RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duodopa, 20 mg/ml + 5 mg/ml intestinaalgeel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml geeli sisaldab 20 mg levodopat ja 5 mg karbidopa monohüdraati. 100 ml geeli sisaldab 2000 mg levodopat ja 500 mg karbidopa monohüdraati.

INN. Levodopum, Carbidopum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Intestinaalgeel.

Valkjas kuni kergelt kollakas geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Levodopale reageeriva kaugelearenenud parkinsonismi ravi, kui kaasneb tugev motoorne ebastabiilsus ja hüperkineesia või düskineesia ning kui olemasolevate parkinsonismivastaste ravimite kombinatsioonidega ei ole saavutatud piisavat tulemust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Duodopa on soolesiseseks püsivaks manustamiseks mõeldud geel. Pikaaegseks manustamiseks kasutakse geeli manustamist portatiivse pumbaga. Ravim manustatakse läbi välimise transabdominaalse püsisondi otse kaksteistsõrmiksoolde või jejunumi ülaossa perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi kaudu paigaldatud sisemise intestinaalse sondi vahendusel. Alternatiivina võib kaaluda radioloogilist gastrojejunostoomi rajamist, kui perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi rajamine ei ole mingil põhjusel võimalik. Transabdominaalse värati rajamine ja annuse tiitrimine peab toimuma neuroloogia osakonnas. Enne püsiva perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi koos jejunaalsondiga (PEG-J) paigaldamist tuleb kaaluda ravi ajutise nasoduodenaal-/nasojejunaalsondi abil, et selgitada välja, kas patsiendi ravivastus on positiivne sellele ravimeetodile. Kui arst leiab, et selline hindamine ei ole vajalik, võib nasojejunaalse testfaasi vahele jätta ning alustada ravi PEG-J paigaldamisega. Annus tuleb kohandada igale patsiendile eraldi optimaalse kliinilise vastuseni, mis tähendab viia maksimumini ööpäevase funktsionaalse ON-aja kestvus ja viia miinimumini OFF-episoodide (bradükineesia) arv ja kestus ning viia miinimumini ON-aeg koos töövõimetuks tegeva düskineesiaga. Vt soovitusi lõigus Annused allpool.

Duodopa’t tuleb manustada alguses monoteraapiana. Vajadusel võib samaaegselt võtta teisi parkinsonismivastaseid ravimeid. Duodopa manustamiseks tohib kasutada ainult CADD-Legacy® 1400 pumpa (CE-märgistusega). Kaasaskantava pumba kasutamise käsiraamat antakse pumbaga kaasa.

Ravi Duodopa’ga, kasutades püsisondi, võib lõpetada igal ajal, eemaldades sondi ja lastes haaval paraneda. Seejärel tuleb ravi jätkata suukaudsete levodopat/karbidopat sisaldavate ravimitega.

Annused Duodopa ööpäevane koguannus koosneb kolmest individuaalselt kohandatud annusest: hommikune boolusannus, pidev säilitusannus ja ekstra boolusannused, mis manustatakse ligikaudu 16 tunni jooksul. Ravi manustatakse tavaliselt patsiendi ärkveloleku ajal. Kui on meditsiiniliselt õigustatud, võib Duodopa’t manustada kuni 24 tundi.

Ravimikassetid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Neid ei tohi kasutada kauem kui 24 tunni jooksul, isegi juhul kui osa ravimist on veel alles. Avatud kassetti ei tohi uuesti kasutada.

Säilitusaja lõpuks võib geel muutuda veidi kollakaks. See ei mõjuta ravimi kontsentratsiooni ega ravi.

Hommikune annus. Hommikune boolusannus manustatakse pumba abil, et saavutada kiiresti ravimi terapeutiline annus (10…30 minutiga). Annus peab põhinema patsiendi eelmise hommiku levodopa + sondi täitmise mahu annusele. Tavaline hommikune koguannus on 5…10 ml, mis vastab 100…200 mg levodopale. Hommikune koguannus ei tohi ületada 15 ml (300 mg levodopat).

Pidev säilitusannus. Säilitusannust tiitritakse astmeliselt 2 mg tunnis (0,1 ml tunnis). Annus arvutatakse lähtuvalt patsiendile eelneval ööpäeval manustatud levodopa annusest. Kui täiendavad ravimid jäetakse ära, tuleb Duodopa annust kohandada. Pidev säilitusannus tiitritakse individuaalselt. See peab jääma vahemikku 1…10 ml tunnis (20…200 mg levodopat tunnis) ja tavaliselt on see 2…6 ml tunnis (40…120 mg levodopat tunnis). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 200 ml (vt lõik 4.4). Erandjuhtudel on vaja kasutada suuremaid annuseid.

Näide: Levodopa ööpäevane annus Duodopa’na: 1640 mg ööpäevas Hommikune boolusannus: 140 mg = 7 ml (välja arvatud intestinaalse sondi täitmismaht) Pidev säilitusannus: 1500 mg ööpäevas 1500 mg ööpäevas: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa’t ööpäevas Manustamiseks arvestatakse 16-tunnist perioodi: 75 ml/16 tundi = 4,7 ml tunnis.

