RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Divigel 0,5 mg geel Divigel 1 mg geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üheannuselises pakendis on 0,5 g või 1 g geeli, mis sisaldab vastavalt 0,5 mg või 1 mg östradiooli.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks gramm geeli sisaldab 125 mg propüleenglükooli ja 585 mg etanooli (96%).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel. Pehme, opalestseeruv geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite (nt kuumahood, öine higistamine, urogenitaaltrakti atroofia) hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel. Teise rea ravimina postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika.

Märkus: Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Divigel geel on ette nähtud nahale määrimiseks. Divigel’iga ravi on kas tsükliline või pidev. Tavaliselt on patsientidele sobiv algannus 1 mg östradiooli (üks 1 g annusekotike või kaks 0,5 g annusekotikest) ööpäevas, ent algdoosi valik sõltub patsiendi sümptomite raskusest. Sõltuvalt kliinilisest vastusest võib ravimi annust reguleerida pärast 2 kuni 3 tsüklit patsiendile individuaalselt vahemikus 0,5...1,5 g geeli ööpäevas ehk 0,5...1,5 mg östradiooli ööpäevas.

Perimenopausaalses perioodis olevatele patsientidele on soovitatav 1 kuu pikkune tsükkel. Selgelt postmenopausis olevatele patsientidele võib tsüklit pikendada näiteks 3 kuu pikkuseks.

Patsientidele, kellel on intaktne emakas, on oluline lisada Divigel-ravile küllaldases doosis ja piisavalt kaua progestageeni. Soovitavalt vähemalt 12...14 järjestikust päeva kuus/28-päevase tsükli jooksul või vastavalt östrogeen-stimuleeritud endomeetriumi hüperplaasia arengule.

Östrogeenasendusravi (ÖAR) üksinda on sobilik hüsterektomeeritud patsientidele, kellel varasemalt pole diagnoositud endometrioosi.

Manustamisviis Manustada puhtale ja kuivale nahale.

Üks või kaks 0,5 g kotikesest või üks 1 g ja üks 0,5 g üheannuselist kotikest ravimit hõõrutakse kergelt alakeha, parema või vasaku reie nahale üks kord ööpäevas, manustamiskohti iga päev vahetades. Geel hõõrutakse kahe peopesa suurusele alale. Divigel’i ei tohi määrida rindadele, näole ega ärritunud nahapiirkonnale. Pärast määrimist peab geeli laskma õhu käes mõni minut kuivada ja määrdekohta ei tohi pesta üks tund. Vältida tuleb geeli sattumist silma.

Pärast manustamist tuleb pesta käed seebi ja veega.

• Niipea kui geel on pärast manustamist kuivanud, tuleb manustamisala katta riietega.
• Enne eeldatavat nahakontakti teistega tuleb manustamisala pesta.
• Kui teisel isikul (nt laps või abikaasa) või lemmikloomal on juhuslik kokkupuude manustamisalaga, tuleb neil seda nahapiirkonda kohe pesta seebi ja veega.

Kui ettevaatusabinõusid tarvitusele ei võeta, võib östradiool lähedasel kokkupuutel kogemata nahalt teistele (nt laps, abikaasa, lemmikloomad) üle kanduda, mis võib neil põhjustada kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ühendust võtta arsti või veterinaariga.

Naistel, kes ei ole saanud hormoonasendusravi (HAR) või patsientidel, keda tuuakse üle järjepidevalt ravilt HAR-ravimite kombinatsiooniga, võib ravi Divigel’iga alustada mistahes sobilikul päeval. Naistel, kes siiani on saanud hormoonasendusravi tsükliliselt või perioodilistelt, tuleb ravi Divigel’iga alustada 28- päevase tsükli lõpetamisele järgneval päeval.

Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamiseks või ravi jätkamiseks tuleb kasutada kõige väiksemat efektiivset annust lühima perioodi jooksul (vt lõik 4.4.).

