Dutrys - pehmekapsel (0,5mg)

DUTRYS
pehmekapsel (0,5mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Dutrys, 0,5 mg pehmekapslid

Dutasteriid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dutrys ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Dutrys’i võtmist
3. Kuidas Dutrys’t võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Dutrys’t säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Dutrys ja milleks seda kasutatakse

Dutrys’t kasutatakse meestel eesnäärme healoomulise (mittekasvajalise) suurenemise raviks, mis on põhjustatud hormoon dihüdrotestosterooni liigsest tootmisest organismis.

Ravimi toimeaineks on dutasteriid. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse 5-alfa reduktaasi inhibiitoriteks.

Eesnäärme suurenemisel võivad tekkida urineerimisprobleemid, nagu näiteks urineerimisraskus ja sagedane vajadus urineerida. Samuti võivad tekkida uriinivoolu aeglustumine ja nõrgenemine. Ravi puudumisel võib tekkida olukord, kus uriini äravool on täielikult takistatud (äge uriinipeetus). See vajab kiiret kirurgilist ravi. Mõnel juhul on näidustatud eesnäärme kirurgiline eemaldamine või selle suuruse vähendamine. Dutrys langetab dihüdrotestosterooni tootmist organismis, vähendab eesnäärme mahtu ja leevendab haiguse sümptomeid. Ravimi kasutamisel väheneb ägeda uriinipeetuse tekkeoht ja kirurgilise ravi vajadus.

Dutrys’t võib kasutada ka koos teise ravimiga, mille nimi on tamsulosiin (kasutatakse suurenenud eesnäärme raviks).

Mida on vaja teada enne Dutrys’i võtmist

Ärge võtke Dutrys’t:

• kui olete dutasteriidi, mõne teise 5alfa reduktaasi inhibiitori, soja, maapähklite või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on raske maksahaigus.

Öelge oma arstile, kui te arvate, et mõni ülalnimetatust kehtib teie kohta.

See ravim on mõeldud ainult meestele. Seda ei tohi kasutada naised, lapsed või noorukid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Dutrys’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Mõnes kliinilises uuringus tekkis südamepuudulikkus sagedamini dutasteriidi koos teise

ravimiga (mida nimetatakse alfablokaatoriks, näiteks tamsulosiin) võtnud patsientidel kui ainult dutasteriidi või ainult alfablokaatorit võtnud patsientidel. Südamepuudulikkus tähendab seda, et süda ei pumpa verd nii hästi kui vaja.

• Arst peab olema teadlik teie maksaprobleemidest. Kui teil on olnud maksahaigusi, võite te Dutrys’i kasutamise ajal vajada regulaarset kontrolli.
• Naised, lapsed ja noorukid peavad vältima kokkupuudet lekkivate Dutrys’i kapslitega, sest ravimi toimeaine võib imenduda läbi naha. Kokkupuute korral nahaga peab vastavat piirkonda otsekohe pesema vee ja seebiga.
• Seksuaalvahekorra ajal kasutage kondoomi. Dutrys’t kasutavate meeste seemnevedelikust on leitud dutasteriidi. Kui teie partner on rase või võib olla rase, siis tuleb vältida seemnevedeliku sattumist tema organismi, sest dutasteriid võib häirida meessoost loote normaalset arengut. On leitud, et dutasteriid vähendab spermatosoidide arvu, seemnevedeliku hulka ja spermatosoidide liikuvust. See võib vähendada teie viljakust.
• Dutrys mõjutab PSA (prostataspetsiifiline antigeen) vereanalüüsi tulemusi, mida vahel kasutatakse eesnäärme vähi kindlakstegemiseks. Teie arst on sellest ravimi toimest teadlik ja võib seda analüüsi eesnäärme vähi avastamiseks ikkagi kasutada. Kui teil plaanitakse teha PSA analüüsi, siis informeerige oma arsti, et te võtate Dutrys’t. Dutrys’t võtvatele meestele tuleb regulaarselt teha PSA test.
• Eesnäärmevähi suurema riskiga meestel läbi viidud kliinilises uuringus esines Dutrys’i kasutavatel meestel eesnäärmevähi rasket vormi sagedamini kui meestel, kes Dutrys’t ei kasutanud. Dutrys’i toime eesnäärmevähi raskele vormile ei ole selge.
• Dutrys võib põhjustada rindade suurenemist või hellust. Kui see muutub häirivaks või kui te märkate rinnas tükke või eritust rinnanibust, peate nendest muutustest rääkima oma arstiga, sest tegemist võib olla tõsise haigusseisundi, näiteks rinnavähi nähtudega.

Kui teil on Dutrys’i kasutamise kohta küsimusi, võtke ühendust oma arsti või apteekriga.

Lapsed ja noorukid

See ravim on mõeldud ainult meestele. Naised, lapsed ja noorukid peavad vältima kokkupuudet lekkivate kapslitega.

Muud ravimid ja Dutrys

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimid võivad omada Dutrys’iga koostoimeid ning suurendada kõrvaltoimete tekkeriski. Sellisteks ravimiteks on:

• verapamiil või diltiaseem (vererõhuravimid),
• ritonaviir või indinaviir (HIV ravimid),
• itrakonasool või ketokonasool (seeninfektsiooni ravimid),
• nefasodoon (antidepressant),
• alfablokaatorid (eesnäärme suurenemise või kõrgvererõhutõve ravimid).

Öelge oma arstile, kui te võtate mõnda nendest ravimitest. Vajalik võib olla teie Dutrys’i annuse vähendamine.

Dutrys koos toidu ja joogiga

Dutrys’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus, imetamine ja fertiilsus

Rasedad naised (või naised, kes võivad olla rasedad) peavad vältima kokkupuudet lekkivate kapslitega. Dutasteriid imendub läbi naha ja võib mõjutada meessoost loote normaalset arengut. Eriti ohtlik on kokkupuude raseduse esimesel 16 nädalal.

Seksuaalvahekorra ajal kasutage kondoomi. Dutasteriidi on leitud Dutrys’i kasutavate meeste seemnevedelikus. Kui teie partner on või võib olla rase, tuleb vältida seemnevedeliku sattumist tema organismi.

Dutrys vähendab spermatosoidide arvu, seemnevedeliku hulka ja spermatosoidide liikuvust. Seetõttu võib meeste viljakus väheneda.

Juhul kui rasedal naisel on olnud kokkupuude dutasteriidiga, tuleb nõu pidada arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Suure tõenäosusega ei mõjuta Dutrys autojuhtimise ega masinatega töötamise võimet.