Ekstra boolusannused. Manustatakse vastavalt vajadusele, kui patsient muutub päeva jooksul hüperkineetiliseks. Lisaannus tuleb määrata individuaalselt, tavaliselt on see 0,5…2,0 ml. Erandjuhtudel on vaja kasutada suuremaid annuseid. Kui ööpäevas on vaja üle 5 täiendava boolusannuse, tuleb säilitusannust suurendada. Pärast algannuse paikapanemist tehakse hommikuse boolusannuse, säilitusannuse ja täiendavate boolusannuste lõplik täpsustamine paari nädala jooksul.

Ravi monitoorimine. Ravivastuse järsk halvenemine koos taastuva motoorse ebastabiilsusega viitab kahtlusele, et sondi distaalne osa on nihkunud kaksteistsõrmiksoolest/tühisoolest makku. Sondi asukoht tuleb määrata röntgeniga ja sondi ots tuleb kaksteistsõrmiksoolde/tühisoolde tagasi paigutada.

Patsientide erirühmad Lapsed Duodopa kasutamine laste vanuserühmas levodopa ravile alluva kaugelearenenud raskekujuliste motoorikahäirete ja hüper/düskineesiatega Parkinsoni tõve näidustusel ei ole asjakohane.

Eakad Levodopa/karbidopa kasutamisest eakatel on märkimisväärne kogemus. Kõigile patsientidele, ka eakatele, määratakse annus individuaalselt tiitrimise teel.

Neeru/maksakahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole karbidopa ja levodopa farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Duodopa annustamine on individuaalne, annus tiitritakse optimaalse ravivastuseni (mis vastab individuaalselt optimaalsetele levodopa ja karbidopa plasmaekspositsioonidele); neeru- või maksakahjustuse võimaliku mõjuga levodopa ja karbidopa ekspositsioonile arvestatakse seega kaudselt läbi annuse tiitrimisprotsessi. Annuse tiitrimisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on raske neeru- või maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine Patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida, kui ravi ajal Duodopa’ga on vaja annuseid järsult vähendada või osutub vajalikuks ravi katkestamine, eriti kui patsient saab ka antipsühhootikume (vt lõik 4.4).

Kahtlustatava või diagnoositud dementsuse korral alanenud teadvuselävega patsientidel peab sondi kontrollima meditsiiniline personal või hooldaja.

Kui kassetti hakatakse kasutama, tuleb see kaasasoleva juhendi järgi ühendada kaasaskantava pumbaga ja kogu süsteem ühendada ravimi manustamiseks nasoduodenaalsondi või duodenaal-/jejunaalsondiga.

4.3 Vastunäidustused

Duodopa on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• suletud nurga glaukoom;
• raske südamepuudulikkus;
• raske südamearütmia;
• äge insult;
• mitteselektiivsed MAO inhibiitorid ja selektiivsed A-tüüpi MAO inhibiitorid on Duodopa kasutamisel vastunäidustatud. Nende inhibiitorite kasutamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne ravi alustamist Duodopa’ga. Duodopa’t võib manustada samaaegselt koos tootja poolt soovitatavates annustes B-tüüpi MAO suhtes selektiivse MAO inhibiitoriga (nt selegiliinvesinikkloriid) (vt lõik 4.5);
• seisundid, mille korral on adrenergilised ravimid vastunäidustatud, nt feokromotsütoom; hüpertüreoidism ja Cushing’i sündroom.

Kuna levodopa võib aktiveerida pahaloomulise melanoomi, ei tohi Duodopa’t kasutada patsientidel, kellel on kahtlaseid, selge diagnoosita nahamuutusi või anamneesis melanoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitmed allpool toodud hoiatused ja ettevaatusabinõud käivad üldiselt levodopa kohta ja seega ka Duodopa kohta.

• Duodopa’t ei ole soovitatav kasutada ravimitest põhjustatud ekstrapüramidaalsete nähtude ravis.
• Duodopa manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on raske südame-veresoonkonna või kopsuhaigus, bronhiaalastma, neerude, maksa või endokriinsüsteemi haigus, peptiline haavand või krambid.
• Ettevaatlik tuleb olla ravimi määramisel haigele, kellel on olnud müokardiinfarkt ning kellel esinevad jääknähuna siinussõlme- või ventrikulaarsed arütmiad. Sellistel haigetel tuleb ravimi alg- ja säilitusannuse määramisel eriti hoolikalt jälgida südame funktsiooni.