Kui patsient on unustanud ravimit manustada, tuleb ununenud annus määrida nahale nii ruttu kui võimalik. Juhul kui möödunud on üle 12 tunni, tuleb manustamata annus unustada ja jätkata edasi tavapärase skeemiga. Ravimi ununemine võib tõsta läbimurde-verejooksu ja määriva veristuse esinemise võimalust.

Patsiente tuleb teavitada, et lapsed ei tohi sattuda kontakti kehapiirkonnaga, kuhu manustati östradiooli geeli (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Divigel on vastunäidustatud järgmiste seisunditega patsientidel:

• Teadaolev, ravitud rinnavähk või kahtlus rinnavähile.
• Teadaolev või kahtlustatav muu östrogeensõltuv pahaloomuline kasvaja (nt endomeetriumivähk).
• Diagnoosimata genitaalne verejooks.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Trombemboolia esinemine käesolevalt või anamneesis (süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia).
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4.
• Ägedad või hiljutised arterite trombemboolsed seisundid (nt stenokardia, aju- või müokardiinfarkt).
• Äge maksahaigus või maksahaigus anamneesis, kuni maksafunktsioon ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HAR tohib postmenopausi sümptomite raviks alustada ainult juhul kui need sümptomid halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt üks kord aastas hoolikalt kaaluda kasu ja riski vahekorda ning jätkata HAR ainult niikaua, kuni kasu kaalub üles riskid.

Enneaegse menopausi korral kasutatava HAR riskide kohta on vähe tõendusmaterjali. Kuna nooremate naiste seas on absoluutse riski tase madalam, võib kasu-riski vahekord neile osutuda soodsamaks võrreldes vanemate naistega.

Arstlik läbivaatus/jälgimine Enne östrogeenravi alustamist tuleb teha täielik günekoloogiline läbivaatus, rindade uuring ning võtta täielik isiklik ja perekonnaanamnees. Välistada tuleb rasedus. Ravi kestel tuleb perioodiliselt, individuaalselt kohandatud ajavahemike järel patsienti uuesti kontrollida. Naisi tuleb ka nõustada selles osas, milliste muutuste korral rindades peaksid nad pöörduma arsti poole (vt allpool lõik „Rinnavähk“). Kliinilisele ja individuaalsele vajadusele vastavalt on vajalik teostada lisauuringuid, sh mammograafiat, ning ravi vajalikkuse ja riskide vahekorda uuesti hinnata.

Seisundid, mille korral on vajalik järelevalve Kui mõni alltoodud seisunditest esineb käesolevalt, on varem esinenud ja/või on süvenenud raseduse või eelneva HAR vältel, peab patsient jääma hoolikale jälgimisele. Arvestada tuleb asjaoluga, et nimetatud seisundid võivad harvadel juhtudel taastekkida või süveneda ka Divigel’i kasutamise ajal:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos,
• trombemboolia riskifaktorid (vt allpool),
• östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid ( nt rinnavähk 1. astme sugulasel),
• hüpertensioon,
• maksafunktsiooni häired (nt maksa adenoom),
• suhkrutõbi koos või ilma vaskulaarse haaratuseta,
• sapikivitõbi,
• migreen või (tugevad) peavalud,
• süsteemne erütematoosne luupus,
• anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool),
• epilepsia,
• astma,
• otoskleroos,
• angioödeem (pärilik ja omandatud).

Põhjused ravi koheseks katkestamiseks Ravi tuleb koheselt katkestada mõne vastunäidustuse, kuid ka järgneva seisundi ilmnemisel:

• ikterus või maksa düsfunktsioon,
• vererõhu oluline tõus,
• migreenitüüpi tugeva peavalu esmakordne tekkimine,
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia / endomeetriumivähk

• Intaktse emakaga naistel suureneb endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkerisk pikaajalisel östrogeenide manustamisel. Endomeetriumivähi risk sellisel juhul on umbes 2...12-kordne võrreldes östrogeenravi mittekasutajatega, sõltudes ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamisel võib suurem risk püsida veel vähemalt 10 aasta jooksul.
• Östrogeenravi kombineerimine progestageeniga vähemalt 12 päeva iga 28-päevase tsükli kohta võimaldab maandada täiendavat riski, mis kaasneb ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamisega intaktse emakaga patsientidel.

