Näidustus: Dasatinib Zentiva on näidustatud täiskasvanud patsientidele: - esmaselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilise faasi raviks. - kroonilises, aktseleratsiooni või blastses faasis KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniibiga) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav. - Ph+ ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) ja lümfoblastse KML raviks, kui eelnev ravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav. Dasatinib Zentiva on näidustatud lastele: - esmaselt diagnoositud Ph+ KML kroonilise faasi raviks või kroonilises faasis Ph+ KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniib) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav. - esmaselt diagnoositud Ph+ ALL raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

õhukese polümeerikattega tablett (50mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Dasatinib Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dasatinib Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Dasatinib Zentiva sisaldab toimeainet dasatiniib. Seda ravimit kasutatakse kroonilise müeloidse leukeemia (KML) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 1 aasta vanusest. Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Valgelibled aitavad tavaliselt organismil infektsioonidega võidelda. KML põdevatel inimestel hakkavad granulotsüütideks nimetatavad valgelibled ohtralt paljunema. Dasatinib Zentiva takistab nende leukeemiarakkude paljunemist.

Dasatinib Zentiva’t kasutatakse ka Philadelphia kromosoomiga (Ph+) ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja vähemalt 1-aastastel lastel ning lümfoblastse KML raviks täiskasvanutel, kes ei ole abi saanud eelnevatest ravidest. ALL põdevatel inimestel paljunevad lümfotsüütideks nimetatavad valgelibled liiga kiiresti ja elavad liiga kaua. Dasatinib Zentiva pidurdab nende leukeemiarakkude paljunemist. Kui teil tekib küsimusi Dasatinib Zentiva toime kohta või miks see ravim teile välja kirjutati, siis küsige seda oma arsti käest.

2. Mida on vaja teada enne Dasatinib Zentiva võtmist

Dasatinib Zentiva’t ei tohi võtta

• kui olete dasatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te võite olla allergiline, siis pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Dasatinib Zentiva kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga

• kui te kasutate verd vedeldavaid või verehüüvete teket vältivaid ravimeid (vt lõik „Muud ravimid ja Dasatinib Zentiva“);
• kui teil on maksa või südame häireid või neid on varem esinenud;
• kui teil tekib hingamisraskus, valu rinnus või köha Dasatinib Zentiva kasutamise ajal, sest see võib osutada vedelikupeetusele kopsudes või rindkeres (esineb sagedamini patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle) või muutuste tõttu kopsusid varustavates veresoontes;

• kui teil on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. Dasatiniib võib põhjustada B-hepatiidi taasaktiveerumist, mis võib mõnel juhul põhjustada surma. Enne ravi algust kontrollib arst patsiente hoolikalt selle infektsiooni nähtude suhtes;
• kui teil tekivad Dasatinib Zentiva kasutamise ajal verevalumid, verejooks, palavik, väsimus ja segasus, võtke ühendust oma arstiga. See võib olla veresoonte kahjustuse ilming, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA).

Arst jälgib regulaarselt teie seisundit, kontrollimaks, kas Dasatinib Zentiva avaldab soovitud toimet. Samuti tehakse teile Dasatinib Zentiva kasutamise ajal regulaarselt vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit noorematele kui 1-aastastele lastele. Dasatinib Zentiva kasutamise kogemus selles vanuserühmas on vähene. Dasatinib Zentiva’t kasutavatel lastel tuleb hoolega jälgida luude kasvu ja arengut.

Muud ravimid ja Dasatinib Zentiva Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Dasatiniib lammutatakse peamiselt maksas. Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Dasatinib Zentiva toimet.

Järgmisi ravimeid ei tohi koos Dasatinib Zentiva’ga kasutada:

• ketokonasool, itrakonasool – need on seenevastased ravimid;
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin – need on antibiootikumid;
• ritonaviir – see on viirusevastane ravim;
• fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal – need on langetõvevastased ravimid;
• rifampitsiin – see on tuberkuloosi ravim;
• famotidiin, omeprasool – need on maohappe eritumise vastased ravimid;
• lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid, mida saab osta ilma retseptita ning mida kasutatakse depressiooni ja muude seisundite raviks.

Ärge kasutage maohapet neutraliseerivaid ravimeid (antatsiide, nt alumiiniumhüdroksiid või magneesiumhüdroksiid) 2 tundi enne või 2 tundi pärast Dasatinib Zentiva võtmist.

Teatage oma arstile, kui te võtate verd vedeldavat või verehüüvete teket ennetavat ravimit.

Dasatinib Zentiva koos toidu ja joogiga Ärge võtke Dasatinib Zentiva’t koos greibi või greibimahlaga. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või arvate end olevat rase, rääkige sellest kohe oma arstile. Dasatinib Zentiva’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud tungival vajadusel. Arst arutab teiega Dasatinib Zentiva rasedusaegsest kasutamisest tulenevaid võimalikke riske.

Nii meestel kui naistel, kes kasutavad Dasatinib Zentiva’t, soovitatakse ravi ajal kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rääkige oma arstile, kui te imetate last. Kui te kasutate Dasatinib Zentiva’t, tuleb imetamine lõpetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Olge autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik, kui tunnete endal kõrvaltoimeid, nagu pearinglus ja hägune nägemine.

Dasatinib Zentiva sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Dasatinib Zentiva’t võtta

Dasatinib Zentiva’t kirjutavad välja ainult arstid, kellel on kogemusi leukeemia ravis. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Dasatinib Zentiva’t kirjutatakse välja täiskasvanutele ja lastele alates 1 aasta vanusest.

Soovituslik algannus KML kroonilises faasis täiskasvanud patsientidele on 100 mg üks kord ööpäevas.

Soovituslik algannus aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML või Ph+ALL täiskasvanud patsientidele on 140 mg üks kord ööpäevas.

KML kroonilises faasis või Ph+ ALL lastele annustatakse vastavalt kehakaalule. Dasatiniibi manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas, kas dasatiniibi tablettidena või dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrina. Dasatiniibi tablette ei soovitata kasutada alla 10 kg kaaluvatel patsientidel. Alla 10 kg kaaluvatel patsientidel ja patsientidel, kes ei saa neelata tablette, tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit. Ühelt ravimvormilt teisele üle minnes võib vajalik olla annuse muutmine (nt tablettide ja suukaudse suspensiooni korral), seega te ei tohi ise ravimvormi vahetada. Arst otsustab teie kehakaalu, võimalike kõrvaltoimete ja ravivastuse alusel, milline on teile sobiv ravimvorm ja annus. Dasatinib Zentiva algannus lastele arvutatakse vastavalt kehakaalule nagu allpool näidatud:

Kehakaal (kg)a Ööpäevane annus (mg) 10 kuni <20 kg 40 mg 20 kuni <30 kg 60 mg 30 kuni <45 kg 70 mg alates 45 kg 100 mg a Tablette ei soovitata alla 10 kg kaaluvatele patsientidele; nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit.

Dasatinib Zentiva annustamise juhised alla 1 aastastele lastele puuduvad. Olenevalt ravivastusest võib arst soovitada suuremat või väiksemat annust või ravi lühiajalist katkestamist. Suurema või väiksema annuse manustamiseks võib vajadusel kombineerida erinevaid ravimi tugevusi.

Kuidas Dasatinib Zentiva’t võtta Võtke tabletid iga päev ühel ja samal ajal. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Mitte purustada, lõigata või närida. Ärge võtke tablette lahustatult. Te ei saa kindel olla, et saate õige annuse, kui te tablette purustate, lõikate, närite või lahustate. Dasatinib Zentiva tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Erijuhised Dasatinib Zentiva käsitsemiseks Dasatinib Zentiva tableti purunemine on ebatõenäoline. Kui see juhtub, peavad teised inimesed peale patsiendi kandma kaitsekindaid Dasatinib Zentiva käsitsemisel.

Kui kaua Dasatinib Zentiva’t võtta Võtke Dasatinib Zentiva’t iga päev, niikaua kuni arst käsib ravi lõpetada. Võtke Dasatinib Zentiva’t kindlasti niikaua, kui arst on seda määranud.

Kui te võtate Dasatinib Zentiva’t rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kogemata võtnud liiga palju tablette, siis rääkige sellest otsekohe arstile. Meditsiiniline järelevalve võib olla vajalik.

Kui te unustate Dasatinib Zentiva’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine plaaniline annus selleks ettenähtud ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõik järgnevad võivad olla raskete kõrvaltoimete sümptomid:

• kui teil on valu rinnus, hingamisraskus, köha ja minestamine;
• kui teil tekivad ootamatud verejooksud või verevalumid, kuigi te ei ole ennast vigastanud;
• kui te märkate oma okses, väljaheites või uriinis verd või teie väljaheide on musta värvi;
• kui teil on infektsiooni sümptomid, nagu palavik või tugevad külmavärinad;
• kui teil on palavik, haavandid suus või kurgus, villid või naha ja/või limaskestade koorumine.