• Kõiki Duodopa’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida psüühikamuutuste tekke, suitsiidikalduvusega depressiooni ja teiste tõsiste psüühikahäirete suhtes. Patsientidel, kellel on samaaegselt või anamneesis psühhoos, tuleb ravi läbi viia ettevaatusega.
• Samaaegne ravi dopamiini retseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumidega, eriti D retseptorite antagonistid, tuleb läbi viia ettevaatusega ning patsiente tuleb eriti tähelepanelikult jälgida parkinsonismivastase toime kadumise või Parkinsoni tõve sümptomite süvenemise suhtes; vt lõik 4.5.
• Kroonilise avatud nurga glaukoomiga haigeid võib Duodopa’ga ravida ettevaatlikult, kui on kindel, et silma siserõhk on hästi kontrollitav ja patsiendi silma siserõhu muutusi jälgitakse ravi ajal hoolikalt.
• Duodopa võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb Duodopa’t manustada ettevaatusega patsientidele, kes juba kasutavad teisi ravimeid, mis võivad tekitada ortostaatilist hüpotensiooni; vt lõik 4.5.
• Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel on levodopat seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodide esinemisega, mistõttu tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.7).
• Parkinsonismivastase ravi järsul katkestamisel on tekkinud maliigset neuroleptilist sündroomi meenutav seisund, sh lihasjäikus, kehatemperatuuri tõus, psüühikahäired (nt agiteeritus, segasus, kooma) ja kreatiinfosfokinaasi suurenemine seerumis. Maliigse neuroleptilise sündroomi tagajärjel on Parkinsoni tõvega haigetel harva esinenud rabdomüolüüsi või raskeid düskineesiaid. Seetõttu tuleb patsiente väga hoolikalt jälgida, kui levodopa/karbidopa kombinatsiooni annuseid järsult vähendatakse või ravi katkestatakse, eriti kui patsient saab ka antipsühhootikume. Duodopa raviga seoses ei ole rabdomüolüüsi ega maliigset neuroleptilist sündroomi täheldatud.
• Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häire arenemise suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud, et dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste ravimitega, sealhulgas Duodopa’ga ravitud patsientidel võib esineda impulsi kontrolli häire käitumuslikke sümptomeid, sealhulgas patoloogilist hasartmängurlust, libiido suurenemist ja hüperseksuaalsust, kompulsiivset raha kulutamist või ostmist, õgimishoogusid ja kompulsiivset söömist. Selliste sümptomite arenemisel on soovitatav ravi ümber hinnata.
• Epidemioloogilistes uuringutes on leitud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on suurem risk melanoomi tekkeks kui üldpopulatsioonis. On ebaselge, kas täheldatud riski suurenemisel on seos Parkinsoni tõvega või muude teguritega, nt Parkinsoni tõve vastaste ravimite kasutamisega. Seetõttu on soovitav, et nii patsiendid kui nendega tegelevad inimesed kontrolliksid patsienti regulaarselt melanoomi tekke suhtes, kui raviks kasutatakse Duodopa’t ükskõik millisel näidustusel. Ideaalis võiks perioodilisi naha ülevaatusi teostada vastava kvalifikatsiooniga isik (nt dermatoloog).
• Üldanesteesia vajaduse korral võib Duodopa manustamist jätkata seni, kuni haige tohib suu kaudu tarvitada vedelikku ja ravimeid. Ravi ajutisel katkestamisel võib Duodopa tavalise ööpäevase annuse manustada niipea, kui haigel on lubatud suu kaudu vedelikke tarvitada.
• Duodopa annust võib olla vaja tiitrida allapoole, vältimaks levodopast tingitud düskineesiaid.
• Pikaajalise ravi korral Duodopa’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa-, vereloome-, südame-vereringe ja neerufunktsiooni.
• Duodopa sisaldab hüdrasiini, mis on karbidopa laguprodukt, ning see võib omada genotoksilist ja kartsinogeenset toimet. Duodopa keskmine soovitatav ööpäevane annus on 100 ml, see sisaldab levodopat 2 g ja karbidopat 0,5 g. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 200 ml. See sisaldab hüdrasiini keskmiselt kuni 4 mg ööpäevas, maksimaalselt 8 mg ööpäevas. Hüdrasiiniga kokkupuute kliiniline tähendus ei ole teada.
• Ülakõhu eelnev operatsioon võib tekitada raskusi gastrostoomi või jejunostoomi paigaldamisel.
• Kliinilistes uuringutes teatatud ja turuletulekujärgselt esinenud tüsistused on muu hulgas abstsess, besoaar, iileus, implantaadikoha erosioon/haavand, soole verejooks, soole isheemia, soole obstruktsioon, soole perforatsioon, sooletuppumus, pankreatiit, peritoniit, pneumoonia (sh aspiratsioonipneumoonia), pneumoperitoneum, operatsioonijärgne haavainfektsioon ja sepsis. Besoaar tähendab seedimatust materjalist (nt köögivilja või puuvilja mitteseeditavad kiud) tekkinud kivistist seedetraktis. Enamasti on besoaarid maos, kuid neid võib leida ka mujal seedetraktis. Sondi

tühisooles oleva otsa piirkonnas paiknev besoaar võib toimida soole obstruktsiooni või sooletuppumuse tekkimise alguspunktina. Need tüsistused võivad avalduda kõhuvaluna. Mõnel juhul võib seisundil olla raske tagajärg, näiteks operatsioon ja/või surm. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile, kui neil tekib mis tahes eespool loetletud tüsistustele viitav sümptom.

• Süsteemi (pumba, sondide ühenduse) käsitsemise raskused võivad viia komplikatsioonide tekkeni. Sellistel patsientidel on vaja hooldajat (nt meditsiiniõde, abiõde või lähisugulane) neid aitama.
• Bradükineesia äkiline või astmeline süvenemine võib viidata süsteemi ummistumisele ning see vajab uurimist.
• Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on ravimi liigtarvitamist põhjustav sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel levodopa/karbidopaga ravitud patsientidel. Enne ravi alustamist tuleb patsiente ja hooldajaid hoiatada DDS võimaliku tekkeriski suhtes (vt ka lõik 4.8).
• Patsientidel, kes on saanud ravi levodopa/karbidopa intestinaalgeeliga, on teatatud polüneuropaatiast. Enne ravi alustamist hinnata patsiente polüneuropaatia anamneesi või nähtude ja teadaolevate riskitegurite suhtes ning edaspidi korrake hindamist perioodiliselt.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Duodopa’ga ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Järgnevad koostoimed on teada levodopa/karbidopa geneerilisest kombinatsioonist.