• Ravi esimestel kuudel võib esineda verejooksu või määrivat vereeritust genitaalidest. Kui see tekib hiljem ravi vältel või püsib ravi lõpetamise järgselt, tuleb välja selgitada vereerituse põhjus, sh võtta biopsia endomeetriumi maliigsuse välistamiseks.
• Ainult östrogeeni kasutamine võib viia premaliigsete või maliigsete muutusteni endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb kaaluda progestageeni lisamist östrogeenasendusravile, kui naisel on endometrioosi tõttu eemaldatud emakas ning on teada, et tal on residuaalseid endometrioosi koldeid.

Rinnavähk Üldised tõendid näitavad östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat HAR saavatel naistel võimalikku rinnavähi suurenenud riski, mis sõltub HAR kestusest.

Östrogeeni-progestageeni kombinatsioonravi

• Platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus, uurimisprogrammi Women’s Health Initiative study (WHI) uuringus ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud, et hormoonasendusravina östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni kasutavatel naistel on rinnavähi suurenenud tekkerisk, mis ilmneb ligikaudu 3 (1...4) aasta pärast (vt lõik 4.8).

Östrogeeni monoteraapia

• WHI uuringus ei leitud rinnavähi riski suurenemist hüsterektomiseeritud naistel, kes kasutasid ainult östrogeeni HAR. Enamasti on jälgimisuuringutes teatatud rinnavähi diagnoosi saamise riski mõningasest suurenemisest, mis on madalam kui östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonide kasutajatel täheldatud risk (vt lõik 4.8).

Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR kestusest. Kui HAR kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem.

HAR, eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonravi, tõstab mammograafilise kujundi tihedust, mis võib ebasoodsalt mõjuda rinnavähi radioloogilisele avastamisele.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnavähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5- aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh WHI uuring, viitavad sellele, et hormoonasendusravimite kombinatsiooni kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8)

Venoosne trombemboolia

• HAR on seostatud venoosse trombemboolia (VTE) riski 1,3…3-kordse suurenemisega, nt süvaveenide tromboos ja kopsuarteri trombemboolia. Võrreldes hilisema perioodiga on HAR esimesel aastal selliste kõrvaltoimete esinemine tõenäolisem (vt lõik 4.8).

• Patsiendid, kelle anamneesis esineb VTE või mõni trombofiilne seisund, on predisponeeritud VTE tekke suhtes ning HAR võib nimetatud riski veelgi suurendada. HAR on nendele patsientidele seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

• VTE üldtunnustatud riskitegurite hulka kuuluvad östrogeenravi, suurem vanus, suur kirurgiline operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvtõbi (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähktõbi. Puudub üksmeel veenivarikoosi võimaliku rolli kohta VTE arenemisel.

• Kõigi postoperatiivsete haigete suhtes tuleb rakendada VTE vastaseid meetmeid. Kui operatsiooni järgselt on tõenäoline pikemaajalisem immobilisatsioon, on soovitatav katkestada HAR 4…6 nädalat enne operatsiooni. Ravi võib taasalustada siis, kui patsiendi liikuvus on täielikult taastunud.

• Kui naise isiklikus anamneesis VTE puudub, kuid esimese astme sugulasel on noores eas olnud tromboos, võib pärast hoolikat konsulteerimist ravi välistavate tegurite suhtes pakkuda skriininguuringuid (skriiningu abil on võimalik tuvastada vaid osa trombofiilsetest häiretest).

Kui leitakse trombofiilne häire, mis võib olla seotud tromboosiga pereliikmel või kui see defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, proteiin S või proteiin C defitsiit või mitmed defektid), siis on HAR vastunäidustatud.

• Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb HAR kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

• Kui VTE tekib pärast HAR alustamist, tuleb ravi koheselt lõpetada. Patsient peab olema instrueeritud arsti poole pöörduma võimalike trombembooliale viitavate sümptomite ilmnemisel (nt valulik ja turses jalg, järsku tekkinud valu rindkeres, düspnoe).