Kuidas Dutrys’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te ei võta ravimit korrapäraselt, võib see mõjutada teie PSA taset jälgimisel.

Soovitatav annus

Soovitatav annus on 1 kapsel (0,5 mg) üks kord ööpäevas. Neelake kapslid tervelt alla koos veega. Ärge närige ega avage kapslit. Kokkupuude kapsli sisuga võib põhjustada suu või kurgu valulikkust. Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.

Ravi Dutrys’iga on pikaajaline. Mõnedel meestel tekib sümptomite paranemine juba varakult, teistel võib selleks kuluda 6 kuud või rohkem. Jätkake Dutrys’i võtmist nii kaua, kui teie arst on seda teile öelnud.

Maksakahjustus

Kui teil on maksaprobleemid (kerged kuni mõõdukad), rääkige oma arsti või apteekriga. Dutrys’t ei soovitata kasutada raske maksahaigusega patsientidel (vt lõik „Ärge võtke Dutrys’t“).

Kui te võtate Dutrys’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate kogemata liiga palju Dutrys’i kapsleid, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Kui te unustate Dutrys’t võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Dutrys’i võtmise

Ärge lõpetage Dutrys’i võtmist ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata. Ravimi toime avaldumiseks võib kuluda 6 kuud või rohkem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allergiline reaktsioon

Allergilise reaktsiooni sümptomiteks võivad olla:

• nahalööve (võib olla sügelev);
• urtikaaria (nõgestõvetaoline lööve);
• silmalaugude, näo, huulte, käte või jalgade turse.

Lõpetage Dutrys’i kasutamine ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekib mõni ülalmainitud sümptomitest.

Sage (võib mõjutada kuni 1 meest 10-st):

• võimetus saavutada või säilitada erektsiooni (impotentsus), see võib püsida pärast Dutrys’i kasutamise lõpetamist,
• sugutungi vähenemine (libiido langus), see võib püsida pärast Dutrys’i kasutamise lõpetamist,
• raskendatud seemnepurse, see võib püsida pärast Dutrys’i kasutamise lõpetamist,
• rindade suurenemine või hellus (günekomastia),
• pearinglus, juhul kui võtta koos tamsulosiiniga.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 meest 100-st):

• südamepuudulikkus (väheneb südame efektiivsus vere pumpamisel organismi. Teil võivad tekkida sümptomid nagu õhupuudus, tugev väsimus ning tursed pahkluudel ja jalgadel),
• karvade väljalangemine (tavaliselt kehalt) või karvade kasv.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• meeleolu langus,
• munandite valulikkus ja turse.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Dutrys’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida blister välipakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dutrys sisaldab

• Toimeaine on dutasteriid. Üks pehmekapsel sisaldab 0,5 mg dutasteriidi.
• Teised koostisosad on propüleenglükoolmonokaprülaat, tüüp II ja butüülhüdroksütolueen (E321) kapsli sisus ning želatiin, glütserool ja titaandioksiid (E171) kapsli kestas.

Kuidas Dutrys välja näeb ja pakendi sisu

Dutrys 0,5 mg pehmekapslid (kapslid) on piklikud, helekollast värvi, läbipaistva vedelikuga täidetud pehmed želatiinikapslid (ligikaudu 16,5 x 6,5 mm).

Dutrys on saadaval karpides, mis sisaldavad 10, 30, 50, 60 või 90 pehmekapslit läbipaistvates kolmekordsetes (PVC-PE-PVDC)/alumiinium blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Sloveenia

Tootjad

KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

või

LABORATORIOS LEÓN FARMA, SA Polígono Industrial Navatejera

C/La Vallina s/n, VILLAQUILAMBRE-León 24008 Navatejera (León)

Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo Mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141

11314 Tallinn

Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dutrys 0,5 mg pehmekapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 0,5 mg dutasteriidi. INN. Dutasteridum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Pehmekapsel

Dutrys pehmekapslid on piklikud, helekollast värvi, läbipaistva vedelikuga täidetud pehmed želatiinikapslid (ligikaudu 16,5 x 6,5 mm).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Eesnäärme healoomulise suurenemise mõõdukate ja raskete sümptomite ravi.

Ägeda uriinipeetuse riski ja operatsiooni vajaduse vähendamine eesnäärme healoomulise suurenemise mõõdukate ja raskete sümptomite korral.

Informatsiooni ravimi efektiivsusest ja patsiendirühmadest kliinilistes uuringutes vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Dutrys’t võib manustada eraldi või kombinatsioonis alfablokaatori tamsulosiiniga (0,4 mg) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Annustamine

Täiskasvanud (sh eakad patsiendid)

Dutrys’i soovitatav annus on üks kapsel (0,5 mg), mis võetakse sisse suu kaudu üks kord ööpäevas. Kapslid tuleb tervelt alla neelata ning neid ei tohi närida ega avada, kuna kapsli sisu võib põhjustada orofarüngeaalse limaskesta ärritust. Kapsleid võib manustada koos söögiga või ilma. Kuigi paranemist võib täheldada ka ravi varajases staadiumis, võib ravivastuse ilmnemine aega võtta kuni 6 kuud. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud, mistõttu peab olema ettevaatlik kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide ravimisel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel on dutasteriidi kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Vastunäidustused

Dutrys on vastunäidustatud:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• naistel, lastel ja noorukitel (vt lõik 4.6);
• patsientidel, kellel on ülitundlikkus toimeaine, teiste 5alfa reduktaasi inhibiitorite, soja, maapähklite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• raske maksakahjustusega patsientidel.

Kombineeritud ravi tuleb määrata pärast hoolikat riski ja kasu suhte hindamist kõrvaltoimete (sh südamepuudulikkuse) riski võimaliku suurenemise tõttu ning pärast alternatiivsete ravivõimaluste (sh monoteraapiate) kaalumist (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkus

Kahes 4-aastases kliinilises uuringus oli südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus (teatatud juhtumite liitterminid, peamiselt südamepuudulikkus ja südame paispuudulikkus) kõrgem nende isikute seas, kes võtsid kombineeritult dutasteriidi ja alfablokaatorit, peamiselt tamsulosiini, kui nende isikute seas, kes kombinatsiooni ei saanud. Nendes kahes uuringus oli südamepuudulikkuse esinemissagedus madal (≤1%) ning uuringute vahel varieeruv (vt lõik 5.1).