Duodopa koosmanustamisel järgmiste ravimitega on vajalik rakendada ettevaatusabinõusid:

Antihüpertensiivsed ravimid Levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsiooni lisamisel antihüpertensiivset ravi saavate patsientide raviskeemile, on esinenud sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni. Antihüpertensiivse ravimi annus võib vajada kohandamist.

Antidepressandid Tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa preparaatide samaaegsel manustamisel on harva teatatud kõrvaltoimete tekkest, sh hüpertensioon ja düskineesia.

Antikolinergilised ained Antikolinergilised ained võivad toimida levodopaga sünergistikult, vähendades treemorit. Siiski võib kombineeritud kasutamine ägestada ebanormaalseid tahtmatuid liigutusi. Antikolinergilised ained võivad vähendada levodopa toimet, pikendades selle imendumist. Vajalikuks võib osutuda Duodopa annuse kohandamine.

COMT-inhibiitorid (tolkapoon, entakapoon) COMT (katehool-O-metüül transferaasi) inhibiitorite ja Duodopa samaaegsel manustamisel võib suureneda levodopa biosaadavus. Duodopa annust tuleb vajadusel kohandada.

Teised ravimid Dopamiini retseptorite antagonistid (mõned antipsühhootikumid, nt fenotiasiinid, butürofenoonid ja risperidoon ning antiemeetikumid, nt metoklopramiid), bensodiasepiinid, isoniasiid, fenütoiin ja papaveriin võivad alandada levodopa ravitoimet. Patsiente, kes neid ravimeid koos Duodopa’ga kasutavad, tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse kadumise suhtes. Duodopa’t võib soovitatud annustes kasutada koos MAO inhibiitoritega, mis blokeerivad selektiivselt B- tüüpi MAO-d (nt selegiliinvesinikkloriid). Levodopa annust võib olla tarvis vähendada, kui lisatakse B- tüübi suhtes selektiivne MAO inhibiitor.

Selegiliini ja levodopa-karbidopa samaaegsel manustamisel võib tekkida raskekujuline ortostaatiline hüpotensioon.

Amantadiinil on levodopaga sünergistlik toime ning see võib suurendada levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemist. Vajalikuks võib osutuda Duodopa annuse kohandamine.

Sümpatomimeetikumid võivad suurendada levodopaga seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teket.

Levodopa moodustab rauaga seedetraktis kelaate, mis viib levodopa imendumise vähenemisele.

Kuna levodopa konkureerib teatud aminohapetega, võib levodopa imendumine olla häiritud patsientidel, kes on valgurikkal dieedil.

Antatsiidide koosmanustamisel Duodopa’ga ei ole selle toimet levodopa biosaadavusele uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Levodopa/karbidopa kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Duodopa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub üles võimalikud riskid lootele.

Imetamine Levodopa ja võimalik, et ka levodopa metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. On andmeid, et ravi ajal levodopaga laktatsioon pärssub.

Ei ole teada, kas karbidopa või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomuuringud on näidanud, et karbidopa eritub piima.

Puuduvad andmed levodopa/karbidopa ja nende metaboliitide toime kohta vastsündinule/imikule. Duodopa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus Karbidopa või levodopa monoteraapia kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud kahjulikku toimet viljakusele. Levodopa ja karbidopa kombinatsiooniga ei ole viljakusuuringuid loomkatsetena läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Duodopa võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Levodopa ja karbidopa võivad tekitada pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Patsiendid, keda ravitakse Duodopa’ga ja kellel ilmnevad unisus ja/või äkilised uneepisoodid, peaksid loobuma autojuhtimisest või selliste tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisest, mis võivad teda või teisi inimesi asetada tõsisesse ohtu või põhjustada surma (nt masinate käsitsemine), seniks, kuni sellised korduvad episoodid ja unisus on kadunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ravimist tingitud kõrvaltoimed, mis esinevad sageli Duodopa süsteemi kasutamisel, on iiveldus ja düskineesia.

Seadme ja protseduuriga seotud kõrvaltoimed, mis esinevad sageli Duodopa süsteemi kasutamisel, on kõhuvalu, komplikatsioonid seadme paigaldamisel, granulatsioonikoe vohamine, erüteem sisselõikekohas, operatsioonijärgne haavainfektsioon, protseduurijärgne eritis, protseduurivalu ja protseduurikoha reaktsioon.

Enamikust neist kõrvaltoimetest teatati uuringute alguses, pärast perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi protseduuri, ning need esinesid esimese 28 päeva jooksul.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud Duodopa kasutamisel

Duodopa ohutust võrreldi levodopa/karbidopa standardse suukaudse ravimvormiga (100 mg/25 mg) kokku 71-l kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendil, kes osalesid randomiseeritud topeltpimedas topeltvarjatud aktiivkontrolliga 12-nädalases uuringus. Täiendav ohutusalane teave pärineb 12-kuulisest avatud uuringust 354 kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendil ja avatud jätku-uuringutest.

Analüüs hõlmas kõiki Duodopa’ga ravitud patsiente kõikidest uuringutest, sõltumata uuringu ülesehitusest (topeltpime või topeltavatud), mis võimaldas teha kokkuvõtteid ravimist tingitud kõrvaltoimete kohta. Lisaks analüüsiti eraldi patsiente, kellele manustati Duodopa’t või platseebogeeli läbi PEG-J. See võimaldas kokku võtta kõigis uuringutes esinenud protseduuri ja seadmega seotud kõrvaltoimed, sõltumata uuringu ülesehitusest (topeltpime või avatud uuring).