Südame isheemiatõbi Randomiseeritud kontrolluuringud pole andnud tõendeid müokardi infarkti eest kaitsva toime kohta naistel (olemasoleva südame isheemiatõvega või mitte), kes said östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR või östrogeeni monoteraapia HAR.

Östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR Östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR patsientidel on südame isheemiatõve suhteline risk veidi suurenenud. Ravieelne südame isheemiatõve absoluutne risk on tugevas seoses patsiendi vanusega, südame isheemiatõve lisajuhtude arv östrogeeni-progestageeni kasutajate seas on tervetel menopausile lähenevatel naistel väga väike, kuid see suureneb koos vanusega.

Ainult östrogeeni sisaldav HAR Randomiseeritud kontrolluuringute andmetel ei suurenenud südame isheemiatõve risk hüsterektomiseeritud patsientidel, kes said ainult östrogeeni sisaldavat HAR.

Isheemiline insult Östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni ja ainult östrogeeni sisaldav HAR suurendavad isheemilise insuldi riski kuni 1,5 korda. Suhteline risk ei muutu koos vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga ravieelne insuldirisk on tugevasti vanusest sõltuv, suureneb ka üldine insuldirisk HAR kasutavate naiste seas koos vanusega (vt lõik 4.8). Muud seisundid

• Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust organismis, seetõttu peab ravi südame- või neerupuudlikkusega patsiente hoolikalt jälgima.

• Triglütserideemiaga naisi tuleb östrogeen- või hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on östrogeenravi saanud sarnaste seisunditega patsientidel teatatud plasma triglütseriididesisalduse olulisest suurenemisest, mille tagajärjel tekkis pankreatiit.

• Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või ägestada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

• Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) sisaldust, mis viib totaalse tsirkuleeriva hormoonitaseme tõusuni, mõõdetuna proteiinidega seotud joodi (PBI), radioloogiliselt märgistatud T või T abil. T resiini haare väheneb, peegeldades suurenenud TBG taset. Vaba T ja 4 3 3 4 T kontsentratsioonid ei muutu. Veres võib suureneda ka teiste siduvate proteiinide tase, nt kortikoide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG) tase, mis põhjustab vereringes osalevate kortikosteroidide ja suguhormoonide taseme tõusu. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Võimalik on ka teiste plasma proteiinide sisalduse suurenemine (angiotensinogeen/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin).
• Mõnikord võivad tekkida kloasmid, eriti naistel, kellel tekkisid kloasmid raseduse ajal.
• Naistel, kellel on kalduvus kloasmide tekkeks, tuleb HAR ajal piirata kokkupuudet päikese- või ultraviolettkiirgusega.

• HAR kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid teateid, mille alusel võimaliku dementsuse risk on suurem naistel, kes alustavad pidevat kombinatsioon- või ainult östrogeene sisaldavat HAR pärast 65-aastaseks saamist.

• Divigel ei oma kontratseptiivset toimet, naistele tuleb soovitada adekvaatseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid.

ALAT-i aktiivsuse suurenemine Kliinilistes uuringutes täheldati ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma C-hepatiidi viirusinfektsioonide ravi saavatel patsientidel enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavat ALAT aktiivsust märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK’d). Lisaks on ka glekapreviiri/pibrentasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientidel täheldatud ALAT-i aktiivsuse suurenemist etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK’d, kasutavatel naistel. Naistel, kes kasutasid muid östrogeene kui etünüülöstradiool sisaldavaid ravimeid, nt östradiooli, ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT-i aktiivsuse suurenemist sarnane nendele, kes ei saanud mingeid östrogeene. Teisi östrogeene võtvate naiste piiratud arvu tõttu on siiski vajalik ettevaatus manustamisel koos järgmiste ravimite kombinatsioonidega: ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir ja dasabuviir koos ribaviriiniga või ilma ja glekapreviir/pibrentasviir või sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir. Vt lõik 4.5.