Toime prostata-spetsiifilisele antigeenile (PSA) ja eesnäärmevähi avastamisele

Enne dutasteriidiga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb patsientidele teha digitaalne rektaalne uuring ning samuti teised eesnäärmevähi uuringud.

Eesnäärmevähi diagnoosimisel on tähtis osa prostata-spetsiifilise antigeeni (PSA) kontsentratsioonil seerumis. Dutasteriid põhjustab PSA keskmise sisalduse vähenemise seerumis ligikaudu 50% võrra 6 ravikuu möödudes.

Dutasteriidi saavatel patsientidel tuleb 6 ravikuu järel määrata uus PSA algväärtus. Seejärel on soovitatav PSA väärtuste regulaarne jälgimine. Igasugune kinnitatud tõus madalaimast PSA väärtusest dutasteriidi kasutamise ajal võib näidata eesnäärmevähi (eriti kõrge astme vähi) olemasolu või dutasteriidi-ravi mittejärgimist ning seda tuleb hoolikalt hinnata, isegi kui väärtused jäävad endiselt 5α- reduktaasi inhibiitorit mitte kasutavate meeste normivahemiku piiridesse (vt lõik 5.1). Dutasteriidi kasutava patsiendi PSA väärtuse tõlgendamisel tuleb võrdluseks võtta eelnevad PSA väärtused.

Ravi dutasteriidiga ei mõjuta PSA kasutamist eesnäärmevähi diagnoosimist abistava meetodina pärast uue algväärtuse määramist (vt lõik 5.1).

Seerumi PSA tase taastub algväärtuseni 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Vaba ja üldise PSA suhe püsib muutumatuna isegi dutasteriidi mõjul. Kui arstid otsustavad kasutada vaba PSA määramist eesnäärmevähi diagnoosimisel dutasteriidi-ravi saavatel meestel, ei ole selle väärtuse korrigeerimine vajalik.

Eesnäärmevähk ja kõrge astme kasvajad

Eesnäärmevähi suurema riskiga meestel läbi viidud kliinilise uuringu (uuring REDUCE) tulemused näitasid Gleasoni astme 8...10 eesnäärmevähkide suuremat esinemissagedust dutasteriidiga ravitud meestel platseeboga võrreldes. Dutasteriidi ja kõrge astme eesnäärmevähi vaheline seos ei ole selge. Dutasteriidi kasutavatel meestel tuleb regulaarselt hinnata eesnäärmevähi riski, sh teha PSA test (vt lõik 5.1).

Lekkivad kapslid

Dutasteriid imendub läbi naha, seetõttu peavad naised, lapsed ja noorukid vältima kokkupuudet lekkivate kapslitega (vt lõik 4.6). Kokkupuute korral peab vastavat piirkonda otsekohe pesema vee ja seebiga.

Maksakahjustus

Maksahaigusega patsientidel ei ole dutasteriidi kasutamist uuritud. Ettevaatus on vajalik dutasteriidi manustamisel kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Rinnanäärme kasvaja

Kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) ja turuletulekujärgsel perioodil on dutasteriidi kasutavatel meestel kirjeldatud rinnavähi teket. Arstid peavad patsiente juhendama, et nad teataksid kohe mis tahes muutustest rinnanäärmekoes, nagu tükid või eritus rinnanibust. Praegu ei ole selge, kas meeste rinnavähi ja dutasteriidi pikaajalise kasutamise vahel esineb põhjuslik seos.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Informatsiooni saamiseks PSA sisalduse vähenemise kohta seerumis ravi ajal dutasteriidiga ja juhised eesnäärmevähi diagnoosimiseks, vt lõik 4.4.

Teiste ravimite toime dutasteriidi farmakokineetikale

Kasutamine koos CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibiitoritega

Dutasteriid elimineerub peamiselt metabolismi teel. In vitro uuringud näitavad, et seda metabolismi katalüüsivad CYP3A4 ja CYP3A5. Tugevate CYP3A4 inhibiitoritega ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Ent farmakokineetilises populatsiooniuuringus oli dutasteriidi kontsentratsioon seerumis keskmiselt 1,6...1,8 korda suurem väikesel arvul patsientidel, kes said samaaegset ravi verapamiili või diltiaseemiga (mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid), kui teistel patsientidel.

Dutasteriidi pikaajaline kooskasutamine ravimitega, mis on tugevad ensüümi CYP3A4 inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nefasodoon, itrakonasool, suukaudne ketokonasool), võib viia dutasteriidi kontsentratsiooni suurenemiseni seerumis. 5-alfa reduktaasi täiendav inhibeerimine dutasteriidi kõrgemate kontsentratsioonide puhul ei ole tõenäoline. Kõrvaltoimete ilmnemisel võib siiski kaaluda dutasteriidi manustamisintervalli pikendamist. Tuleb märkida, et ensüüminhibitsiooni korral võib pikk poolväärtusaeg veelgi pikeneda ning enne uue püsikontsentratsiooni saavutamist võib kuluda üle 6 kuu kaasnevat ravi.

12 g kolestüramiini manustamine üks tund pärast dutasteriidi ühekordse 5 mg annuse manustamist ei mõjutanud viimase farmakokineetikat.

Dutasteriidi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Dutasteriid ei mõjuta varfariini ega digoksiini farmakokineetikat. See näitab, et dutasteriid ei inhibeeri/indutseeri CYP2C9 või transport-P-glükoproteiini. In vitro koostoimeuuringud näitavad, et dutasteriid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4.

In vitro uuringud on näidanud, et inimese tsütokroom P450 isoensüümid CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ja CYP2D6 ei metaboliseeri dutasteriidi.

Väikeses 2-nädalase kestusega uuringus (n=24) tervete meestega ei mõjutanud dutasteriid (0,5 mg ööpäevas) tamsulosiini või terasosiini farmakokineetikat. Selles uuringus ei ilmnenud ka farmakodünaamilisi koostoimeid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Dutasteriid on naistele vastunäidustatud.

Rasedus

Nagu ka teised 5-alfa reduktaasi inhibiitorid, inhibeerib dutasteriid testosterooni muutumist dihüdrotestosterooniks ning selle manustamine meessoost loodet kandvale naisele võib pärssida loote

välissuguelundite arengut (vt lõik 4.4). Dutasteriidi on väikestes kogustes leitud patsientide spermast, kes said 0,5 mg dutasteriidi ööpäevas. Ei ole teada, kas meessoost lootele võib kahjulikult mõjuda ema kokkupuude dutasteriidi kasutava patsiendi spermaga (risk on suurim esimese 16 rasedusnädala jooksul).