Kui te täheldate endal mõnda nendest nähtudest, siis rääkige sellest kohe arstile.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• infektsioonid (nii bakteriaalsed, viiruslikud kui ka seeninfektsioonid);
• süda ja kopsud: õhupuudus;
• seedetrakti häired: kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine;
• naha, juuste ja silmade kahjustused ning üldised häired: nahalööve, palavik, näo, käe- ja jalalabade turse, peavalu, väsimus või nõrkustunne, verejooks;
• valu: lihasvalu (ravi ajal või pärast ravi lõpetamist), kõhuvalu;
• uuringute tulemused: vereliistakute arvu vähenemine, väike vere valgeliblede arv (neutropeenia), kehvveresus, vedeliku kogunemine kopsude ümber.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• infektsioonid: kopsupõletik, herpesviiruse infektsioon (sh tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon), ülemiste hingamisteede infektsioon, vere või kudede raske infektsioon (kaasa arvatud aeg-ajalt esinenud surmaga lõppenud juhud);
• süda ja kopsud: südamepekslemine, südame ebaregulaarne löögisagedus, südame paispuudulikkus, südamelihase nõrkus, kõrge vererõhk, vererõhu kõrgenemine kopsudes, köha;
• seedetrakti häired: söögiisu muutumine, maitseaistingu muutused, kõhupuhitus või kõhu paisumine, jämesoolepõletik, kõhukinnisus, kõrvetised, suu limaskesta haavandid, kehakaalu tõus, kehakaalu langus, mao limaskesta põletik;
• naha, juuste ja silmade kahjustused ning üldised häired: naha kirvendus, sügelus, kuivus, akne, nahapõletik, püsiv kumin kõrvades, juuste väljalangemine, liighigistamine, nägemishäired (sealhulgas hägune nägemine ja häiritud nägemine), silmade kuivus, verevalumid, depressioon, unetus, nahaõhetus, pearinglus, põrutused (verevalumid), isutus, unisus, kogu keha turse;
• valu: liigesevalu, lihasnõrkus, valu rinnus, käe- ja jalalabade valu, külmavärinad, lihaste ja liigeste jäikus, lihaskrambid;
• uuringute tulemused: vedelik südame ümbruses, vedelik kopsudes, südame rütmihäired, palavikuga kulgev neutrofiilide vähesus, seedetrakti verejooks, kusihappe kõrge sisaldus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• süda ja kopsud: südamelihase infarkt (sh surmaga lõppenud), südant ümbritseva sidekoelise südamepauna põletik, südame ebaregulaarne löögisagedus, südame verevarustuse puudulikkusest tingitud valu rinnus (rinnaangiin), madal vererõhk, hingamisraskust põhjustav hingamisteede ahenemine, astma, vererõhu kõrgenemine kopsuarterites (kopsuveresoontes);
• seedetrakti häired: kõhunäärmepõletik, mao- või kaksteistsõrmikuhaavand, söögitoru põletik, paisunud kõht, pärakulõhed, neelamisraskus, sapipõiepõletik, sapijuhade ummistus, gastroösofageaalne refluks (seisund, kus maohape ja muu maosisu tõuseb üles kurku);
• naha, juuste, silmade ja üldised häired: allergiline reaktsioon millega kaasnevad tundlikud punased kühmud nahal (nodoosne erüteem), ärevus, segasus, meeleolu kõikumine, sugutungi

vähenemine, minestamine, värinad (treemor), silma punetust või valu põhjustav silmapõletik, punaste tundlike ja selgelt eristuvate naastudega ning äkki tekkiva palavikuga ja valgete vereliblede arvu tõusuga algav nahahaigus (neutrofiilne dermatoos), kuulmislangus, valgustundlikkus, nägemise halvenemine, suurenenud pisaravool, naha värvimuutused, nahaaluse rasvkoe põletik, nahahaavand, villidega nahareaktsioonid, küünte kahjustus, juuste kahjustus, labakäe-labajala nahareaktsioon, neerupuudulikkus, sage urineerimine, rindade suurenemine meestel, menstruatsioonihäired, üldine nõrkus ja ebamugavustunne, kilpnäärmefunktsiooni vähenemine, tasakaaluhäired kõndimisel, osteonekroos (haigus mille korral väheneb luude verevarustus, mis võib põhjustada luukoe kadu ja luu nekroosi), liigesepõletik (artriit), nahaturse mis tahes kohas kehapinnal;

• valu: veenipõletik, mis võib põhjustada punetuse, tundlikkuse ja turse teket, kõõlusepõletik;
• aju: mälukaotus;
• uuringute tulemused: kõrvalekalded vereproovi tulemustes ning võimalik neerufunktsiooni kahjustus, mida põhjustavad häviva kasvaja laguproduktid (tuumori lüüsi sündroom), albumiini madal tase veres, lümfotsüütide (valged verelibled) madal tase veres, kolesterooli kõrge tase veres, lümfisõlmede turse, koljusisene verejooks, südame elektrilise aktiivsuse ebakorrapärasus, südame laienemine, maksapõletik (hepatiit), valk uriinis, vere kreatiinfosfokinaasi taseme suurenemine (ensüüm, mida peamiselt leidub südames, ajus ja skeletilihastes), troponiini sisalduse suurenemine (ensüüm, mida leidub peamiselt südames ja skeletilihastes), gamma- glutamüültransferaasi sisalduse suurenemine (peamiselt maksas leiduv ensüüm), piimjas vedelik kopsude ümber (külotooraks).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• süda ja kopsud: südame parema vatsakese laienemine, südamelihase põletik, südamelihase verevarustuse häirest tekkinud sümptomite kogum (äge koronaarsündroom), südame seiskumine (verevoolu peatumine südamest), koronaararterite (südame) isheemiatõbi, südant ja kopsu katva koe põletik, verehüübed, verehüübed kopsus;
• seedetrakti häired: oluliste toitainete, nagu proteiinid, kadu seedetraktis, soolesulgus, anaalfistul (ebanormaalne ühenduskanal pärakukanali ja pärakuümbruse naha vahel), neerufunktsiooni halvenemine, suhkurtõbi;
• naha, juuste, silma ja üldised häired: krambid, nägemisnärvi põletik, mis võib põhjustada osalise või täieliku nägemiskaotuse, sinakaspunased laigud nahal, ebanormaalselt suurenenud kilpnäärmefunktsioon, kilpnäärmepõletik, ataksia (seisund, mille korral on häiritud lihaste koordinatsioon), raskused kõndimisel, raseduse katkemine, naha veresoonte põletik, naha fibroos;
• aju: insult, verevarustuse häirest põhjustatud neuroloogilise häire ajutine episood, näonärvi paralüüs, dementsus;
• immuunsüsteem: raske allergiline reaktsioon;
• luustik, lihaskond ja sidekude: liigeseid moodustavate luude ümarate otste (epifüüsi) aeglustunud moodustumine; kasvu aeglustumine või mahajäämus.

Muud teatatud kõrvaltoimed, mille sagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• kopsupõletik;
• mao- või sooleverejooks, mis võib lõppeda surmaga;
• B-hepatiidi infektsiooni taastekkimine (reaktiveerumine), kui teil on varem olnud B-hepatiit (teatud maksanakkus);
• reaktsioon palaviku, villidega nahal ja limaskestade haavandumisega;
• neeruhaigus, mille sümptomiteks võivad olla turse ja normist erinevad laborianalüüside vastused, nagu valk uriinis ja madal valgusisaldus veres;
• veresoonte kahjustus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA), sealhulgas punaste vereliblede arvu vähenemine, trombotsüütide arvu vähenemine ja trombide (verehüüvete) teke.

Arst kontrollib ravi ajal nende toimete esinemist.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dasatinib Zentiva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli etiketil, blisterpakendil või karbil pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dasatinib Zentiva sisaldab

• Toimeaine on dasatiniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dasatiniibi.
• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat. Tableti kate: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, titaandioksiid (E171), triatsetiin.

Kuidas Dasatinib Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Dasatinib Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged või määrdunudvalged, kaksikkumerad, ovaalsed tabletid, pikkusega ligikaudu 11 mm ja laiusega ligikaudu 6 mm, mille ühel küljel on pimetrükis “D7SB” ja teisel küljel “50”.

Dasatinib Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad blistreid, milles on 60 õhukese polümeerikattega tabletti, või üksikannuselisi blistreid, milles on 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Samuti on need saadaval pudelites, mis sisaldavad 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Zentiva k.s., U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

Tootjad Synthon Hispania, S.L Calle Castello 1 Poligono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Barcelona Hispaania

Synthon B.V. Microweg 22

6545 CM Nijmegen Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dasatinib Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dasatiniibi.

INN. Dasatinibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 69 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikatega tableted (tablett).

Dasatinib Zentiva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged või määrdunudvalged, kaksikkumerad, ovaalsed tabletid, pikkusega ligikaudu 11 mm ja laiusega ligikaudu 6 mm, mille ühel küljel on pimetrükk “D7SB” ja teisel küljel “50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dasatinib Zentiva on näidustatud täiskasvanud patsientidele:

• esmaselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilise faasi raviks.
• kroonilises, aktseleratsiooni või blastses faasis KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniibiga) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.
• Ph+ ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) ja lümfoblastse KML raviks, kui eelnev ravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.

Dasatinib Zentiva on näidustatud lastele:

• esmaselt diagnoositud Ph+ KML kroonilise faasi raviks või kroonilises faasis Ph+ KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniib) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.
• esmaselt diagnoositud Ph+ ALL raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada arst, kellel on kogemused leukeemia diagnoosimises ja ravis.

Annustamine Täiskasvanud patsiendid KML kroonilises faasis (CP, chronic phase) on soovitatav algannus 100 mg dasatiniibi üks kord ööpäevas.

Soovitatav algannus aktseleratsiooni, müeloidse või blastse faasi (kaugelearenenud faasi) KML või Ph+ ALL korral on 140 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed (Ph+ KML-CP ja Ph+ ALL) Lastele ja noorukitele annustatakse vastavalt kehakaalule (vt tabel 1). Dasatiniibi manustatakse üks kord ööpäevas, kas dasatiniibi õhukese polümeerikattega tablettidena või dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrina. Annus tuleb ümber arvutada iga 3 kuu järel või vajadusel sagedamini, vastavalt kehakaalu muutustele. Tablette ei soovitata kasutada alla 10 kg kaaluvatel patsientidel, nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit. Annuse suurendamine või vähendamine võib toimuda vastavalt patsiendi ravivastusele ja taluvusele. Puuduvad kogemused Dasatinib Zentiva kasutamise kohta alla 1 aasta vanustel lastel.

Dasatiniibi õhukese polümeerikattega tabletid ja dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulber ei ole bioekvivalentsed. Patsiendid, kes on võimelised neelama tablette ja kes soovivad dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrilt minna üle dasatiniibi tablettidele, või patsiendid, kes ei ole võimelised neelama tablette ja soovivad tablettidelt üle minna suukaudsele suspensioonile, võivad seda teha, kui nad järgivad ravimvormile vastavaid annustamise juhiseid.

Dasatinib Zentiva tablettide soovitatav ööpäevane algannus lastele on ära toodud tabelis 1.