Võimalik östradiooli ülekandumine lastele Östradiooli geel võib kogemata üle kanduda lastele nahapiirkonnast, kuhu seda manustati. Turuletulekujärgselt on pärast soovimatut sekundaarset kokkupuudet östradiooli spreiga/geeliga teatatud rindade arengust ja kiirest kasvust eelpuberteediealistel tüdrukutel, enneaegsest puberteedist ning günekomastiast ja rindade kasvust eelpuberteediealistel poistel. Enamikul juhtudel seisund taandus pärast östradiooliga kokkupuute välistamist. Patsiente tuleb juhendada:

• mitte lubada teistel, eriti lastel, kokku puutuda nahapiirkonnaga, kuhu ravimit on manustatud ning katta vajadusel manustamiskoht riietega. Kontakti korral tuleb lapse nahk pesta seebi ja veega nii kiiresti kui võimalik;
• pidada arstiga nõu juhul, kui lapsel, kes võis kogemata östradiooli geeliga kokku puutuda, tekivad vastavad nähud ja sümptomid (rindade areng või muud muutused sugulises arengus).

Abiained Ravim sisaldab 62,5...187,5 mg propüleenglükooli ühes 0,5...1,5 g annuses. Ravim sisaldab 271...835 mg alkoholi (etanool) ühes 0,5...1,5 g annuses. See võib põhjustada kahjustatud nahal põletustunnet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide metabolism võib olla kiirenenud maksaensüüme indutseerivate (eriti P450 ensüümid) ravimite samaaegsel kasutamisel, nagu näiteks antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja antibiootikumid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirenz).

Ritonaviiri ja nelfinaviiriga (teadaolevad tugevad inhibiitorid) kooskasutamisel steroidide metabolism aeglustub.

Paljud HIV proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid, kaasa arvatud kombinatsioonid HCV inhibiitoritega, võivad samaaegsel manustamisel koos suguhormoonidega suurendada või vähendada östrogeeni plasmakontsentratsioone. Mõnel juhul võib nende muutuste kogumõju olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite (kaasa arvatud HIV/HCV viirusevastased ained) ravimiteavet, et välja selgitada võimalikud koostoimed ja nendega seotud soovitused.

Harilikku naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide metabolismi.

Transdermaalsel kasutamisel puudub esmane maksapassaaž ja seetõttu võivad transdermaalselt manustatud östrogeenid, erinevalt suukaudselt manustatavatest hormoonidest, olla vähem mõjutatavad ensüümide indutseerijate poolt.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide suurenenud metabolism viia ravimi toime vähenemisele ja genitaalse veritsuse iseloomu muutusele.

Östrogeene sisaldava HARi mõju teistele ravimitele Östrogeene sisaldavad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vähendavad samaaegsel manustamisel märkimisväärselt lamotrigiini plasmakontsentratsiooni selle glükuronisatsiooni indutseerimise tõttu. See võib vähendada kontrolli krambihoogude üle. Kuigi võimalikku koostoimet hormoonasendusravi ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, on oodata sarnase koostoime esinemist, mis võib viia krambihoogude kontrolli vähenemiseni naistel, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt.

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes täheldati ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma C-hepatiidi viirusinfektsioonide ravi saavatel patsientidel enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavat ALAT aktiivsust märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK’d). Lisaks täheldati ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kasutamisel ALAT-i aktiivsuse suurenemist naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK’d. Naistel, kes kasutasid muid östrogeene kui etünüülöstradiool sisaldavaid ravimeid, nt östradiooli, ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT-i aktiivsuse suurenemine sarnane nendele, kes ei saanud mingeid östrogeene. Teisi östrogeene võtvate naiste piiratud arvu tõttu on siiski vajalik ettevaatus manustamisel koos järgmiste ravimite kombinatsioonidega: ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir ja dasabuviir koos ribaviriiniga või ilma, glekapreviir/pibrentasviir või sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Divigel’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Ravi Divigel’iga tuleb koheselt katkestada, kui patsient jääb rasedaks.

Enamus ajakohaseid epidemioloogilisi uuringuid, mis on seotud tahtmatu östrogeenide kasutamisega raseduse ajal, ei ole näidanud teratogeenset ja fetotoksilist toimet lootele.