Nagu kõigi 5-alfa reduktaasi inhibiitorite puhul, soovitatakse patsiendi rasedal või võimaliku rasedusega partneril hoiduda kokkupuutest spermaga, kasutades kondoomi.

Prekliiniliste andmete kohta teabe saamiseks vt lõik 5.3.

Imetamine

Ei ole teada, kas dutasteriid eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Dutasteriid avaldab toimet tervete meeste seemnerakkudele (vähendab seemnerakkude arvu, seemnevedeliku kogust ja seemnerakkude liikuvust) (vt lõik 5.1). Ei ole võimalik välistada, et ravimi kasutamisel võib meestel esineda viljakuse langust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole dutasteriidil märkimisväärset toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Dutasteriid monoteraapiana

Esimesel raviaastal tekkisid kõrvaltoimed ligikaudu 19% 2167-st patsiendist, kes said dutasteriidi 2- aastastes III faasi platseebokontrolliga uuringutes. Enamik kõrvaltoimeid olid kerged kuni keskmise raskusega ning avaldusid reproduktiivsüsteemis. Edasise kahe aasta jooksul avatud jätku-uuringutes ei täheldatud mitte mingeid muutusi kõrvaltoimete osas.

Alljärgnevas tabelis on toodud kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed. Loetletud on kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mis uurija hinnangul olid ravimiga seotud (esinemissagedus 1% või rohkem) ja mille esinemissagedus oli esimese raviaasta jooksul suurem dutasteriidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes. Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on saadud spontaansete turuletulekujärgsete teatiste põhjal, mistõttu tõeline esinemissagedus ei ole teada:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

	Organsüsteem	Kõrvaltoime	Esinemissagedus kliinilistest uuringutest saadud
			andmete alusel
			Esinemissagedus	Esinemissagedus teise
			esimese raviaasta	raviaasta jooksul
			jooksul (n=2167)	(n=1744)
	Reproduktiivse	Impotentsus*	6,0%	1,7%
	süsteemi ja
		Libiido muutus	3,7%	0,6%
	rinnanäärme häired
		(langus)*
		Ejakulatsioonihäired*	1,8%	0,5%
		Rinnanäärme häired+	1,3%	1,3%

Immuunsüsteemi	Allergilised	Esinemissagedus turuletulekujärgsete andmete
häired	reaktsioonid, sh lööve,	alusel
	sügelus, nõgestõbi,	Teadmata
	piirdunud turse ja
	angioödeem
Psühhiaatrilised	Meeleolu langus	Teadmata
häired
Naha ja nahaaluskoe	Alopeetsia (eeskätt	Aeg-ajalt
kahjustused	karvkatte vähenemine
	kehalt), hüpertrihhoos
Reproduktiivse	Munandite valu ja turse	Teadmata
süsteemi ja
rinnanäärme häired

* Need seksuaalsed kõrvaltoimed on seotud dutasteriidi raviga (hõlmavad nii monoteraapiat kui kominatsioonravi tamsulosiiniga). Need kõrvaltoimed võivad jääda püsima pärast ravi lõpetamist. Dutasteriidi roll nende püsimises on teadmata.

+ Hõlmab rindade hellust ja suurenemist.

Dutasteriid kombinatsioonis alfablokaatori tamsulosiiniga

Andmed 4 aastat kestnud uuringust CombAT, kus võrreldi 0,5 mg dutasteriidi (n=1623) ja 0,4 mg tamsulosiini (n=1611) üks kord ööpäevas eraldi ja kombinatsioonis (n=1610), on näidanud, et uurija hinnangul ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli esimesel, teisel, kolmandal ja neljandal raviaastal vastavalt 22%, 6%, 4% ja 2% dutasteriidi/tamsulosiini kombinatsioonravi, 15%, 6%, 3% ja 2% dutasteriidi monoteraapia ning 13%, 5%, 2% ja 2% tamsulosiini monoteraapia puhul. Kõrvaltoimete suurem esinemissagedus kombinatsioonravi rühmas esimesel raviaastal oli tingitud selles rühmas täheldatud reproduktiivse süsteemi häirete, eriti ejakulatsioonihäirete suuremast esinemissagedusest.

Järgmisi, uurija hinnangul, ravimiga seotud kõrvaltoimeid on kirjeldatud esinemissagedusega 1% või rohkem esimese raviaasta jooksul CombAT uuringu analüüsis; nende kõrvaltoimete esinemissagedus neljal raviaastal on toodud alljärgnevas tabelis:

		Kõrvaltoime	Esinemissagedus raviperioodi ajal
			1.aasta	2.aasta	3.aasta	4.aasta
	Organsüsteemi klass	KombinatsioonA (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
		Dutasteriid	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
		Tamsulosiin	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
		Pearinglus
	Närvisüsteemi häired	KombinatsioonA	1,4%	0,1%	<0,1%	0,20%
		Dutasteriid	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
		Tamsulosiin	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
		Südamepuudulikkus
		(liitterminB)
	Südame häired	KombinatsioonA	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
		Dutasteriid	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
		Tamsulosiin	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
	Reproduktiivse süsteemi	ImpotentsusC
	ja rinnanäärme häired,
		KombinatsioonA	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	psühhiaatrilised häired,
		Dutasteriid	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	uuringud
		Tamsulosiin	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%

	Libiido muutused
	(vähenemine)C
	KombinatsioonA	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasteriid	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamsulosiin	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Ejakulatsiooni häiredC
	KombinatsioonA	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasteriid	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosiin	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Rinnanäärme häiredD
	KombinatsioonA	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasteriid	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosiin	0,8%	0,4%	0,2%	0%

AKombinatsioon = dutasteriid 0,5 mg üks kord ööpäevas ja tamsulosiin 0,4 mg üks kord ööpäevas.

B	Südamepuudulikkuse liittermini alla kuuluvad südame paispuudulikkus, südamepuudulikkus,

vasaku vatsakese puudulikkus, äge südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk, äge vasaku vatsakese puudulikkus, parema vatsakese puudulikkus, äge parema vatsakese puudulikkus, vatsakese puudulikkus, kardiopulmonaalne puudulikkus, kongestiivne kardiomüopaatia.

C	Need seksuaalsed kõrvaltoimed on seotud dutasteriidi raviga (hõlmavad nii monoteraapiat kui

kominatsioonravi tamsulosiiniga). Need kõrvaltoimed võivad püsida pärast ravi lõpetamist. Dutasteriidi roll nende püsimises on teadmata.

