kuni 3 tundi. Diasepaam ning selle metaboliidid läbivad hematoentsefaalse barjääri. Keskmine stabiilne jaotusruumala jääb plasmakontsentratsiooni mõõtmise alusel vahemikku 0,88 kuni 1,1 l/kg. Nii mõlema valguga seondumine kui ka desmetüüldiasepaami jaotusruumala on sarnased diasepaami omadustega. Ulatuslik seondumine valkudega piirab diasepaami imendumist liikvorisse. Pärast mitut annust võib metaboliit desmetüüldiasepaam erinevalt diasepaamist oluliselt akumuleeruda liikvorisse. Diasepaamil on väga kiire imendumine ja tasakaalustumine ajukoes, kus tasakaalukontsentratsioon on kõrgem kui plasmas. Retseptorite hõivatuse üldine toimeprofiil oli kooskõlas diasepaami ja metaboliitide summaarsete ajukontsentratsioonide toimeprofiilidega.

Metabolism, biotransformatsioon

Diasepaam metaboliseeritakse maksas farmakoloogiliselt aktiivseteks metaboliitideks, eeskätt desmetüüldiasepaamiks, mis moodustab 50...60% diasepaami kogukliirensist, lisaks moodustab 27% diasepaami kogukliirensist 3-hüdroksüülimine, mis lähtub oksüdeerivatest metaboliitidest temasepaamist ja oksasepaamist. Oksasepaam ja temasepaam konjugeeruvad edasi glükuroonhappega. Diasepaami mitme annuse järel oli desmetüüldiasepaami/diasepaami plasmakontsentratsiooni suhe 1,1 ± 0,2, temasepaami/diasepaami suhe 0,11 ± 0,05 ning oksasepaami/diasepaami suhe 0,09 ± 0,03.

Diasepaami metabolismi vahendavad tsütokroomi P450 isoensüümid, eeskätt CYP2C19 ja CYP3A, mis vastutavad metaboliidi desmetüüldiasepaami ja CYP3A4 eest temasepaami ning oksasepaami moodustumisel. Kuna CYP2C19 on polümorfne, saab eristada diasepaami kiireid ja aeglasi metaboliseerijaid. Aeglastel metaboliseerijatel oli diasepaami kliirens ühe suukaudse annuse järel oluliselt väiksem (12 vs. 26 ml/min) ning poolväärtusaeg pikem (88 vs. 41 h) kui kiiretel metaboliseerijatel. Lisaks oli aeglastel metaboliseerijatel väiksem kliirens, suurem AUC ja pikem poolväärtusaeg kui metaboliidi desmetüüldiasepaami puhul. See polümorfism näib olevat etniliselt erinev. Eritumine

Diasepaami kontsentratsioon plasmas langeb intravenoossel manustamisel aja jooksul kahefaasiliselt: algfaasis täheldatakse kiiret ja ulatuslikku levikut, seejärel tuleb pikaajalise terminaalse eliminatsiooni faas. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on diasepaamil 24…48 tundi ja aktiivsel metaboliidi desmetüüldiasepaamil 40…100 tundi. Diasepaami kliirens on 20…40 ml/min.

Ravim metaboliseerub peaaegu täielikult ja uriiniga väljub vaid tühine kogus muutumatut diasepaami. Peamine metaboliit uriinis on oksasepaamglükuroniid.

Farmakokineetika erirühmades Eakad Plasmavalkude vähenemise tõttu vananemisel on diasepaami vaba fraktsioon nooremate patsientidega võrreldes suur. Vanus aeglustab metabolismi, seega on täheldatud ka vaba ravimi kliirensi vähenemist.

Seetõttu on eliminatsiooni poolväärtusaeg 2 kuni 4 korda pikem (see väljendub meestel tugevamini kui naistel). Seega akumuleerub vaba diasepaam mitme annuse manustamisel eakatel rohkem kui noorematel täiskasvanutel (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Diasepaami ja selle peamise metaboliidi desmetüüldiasepaami biosaadavust maksas mõjutab maksapuudulikkus. Need muutused on tingitud peamiselt maksa metabolismi ja plasmavalkude sidumise muutustest. Ägeda viirushepatiidi korral pikeneb poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda, kuid normaliseerub aeglaselt pärast paranemist. Alkohoolse tsirroosiga patsientidel on täheldatud eliminatsiooni poolväärtusaja olulist pikenemist (2…5 korda). Diasepaami ja desmetüüldiasepaami vähenenud kliirens toob kaasa suurema pikaajalise akumulatsiooni ning tugevama farmakoloogilise toime (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus Kroonilise neerupuudulikkuse korral on sidumata ravimi kliirensi põhjal diasepaami kliirens sarnane tervete vabatahtlike omaga, seega ei erine sidumata diasepaami tasakaalukontsentratsioon mis tahes ööpäevase annuse korral neerupuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel. Tingituna valkude sidumise muutustest plasmas ja diasepaami kudedes jaotumise muutustest, lühenes selle eliminatsiooni poolväärtusaeg neeruhaiguste korral (keskmine ± standardhälve) 92 ± 23 tunni võrra kontrollrühmas ja 37 ± 7 tunni võrra neerupuudulikkusega inimestel.