Tabel 1. Dasatinib Zentiva tablettide annus Ph+ KML-CP või Ph+ ALL lastele Kehakaal (kg)a Ööpäevane annus (mg) 10 kuni < 20 kg 40 mg 20 kuni < 30 kg 60 mg 30 kuni < 45 kg 70 mg vähemalt 45 kg 100 mg a Tablette ei soovitata alla 10 kg kaaluvatele patsientidele; nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit.

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes jätkati ravi dasatiniibiga täiskasvanutel, kellel oli Ph+ KML-CP, aktseleratsiooni, müeloidses või lümfoidses blastses faasis (kaugelearenenud faasis) KML või Ph+ ALL, ning lastel, kellel oli Ph+ KML-CP, kuni haiguse progresseerumise või talumatuse tekkimiseni. Ravi lõpetamise tagajärgi haiguse kaugtulemusele pärast tsütogeneetilise ravivastuse [sealhulgas täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (CCyR, complete cytogenetic response), olulise molekulaarse ravivastuse (MMR, major molecular response) ja MR4.5] saavutanud patsientidel ei ole uuritud. Kliinilistes uuringutes manustati Ph+ ALL lastele dasatiniib-ravi pidevalt, lisatuna järjestikustele kemoteraapia tsüklitele, maksimaalselt kahe aasta jooksul. Patsientidele, kellele tehakse järgnev tüvirakkude siirdamine, võib dasatiniibi manustada veel ühe aasta jooksul pärast siirdamist.

Vajaliku annuse manustamiseks on saadaval Dasatinib Zentiva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ja 140 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Annuse suurendamine või vähendamine võib toimuda vastavalt patsiendi ravivastusele ja taluvusele.

Annuse suurendamine Kliinilistes uuringutes osalenud KML ja Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel, kellel soovitatud algannusega ei saavutatud hematoloogilist või tsütogeneetilist ravivastust, suurendati annust kuni 140 mg üks kord ööpäevas (kroonilises faasis KML) või 180 mg üks kord ööpäevas (kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL).

Tabelis 2 on toodud soovitatavad annuse suurendamise juhised Ph+ KML-CP lastele, kellel ei saavutata soovitud ajal ravijuhenditele vastavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ja molekulaarset ravivastust ning kes taluvad ravi.

Tabel 2. Annuse suurendamine lastel Ph+ KML-CP korral Tabletid 40 mg 50 mg

Annuse suurendamine ei ole soovitatav Ph+ ALL lastel, sest dasatiniibi manustatakse nendele patsientidele kombinatsioonis kemoterapeutikumidega.

Annuse reguleerimine kõrvaltoimete puhul Müelosupressioon Müelosupressiooni korral kliinilistes uuringutes ravi katkestati, vähendati annust või lõpetati ravi. Vastavalt vajadusele kasutati ka trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannet. Resistentse müelosupressiooniga patsientidel kasutati hematopoeesi kasvufaktorit.

Tabelis 3 on kokku võetud annuse muutmise juhised täiskasvanutel ja tabelis 4 Ph+ KML-CP lastel. Juhised Ph+ ALL laste puhul, kes saavad ravi kombinatsioonis kemoteraapiaga, on juhised toodud tabelitele järgnevas eraldi lõigus.

Tabel 3. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral täiskasvanutel KML krooniline faas neutrofiilid < 0,5 x 109/l 1. Katkestada ravi kuni neutrofiilid ≥ 1,0 x 109/l ja täiskasvanutel ja/või trombotsüüdid ≥ 50 x 109/l. (algannus 100 mg üks trombotsüüdid kord ööpäevas) < 50 x 109/l 2. Jätkata ravi algannusega.

KML aktseleratsiooni neutrofiilid < 0,5 x 109/l 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud leukeemiaga ja blastne faas ning Ph+ ja/või trombotsüüdid (luuüdi aspiraat või biopsia). ALL täiskasvanutel < 10 x 109/l (algannus 140 mg üks 2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga seotud, siis kord ööpäevas) katkestada ravi, kuni neutrofiilid ≥ 1,0 x 109/l ja

Tabel 4. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral lastel, kellel on Ph+ KML-CP

1. Tsütopeenia püsimisel üle 3 nädala

kontrollida, kas tsütopeenia on seotud leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga

seotud, siis katkestada ravi, kuni neutrofiilid ≥ 1,0 x 109/l ja trombotsüüdid ≥ 75 x 109/l ning jätkata seejärel algannusega või vähendatud annusega.

3. Kui tsütopeenia kordub, korrata

luuüdi aspiraati/biopisat ning jätkata ravi vähendatud annusega. * Väiksema annusega tablette ei ole saadaval. Kui Ph+ KML-CP lastel tekib ≥ 3. astme neutropeenia või trombotsütopeenia täieliku hematoloogilise ravivastuse ajal (CHR, complete haematologic response), siis tuleb ravi Dasatinib Zentiva’ga katkestada ning seda võib hiljem taasalustada vähendatud annusega. Keskmise astme tsütopeenia ja ravivastuse esinemisel tuleb vajadusel rakendada ajutist annuse vähendamist. Ph+ ALL lastel ei ole annuse muutmine soovitatav 1. kuni 4. astme hematoloogiliste kõrvaltoimete esinemise korral. Kui neutropeenia ja/või trombotsütopeenia tõttu lükatakse järgmine ravitsükkel edasi rohkem kui 14 päeva, tuleb ravi Dasatinib Zentiva’ga katkestada ja seda võib taasalustada sama annusetaseme juures siis, kui alustatakse järgmist ravitsüklit. Kui neutropeenia ja/või trombotsütopeenia püsivad ning järgmine ravitsükkel lükatakse edasi veel 7 päeva, tuleb teha luuüdi uuring tsellulaarsuse ja blastide protsendi määramiseks. Kui luuüdi tsellulaarsus on < 10%, tuleb ravi Dasatinib Zentiva’ga katkestada, kuni on saavutatud neutrofiilide absoluutarv 500/μL (0,5 x 109 /l), seejärel võib ravi taasalustada täisannusega. Kui luuüdi tsellulaarsus on > 10%, võib kaaluda ravi taasalustamist Dasatinib Zentiva’ga. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Dasatiniibi kasutamisel mõõduka, 2. astme mittehematoloogilise kõrvaltoime tekkimisel tuleb katkestada ravi kuni kõrvaltoime möödumiseni või ravieelsele tasemele taastumiseni. Esimese juhtumi korral jätkata ravi varasema annusega ning korduva kõrvaltoime korral vähendatud annusega. Kui dasatiniibi kasutamise ajal tekivad rasked 3. või 4. astme mittehematoloogilised kõrvaltoimed, siis tuleb ravi kõrvaltoime möödumiseni peatada. Seejärel võib sobivusel ravi jätkata vähendatud annusega sõltuvalt kõrvaltoime esialgsest raskusest. Kroonilises faasis KML patsientidele, kes said 100 mg üks kord ööpäevas, on annuse vähendamisel soovitatavaks annuseks 80 mg üks kord ööpäevas ning vajadusel edasine vähendamine annuselt 80 mg üks kord ööpäevas kuni annuseni 50 mg üks kord ööpäevas. Kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientidel, kes said 140 mg üks kord ööpäevas, on soovitatav annuse vähendamine annuseni 100 mg üks kord ööpäevas ning vajadusel hilisem vähendamine annuselt 100 mg üks kord ööpäevas kuni annuseni 50 mg üks kord ööpäevas. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega KML-CP lastel tuleb järgida ülaltoodud juhiseid annuse vähendamiseks hematoloogiliste kõrvaltoimete korral. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega Ph+ ALL lastel tuleb vajadusel vähendada annust ühe taseme võrra vastavalt ülaltoodud annuse vähendamise juhistele hematoloogiliste kõrvaltoimete korral.

Pleura efusioon Pleura efusiooni diagnoosimisel tuleb katkestada ravi dasatiniibiga kuni patsienti on uuritud, sümptomite kadumiseni või algtaseme saavutamiseni. Kui ligikaudu ühe nädala jooksul seisund ei parane, tuleb kaaluda diureetikumide või kortikosteroidide kasutamist või nende koosmanustamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pärast esimese episoodi möödumist võib uuesti alustada dasatiniibi sama annusega. Pärast järgmise episoodi möödumist kaaluda dasatiniibiga ravi taasalustamist üks aste madalamal tasemel. Raske (3. või 4. astme) episoodi lahenemise järgselt tuleb sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest taasalustada ravi madalama annusega.

Annuse vähendamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegse kasutamise korral Vältida tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja greibimahla kasutamist koos Dasatinib Zentiva’ga (vt lõik 4.5). Võimalusel tuleb valida mõni teine samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüüme inhibeeriv toime. Kui Dasatinib Zentiva’t peab manustama koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, tuleb kaaluda annuse vähendamist:

• 40 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad Dasatinib Zentiva 140 mg tableti ööpäevas.
• 20 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad Dasatinib Zentiva 100 mg tableti ööpäevas.
• 20 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad Dasatinib Zentiva 70 mg tableti ööpäevas.

Patsientidel, kes saavad Dasatinib Zentiva’t annuses 60 mg või 40 mg ööpäevas, tuleb kaaluda dasatiniibiga ravi katkestamist kuni CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamiseni või üleminekut väiksemale annusele, kasutades suukaudse suspensiooni pulbri ravimvormi. Pärast inhibiitori ärajätmist ja enne dasatiniibiga ravi taasalustamist peab olema ligikaudu 1-nädalane puhastusperiood. Dasatiniibi väiksemate annuste puhul on oodata kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtusi vahemikus, mida täheldatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta; samas puuduvad annuse kohandamise kliinilised andmed tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid saavate patsientide kohta. Kui dasatiniib ei ole pärast annuse vähendamist talutav, tuleb kas lõpetada ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga või katkestada ravi dasatiniibiga kuni inhibiitoriga ravi lõpetamiseni. Pärast inhibiitori ärajätmist ja enne dasatiniibi annuse suurendamist peab olema ligikaudu 1-nädalane puhastusperiood.