DHõlmab rindade hellust ja suurenemist.

Muud andmed

Uuringus REDUCE ilmnes Gleasoni astme 8...10 eesnäärmevähkide suurem esinemissagedus dutasteriidiga ravitud meestel platseeboga võrreldes (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ei ole kindlaks tehtud, kas dutasteriidi eesnäärme mahtu vähendav toime või uuringuga seotud tegurid mõjutasid selle uuringu tulemusi.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil on teatatud kõrvaltoimet: rinnavähk meestel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Vabatahtlikega teostatud uuringutes on dutasteriidi kuni 40 mg ühekordseid ööpäevaseid annuseid (80 korda suuremad terapeutilisest annusest) manustatud 7 päeva jooksul ilma oluliste ohutusprobleemide tekketa. Kliinilistes uuringutes on patsientidele manustatud 5 mg ööpäevaseid annuseid 6 kuu jooksul ilma täiendavate kõrvaltoimete tekketa lisaks neile, mida on täheldatud 0,5 mg terapeutilise annuse puhul. Spetsiifiline antidoot dutasteriidile puudub, mistõttu tuleb üleannustamise kahtluse korral vastavalt vajadusele rakendada sümptomaatilist toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, testosteroon-5-alfareduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: G04CB02.

Dutasteriid vähendab tsirkuleeriva dihüdrotestosterooni (DHT) taset, inhibeerides nii 1. tüüpi kui 2. tüüpi 5α-reduktaasi isoensüüme, mis vastutavad testosterooni konversiooni eest DHT-ks.

Dutasteriid monoteraapiana

Toime dihüdrotestosteroonile/testosteroonile

Dutasteriidi ööpäevaste annuste dihüdrotestosterooni taset vähendav toime on annusest sõltuv ning ilmneb 1...2 nädala jooksul (vastavalt 85% ja 90% vähenemine).

Eesnäärme healoomulise suurenemisega patsientidel, kes said 0,5 mg dutasteriidi ööpäevas, oli DHT sisalduse keskmine langus seerumis 94% 1 aasta ja 93% 2 aasta möödudes ning testosteroonisisalduse keskmine tõus seerumis 19% nii 1 kui 2 aasta möödudes.

Toime eesnäärme mahule

Eesnäärme mahu olulist vähenemist on täheldatud juba üks kuu pärast ravi alustamist ja see jätkus 24 kuu jooksul (p<0,001). Dutasteriid viis eesnäärme kogumahu keskmise 23,6% vähenemiseni (54,9 ml- lt enne ravi kuni 42,1 ml-ni) 12 kuu möödudes võrreldes keskmise 0,5% vähenemisega (54,0 ml-lt 53,7 ml-ni) platseebogrupis. Täheldati ka eesnäärme üleminekutsooni mahu olulist (p<0,001) vähenemist juba ühe kuu möödudes, mis jätkus 24 kuu jooksul; eesnäärme üleminekutsooni mahu keskmine vähenemine oli 17,8% (26,8 ml-lt enne ravi kuni 21,4 ml-ni) dutasteriidi grupis võrreldes keskmise 7,9% suurenemisega (26,8 ml-lt 27,5 ml-ni) platseebogrupis 12 kuu möödudes. Esimese 2 aasta vältel topeltpimeuuringus täheldatud eesnäärme mahu vähenemine säilis ka edasistes avatud jätku-uuringutes, mis toimusid järgneva kahe aasta jooksul. Eesnäärme suuruse vähenemine viib sümptomite paranemiseni ning ägeda uriinipeetuse ja eesnäärme healoomulise suurenemisega seotud operatsiooni riski vähenemiseni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kolmes esmase efektiivsuse 2-aastases multitsentrilises rahvusvahelises platseebokontrolliga topeltpimeuuringus hinnati dutasteriidi 0,5 mg/ööpäevas või platseebo toimet eesnäärme healoomulise suurenemise mõõdukate kuni raskete sümptomitega 4325 meespatsiendil, kelle eesnäärme suurus oli ≥ 30 ml ja PSA väärtus vahemikus 1,5...10 ng/ml. Seejärel jätkusid uuringud avatud jätku-uuringuna kuni 4. aasta lõpuni, kusjuures kõik uuringusse jäänud patsiendid said dutasteriidi samas 0,5 mg annuses. 4. aasta lõpuni osales uuringus 37% alguses platseebo rühma ja 40% dutasteriidi rühma randomiseeritud patsientidest. Enamus (71%) avatud jätku-uuringusse kaasatud 2340 patsiendist lõpetas avatud uuringu kahe järgneva aasta jooksul.

Kõige tähtsamad kliinilise efektiivsuse näitajad olid Ameerika Uroloogide Assotsiatsiooni Sümptomite Indeks (AUA-SI), maksimaalne uriinivool (QMAX) ning ägeda uriinipeetuse ja eesnäärme healoomulise suurenemisega seotud operatsiooni esinemissagedus.

AUA-SI on seitsmest punktist koosnev küsimustik eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomite kohta, kus maksimaalne skoor on 35. Enne ravi alustamist oli keskmine skoor ligikaudu 17. Pärast kuus kuud, üks ja kaks aastat kestnud ravi oli platseebogrupis keskmine paranemine vastavalt 2,5; 2,5 ja 2,3 punkti, samal ajal kui dutasteriidi grupis olid vastavad väärtused 3,2; 3,8 ja 4,5 punkti. Gruppidevaheline erinevus oli statistiliselt oluline. Esimese kahe aasta vältel topeltpimeuuringus täheldatud AUA-SI skoori paranemine säilis ka avatud jätku-uuringutes, mis toimusid järgneva 2 aasta jooksul.

QMAX (maksimaalne uriinivool)

Uuringute keskmine QMAX enne ravi alustamist oli ligikaudu 10 ml/sek (normväärtus ≥ 15 ml/sek). Pärast üks ja kaks aastat kestnud ravi oli uriinivool platseebogrupis paranenud vastavalt 0,8 ja 0,9 ml/sek ning dutasteriidi grupis vastavalt 1,7 ja 2,0 ml/sek. Gruppidevaheline erinevus oli statistiliselt oluline 1....24. kuuni. Esimese kahe aasta vältel topeltpimeuuringus täheldatud maksimaalse uriinivoolu suurenemine säilis ka avatud jätku-uuringutes, mis toimusid järgneva 2 aasta jooksul.