Rasedus ja imetamine Diasepaam ja desmetüüldiasepaam läbivad kergesti platsentaarbarjääri. Lootes võib esineda ka diasepaami N-demetüülimist. Pikaajalise ravi korral akumuleeruvad mõlemad ühendid lootesse, suuremal määral loote südamesse, kopsudesse ja ajju.

Diasepaami seondumine plasmavalkudega väheneb raseduse ajal, eelkõige viimasel trimestril, osaliselt seerumi albumiini langenud kontsentratsiooni tõttu. Ühe annuse manustamise järel võib farmakoloogiline toime tugevneda (vt lõik 4.6).

Ajalistel ja enneaegsetel vastsündinutel metaboliseerub diasepaam aeglasemalt kui vanemates (> 5 kuu vanustes) lastes, st poolväärtusaeg on pikem (enneaegsetel palju pikem). Diasepaam ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Diasepaami kontsentratsioon piimas moodustab ainult 10% kontsentratsioonist ema veres. Kehakaalu suhtes normaliseerituna jõuab lapseni ligikaudu 5% ema annusest. Pärast mitme ööpäevase üle 10 mg annuse manustamist võib ülekantud kogus olla piisavalt suur, et avaldada lapsele toimet (vt lõik 4.6). 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Kantserogeensus Suukaudse diasepaami kantserogeenset potentsiaali on uuritud mitmel näriliste liigil. Söögiga diasepaami saanud isastel hiirtel esines sagedamini maksakasvajaid. Emastel hiirtel, rottidel, hamstritel ega liivahiirtel kasvajate suuremat esinemissagedust ei täheldatud. Mutageensuse uuringutest saadi vastuolulisi tulemusi. Muud uuringud pole kantserogeenset toimet näidanud.

Genotoksilisus Mitu uuringut on andnud väga vähe tõendeid mutageense potentsiaali kohta ravimi kõrge kontsentratsiooni korral, mis ületab oluliselt inimese raviannust.

Viljakuse vähenemine Rottidele paaritumise eel ja ajal ning raseduse ja imetamise ajal suukaudsete annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas manustatud diasepaami viljakusuuringutes ilmnes väiksem tiinuste ja elusate järglaste arv.

Reproduktiivtoksilisus Uuringutes rottidel, kes said ravimit vastavalt 80…300 mg/kg ööpäevas ja 20…50 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud järglastel teratogeenset toimet (vt lõik 4.6). Teisalt on diasepaam teratogeenne hiirtele

annustes 45…50 mg/kg, 100 mg/kg ja 140 mg/kg ööpäevas ning hamstritele annuses 280 mg/kg.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Etanool Bensüülalkohol Propüleenglükool Bensoehape Naatriumbensoaat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2. Sobimatus

Diazepam Basi süstelahust ei tohi segada ega lahjendada teiste lahuste ega ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

PVC-d sisaldavate infusioonikottide või -komplektide kasutamisel võib diasepaami kontsentratsioon langeda.

6.3. Kõlblikkusaeg

Diazepam Basi 5 mg/ml süstelahuse kõlblikkusaeg on 30 kuud.

Pärast avamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. 6.4. Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Kui ravimit ei ole õigesti säilitatud, võib sisu võib muutuda häguseks või kihiliseks. Sellisel juhul ei tohi ampulli kasutada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Klaasist (tüüp I, värvitu) murtava kaelaga ampullid, mis sisaldavad 2 ml lahust.

Diazepam Basi süstelahus on 2 ml ampullides. Pakendites 5 või 50 ampulli.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Diazepam Basi’t tohib manustada järgmiste infusioonilahustega: 0,9% naatriumkloriid, 5% glükoos või 10% glükoos.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratórios Basi - Indústria Farmacêutica, S.A. Parque Industrial Manuel Lourenço Ferreira, Lote 15 3450-232 Mortágua Portugal

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1142524

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025