Ravimi, protseduuri ja seadmega seotud kõrvaltoimed ning lisaks nendele ka Duodopa turuletulekujärgselt identifitseeritud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1.

Tabel 1. Andmed kõrvaltoimete kohta, mis pärinevad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest MedDRA Väga sagea Sagea Aeg-ajaltb Harvb Esinemis- organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 sagedus klass < 1/10) < 1/100) kuni < 1/1000) teadmata Ravimist tingitud kõrvaltoimed Infektsioonid ja Kuseteede infestatsioonid infektsioonid Vere ja Aneemia Leukopeenia, lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired Immuun- Anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon Ainevahetus- ja Kehakaalu Kehakaalu toitumishäired vähenemine suurenemine, Psühhiaatrilised Ärevus, Ebatavalised Lõpuleviidud Mõtlemis- Dopamiini häired depressioon, unenäod, suitsiid, dementsus, tegevuse häired düsregulatsiooni unetus agiteeritus, düsorienteeritus, sündroomd

Närvisüsteemi Düskineesia, Pearinglus, Ataksia, häired Parkinsoni tõbi düstoonia, peavalu, konvulsioonid, Silma Suletud nurga kahjustused glaukoom, Südame häired Ebaregulaarne Palpitatsioonid Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpertensioon, Flebiit häired hüpotensioon hüpotensioon Respiratoorsed, Düspnoe, suu ja Valu rinnus, Hingamis- rindkere ja neelu valu düsfoonia tegevuse mediastiinumi patoloogia häired Seedetrakti Iiveldus, Kõhupuhitus, Sülje Bruksism, sülje häired kõhukinnisus kõhulahtisus, hüpersekretsioon värvuse muutus, Naha ja Kontaktdermatiit, Alopeetsia, Higi värvuse nahaaluskoe hüperhidroos, erüteem, urtikaaria muutus, kahjustused perifeerne ödeem, maliigne Lihaste, Lihasspasmid, valu luustiku ja kaelas sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepidamatus, Kromatuuria Priapism kuseteede kusepeetus häired Üldised häired Väsimus, valu, Üldine halb ja manustamis- asteenia enesetunne koha reaktsioonid Vigastus, Kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused

MedDRA Väga sagea Sagea Aeg-ajaltb Harvb Esinemis- organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 sagedus klass < 1/10) < 1/100) kuni < 1/1000) teadmata Infektsioonid ja Operatsiooni- Sisselõikepiirkonna Operatsioonijärgne Sepsis infestatsioonid järgne haava- tselluliit, abstsess infektsioon protseduurijärgne Seedetrakti Kõhuvalu Ebamugavustunne Besoaar (vt lõik Mao häired kõhus, valu 4.4), isheemiline perforatsioon, Respiratoorsed, Pneumoonia/ rindkere ja aspiratsiooni- mediastiinumi pneumoonia häired Naha ja Granulatsiooni- nahaaluskoe koe vohamine kahjustused Üldised häired Komplikatsioo- Seadme ja manustamis- nid seadme paigaltnihkumine, koha paigaldamisele seadme ummistus reaktsioonid Vigastus, Erüteem Gastrointestinaalse mürgistus ja sisselõikekohal, stoomi protseduuri protseduuri- komplikatsioon, tüsistused järgne eritis, sisselõikekoha valu, protseduurivalu, operatsioonijärgne protseduurikoha iileus, reaktsioon protseduurijärgne a Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused peegeldavad kõrvaltoimete esinemissagedust ning ei sõltu uuringu korraldaja määratud põhjusest. b Duodopa kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed, mille esinemissageduse hinnang ei ole saadaval. Esinemissagedused on saadud suukaudse levodopa/karbidopa kasutamise kohta olemasolevatest andmetest. c Impulsi kontrolli häired. Dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste ravimitega, sealhulgas Duodopa’ga ravitud patsientidel võib esineda patoloogilist hasartmängurlust, suurenenud libiidot ja hüperseksuaalsust, kompulsiivset rahakulutamist või ostmist, õgimishoogusid ja kompulsiivset söömist (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

d Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel levodopa/karbidopaga ravitud patsientidel. Sündroomiga patsientidel esineb kompulsiivse mustriga dopaminergiliste ravimite väärkasutamine suuremates annustes, kui motoorsete sümptomite kontrollimiseks vajalik. See võib mõnedel juhtudel põhjustada raskekujulisi düskineesiaid (vt ka lõik 4.4). e Nii nasojejunaalsondi kui PEG-J kasutamisel oli sageli teatatud kõrvaltoimeks komplikatsioon seadme paigaldamisel. Sellest kõrvaltoimest teatati koos ühe või rohkemaga järgmistest nasojejunaalsondi kõrvaltoimetest: suu-neeluvalu, kõhupuhitus, kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, valu, kurguärritus, seedetrakti vigastus, söögitoru hemorraagia, ärevus, düsfaagia ja oksendamine. PEG-J puhul teatati sellest kõrvaltoimest koos ühe või rohkemaga järgmistest kõrvaltoimetest: kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, kõhupuhitus, flatulents või pneumoperitoneum. Ülejäänud mittetõsised kõrvaltoimed, millest samuti teatati koos seadme paigaldamise komplikatsiooniga, olid ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu, duodenaalhaavand, duodenaalhaavandi hemorraagia, erosiivne duodeniit, erosiivne gastriit, seedetrakti hemorraagia, peritoniit, pneumoperitoneum, peensoole haavand. Intestinaalse sondi tagasinihkumine makku või seadme ummistumine viivad motoorsete fluktuatsioonide taastekkeni.