Imetamine Divigel ei ole näidustatud kasutamiseks imetamise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed ilmnevad kõige sagedamini ravi esimestel kuudel. Kõrvaltoimed on tavaliselt kergekujulised ja taanduvad jätkuva raviga.

Kõrvaltoimeid on dokumenteeritud nt kolmes III faasi kliinilises uuringus (n=611 riskirühma naist). Alljärgnevasse tabelisse on koondatud kõrvaltoimed, millel on vähemalt võimalik seos raviga ning mis tekkisid pärast 50 mikrogrammi või 100 mikrogrammi östradiooli ööpäevas vabastava transdermaalse plaastri paigaldamist.

Alljärgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute jooksul või turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimeid võib tekkida keskmiselt 76% patsientidest. Kõrvaltoimed, mis esinesid > 10%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest, olid manustamiskoha reaktsioonid ja valu rindades.

Transdermaalse östradiooli kasutamisel tekkinud kõrvaltoimed on välja toodud organsüsteemide kaupa alljärgnevas tabelis:

Organsüsteemi Sagedased Aeg-ajalt Harva esinevad Kõrvaltoimed, klass kõrvaltoimed esinevad kõrvaltoimed millest on Hea-, Healoomuline Emaka fibroidid pahaloomulised ja rinnanäärme- täpsustamata kasvaja, kasvajad healoomuline Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- Angioödeemi häired reaktsioon ägenemine

Ainevahetus- ja Tursed, kehakaalu Suurenenud toitumishäired suurenemine, söögiisu, hüper-

Psühhiaatrilised Depressioon, Ärevus, unetus, häired närvilisus, letargia apaatia, Närvisüsteemi Peavalu, Migreen, häired pearinglus paresteesia,

Silma kahjustused Nägemis- Kontaktläätsede

Südame häired Palpitatsioonid

Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon1, Venoosne Aju isheemilised häired superfitsiaalne trombemboolia (st atakid Respiratoorsed, Düspnoe1, riniit1 rindkere ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Iiveldus, Kõhukinnisus, Kõhuvalu,

Maksa ja Maksafunktsiooni Kolestaatiline sapiteede häired ja sapivoolu ikterus

Naha ja Akne, alopeetsia, Lööve Kontaktdermatiit, nahaaluskoe kuiv nahk, küünte ekseem kahjustused kahjustused1, naha Lihaste, luustiku Liigese ja sidekoe kahjustused, kahjustused lihaskrambid

Neerude ja Sagenenud kuseteede häired urineerimine Rasedus, Ebaregulaarne Rinnanäärmete Düsmenorröa, sünnitusjärgsed ja määrimine või suurenemine, premenstruaalse perinataalsed veritsus tupest, rindade hellus, sündroomi laadne seisundid voolus tupest, endomeetriumi seisund Üldised häired ja Nahaärritus, Kurnatus, manustamiskoha manustamiskoha kõrvalekalded reaktsioonid valu, kihelus, laborianalüüside 1 teatati üksikjuhtudel kliiniliste uuringute jooksul. Et uuringupopulatsioon oli väike (n=611), ei ole nende tulemuste põhjal võimalik kindlaks teha, kas need kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva.

2 vt lõigud 4.3 ja 4.4

Muud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses östrogeen/progestageenraviga:

• Östrogeensõltuvad kasvajad, hea- ja pahaloomulised, nt endomeetriumi vähk.
• Müokardi infarkt ja insult.
• Sapipõie haigused.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem.
• Võimalik dementsus pärast 65. eluaastat (vt lõik 4.4).

Rinnavähi risk

• Naistel, kes kasutavad östrogeeni-progestageeni kombinatsioonravi kauem kui 5 aastat, on teatatud kuni 2-kordselt suurenenud rinnavähi riskist.

• Ainult östrogeeniga ravi saajatel on lisarisk oluliselt väiksem kui östrogeeni-progestageeni kombinatsioonide kasutajatel.