Patsientide erirühmad Eakad Kliiniliselt olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi ei ole neil patsientidel avastatud. Erisoovitusi eakatele annustamiseks ei ole.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatud algannuseid. Sellele vaatamata tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada Dasatinib Zentiva’t ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole dasatiniibiga kliinilisi uuringuid läbi viidud (uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel ei hõlmanud patsiente, kelle kreatiniini kontsentratsioon seerumis oli > 3 korda kõrgem normi ülemisest piirist ning uuringud kroonilises faasis KML patsientidel varasema imatiniibi ravi resistentsuse või talumatusega ei hõlmanud patsiente, kelle kreatiniini kontsentratsioon seerumis oli > 1,5 korda kõrgem normi ülemisest piirist). Kuna dasatiniibi ja selle metaboliitide renaalne kliirens on < 4%, ei ole neerupuudulikkusega patsientide puhul oodata kogukliirensi langust.

Manustamisviis Dasatinib Zentiva’t tuleb manustada suu kaudu.

Nahaga kokkupuute riski vähendamiseks ja koguste ühtluse säilitamiseks ei tohi õhukese polümeerikattega tablette purustada, lõigata ega närida, vaid tuleb neelata tervelt. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi lahustada, kuna patsientidel, kes võtavad lahustatud tableti, on ravimi süsteemne saadavus madalam võrreldes nendega, kes neelavad terve tableti. Ph+ KML-CP ja Ph+ ALL laste ning täiskasvanud KML-CP patsientide jaoks, kes ei saa tablette neelata, on saadaval ka dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulber.

Dasatinib Zentiva’t võib võtta koos toiduga või ilma ning tuleb võtta järjepidevalt kas hommikul või õhtul. Dasatinib Zentiva’t ei tohi võtta koos greibi või greibimahlaga (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt olulised koostoimed Dasatiniib on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat ja inhibiitor. Seetõttu on võimalikud koostoimed samaaegselt kasutatavate ravimitega, mis metaboliseeruvad eeskätt CYP3A4 kaudu või moduleerivad selle aktiivsust (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimite või ainetega, mis tugevalt inhibeerivad CYP3A4 (nt ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, ritonaviir, telitromütsiin, greipfruudimahl) võib tugevdada dasatiniibi toimet. Seetõttu ei ole dasatiniibi kasutavatel patsientidel tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5). Dasatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate preparaatide (deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne kasutamine võib oluliselt vähendada dasatiniibi toimet, mis võib suurendada ravi ebaõnnestumise riski. Seetõttu tuleb patsientidel, kelle raviks kasutatakse dasatiniibi, valida kaasuvaks raviks väikese CYP3A4 induktsiooni potentsiaaliga ravimid (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos CYP3A4 substraadiga võib suurendada CYP3A4 substraadi toimet. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui dasatiniibi kasutatakse koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega, nagu astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil või tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin) (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos histamiin-2 (H ) antagonisti (nt famotidiin), prootonpumba inhibiitori (nt omeprasool) või alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidiga võib vähendada dasatiniibi toimet. Seetõttu ei ole H -antagoniste ega prootonpumba inhibiitoreid soovitatav koos dasatiniibiga kasutada ning alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidi preparaate on soovitatav manustada kuni 2 tundi enne või pärast dasatiniibi (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad Ühekordse annuse farmakokineetika uuringu andmete põhjal võib kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel kasutada soovitatud algannuseid (vt lõik 5.2). Seoses selle kliinilise uuringu piiratusega on soovitatav ettevaatus dasatiniibi manustamisel maksakahjustusega patsientidele.

Olulised kõrvaltoimed Müelosupressioon Dasatiniibiga ravi on seostatud aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Nende tekkimine on varasem ja sagedasem kaugelearenenud KML või Ph+ ALL kui kroonilise KML puhul. Kaugelearenenud KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel, kes saavad dasatiniibi monoteraapiana, tuleb täielik vereanalüüs teha esimesel 2 ravikuul igal nädalal ning seejärel kord kuus või vastavalt vajadusele. Kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel ja lastel tuleb täielik vereanalüüs teha 12 nädala jooksul iga 2 nädala järel, seejärel iga 3 kuu järel või vastavalt kliinilisele näidustusele. Müelosupressioon on üldiselt pöörduv ja taandub tavaliselt pärast dasatiniibiga ravimise ajutist katkestamist või annuse vähendamist. Ph+ ALL lastel, kes saavad dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb täielik vereanalüüs teha enne iga kemoteraapia tsükli algust ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Kemoteraapia konsolideeriva ravi tsüklite ajal tuleb täielik vereanalüüs teha iga 2 päeva järel kuni taastumiseni (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Verejooksud Kroonilises faasis KML patsientidest (n = 548) esines viiel dasatiniibi saanud patsiendil (1%) 3. või 4. astme hemorraagia. Dasatiniibi soovitatavat annust saanud kaugelearenenud KML patsientidel (n = 304) esines rasket kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagiat 1% patsientidest. Üks juhtum lõppes surmaga ning see seostati toksilisuse üldiste kriteeriumite (CTC, Common Toxity Criteria) 4. astme trombotsütopeeniaga. Seedetrakti CTC 3. või 4. astme verejooks esines 6%-l kaugelearenenud KML patsiendil, kes vajasid tavaliselt ravimi ärajätmist ja vereülekannet. Muid CTC 3. või 4. astme verejookse esines 2%-l kaugelearenenud KML patsiendil. Enamus verejooksuga kulgenud kõrvaltoimetest olid neil patsientidel seostatavad CTC 3. või 4. astme trombotsütopeeniaga (vt lõik 4.8). Lisaks sellele võib trombotsüütide in vitro ja in vivo uuringust järeldada, et dasatiniibi mõju trombotsüütide aktivatsioonile on pöörduv.

Ettevaatus on vajalik, kui patsient peab võtma trombotsüütide funktsiooni inhibeerivat ravimit või antikoagulanti.

Vedelikupeetus Dasatiniibi seostatakse vedelikupeetuse tekkega. Kolmanda faasi kliinilises uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel teatati vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel 3. või 4. astme vedelikupeetusest 13 patsiendil (5%) dasatiniibi harust ja 2 patsiendil (1%) imatiniibi harust (vt lõik 4.8). Kõigist KML kroonilises faasis dasatiniibi saanud patsientidest esines raske vedelikupeetus 32 patsiendil (6%), kes said dasatiniibi soovitatavas annuses (n = 548). Kliinilistes uuringutes dasatiniibi soovitatud annuses saanud kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientidel (n = 304) teatati 3. või 4. astme vedelikupeetusest 8%-l patsientidest, sealhulgas esines 3. või 4. astme pleura ja perikardi efusioon vastavalt 7%-l ja 1%-l patsientidest. 3. või 4. astme kopsuturset ja pulmonaalset hüpertensiooni registreeriti mõlemat 1%-l nendest patsientidest. Patsiente, kellel tekivad pleura efusioonile viitavad sümptomid, nagu hingeldus või kuiv köha, tuleb hinnata rindkere röntgenuuringu abil. Pleura efusiooni 3. või 4. astme puhul võib olla vajalik torakotsentees ja hapnikravi. Vedelikupeetuse korral kasutatakse üldiselt toetavaid ravimeetmeid, sh diureetikume ja lühiajalist ravi glükokortikosteroididega (vt lõigud 4.2 ja 4.8). 65 aastastel ja vanematel patsientidel esines pleuraefusiooni, düspnoed, köha, perikardi efusiooni ja südame paispuudulikkust sagedamini kui noorematel patsientidel ning neid tuleb hoolikamalt jälgida. Pleura efusiooniga patsientidel on teatatud ka külotooraksi juhtudest (vt lõik 4.8).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Teatatud on PAH (pre-kapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel (vt lõik 4.8). PAH juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sealhulgas pärast rohkem kui üks aasta kestnud ravi.

Enne ravi alustamist dasatiniibiga tuleb patsiente uurida kardiopulmonaalse haiguse võimalike sümptomite suhtes. Ehhokardiograafia tuleb teha enne ravi alustamist igal patsiendil, kellel esineb südamehaiguse sümptomaatika ja seda tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad südame- või kopsuhaiguse riskitegurid. Patsiente, kellel pärast ravi alustamist tekib hingeldus ja väsimus, tuleb uurida haiguse tavapäraste põhjuste suhtes, kaasa arvatud pleuraefusioon, kopsuturse, aneemia või kopsude infiltratsioon. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimete käsitsemise soovituste kohaselt (vt lõik 4.2) tuleb vastavalt hinnangule kas vähendada dasatiniibi annuseid või katkestada ravi. Kui mingeid põhjusi ei leita ning kui annuse vähendamisel või ravi katkestamisel seisund ei parane, tuleks kaaluda PAH diagnoosi. Diagnoosimisel tuleb lähtuda tavapärastest ravijuhenditest. Kui PAH leiab kinnitust, tuleb ravi dasatiniibiga lõpetada.

Edasine jälgimine peab toimuma vastavalt tavapärastele ravijuhenditele. Dasatiniibiga ravitud PAH patsientidel on täheldatud dasatiniibiga ravi lõpetamisel hemodünaamika ja kliiniliste näitajate paranemist.

QT pikenemine In vitro andmed osutavad dasatiniibi potentsiaalile pikendada südamevatsakese repolarisatsiooni (QT intervalli) (vt lõik 5.3). Kolmanda faasi uuringus esmaselt diagnoositud kroonilise KML 258-st dasatiniibiga ravi saanud ja 258-st imatiniibiga ravi saanud patsiendist esines vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel ühel patsiendil (< 1%) kummagis harus QTc pikenemine, millest teatati kõrvaltoimena. Võrreldes ravieelsega oli QTcF muutuse mediaan 3,0 ms dasatiniibiga ravi saanud patsientidel ning 8,2 ms imatiniibiga ravi saanud patsientidel. Ühel patsiendil igast harust (< 1%) oli QTcF > 500 ms. Teise faasi kliinilises uuringus 865 leukeemia patsiendil, kelle raviks kasutati dasatiniibi, näitasid Fridericia meetodit (QTcF) kasutades QTc intervalli keskmist muutust algväärtusest 4…6 ms, kusjuures ülemine 95% usaldusvahemik oli kõigi keskmiste muutuste korral alla 7 ms (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes dasatiniibi saanud 2182 varasema imatiniibiga ravi suhtes resistentsel või talumatusega patsiendil esines kõrvaltoimena teatatud QTc pikenemist 15 patsiendil (1%). QTcF > 500 ms esines 21 patsiendil (1%).

Dasatiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või võib tekkida QTc pikenemine. Nende hulka kuuluvad hüpokaleemia ja hüpomagneseemiaga patsiendid; patsiendid, kellel on kaasasündinud pika QT sündroom; patsiendid, kes tarvitavad arütmiavastaseid ravimeid või muid ravimeid, mis põhjustavad QT pikenemist ning kumulatiivse suurte annustega antratsükliini ravi saavad patsiendid. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne dasatiniibi manustamist korrigeerida. Südame kõrvaltoimed Dasatiniibi randomiseeritud kliinilises uuringus osales 519 esmase kroonilises faasis KML diagnoosiga patsienti, nende hulgas olid ka varasema südamehaigusega patsiendid. Dasatiniibi saanud patsientidel teatati kardioloogilistest kõrvaltoimetest, nagu südame paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioon, perikardi efusioon, arütmia, palpitatsioonid, QT intervalli pikenemine ning müokardiinfarkt (sealhulgas letaalse lõppega). Sagedamini esines südame kõrvaltoimeid riskifaktorite või varasemate kardioloogiliste haigustega patsientidel. Riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet) või varasema südamehaigusega (nt varasem perkutaanne koronaarinterventsioon, koronaararterite dokumenteeritud haigus) patsiente tuleb hoolikalt jälgida kardiaalse düsfunktsiooni nähtude ja sümptomite osas, nagu valu rinnus, hingeldus ja higistamine.

Selliste kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimisel on arstidel soovitatav dasatiniibiga ravi katkestada ja kaaluda alternatiivset KML spetsiifilist ravi. Pärast taastumist tuleb hinnata patsiendi funktsionaalset seisundit enne ravi taasalustamist. Dasatiniibi annus taasalustamisel võib nõrga/mõõduka kõrvaltoime (≤ aste 2) korral

jääda samaks ja raske kõrvaltoime korral (≥ aste 3) jätkata vähendatud annusega (vt lõik 4.2). Ravi jätkavaid patsiente tuleb perioodiliselt monitoorida.

Nendes kliinilistes uuringutes ei osalenud kompenseerimata või raske kardiovaskulaarse haigusega patsiendid.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitoreid on seostatud trombootilise mikroangiopaatia (TMA) tekkega, sealhulgas on seda täheldatud ka dasatiniibi kasutajatel (vt lõik 4.8). Kui dasatiniibi saaval patsiendil tekivad TMA-ga seotud laboratoorsed või kliinilised leiud, tuleb ravi dasatiniiiga lõpetada ning teostada põhjalik hindamine TMA suhtes, sealhulgas ADAMTS13 aktiivsuse ja ADAMTS13 vastaste antikehade määramine. Kui ADAMTS13 vastaste antikehade tase on tõusnud ja ADAMTS13 aktiivsus on madal, ei tohi ravi dasatiniibiga jätkata.

B-hepatiidi reaktivatsioon Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne dasatiniibiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Dasatiniibiga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Laste kasvu ja arengut mõjutavad toimed Dasatiniibi lasteuuringutes imatiniibi suhtes resistentsetel või seda mittetaluvatel Ph+ KML-CP lastel ning ravimata Ph+ KML-CP lastel teatati vähemalt 2 aastat kestnud ravi järgselt ravist tingitud luude kasvu ja arenguga seotud kõrvaltoimetest 6-l (4,6%) patsiendil, millest üks juhtum oli raske (3. astme kasvu pidurdumine). Nende 6 juhu hulgas olid epifüüsi fusiooni hilinemine, osteopeenia, kasvu pidurdumine ja günekomastia (vt lõik 5.1). Neid tulemusi on kroonilise haiguse, nagu KML, kontekstis raske interpreteerida ning need vajavad pikemaajalist jälgimist.

Dasatiniibi ja kemoteraapia kombinatsiooni lasteuuringutes esmaselt diagnoositud Ph+ ALL lastel teatati maksimaalselt 2 aastat kestnud ravi järgselt ravist tingitud luude kasvu ja arenguga seotud kõrvaltoimetest 1-l (0,6%) patsiendil. See juhtum oli 1. astme osteopeenia. Kliinilistes uuringutes on dasatiniibiga ravitud lastel täheldatud kasvu pidurdumist (vt lõik 4.8). Maksimaalselt 2 aastat kestnud ravi järel on täheldatud oodatava pikkuse langustendentsi samal määral, nagu ainult keemiaravi kasutades, ilma et see mõjutaks oodatavat kehakaalu ja kehamassi indeksit ning omamata seost hormonaalsete kõrvalekalletega või teiste laboratoorsete näitajatega. Lastel on soovitatav jälgida luude kasvu ja arengut.

Abiained Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas

In vitro uuringud näitasid, et dasatiniib on CYP3A4 substraat. Dasatiniibi kasutamine samaaegselt koos CYP3A4 inhibeerivate ravimite või ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, ritonaviir, telitromütsiin, greipfruudimahl) võib suurendada dasatiniibi süsteemset saadavust. Seetõttu ei ole dasatiniibi kasutavatel patsientidel tugeva CYP3A4 inhibiitori süsteemne manustamine soovitatav (vt lõik 4.2).

In vitro katsete põhjal seondub kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral ligikaudu 96% dasatiniibist plasmavalkudega. Uuringuid dasatiniibi ja teiste verevalkudega seonduvate ravimite koostoimete kohta ei ole teostatud. Väljatõrjumispotentsiaal ja selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Toimeained, mis võivad vähendada dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas Kui dasatiniibi manustati pärast 8 päeva väldanud igaõhtust 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) manustamist, vähenes dasatiniibi AUC 82% võrra. Teised CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ravimid (nagu deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võivad samuti suurendada dasatiniibi metabolismi ja vähendada kontsentratsiooni plasmas. Sellepärast ei ole soovitav kasutada samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid ja dasatiniibi. Patsientidel, kellele on näidustatud rifampitsiin või mõni teine CYP3A4 indutseerija, tuleb kasutada alternatiivseid ravimeid, mis ensüüme vähem indutseerivaid. Nõrga CYP3A4 indutseerija deksametasooni samaaegne manustamine koos dasatiniibiga on lubatud; deksametasooni samaaegsel kasutamisel on oodata dasatiniibi AUC ligikaudu 25% vähenemist, mis ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Histamiin-2 antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Kestev maohappe sekretsiooni allasurumine H antagonistide või prootonpumba inhibiitoritega (nagu famotidiin ja omeprasool) vähendab tõenäoliselt dasatiniibi toimet. Ühekordse annuse uuringus vähendas famotidiini manustamine 10 tundi enne dasatiniibi ühekordset annust tervetel uuritavatel dasatiniibi ekspositsiooni 61% võrra. Uuringus 14-le tervele katsealusele 100 mg dasatiniibi ühekordsel manustamisel 22 tundi pärast 40 mg omeprasooli manustamist nelja päeva jooksul vähenesid püsikontsentratsiooni tingimustes dasatiniibi AUC 43% ja C 42%. Dasatiniibi kasutavatel patsientidel tuleks kaaluda H antagonistide või prootonpumba inhibiitorite asemel antatsiidide kasutamist (vt. lõik 4.4). Antatsiidid Mittekliinilised andmed näitavad, et dasatiniibi lahustumine sõltub pH-st. Tervetel vabatahtlikel langetas alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid-antatsiidi ja dasatiniibi samaaegne kasutamine dasatiniibi ühekordse annuse AUC-d 55% võrra ja C 58% võrra. Kui antatsiidi manustati 2 tundi enne dasatiniibi ühekordset annust, ei leitud olulisi muutusi dasatiniibi kontsentratsioonis ega ekspositsioonis. Seega võib antatsiide manustada kuni 2 tundi enne või 2 tundi pärast dasatiniibi manustamist (vt. lõik 4.4). Toimeained, mille kontsentratsiooni plasmas võib dasatiniib mõjutada Dasatiniibi ja CYP3A4 substraadi kooskasutamisel võib suureneda CYP3A4 substraadi toime. Uuringus tervetel katsealustel suurendas ühekordne 100 mg dasatiniibi annus simvastatiini, tuntud CYP3A4 substraadi, AUC-d ja C vastavalt 20 ja 37% võrra. Ei saa välistada, et dasatiniibi korduvate annuste manustamisel võib max see toime olla ulatuslikum. Seega tuleb teadaolevalt kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraate (nt astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil ja tungaltera alkaloidid [ergotamiin, dihüdroergotamiin]) manustada dasatiniibi kasutavatele patsientidele ettevaatusega (vt lõik 4.4). In vitro andmed viitavad võimalikule koostoime riskile CYP2C8 substraatidega, nagu glitasoonid. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Inimuuringute põhjal võib dasatiniibi kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas neuraaltoru defekte ning loodet kahjustavaid farmakoloogilisi toimeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Dasatinib Zentiva’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi dasatiniibiga. Kui Dasatinib Zentiva’t kasutatakse raseduse ajal, peab patsient olema informeeritud riskidest lootele.

Imetamine Dasatiniibi eritumise kohta inimese või looma emapiima on andmed puudulikud ja ebapiisavad. Füüsikalis- keemilised ja olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed ei välista dasatiniibi eritumist rinnapiimaga ja ohtu rinnaga toidetavale imikule.

Rinnapiimaga toitmine tuleb Dasatinib Zentiva’ga ravimise ajaks lõpetada.