Äge uriinipeetus ja kirurgiline sekkumine

Pärast kaks aastat kestnud ravi oli ägeda uriinipeetuse esinemissagedus platseebogrupis 4,2% ja dutasteriidi grupis 1,8% (57% riski vähenemine). See erinevus on statistiliselt oluline ja tähendab, et ägeda uriinipeetuse ühe juhu ärahoidmiseks peab 42 patsienti (95% CI 30...73) ravima kaks aastat.

Eesnäärme healoomulise suurenemisega seotud operatsioonide sagedus oli kahe aasta möödudes 4,1% platseebogrupis ja 2,2% dutasteriidi grupis (48% riski vähenemine). See erinevus on statistiliselt oluline ja tähendab, et ühe kirurgilise sekkumise ärahoidmiseks peab 51 patsienti (95% CI 33...109) ravima kaks aastat.

Toime juuksekasvule

Dutasteriidi toimet juuksekasvule ei uuritud III faasi uuringus, ent 5-alfa reduktaasi inhibiitorid võivad vähendada juuste väljalangemist ja soodustada juuksekasvu mehe tüüpi juuste väljalangemisega patsientidel (androgeenne alopeetsia).

Kilpnäärmefunktsioon

Kilpnäärmefunktsiooni uuriti üheaastases uuringus tervete meestega. Vaba türoksiini tase oli dutasteriidravi ajal stabiilne, TSH tase oli aga kergelt tõusnud (0,4 MCIU/ml võrra) võrreldes platseeboga üheaastase ravi lõppedes. Kuigi TSH tase oli muutuv, jäid keskmised TSH väärtused (1,4...1,9 MCIU/ml) normivahemiku piiridesse (0,5...5,6 MCIU/ml), vaba türoksiini tase oli stabiilne normivahemiku piirides ja sarnane nii platseebo kui dutasteriidi puhul; TSH muutusi ei hinnatud statistiliselt olulisteks. Üheski kliinilises uuringus ei leidnud tõestust dutasteriidi ebasoodne mõju kilpnäärmefunktsioonile.

Rinnanäärmekasvajad

2-aastase kestusega kliinilistes uuringutes, mille käigus kasutas dutasteriidi 3374 patsienti, ning ravimi registreerimise hetkel 2-aastases avatud lisauuringus oli teatatud 2 rinnavähi juhust dutasteriidravi saanud patsientidel ja 1 juhust platseebot saanud patsiendil. Neli aastat kestnud kliinilistes uuringutes CombAT ja REDUCE, mis hõlmavad 17489 dutasteriidi kasutamise patsiendiaastat ning 5027 dutasteriidi ja tamsulosiini kombinatsiooni kasutamise patsiendiaastat, üheski ravigrupis ei kirjeldatud rinnavähi juhtusid.

Praegu ei ole selge, kas meeste rinnavähi ja dutasteriidi pikaajalise kasutamise vahel esineb põhjuslik seos.

Toime meeste fertiilsusele

Dutasteriidi ühekordse ööpäevase annuse (0,5 mg) toimet seemnevedeliku parameetritele hinnati 52 nädala jooksul tervetel vabatahtlikel vanuses 18...52 aastat (n=27 dutasteriid, n=23 platseebo). Jälgimisperiood kestis 24 nädalat pärast ravikuuri lõppemist. Dutasteriidi grupis oli 52. nädalal seemnerakkude kontsentratsioon, seemnevedeliku kogus ja seemnerakkude liikuvus vähenenud vastavalt 23%, 26% ja 18% võrreldes algväärtustega ning platseebogrupis esinenud parameetrite muutustega. Uuritav ravim ei avaldanud mõju seemnerakkude kontsentratsioonile ja seemnerakkude morfoloogiale. 24 nädala möödumisel ravist püsis dutasteriidi saanud grupis seemnerakkude kontsentratsioon keskmiselt 23% madalam võrreldes algväärtustega. Kuigi uuringu tulemuste keskmiste väärtuste kohaselt ei esinenud seemnerakkude parameetrites statistiliselt olulisi muutusi (antud uuringus defineeritud kui väärtuse muutus üle 30%) ning uuringu ajal püsisid parameetrite keskmised väärtused normi piires, esines kahel uuringus osaleval isikul seemnerakkude kontsentratsiooni vähenemine 52 nädala jooksul rohkem kui 90%. Mõlemal uuringus osaleval isikul oli kontrollvisiidil 24 nädala pärast täheldatav osaline seemnerakkude kontsentratsiooni taastumine. Ei saa välistada, et ravimi kasutamisel võib meestel esineda viljakuse langust.

Dutasteriid kombinatsioonis alfablokaatori tamsulosiiniga

Multitsentrilise rahvusvahelise randomiseeritud topeltpimeda paralleelgruppides uuringu (uuring CombAT) käigus hinnati annuseid dutasteriid 0,5 mg ööpäevas (n = 1623), tamsulosiin 0,4 mg ööpäevas (n = 1611) või kombinatsiooni dutasteriid 0,5 mg pluss tamsulosiin 0,4 mg (n = 1610) meessoost patsientidel, kellel esinesid mõõdukad kuni rasked eesnäärme healoomulise suurenemise sümptomid ning kelle eesnäärme suurus oli ≥ 30 ml ja PSA väärtus vahemikus 1,5...10 ng/ml.

Ligikaudu 53% patsientidest olid varem kasutanud 5-alfa reduktaasi inhibiitoreid või alfa- blokaatoreid. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja kahe esimese raviaasta jooksul oli muutus Rahvusvahelisel Prostata Sümptomite Skaalal (International Prostate Symptom Score, IPSS), mis on AUA-SI-l põhinev 8-punkti skaala koos täiendava elukvaliteedi küsimusega. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad 2. aastal olid maksimaalse uriinivoolu kiirus (QMAX) ja eesnäärme maht. Kombinatsiooniga saavutati oluline erinevus IPSS’i osas alates 3-ndast kuust, võrreldes dutasteriidiga ja alates 9-ndast kuust, võrreldes tamsulosiiniga. QMAX osas saavutati kombinatsiooniga oluline erinevus alates 6-ndast kuust, võrreldes dutasteriidi ja tamsulosiiniga.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja 4-ndal raviaastal oli aeg esimese AUR’i või BPH’ga (benign prostatic hyperplasia) seotud kirurgilise protseduurini. Pärast 4 raviaastat vähendas kombinatsioonravi statistiliselt oluliselt AUR’i või BPH’ga seotud kirurgiliste protseduuride riski (riski vähenemine 65,8% p<0,001 [95% CI 54,7% kuni 74,1%]), võrreldes tamsulosiini monoteraapiaga. AUR’i või BPH’ga seotud kirurgiliste protseduuride esinemissagedus 4-ndaks aastaks oli 4,2% kombinatsioonravi kasutamisel ja 11,9% tamsulosiini kasutamisel (p<0,001). Võrreldes dutasteriidi monoteraapiaga vähendas kombinatsioonravi AUR’i ja BPH’ga seotud kirurgiliste protseduuride riski 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% kuni 41,7%]). AUR’i ja BPH’ga seotud kirurgiliste protseduuride esinemissagedus 4-ndaks aastaks oli kombinatsioonravi kasutamisel 4,2% ja dutasteriidi kasutamisel 5,2%.

Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad pärast 4 aastat kestnud ravi olid aeg kliinilise progresseerumiseni (defineeritud kui kogum järgmistest: IPSS’i halvenemine > 4 punkti võrra, BPH’ga seotud AUR’i juhud, kusepidamatus, kuseteede infektsioon (UTI) ja neerupuudulikkus), muutus Rahvusvahelisel Prostata Sümptomite Skaalal (IPSS), maksimaalse uriinivoolu kiirus (QMAX) ja eesnäärme maht. 4 aastat kestnud ravi tulemused on toodud allpool:

Parameeter	Ajaühik	Kombinatsioon	Dutasteriid	Tamsulosiin
AUR või BPH seotud	Esinemissagedus 48-ndal kuul	4,2	5,2	11,9A
kirurgiline protseduur (%)
Kliiniline	48.kuu	12,6	17,8B	21,5A
progresseerumine*(%)
IPSS (ühikud)	[Algväärtus]	[16,6]	[16,4]	[16,4]
	48.kuu (muutus algväärtusest)	-6,3	B-5,3	A-3,8
QMAX (ml/sek)	[Algväärtus]	[10,9]	[10,6]	[10,7]
	48.kuu (muutus algväärtusest)	2,4	2,0	0,7A
Eesnäärme maht (ml)	[Algväärtus]	[54,7]	[54,6]	[55,8]
	48.kuu (% muutus	-27,3	-28,0	+4,6A
	algväärtusest)
Eesnäärme	[Algväärtus]	[27,7]	[30,3]	[30,5]
üleminekutsooni maht	48.kuu (% muutus	-17,9	-26,5	18,2A
(ml)#	algväärtusest)
BPH mõju infeks	[Algväärtus]	[5,3]	[5,3]	[5,3]
(BII) (ühikud)	48.kuu (muutus algväärtusest)	-2,2	B-1,8	A-1,2
IPSS küsimus 8	[Algväärtus]	[3,6]	[3,6]	[3,6]
(BPH-ga seotud tervislik	48.kuu (muutus algväärtusest)	-1,5	B-1,3	A-1,1
seisund) (ühikud)

Algväärtused on keskmised väärtused ning muutused algväärtustest on kohandatud keskmised väärtused.

* Kliiniline progresseerumine defineeriti kogumina: IPSS halvenemine > 4 punkti võrra, BPH’ga seotud AUR juhud, kusepidamatus, UTI ja neerupuudulikkus.

# Mõõdetud valitud kohtades (13% randomiseeritud patsientidest)

a.Kombinatsiooniga saavutatud olulisus (p<0,001) vs. tamsulosiin 48. kuul

b.Kombinatsiooniga saavutatud olulisus (p<0,001) vs. dutasteriid 48. kuul.

Südamepuudulikkus

4-aastases BPH uuringus, kus dutasteriidi kasutati kombinatsioonis tamsulosiiniga 4844 mehel (uuring CombAT), oli liitterminite järgi südamepuudulikkus kombineeritud ravigrupis (14/1610; 0,9 %) kõrgem kui kummaski monoteraapia grupis: dutasteriid (4/1623; 0,2 %) ja tamsulosiin, (10/1611; 0,6 %).

Eraldi 4-aastases uuringus, kus osales 8231 meest vanuses 50...75 aastat, kellel oli eelnev eesnäärmevähi suhtes tehtud biopsia negatiivne ja PSA algväärtus vahemikus 2,5...10,0 ng/ml (50...60-aastased mehed) või 3...10,0 ng/ml (üle 60-aastased mehed) (uuring REDUCE), täheldati südamepuudulikkuse liittermini suuremat esinemissagedust 0,5 mg dutasteriidi üks kord ööpäevas saanud uuritavate seas (30/4105, 0,7%) platseebot saanud uuritavatega võrreldes (16/4126; 0,4%). Selle uuringu post-hoc analüüs näitas südamepuudulikkuse liittermini suuremat esinemissagedust dutasteriidi ja alfa-blokaatorit samaaegselt kasutanud isikute seas (12/1152; 1,0%) võrreldes dutasteriidi ilma alfa-blokaatorita (18/2953, 0,6%), platseebot ja alfablokaatorit (1/1399; <0,1%) või platseebot ilma alfablokaatorita (15/2727; 0,6%) saanud uuritavatega (vt lõik 4.4).

Eesnäärmevähk ja kõrge astme kasvajad

4-aastases platseebot ja dutasteriidi võrdlevas uuringus, kus osales 8231 meest vanuses 50...75 aastat, kellel oli eelnev eesnäärmevähi suhtes tehtud biopsia negatiivne ja PSA algväärtus vahemikus 2,5...10,0 ng/ml (50...60-aastased mehed) või 3...10,0 ng/ml (üle 60-aastased mehed) (uuring REDUCE), olid 6706 uuritava kohta olemas eesnäärme nõelbiopsia (uuringuplaani järgi kohustuslik) andmed Gleasoni astme määramiseks. Eesnäärmevähki diagnoositi uuringus 1517 isikul. Enamus biopsia teel diagnoositud eesnäärmevähi juhtudest olid mõlemas ravigrupis madala astme vähid (Gleasoni aste 5-6, 70%).