Suukaudse levodopa/karbidopa kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad esineda ka Duodopa kasutamisel (kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA eelisterminitele):

Tabel 2. Kõrvaltoimed suukaudse levodopa/karbidopa kasutamisel MedDRA organsüsteemi klass Harv Väga harv Vere ja lümfisüsteemi häired Hemolüütiline aneemia Agranulotsütoos Närvisüsteemi häired Trism, Silma kahjustused Horneri sündroom, Naha ja nahaaluskoe Angioödeem, kahjustused Henoch-Schönleini purpur

Laboratoorsed väärtused. Levodopa/karbidopa ravi ajal on täheldatud järgmiste laborinäitajate muutusi, millega tuleb arvestada patsiendi ravi ajal Duodopa’ga: uurea lämmastiku, aluselise fosfataasi, S-ASAT-i, S-ALAT-i, LDH, bilirubiini, vereglükoosi, kreatiniini, kusihappe sisalduse suurenemine ja positiivne Coombsi test ning hemoglobiini ja hematokriti väärtuste vähenemine. Uriinis on leitud leukotsüüte, baktereid ja verd. Levodopa/karbidopa, ja seega ka Duodopa, võib põhjustada valepositiivse vastuse, kui uriini ketokehade määramiseks kasutatakse ribatesti; uriiniproovi kuumutamine seda reaktsiooni ei mõjuta. Glükoosi oksüdaasi meetodi kasutamine glükosuuria määramiseks võib anda valenegatiivse vastuse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõige silmapaistvamad levodopa/karbidopa üleannustamise tunnused on düstoonia ja düskineesia. Varajasem üleannustamise tunnus võib olla blefarospasm.

Duodopa ägeda üleannustamise ravi on sama, mis levodopa ägeda üleannustamise korral, arvestades, et püridoksiin ei vähenda Duodopa toimet. Võib tekkida südamearütmia, seetõttu tuleb tagada haige EKG monitooring ja vajadusel manustada sobivaid antiarütmikume. Arvestada tuleb võimalust, et haige on

võtnud koos Duodopa’ga teisi ravimeid. Siiani puuduvad andmed dialüüsi kasutamise kohta, seetõttu ei ole selle meetodi väärtus üleannustamise ravis teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitor, ATC- kood: N04BA02.

Toimemehhanism Duodopa on geeli vormis levodopa ja karbidopa kombineeritud preparaat (suhe 4:1) pidevaks soolesiseseks manustamiseks kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidele, kellel on rasked motoorikahäired ja hüper-/düskineesiad. Levodopa on dopamiini metaboolne eelühend, mis leevendab Parkinsoni tõve sümptomeid, dekarboksüleerudes ajus dopamiiniks. Karbidopa, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri, inhibeerib ainult levodopa ekstratserebraalset dekarboksüleerumist, mistõttu ajju transporditakse suuremal hulgal levodopat ning muudetakse seal dopamiiniks. Ilma karbidopa juurdemanustamiseta läheks levodopa soovitava ravitoime saavutamiseks vaja palju suuremaid annuseid. Duodopa individuaalselt kohandatud annuste infundeerimine soolde säilitab plasmas levodopa kontsentratsiooni stabiilsel tasemel patsiendi individuaalses terapeutilises vahemikus.

Farmakodünaamilised toimed Soolesisene ravi Duodopa’ga vähendab motoorikahäireid ja lühendab „Off”-aja pikkust kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kes on kasutanud levodopa/dekarboksülaasi inhibiitori ravi tablettidega paljude aastate vältel. Motoorikahäired ja hüper-/düskineesiad vähenevad tänu asjaolule, et kontsentratsioon vereplasmas hoitakse stabiilsemal tasemel võrreldes suukaudse karbidopa/levodopaga, mis võimaldab ravi kitsamas terapeutilises vahemikus. Ravitoime motoorikahäirete ja hüper- /düskineesiatele saavutatakse sageli juba esimesel ravipäeval.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Duodopa efektiivsus leidis kinnitust kahes identse disainiga III faasi 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas topeltvarjatud aktiivkontrolli ja paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, milles hinnati Duodopa efektiivsust, ohutust ja talutavust võrreldes levodopa/karbidopa 100/25 mg tablettidega. Uuringud teostati kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kelle haigus allus levodoparavile ning kellel olid püsivad motoorikahäired vaatamata optimeeritud ravile suukaudse levodopa/karbidopa ja teiste kättesaadavate parkinsonismivastaste ravimitega. Kokku kaasati uuringutesse 71 patsienti. Kahe uuringu tulemused kombineeriti ja teostati ühine analüüs. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, milleks oli normaliseeritud „Off“-aja muutus (ravieelne võrreldes tulemusnäitaja), saadi Parkinsoni tõve päevikute (Parkinson’s Disease Diary©) andmetest, kasutades viimase läbivaatuse sissekandeid. Leiti, et statistiliselt oluline vähimruutude (LS) keskmine erinevus oli Duodopa ravimirühma kasuks (Tabel 3).