• Riskitase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

• Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI, Women’s Health Initiative) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2)

Vanus HAR alguses Esinemus 1000 HAR Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR-i (aastates) mittesaanud uuritava saanud uuritava kohta 50 13,3 1,2 2,7 50 13,3 1,6 8,0 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2). NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HAR alguses Esinemissagedus Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR (aastates) 1000 HAR mittesaanu saaja kohta pärast 10 50 26,6 1,3 7,1 50 26,6 1,8 20,8 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud - täiendav rinnavähi risk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemus 1000 naise Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastates) kohta platseeborühmas kasutaja kohta 5- 50…79 21 0,8 (0,7…1,0) -4 (-6…0)* 50…79 17 1,2 (1,0…1,5) +4 (0…9) * WHI uuring ilma emakata naistel, kellel ei esinenud rinnavähi esinemuse suurenemist. + Kui uuringus piirduti naistega, kes ei olnud enne uuringut HAR kasutanud, siis esimese viie raviaasta jooksul riski suurenemist ei täheldatud; pärast 5 aasta möödumist oli risk suurem kui mitte- kasutajatel. Endomeetriumi vähi risk

Postmenopausis, intaktse emakaga naised Intaktse emakaga naistel, kes HAR ei kasuta, on endomeetriumi vähi risk ca 5 juhtu 1000 naise kohta. Intaktse emakaga naistel ei ole ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine soovitatav, sest see suurendab endomeetriumi vähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest, kõigub endomeetriumi vähi riski suurenemine epidemioloogilistes uuringutes alates 5 kuni 55 lisajuhuni iga 1000 naise kohta (vanuses 50 kuni 65 aastat).

Lisades östrogeenravile progestageeni vähemalt 12 päeval tsükli jooksul, on võimalik suurenenud riski maandada. MWS uuringus kombineeritud (järjestikuse või pideva) HAR saajatel endomeetriumi risk ei suurenenud (RR 1,0 [0,8…1,2]).

Munasarjavähi risk Ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HARi on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Venoosse trombemboolia risk HAR on seostatud venoosse trombemboolia (VTE) riski 1,3…3-kordse suurenemisega, nt süvaveenide tromboos ja kopsuarteri trombemboolia. HAR esimesel aastal on selliste kõrvaltoimete esinemine tõenäolisem (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused olid järgmised:

WHI uuringud - täiendav VTE risk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 naise Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastates) kohta platseeborühmas kasutaja kohta 50…59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10) 50…59 4 2,3 (1,2…4,3) 5 (1…13)

* Uuring emakata naistel.

Südame isheemiatõve risk

• Üle 60-aastastel östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutajatel on südame isheemiatõve risk veidi suurenenud (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

• Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni ravi on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HAR ajal ei suurene.

• See suhteline risk ei sõltu vanusest ega ravi kestusest, kuid kuna ravieelne risk on tugevalt vanusest sõltuv, siis suureneb ka HAR kasutavatel naistel üldine insuldi risk koos vanusega (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - täiendav isheemilise insuldi risk* pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 naise Riskisuhe ja 95% CI Uued haigusjuhud 1000 (aastates) kohta platseeborühmas HAR kasutaja kohta 50…59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5) * Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei diferentseeritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Östrogeenid, sealhulgas suures annuses, on üldiselt hästi talutavad. Akuutse toksilisuse uuringud ei näidanud riski akuutsete kõrvaltoimete tekkeks mitmekordse ööpäevase raviannuse tahtmatul manustamisel. Mõnedel naistel võib esineda iiveldust, oksendamist ja läbilöögiveritsust.

Üleannustamise sümptomiteks võivad olla rindade valulikkus, alakõhu või vaagna piirkonna tursed, ärritatavus või ängistuse tunne. Need sümptomid kaovad kui ravi lõpetada või ravimi annust vähendada.

Transdermaalsel manustamisel on üleannustamine ebatõenäoline. Spetsiifiline antidoot puudub ning ravi peab olema sümptomaatiline. Geel tuleb nahalt maha pesta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid ATC kood:G03CA03 Divigel’i aktiivne toimeaine, sünteetiline 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne endogeense inimese östradiooliga. See asendab östrogeeni produktsiooni menopausaalses perioodis naistel ja leevendab menopausiga kaasnevaid sümptomeid.