Dutasteriidi grupis (n=29, 0,9%) oli Gleasoni astme 8...10 eesnäärmevähkide esinemissagedus suurem

kui platseebogrupis (n=19, 0,6%) (p=0,15). 1...2. aastal oli Gleasoni astme 8...	10 vähiga uuritavate arv
sarnane dutasteriidi grupis (n=17; 0,5%) ja platseebogrupis (n=18; 0,5%). 3.....	4. aastal diagnoositi

dutasteriidi grupis (n=12; 0,5%) rohkem Gleasoni astme 8...10 vähke kui platseebogrupis (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Puuduvad andmed dutasteriidi toime kohta eesnäärmevähi riskiga meestel pärast 4 aastat. Gleasoni astme 8...10 vähi diagnoosiga uuritavate protsent oli dutasteriidi grupis erinevatel

uuringuperioodidel (1...2. aasta ja 3...	4. aasta) ühesugune (0,5% igal uuringuperioodil), samal ajal kui
platseebogrupis oli Gleasoni astme 8...	10 vähi diagnoosiga uuritavate protsent väiksem 3...4. aastal kui

1...2. aastal (vastavalt <0,1% versus 0,5%) (vt lõik 4.4). Gleasoni astme 7...10 vähkide esinemissageduse osas erinevus puudus (p=0,81).

4-aastases eesnäärme healoomulise suurenemise uuringus (CombAT), kus ei olnud uuringuplaani järgi kohustuslikku biopsia nõuet ning kõik eesnäärmevähi diagnoosid pandi põhjusega tehtud biopsia alusel, oli Gleasoni astme 8...10 vähi esinemissagedus (n=8, 0,5%) dutasteriidi, (n=11, 0,7%) tamsulosiini ja (n=5, 0,3%) kombinatsioonravi puhul.

Seos dutasteriidi ja kõrge astme eesnäärmevähi vahel ei ole kindlaks tehtud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast dutasteriidi ühekordse 0,5 mg annuse suukaudset manustamist on ravimi maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg seerumis 1...3 tundi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 60%. Toit ei mõjuta dutasteriidi biosaadavust.

Jaotumine

Dutasteriidil on suur jaotusruumala (300...500 l) ja suur seonduvus plasmavalkudega (>99,5%). Igapäevasel manustamisel saavutab dutasteriidi kontsentratsioon seerumis 65% püsikontsentratsioonist 1 kuu möödudes ja ligikaudu 90% 3 kuu möödudes.

Püsikontsentratsioon seerumis (Css) on ligikaudu 40 ng/ml, mis saavutatakse pärast 0,5 mg manustamist üks kord ööpäevas 6 kuu jooksul. Seerumist spermasse jaotub keskmiselt 11,5% dutasteriidist.

Eritumine

In vivo metaboliseerub dutasteriid ulatuslikult. In vitro metaboliseeritakse dutasteriid tsütokroom P450 3A4 ja 3A5 poolt kolmeks monohüdroksüülmetaboliidiks ja üheks dihüdroksüülmetaboliidiks.

Dutasteriidi annuse 0,5 mg/ööpäevas suukaudse manustamise järgselt kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni eritub 1,0...15,4% (keskmiselt 5,4%) manustatud annusest muutumatul kujul roojaga. Ülejäänu eritub roojaga 4 põhimetaboliidina, mille osakaal on 39%, 21%, 7% ja 7%, ning 6 vähemtähtsa metaboliidina (mis kõik moodustavad alla 5%). Inimese uriinis leidub vaid jääke dutasteriidist muutumatul kujul (alla 0,1% annusest).

Dutasteriidi eliminatsioon on annusest sõltuv ja toimub paralleelselt kahe eliminatsioonitee kaudu, millest üks on küllastuv kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ja teine mitteküllastuv. Madalate kontsentratsioonide puhul seerumis (alla 3 ng/ml) eritub dutasteriid kiiresti nii kontsentratsioonist sõltuva kui kontsentratsioonist sõltumatu eliminatsioonitee kaudu. Ühekordsete 5 mg ja väiksemate annuste puhul täheldati kiiret kliirensit ja lühikest poolväärtusaega vahemikus 3...9 päeva.

Terapeutiliste kontsentratsioonide puhul annuse 0,5 mg/ööpäevas korduva manustamise järgselt on domineeriv aeglasem lineaarne eliminatsioonitee ning poolväärtusaeg on ligikaudu 3...5 nädalat.

Eakad

Dutasteriidi farmakokineetikat uuriti 36 tervel meessoost katseisikul vanuses 24...87 aastat dutasteriidi ühekordse 5 mg annuse manustamise järgselt. Ei leitud vanuse olulist mõju dutasteriidi kontsentratsioonile, kuid ravimi poolväärtusaeg oli lühem alla 50-aastastel meestel. Poolväärtusaeg ei olnud statistiliselt erinev, kui võrreldi 50...69-aastaste gruppi üle 70-aastaste grupiga.

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud. Inimese uriinis leidub alla 0,1% dutasteriidi 0,5 mg annusest püsikontsentratsiooni faasis, seega ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata dutasteriidi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulist suurenemist (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju dutasteriidi farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõik 4.3). Kuna dutasteriid elimineerub peamiselt metabolismi teel, on nendel patsientidel oodata dutasteriidi plasmakontsentratsiooni suurenemist ja poolväärtusaja pikenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse kliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Isaste rottidega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringud on näidanud eesnäärme ja seemnepõiekeste kaalu vähenemist, vähenenud sekretsiooni lisasugunäärmetest ja viljakusnäitajate vähenemist (põhjuseks dutasteriidi farmakoloogiline toime). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Nagu ka teiste 5-alfa reduktaasi inhibiitorite puhul, on dutasteriidi gestatsiooni ajal manustamise järgselt täheldatud meessoost loodete feminisatsiooni rottidel ja küülikutel. Dutasteriidi on leitud emaste rottide verest pärast nende paaritumist dutasteriidravi saanud isasloomadega. Kui dutasteriidi manustati gestatsiooni ajal primaatidele, ei täheldatud meessoost loodete feminisatsiooni

kontsentratsioonide puhul veres, mis on tunduvalt suuremad inimese spermas tõenäoliselt esinevatest. Ei ole tõenäoline, et dutasteriidi ülekandel spermaga oleks kahjulik mõju meessoost lootele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Propüleenglükoolmonokaprülaat, tüüp II

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Kapsli kest Želatiin Glütserool

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida blister välipakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev kolmekordne (PVC-PE-PVDC)/alumiinium blister: 10, 30, 50, 60 või 90 pehmekapslit karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Dutasteriid imendub läbi naha, mistõttu tuleb vältida kokkupuudet lekkivate kapslitega. Kokkupuute korral lekkivate kapslitega peab vastavat piirkonda otsekohe pesema vee ja seebiga (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.01.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2017