Esmase tulemusnäitaja tulemusi toetas Mixed Model Repeated Measures (MMRM) analüüs, milles keskenduti muutusele võrreldes ravieelsega igal uuringuvisiidil. „Off“-aja analüüsil leiti statistiliselt olulisel määral efektiivsem seisundi paranemine Duodopa rühmas võrreldes levodopa/karbidopa suukaudse rühmaga 4. nädalal. Paranemine oli statistiliselt oluline jätkuvalt ka 8., 10. ja 12. nädalal.

Parkinsoni tõve päeviku (Parkinson’s Disease Diary©) alusel oli sellel „Off“-aja muutusel seos keskmise normaliseeritud häirivate düskineesiateta „On“-aja statistiliselt olulise vähimruutude keskmise erinevusega ravieelsest Duodopa ravirühma ja aktiivkontrolliga rühma vahel. Ravieelsed andmed koguti pärast 28 päeva kestnud suukaudse ravi standardiseerimist ja kolm päeva enne randomiseerimist.

Tabel 3. Häirivate düskineesiateta „On“-aja ja „Off“- aja muutused: tulemusnäitaja versus ravieelne Ravirühm N ja (SD) P-väärtus „Off“-aeg Aktiivkontrolli rühm a 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) -2,14 (0,66) Duodopa rühm 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) -4,04 (0,65) -1,91 (0,57) 0,0015 Häirivate düskineesiateta „On“-aeg Aktiivkontrolli rühm 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76) Duodopa rühm 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059 SD = standardhälve; SE = standardviga a Aktiivkontrollina kasutati suukaudseid levodopa/karbidopa 100/25 mg tablette Teiste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate analüüsid vastavalt hierarhilisele testimisprotseduurile näitasid statistiliselt olulise paremusega tulemusi Duodopa kasutamisel võrreldes suukaudse levodopa/karbidopaga Parkinsoni tõve küsimustiku (Parkinson’s Disease Questionnaire, PDQ-39) koguindeksis (an index Parkinson’s disease-related quality of life, Parkinsoni tõvega seotud elukvaliteedi indeks), kliinilise üldmulje (Clinical Global Impression, CGI-I) skooris ja universaalse Parkinsoni tõve hindamisskaala (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) teise osa skooris (Activities of Daily Living (ADL), igapäevased tegevused). PDQ-39 koguindeks oli 12. nädalaks vähenenud ravieelsega võrreldes 10,9 punkti võrra. Teiste sekundaarsete tulemusnäitajate (UPDRS kolmanda osa skoor, EQ-5D koguindeks ja ZBI üldskoor) puhul ei leitud hierarhilise testimisprotseduuri käigus statistiliselt olulisi erinevusi. Duodopa pikaajalist ohutust ja talutavust hinnati 12-kuulises III faasi avatud üheharulises mitmekeskuselises uuringus 354 patsiendil. Sihtpopulatsiooniks olid levodoparavile allunud kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendid, kellel esines motoorikahäireid vaatamata optimeeritud ravile kättesaadavate Parkinsoni tõve ravimitega. Keskmine ööpäevane normaliseeritud „Off“-aeg vähenes tulemusnäitaja hetkeks ravieelsega võrreldes 4,44 tundi (ravieelne 6,77 tundi ja tulemusnäitaja 2,32 tundi) koos vastava häirivate düskineesiateta „On“-aja pikenemisega 4,8 tunni võrra. Duodopa mõju hindamiseks düskineesiale võrreldes optimeeritud meditsiinilise raviga (optimized medical treatment, OMT) tehti 12 nädala jooksul 61 patsiendil III faasi avatud randomiseeritud mitmekeskuseline uuring. Sihtpopulatsiooniks olid levodopa ravile alluvad kaugelearenenud Parkisoni tõve ja motoorika fluktuatsioonidega patsiendid, kelle puhul OMT oli ebapiisav ja kellel oli ravieelne ühtlustatud düskineesia hindamisskaala (Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS) üldskoor ≥ 30. UDysRS üldskoori (esmane tõhususe tulemusnäitaja) muutuse LS keskmine (–15,05; P < 0,0001) erinevus 12. nädalaks võrreldes ravieelsega oli statistiliselt oluline Duodopaga ravi kasuks võrreldes OMT rühmaga. Teiseste tõhususe tulemusnäitajate analüüsi, milles rakendati kindla järjestusega testimismenetlust, tulemused olid statistiliselt olulised Duodopa kasuks võrreldes OMT-ga häirivate düskineesiateta „On”- ajal, mõõdetuna Parkinsoni tõve päeviku, Parkinsoni tõve küsimustiku 8 (PDQ-8) kokkuvõtliku indeksi, kliinilise üldmulje (Clinical Global Impression Change, CGI-C) skoori ja UPDRS II osa skooriga, ning „Off”-ajal, mõõdetuna Parkinsoni tõve päevikuga. UPDRS III osa skoor ei täitnud statistilise olulisuse tingimusi. Lapsed Duodopa ohutus alla 18-aastaste vanuserühmas ei ole tõestatud ning seda ei soovitata kasutada alla 18- aastastel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Duodopa manustatakse paigaldatud sondi abil otse kaksteistsõrmiksoolde või tühisoolde. Levodopa imendub soolestikust kiiresti ja efektiivselt läbi kõrge võimsusega aminohapete transportsüsteemi. Levodopa absoluutne biosaadavus levodopa/karbidopa suukaudselt manustatavatest toimeainet kiiresti vabastavatest tablettidest on teadete alusel 84...99%. Ristuva uuringu populatsiooni farmakokineetika analüüsil selgus, et levodopa biosaadavus Duodopa kasutamisel on võrreldav levodopa biosaadavusega suukaudsete levodopa/karbidopa (100/25 mg) tablettide kasutamisel.