Fertiilsus Loomuuringutes ei mõjutanud ravi dasatiniibiga isaste ja emaste rottide fertiilsust (vt lõik 5.3). Arstid ja teised tervishoiutöötajad peavad vastavas eas meespatsiente nõustama Dasatinib Zentiva võimalikust toimest fertiilsusele ning sealhulgas võib arutada seemnerakkude säilitamise võimalust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dasatinib Zentiva mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad võivad tunda dasatiniibiga ravi ajal kõrvalnähte, nagu pearinglus ja nägemise hägunemine. Sellepärast peab olema ettevaatlik autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Allpool on toodud dasatiniibi monoteraapia kõigi annuste kliinilistes uuringutes osalenud 2900 patsiendi andmed, nende hulgas 324 esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsienti, 2388 imatiniibi suhtes resistentse või selle talumatusega kroonilises või kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsienti ja 188 last. Kroonilises või kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL 2712 täiskasvanud patsiendil oli ravi kestuse mediaan 19,2 kuud (vahemik 0...93,2 kuud). Randomiseeritud uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel oli ravi kestuse mediaan ligikaudu 60 kuud. Ravi kestuse mediaan 1618 kroonilises faasis KML täiskasvanud patsiendil oli 29 kuud (vahemik 0...92,9 kuud). Ravi kestuse mediaan 1094 kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsiendil oli 6,2 kuud 14 (vahemik 0...93,2 kuud). 188 patsiendil lasteuuringutes oli ravi kestuse mediaan 26,3 kuud (vahemik 0...99,6 kuud). Kroonilises faasis KML laste algarupis oli 130 dasatiniibiga ravitud lapsel ravi kestuse mediaan 42,3 kuud (vahemik 0,1...99,6 kuud).

Enamus dasatiniibiga ravitud patsientidest koges mingil ajal kõrvaltoimeid. Kokku esines ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid 520 patsiendil (19%) dasatiniibiga ravitud 2712 täiskasvanud patsiendist.

Dasatiniibi üldine ohutusprofiil Ph+ KML-CP lastel, olenemata ravimvormist, oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud see, et lastel ei teatatud perikardi efusioonist, pleura efusioonist, kopsutursest ega pulmonaalsest hüpertensioonist. 130-st dasatiniibiga ravitud KML-CP lapsest esines ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid 2-l (1,5%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt dasatiniibi monoteraapiat saanud patsientidel esinesid järgmised kõrvaltoimed, välja arvatud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes (tabel 5). Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide kaupa ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus defineeritakse: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage infektsioon (sh bakteriaalne, viiruslik, seennakkus, täpsustamata) Sage kopsupõletik (nii bakteriaalne, viiruslik kui seennakkus), ülemiste hingamisteede infektsioon/põletik, herpesviiruse infektsioon (sh tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon), infektsioosne enterokoliit, sepsis (sh aeg-ajalt esinenud letaalse lõppega juhud) Teadmata B-hepatiidi reaktivatsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage müelosupressioon (sh aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia) Sage febriilne neutropeenia Aeg-ajalt lümfadenopaatia, lümfopeenia Harv erütrotsüütide aplaasia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh erythema nodosum) Harv anafülaktiline šokk Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüpotüreoidism Harv hüpertüreoidism, türoidiit Ainevahetus- ja toitumishäired Sage söögiisu muutuseda, hüperurikeemia Aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom, dehüdratsioon, hüpoalbumineemia, hüperkolesteroleemia Harv suhkurtõbi Psühhiaatrilised häired

Sage depressioon, unetus Aeg-ajalt ärevus, segasusseisund, meeleolu labiilsus, libiido vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage neuropaatia (sh perifeerne neuropaatia), pearinglus, maitsetundlikkuse häired, unisus Aeg-ajalt KNS hemorraagia*b, minestus, treemor, amneesia, tasakaaluhäired Harv tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk, krambid, nägemisnärvi neuriit, VII närvi paralüüs, dementsus, ataksia Silma kahjustused Sage nägemishäired (sh nägemise häirumine, ähmane nägemine ja vähenenud nägemisteravus), silmade kuivus Aeg-ajalt nägemise kahjustus, konjunktiviit, fotofoobia, suurenenud pisaravool Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Aeg-ajalt kuulmislangus, vertiigo Südame häired Sage südame paispuudulikkus / kardiaalne düsfunktsioon*c, perikardi efusioon*, arütmia (sh tahhükardia), palpitatsioonid

Aeg-ajalt müokardiinfarkt (sh letaalse lõppega)*, EKGs pikenenud QT-intervall*, perikardiit, ventrikulaarne arütmia (sh ventrikulaarne tahhükardia), stenokardia, kardiomegaalia, T- saki muutused kardiogrammis, troponiinisisalduse suurenemine Harv cor pulmonale, müokardiit, äge koronaarsündroom, südameseiskus, PR intervalli pikenemine kardiogrammis, südame isheemiatõbi, pleuroperikardiit Teadmata kodade virvendus/kodade laperdus Vaskulaarsed häired Väga sage hemorraagia*d Sage hüpertensioon, õhetus Aeg-ajalt hüpotensioon, tromboflebiit, tromboos Harv süvaveenide tromboos, emboolia, marmornahk Teadmata trombootiline mikroangiopaatia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage pleura efusioon*, düspnoe Sage kopsuturse*, pulmonaalne hüpertensioon*, kopsu infiltratsioon, pneumoniit, köha Aeg-ajalt pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, bronhospasm, astma, külotooraks* Harv pulmonaalne emboolia, äge respiratoorne distress-sündroom Teadmata interstitsiaalne kopsuhaigus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu Sage gastrointestinaalne verejooks*, koliit (sh neutropeeniline koliit), gastriit, katarr (sh mukosiit / stomatiit), düspepsia, kõhupuhitus, kõhukinnisus, suu pehmete kudede häired

Aeg-ajalt pankreatiit (sh äge pankreatiit), seedetrakti ülaosa haavand, ösofagiit, astsiit*, pärakulõhe, düsfaagia, gastroösofageaalne reflukshaigus Harv valgukaotusega gastroenteropaatia, iileus, anaalfistul Teadmata letaalse lõppega gastrointestinaalne hemorraagia* Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt hepatiit, koletsüstiit, kolestaas Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage nahalöövee Sage alopeetsia, dermatiit (sh ekseem), kihelus, akne, kuiv nahk, urtikaaria, hüperhidroos Aeg-ajalt neutrofiilne dermatoos, fotosensibilisatsiooni reaktsioon, pigmentatsiooni häired, pannikuliit, nahahaavand, villidega reaktsioonid, küünte kahjustused, palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, juuste kahjustus Harv leukotsütoklastiline vaskuliit, naha fibroos Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroomf Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage luu- ja lihasvalug Sage artralgia, müalgia, lihasnõrkus, lihaste ja luustiku jäikus, lihaskrambid Aeg-ajalt rabdomüolüüs, osteonekroos, lihaste põletik, tendiniit, artriit Harv hilinenud epifüüsi fusioon,h kasvu pidurdumineh Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt neerukahjustus (sh neerupuudulikkus), sage urineerimine, proteinuuria Teadmata nefrootiline sündroom Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Harv abort Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt günekomastia, menstruatsioonihäireid Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage perifeerne tursei, väsimus, palavik, näo tursej

Sage jõuetus, valud, valu rindkeres, generaliseerunud turse*k, külmavärinad Aeg-ajalt halb enesetunne, muud pindmised tursedl Harv kõnnaku häired Uuringud Sage kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kontusioon a Hõlmab: söögiisu vähenemine, varajane täiskõhutunne, söögiisu suurenemine. b Hõlmab: KNS hemorraagia, tserebraalne hematoom, tserebraalne hemorraagia, ekstraduraalne hematoom, intrakraniaalne hemorraagia, hemorraagiline insult, subarahnoidaalne hemorraagia, subduraalne hematoom ja subduraalne hemorraagia. c Hõlmab: aju natriureetilise peptiidi tõus, ventrikulaarne düsfunktsioon, vasaku vatsakese düsfunktsioon, parema vatsakese düsfunktsioon, südamepuudulikkus, äge südamepuudulikkus, krooniline südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus, vasaku vatsakese puudulikkus, parema vatsakese puudulikkus ja vatsakeste hüpokineesia. d Välja arvatud: seedetrakti verejooks ja KNS hemorraagia, need kõrvaltoimed on esitatud vastavalt organsüsteemi klasside lõikudes seedetrakti häired ja närvisüsteemi häired. e Hõlmab: ravimilööve, erüteem, multiformne erüteem, erütroos, eksfoliatiivne lööve, generaliseerunud erüteem, lööve genitaalidel, kuumalööve, miilium, miliaarne lööve, pustulaarne psoriaas, lööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulo-papuloosne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve, mädavilliline lööve, villiline lööve, naha eksfoliatsioon, nahaärritus, toksiline nahalööve, villiline urtikaaria ja vaskuliitne lööve. f Turuletulekujärgselt on teatatud üksikutest Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtudest. Ei ole võimalik kindlaks teha, kas need naha ja limaskestade kõrvaltoimed olid otseselt seotud dasatiniibi või teiste ravimpreparaatidega. g Luu- ja lihasvalu on kirjeldatud ravi ajal või pärast ravi lõpetamist. h Lasteuuringutes sageli teatatud. i Gravitatsiooniline turse, lokaalne turse, perifeerne turse. j Silma sidekesta turse, silma turse, silmade paistetus, silmalau turse, näo turse, huulte turse, maakula turse, suu turse, silmaümbruse turse, silmakoopa ümbruse turse, näo paistetus. k Vedeliku ülekoormus, vedelikupeetus, seedetrakti turse, generaliseerunud turse, perifeerne turse, turse, südamehaigusest põhjustatud turse, neeruümbrise efusioon, protseduurijärgne turse, vistseraalne turse. l Genitaalide paistetus, lõikekoha ödeem, genitaalide turse, peenise turse, peenise paistetus, skrootumi turse, nahaturse, testise paistetus, vulvovaginaalne paistetus. * Täiendava info saamiseks vaata lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Dasatiniibiga ravimise ajal on esinenud aneemiat, neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Selle esinemine on varasem ja sagedasem kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL patsientidel, võrrelduna kroonilises faasis KML patsientidega (vt lõik 4.4). Verejooksud Dasatiniibi kasutanud patsientidel teatati verejooksudega seotud kõrvaltoimetest alates petehhiast ja ninaverejooksust kuni 3. või 4. astme gastrointestinaalse ja KNS hemorraagiani (vt lõik 4.4). Vedelikupeetus Erinevaid kõrvaltoimeid, nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja perikardi efusioon, kas koos või ilma pindmise turseta, võib ühise nimetajaga nimetada vedelikupeetuseks. Esmadiagnoosiga kroonilise KML uuringus teatati vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel dasatiniibiga seotud vedelikupeetuse kõrvaltoimetest, sealhulgas pleura efusioon (28%) pindmine turse (14%), pulmonaalne hüpertensioon (5%), generaliseerunud ödeem (4%) ja perikardi efusioon (4%). Südame paispuudulikkusest/kardiaalsest düsfunktsioonist, perikardi efusioonist, pulmonaalsest hüpertensioonist ja kopsutursest teatati < 2% patsientidest.