Teave kliinilisest uuringust Farmakodünaamilistelt omadustelt on Divigel analoogne suukaudse östrogeeniga, suurim erinevus võrreldes suukaudse manustamisega seisneb ravimi farmakokineetilistes omadustes.

Divigel’i kliiniline tõhusus menopausaalsete sümptomite ravis on võrreldav suukaudse östrogeeniga. Menopausi sümptomeid leevendav toime saabub paari esimese ravinädala jooksul.

Osteoporoosi ennetus Östrogeenipuudust menopausi ajal on seostatud luukoe vähenemise kiirenemisega ja luukoe massi vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsev toime kestab ravi ajal. Pärast HAR lõpetamist jätkub luukoe vähenemine samas tempos nagu ravi mitte saanud naistel.

WHI uuringu ja metaanalüüside tulemused on näidanud, et HAR kasutamise ajal, ükskõik kas monoteraapiana või progestageeniga kombineeritult (üldjoontes tervetel naistel) on vähenenud risk puusaluu, lülisamba jt osteoporootiliste murdude tekkeks. Võimalik, et HAR aitab ära hoida luumurde ka madala luutihedusega ja/või diagnoositud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta ei ole piisavalt tõendeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Divigel on alkoholalusel östradiooli sisaldav geel. Geeli määrimisel nahale aurustub alkohol kiiresti ja östradiool imendub naha kaudu vereringesse. Divigel’i määrimine 200...400 cm2 (ühe kuni kahe käelaba suuruselt) alale ei mõjuta imendunud östradiooli kogust, kuid kui Divigel määrida sellest suuremale piirkonnale, kahaneb imenduvus märgatavalt. Teataval määral ladustatakse östradiool siiski nahaalustesse kudedesse, kust see eraldub järk-järgult vereringesse. Perkutaanne manustamine väldib maksas toimuvat esmast metabolismi ja seetõttu on plasma östrogeenisisalduse muutused vähem avalduvad võrreldes suukaudselt manustatava östrogeeniga.

Perkutaansed 0,5 mg, 1,0 mg ja 1,5 mg östradiooli (0,5 g, 1,0 g ja 1,5 g Divigel’i) annused annavad C keskmisteks plasmakontsentratsioonideks vastavalt 143, 247 ja 582 pmol/l. Keskmised C kontsentratsioonid annustamisintervalli kestel olid vastavalt 75, 124 ja 210 pmol/l. C oli vastavalt 92, 101 ja 152 pmol/l. Divigel-ravi ajal säilib östradiool/östroon suhe vahemikus 0,4 kuni 0,7; suukaudse ravi ajal on see tavaliselt väiksem kui 0,2. Divigel’i biosaadavus võrrelduna vastava suukaudse östradioolvaleriaadi annusega on 82% püsikontsentratsiooni tingimustes. Muus osas on transdermaalselt manustatava östradiooli metabolism ja eritumine samasugune nagu looduslikel östrogeenidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Östradiool on naturaalne naissuguhormoon, millel on tõestatud kliiniline kasutamise näidustus, seetõttu pole Divigel’iga teostatud toksilisuse uuringuid. Nõutavad uuringud geeli ärritava toime kohta viidi läbi küülikutel ja naha sensibiliseerumise uuringud merisigadel. Nende uuringute tulemustele toetudes võib järeldada, et Divigel võib väga harva põhjustada kergekujulist nahaärritust. Nahaärritust aitab vähendada manustamispiirkonna igapäevane vahetamine.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamine on näidanud, et see ravimpreparaat võib kujutada endast ohtu veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Karbomeer 974P Trolamiin Propüleenglükool 96° etanool Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu mitte kasutada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,1% geel 0,5 g üheannuselises kotikeses, 28 tk pakendis. 0,1% geel 1 g üheannuselises kotikeses, 28 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimpreparaat võib kujutada endast ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3) Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo Soome Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

195998

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025