Ühes I faasi uuringus saavutati Duodopa manustamisel tühisoolde kiiresti levodopa terapeutiline kontsentratsioon plasmas ning levodopa ühtlane kontsentratsioon säilis kogu infusiooni ajal. Infusiooni lõpetamisel vähenes levodopa kontsentratsioon kiiresti (joonis 1). Levodopa plasmakontsentratsiooni erinevus patsientide vahel ajavahemikul 2...16 tundi pärast infusiooni alustamist oli madal (13%).

Joonis 1. Kontsentratsioonid plasmas (keskmine ± standardhälve) versus ajaprofiil Levodopa manustamisel Duodopa 16-tunnise infusioonina

Duodopa topeltpimedas aktiivkontrolliga III faasi uuringus oli levodopa plasmakontsentratsioonide patsientidevaheline erinevus oluliselt väiksem Duodopa’ga ravitud patsientide seas (21%) võrreldes patsientidega, kes said suukaudselt levodopa/karbidopa 100/25 mg kapsliga kaetud tablette (67%).

Jaotumine Levodopa’t manustatakse koos karbidopaga, dekarboksülaasi inhibiitoriga, mis suurendab levodopa biosaadavust ja vähendab kliirensit. Levodopa kliirens ja jaotusruumala on vastavalt 0,3 l tunnis kg kohta ja 0,9…1,6 l kg kohta, kui seda manustada koos dekarboksülaasi inhibiitoriga. Levodopa jaotuskoefitsient erütrotsüütide ja plasma vahel on ligikaudu 1. Levodopa seonduvus valkudega on tähtsusetu (ligikaudu 10%...30%). Levodopa transporditakse ajukoesse suurte neutraalsete aminohapete kandjamehhanismi abil. Ligikaudu 36% karbidopast seondub plasmavalkudele. Karbidopa ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon ja eritumine Koos karbidopaga manustades on levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1,5 tundi. Levodopa elimineerub täielikult metaboliseeritult ja tekkinud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Teada on neli metaboolset rada, kuid levodopa elimineeritakse metabolismil peamiselt aromaatse aminohappe dekarboksülaasi (AAAD, aromatic amino acid decarboxylase) ja katehool-O-metüültransferaasi (COMT, catechol-O-methyl-transferase) vahendusel. Teised metabolismiteed on transaminiseerimine ja oksüdeerimine. Kui samaaegselt ei ole manustatud ensüümi inhibiitoreid, on peamine ensümaatiline rada levodopa dekarboksüleerimine dopamiiniks AAAD vahendusel. Kui levodopat manustatakse koos karbidopaga, inhibeeritakse dekarboksülaasi ensüümi selliselt, et prevaleeruvaks muutub metabolism katehool-O-metüül-transferaasi (COMT) kaudu. Levodopa O-metüliseerumine COMT kaudu annab tulemuseks 3-O-metüüldopa.

Karbidopa metaboliseerub kaheks peamiseks metaboliidiks (α-metüül-3-metoksü-4- hüdroksüfenüülpropioonhappeks ja α-metüül-3,4-dihüdroksüfenüülpropioonhappeks). Need kaks metaboliiti erituvad peamiselt uriiniga muutumatul kujul või glükuroniidkonjugaatidena. Muutumatu karbidopana eritub ligikaudu 30% kogu renaalsest ekskretsioonist. Karbidopa eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Levodopa plasmakontsentratsioonide kõikumise vähenemine vähendab kõikumisi ravivastuses. Levodopa vajaminev annus varieerub kaugelearenenud Parkinsoni tõve korral suurel määral ning on oluline, et see kohandataks individuaalselt vastavalt kliinilisele vastusele. Duodopa kasutamisel ei ole tolerantsuse teket täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes nii levodopa kui levodopa/karbidopa kombinatsioon tekitasid küülikutel vistseraalseid ja skeleti väärarendeid.

Hüdrasiin on karbidopa laguprodukt. Loomkatsetes on hüdrasiinil täheldatud märkimisväärset süsteemset toksilisust, eriti inhalatsiooni korral. Nendes uuringutes on täheldatud hüdrasiini hepatotoksilist toimet, toksilist toimet KNS suhtes (kuigi pärast suukaudset ravi ei ole kirjeldatud) ja genotoksilist ning kartsinogeenset toimet (vt ka lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Karmelloosnaatrium Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata: 15 nädalat. Avatuna: kasutada kohe. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb toode ära kasutada kuni 24 tunni jooksul. Kogu kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C).

Hoida kassett välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml PVC kotis, mis asub kõvast plastikust kaitsvas kassetis. Karbis on 7 kassetti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kassetid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Avatud kassetti ei tohi taaskasutada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Tühjad/kasutamata kassetid tuleb tagastada apteeki nõuetekohaseks hävitamiseks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe Mārupes novads LV-2167 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

502105

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.11.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.11.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2023