Dasatiniibiga seotud pleura efusiooni kumulatiivne esinemissagedus (kõik raskusastmed) kogu aja jooksul oli 10% 12. kuul, 14% 24. kuul, 19% 36. kuul, 24% 48. kuul ja 28% 60. kuul. 46-l dasatiniibiga ravitud patsiendil esines pleura efusioon korduvalt. Seitsmeteistkümnel patsiendil esines 2 eraldi kõrvaltoimet, kuuel patsiendil 3 kõrvaltoimet, 18 patsiendil 4...8 kõrvaltoimet ning viiel üle 8 pleura efusiooni juhu.

Aja mediaan dasatiniibiga seotud 1. või 2. astme pleura efusiooni tekkeni oli 114 nädalat (vahemik 4...299 nädalat). Vähem kui 10% pleura efusiooniga patsientidest esines tõsine (aste 3 või 4) dasatiniibiga seotud pleura efusioon. Aja mediaan kuni esimese ≥ 3 astme dasatiniibiga seotud pleura efusiooni tekkeni oli 175 nädalat (vahemik 114...274 nädalat). Aja mediaan dasatiniibiga seotud pleura efusiooni (kõik astmed) tekkeni oli 283 päeva (ligikaudu 40 nädalat).

Pleura efusioon oli tavaliselt pöörduv ning ohjatav dasatiniibiga ravi katkestamise ning diureetikumide kasutamise või muude vajalike abistavate ravimeetmete rakendamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dasatiniibiga seotud pleura efusiooni patsientidest (n = 73) katkestasid ravi 45 (62%) ja annuseid vähendasid 30 (41%). Lisaks sellele said 34 (47%) diureetikume, 23 (32%) kortikosteroide ja 20 (27%) said nii kortikosteroide kui ka diureetikume. Üheksal patsiendil (12%) viidi läbi terapeutiline torakotsentees.

Kuus protsenti dasatiniibiga ravitud patsientidest lõpetas ravimiga seotud pleura efusiooni tõttu ravi. Pleura efusiooni esinemine ei mõjutanud ravivastuse saavutamist. Dasatiniibiga ravitud pleura efusiooniga patsientidest saavutasid 96% cCCyR, 82% MMR ja 50% saavutasid MR4.5 vaatamata ravi katkestamisele või annuse kohandamisele.

Täiendavat informatsiooni kroonilise KML ja kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientide kohta vt lõik 4.4.

Pleura efusiooniga patsientidel on teatatud külotooraksi juhtudest. Mõned külotooraksi juhud lahenesid dasatiniibiga ravi lõpetamisel, katkestamisel või annuse vähendamisel, kuid enamikel juhtudel tuli kasutada ka lisaravi.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) Teatatud on PAH (pre-kapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel. PAH juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sealhulgas pärast rohkem kui üks aasta kestnud ravi. PAH patsiendid olid teadete kohaselt dasatiniibiga ravi ajal kasutanud sageli ka muid ravimeid või oli neil lisaks pahaloomulisele kasvajale teisi kaasuvaid haigusi. Dasatiniibiga ravi lõpetamisel on PAH patsientidel täheldatud hemodünaamika ja kliiniliste näitajate paranemist. QT pikenemine Kolmanda faasi uuringus kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga patsientidel esines ühel (< 1%) dasatiniibiga ravi saanud patsiendil QTcF > 500 ms vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel (vt lõik 4.4). Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel ei teatatud täiendavalt mitte ühelgi patsiendil QTcF > 500 ms.

Viies teise faasi uuringus varasema imatiniibiga ravimise suhtes resistentsetel või talumatusega patsientidel korrati ravieelset EKG-d etteantud ajahetkel ravi jooksul ning need andmed töödeldi tsentraalselt 865 dasatiniibi 70 mg kaks korda ööpäevas saanud patsiendi kohta. QT intervalli korrigeeriti Fridericia meetodil vastavalt südame löögisagedusele. Annustamisjärgselt oli kaheksandal päeval QTcF intervalli muutus algväärtusest keskmiselt 4...6 ms, kusjuures ülemine 95% usaldusvahemik oli kõigi keskmiste muutuste korral < 7 ms. Kõrvaltoimena teatati QTc pikenemisest 15 patsiendil (1%) kliinilistes uuringustes dasatiniibi saanud varasema imatiniibravi suhtes resistentsest või talumatusega 2182 patsiendist. Kahekümne ühel patsiendil (1%) oli QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Südame kõrvaltoimed

Varasema südamehaigusega või selle riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida südamepuudulikkuse võimalike nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel tagada uuringud ja asjakohane ravi (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus KML kroonilises faasis varasema imatiniibiga ravi suhtes resistentsetel või talumatusega patsientidel (ravi kestvuse mediaan 30 kuud) oli pleura efusiooni ja südame paispuudulikkuse/kardiaalse düsfunktsiooni ilmnemine väiksem patsientidel, keda raviti dasatiniibi annusega 100 mg üks kord ööpäevas, võrrelduna nendega, kes said dasatainiibi 70 mg kaks korda ööpäevas.

Ka müelosupressioonist teatati harvem ravirühmas, kes said 100 mg üks kord ööpäevas (vt allpool lõik „Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides“). Ravi kestuse mediaan ravirühmas, kes said 100 mg üks kord ööpäevas oli 37 kuud (vahemik 1...91 kuud). Teatatud kõrvaltoimete kumulatiivsed määrad ravirühmas, kes said soovitatava algannusena 100 mg üks kord ööpäevas, on toodud tabelis 6a.

Tabel 6a. III faasi annuse optimeerimise uuringus teatatud valitud kõrvaltoimed (imatiniibi suhtes intolerantne või resistentne kroonilises faasis KML)a

Kõrvaltoime Patsiente (%) Kõhulahtisus 27 2 28 2 28 2 Vedelikupeetus 34 4 42 6 48 7 Pindmine turse 18 0 21 0 22 0 Pleura efusioon 18 2 24 4 28 5 Üldine turse 3 0 4 0 4 0 Perikardi efusioon 2 1 2 1 3 1 Pulmonaalne hüpertensioon 0 0 0 0 2 1 Hemorraagia 11 1 11 1 12 1 Seedetrakti verejooks 2 1 2 1 2 1 a Teatatud 3. faasi annuse optimiseerimise uuringu tulemustes, soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas populatsioon (n = 165)

Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL patsientidel oli ravi kesuse mediaan 14 kuud KML aktseleratsioonifaasi, 3 kuud KML müeloblastse faasi, 4 kuud KML lümfoblastse faasi ja 3 kuud Ph+ ALL korral. Soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 6b. Uuriti ka annustamisskeemi 70 mg kaks korda ööpäevas. Annuse 140 mg üks kord ööpäevas efektiivsus oli võrreldav manustamisega 70 mg kaks korda ööpäevas, kuid soodsama ohutusprofiiliga.

Tabel 6b. III faasi annuse optimeerimise uuringus teatatud kõrvaltoimed: kaugelearenenud faasi KML ja Ph+ ALLa

Kõrvaltoime Patsiente (%) Kõhulahtisus 28 3 Vedelikupeetus 33 7 Pindmine turse 15 < 1 Pleura efusioon 20 6 Üldine turse 2 0 Südame paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioonb 1 0 Perikardi efusioon 2 1 Kopsututrse 1 1 Hemorraagia 23 8 Seedetrakti verejoooks 8 6 a Kolmanda faasi annuse optimiseerimise uuringu tulemused algannusega 140 mg üks kord ööpäevas (n = 3 04), populatsioon 2 aastat pärast uuringu lõppu. b Hõlmab: ventrikulaarne düsfunktsioon, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus.

Lisaks on tehtud kaks uuringut, kus osales kokku 161 Ph+ ALL last ning kus dasatiniibi manustati kombinatsioonis kemoteraapiaga. Keskses uuringus said 106 last dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga pideva annustamiskeemi alusel. Toetavas uuringus said 35 last 55-st dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga vahelduva annustamisskeemi alusel (kahenädalane ravi, millele järgnes 1...2-nädalane ravivaba periood) ning 20 last said dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga pideva annustamisskeemi alusel. 126 Ph+ ALL lapse seas, keda raviti dasatiniibiga pideva annustamisskeemi alusel, oli ravi kestuse mediaan 23,6 kuud (vahemik 1,4...33 kuud).

126 Ph+ ALL lapsest, keda raviti pideva annustamisskeemi alusel, 2-l (1,6%) tekkisid ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed. Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, millest teatati nendes kahes laste uuringus esinemissagedusega ≥ 10% pideva annustamisskeemi alusel ravitud patsientidel. Selles rühmas teatati pleura efusioonist 7-l patsiendil (5,6%), mistõttu seda ei lisatud tabelisse.

Tabel 7. Kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 10%-l Ph+ ALL lastest, keda raviti dasatiniibiga pideva annustamisskeemi alusel kombinatsioonis kemoteraapiaga (N = 126)a Kõrvaltoime Kõik astmed Aste 3/4 Febriilne neutropeenia 27,0 26,2 Iiveldus 20,6 5,6 Oksendamine 20,6 4,8 Kõhuvalu 14,3 3,2 Kõhulahtisus 12,7 4,8 Palavik 12,7 5,6 Peavalu 11,1 4,8 Söögisu vähenemine 10,3 4,8 Väsimus 10,3 0 a Keskses uuringus said kokku 106 patsendist 24 vähemalt ühe korra suukaudse suspensiooni pulbrit ning nendest 8 said ainult suukaudse suspensiooni pulbri ravimvormi..

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia Kolmanda faasi uuringus kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga dasatiniibi saanud patsientidel teatati vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel järgmistest 3. või 4. astme kõrvalekalletest laboratoorsetes analüüsides: neutropeenia (21%), trombotsütopeenia (19%) ja aneemia (10%). Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel oli kumulatiivne neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia esinemissagedus vastavalt 29%, 22% ja 13%.

Dasatiniibiga ravi saanud kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga patsiendid, kellel esines 3. või 4. astme müelosupressioon, toimus taastumine peamiselt pärast lühiaegset ravi katkestamist ja/või annuse vähendamist ning vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel lõpetas ravi 1,6% patsientidest. Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel oli 3. või 4. astme müelosupressiooni tõttu ravi lõpetanute kumulatiivne osakaal 2,3%.

Varasema imatiniibiga ravi suhtes resistentsete või intolerantsete KML patsientide püsivaks leiuks oli tsütopeenia (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Tsütopeenia ilmnemine oli selgelt sõltuv haiguse staadiumist. Hematoloogiliste häirete 3. ja 4. astme sagedus on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Kliinilistes uuringutes esinenud CTC 3. ja 4. astme hematoloogilised kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides varasema imatiniibiga ravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel a

Hematoloogiline parameeter Neutropeenia 36 58 77 76 Trombotsütopeenia 23 63 78 74

Aneemia 13 47 74 44 a Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringu tulemused, millest on teatatud 2 aastat pärast uuringu lõppu. b Uuringu CA180-034 tulemused soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. c Uuringu CA180-035 tulemused soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. CTC astmed: neutropeenia (aste 3 ≥ 0,5...< 1,0 × 109/l, aste 4 < 0,5 × 109/l); trombotsütopeenia (aste 3 ≥ 25...< 50 × 109/l, aste 4 < 25 × 109/l); aneemia (hemoglobiin aste 3 ≥ 65...< 80 g/l, aste 4 < 65 g/l).

3. või 4. astme tsütopeenia kumulatiivne esinemine patsientidel, keda raviti annusega 100 mg üks kord ööpäevas oli sarnane aastatel 2 ja 5, sealhulgas: neutropeenia (35% vs. 36%), trombotsütopeenia (23% vs. 24%) ja aneemia (13% vs. 13%).

Patsientidel, kellel esines 3. või 4. astme müelosupressioon, toimus taastumine pärast lühikest ravi katkestamist ja/või vähendamist; püsivalt katkestati ravi 5%-l patsientidest. Enamus patsiente jätkas ravi ilma et müelosupressioon oleks uuesti ilmnenud.

Biokeemia Esmadiagnoosiga kroonilises faasis KML uuringus pärast vähemalt 12 kuud kestnud jälgimist teatati 3. või 4. astme hüpofosfateemiast 4% dasatiniibi saanud patsientidest ja 3. või 4. astme transaminaaside, kreatiniini ja bilirubiini sisalduse suurenemisest ≤ 1% patsientidest. Pärast vähemalt 60 kuud kestnud jälgimist oli 3. või 4. astme hüpofosfateemia kumulatiivne osakaal 7%, 3. või 4. astme kreatiniini ja bilirubiini sisalduse suurenemine 1% ning transaminaaside 3. või 4. astme suurenemine püsis 1%. Dasatiniibiga ravi katkestamisi biokeemiliste laborinäitajate muutuste tõttu ei olnud. Jälgimine 2 aastat Transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemist on kirjeldatud 1% patsientidest KML (imatiniibi suhtes resistentsed või esines talumatus) kroonilises faasis, kuid nende näitajate suurenemist täheldati

sagedusega 1…7% patsientidest kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL korral. Sel juhul vähendati tavaliselt annust või katkestati ravi. Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus KML kroonilises faasis oli teateid transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest ≤ 1% patsientidest, samasugune madal esinemissagedus oli neljas ravigrupis. Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus kaugelearenenud faasi KML ja Ph+ ALL korral oli teateid transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest ravigruppides 1...5% patsientidest.

Ligikaudu 5% dasatiniibiga ravitud patsientidest, kellel oli ravi alguses normaalne kaltsiumitase, esines uuringu vältel mõnikord 3. või 4. astme mööduv hüpokaltseemia. Üldiselt ei täheldatud kaltsiumi taseme languse seost kliiniliste sümptomitega. 3. või 4. astme hüpokaltseemiaga patsientidel taastus tase sageli suukaudse kaltsiumi asendamise järgselt.

3. või 4. astme hüpokaltseemia, hüpokaleemia ja hüpofosfateemia esines patsientidel KML kõikide faaside korral, kuid teateid oli sagedamini KML müeloblastse või lümfoblastse faasi ja Ph+ ALL patsientide kohta. 3. või 4. astme kreatiniini suurenemist on kirjeldatud < 1% kroonilises faasis KML patsientidest, selle sagedus suureneb 1...4% patsientidest kaugelearenenud KML faasides.

Lapsed Monoteraapiana manustatud dasatiniibi ohutusprofiil Ph+ KML-CP lastel oli võrreldav täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga. Koos kemoteraapiaga manustatud dasatiniibi ohutusprofiil Ph+ ALL lastel oli kooskõlas dasatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja kemoteraapia oodatavate toimetega, erandiks väiksem pleura efusiooni esinemissagedus lastel võrreldes täiskasvanutega.

Laste KML uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus sarnane teadaolevate andmetega laboratoorsete näitajate kohta täiskasvanutel.

Laste ALL uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus sarnane teadaolevate andmetega laboratoorsete näitajate kohta täiskasvanutel, kes said ägeda leukeemia raviks lisaks kemoteraapiat.

Erirühmad Kuigi dasatiniibi ohutusprofiil eakatel ja nooremal populatsioonil on sarnane, võib patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle esineda rohkem sagedamini esinenud kõrvaltoimeid, nagu väsimus, pleuraefusioon, hingeldus, köha, seedetrakti alaosa verejooks ja söögiisu häired ning suurem tõenäolisus kogeda harvem esinenud kõrvaltoimeid, nagu pingetunne kõhus, pearinglus, perikardi efusioon, südame paispuudulikkus ja kehakaalu langus, mistõttu seda tuleks täpsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dasatiniibi üleannustamise kogemused kliinilistes uuringutes piirduvad üksikjuhtudega. Suurimat üleannustamist 280 mg ööpäevas ühe nädala jooksul on kirjeldatud kahel patsiendil, mõlemal kirjeldati olulist trombotsüütide arvu langust. Kuna dasatiniibi on seostatud 3. või 4. astme müelosupressiooniga (vt lõik 4.4), tuleb patsiente, kes kasutavad soovitatust suuremaid annuseid, hoolikalt jälgida müelosupressiooni suhtes ja rakendada asjakohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC kood: L01EA02.

Farmakodünaamika Dasatiniib pidurdab BRC-ABL kinaasi ja SRC perekonna kinaaside aktiivsust koos paljude teiste onkogeensete kinaasidega, sh c-KIT, efriin (EPH)-retseptori kinaasid ja PDGFβ retseptor. Dasatiniib on tugev BCR-ABL kinaasi subnanomolaarne inhibiitor toimega kontsentratsioonil 0,6…0,8 nM. Ta seostub nii BCR- ABL ensüümi aktiivse kui ka inaktiivse konformatsiooniga.

Toimemehhanism In vitro on dasatiniib aktiivne leukeemia rakuliinidel, mille seas on imatiniibtundlikke ja -resistentseid variante. Need mittekliinilised uuringud näitavad, et dasatiniib võib ületada imatiniibresistentsuse, mis on tingitud BCR-ABL tugevast ekspressioonist, BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsioonidest, alternatiivse signaali ülekandetee aktiveerumisest, mis haarab SRC perekonna kinaasid (LYN, HCK), ja mitme ravimi suhtes resistentsuse geeni tugevast ekspressioonist. Lisaks sellele inhibeerib dasatiniib SRC perekonna kinaase subnanomolaarses kontsentratsioonis.

Erinevates in vivo katsetes KML hiirte mudelil takistas dasatiniib kroonilise KML progresseerumist blastsesse faasi ja pikendas elulemust hiirtel, kes kandsid patsientidelt saadud, erinevates kohtades, sh kesknärvisüsteemis, kasvanud KML rakuliine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus I faasi uuringus jälgiti hematoloogilist ja tsütogeneetilist ravivastust KML kõigis faasides ja Ph+ ALL korral esimesel 84 ravitud patsiendil, keda jälgiti kuni 27 kuud. Ravivastus oli püsiv kõigis KML faasides ja Ph+ ALL korral.

Teostati neli ühe haruga mittevõrdlevat avatud II faasi kliinilist uuringut, et hinnata dasatiniibi ohutust ja efektiivsust patsientidel KML kroonilises, progresseeruvas või müeloblastses faasis, kes olid resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes. Üks randomiseeritud mittevõrdlev uuring viidi läbi patsientidel kroonilises faasis, kellel oli ebaõnnestunud esialgne ravi 400 või 600 mg imatiniibiga. Dasatiniibi algannus oli 70 mg kaks korda ööpäevas. Annuse muutmine oli lubatud, et suurendada ravimi aktiivsust või vähendada toksilisust (vt lõik 4.2).

Kahes randomiseeritud avatud kolmanda faasi uuringus hinnati dasatiniibi efektiivsust manustamisel üks kord päevas, võrrelduna dasatiniibi manustamisega kaks korda ööpäevas. Lisaks sellele viidi läbi üks randomiseeritud avatud võrdlev kolmanda faasi uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel. Dasatiniibi efektiivsust hinnati hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse alusel.

Ravivastuse kestvus ja hinnanguline elulemus kinnitavad täiendavalt dasatiniibi kliinilist kasu.

Kliinilistes uuringutes hinnati kokku 2712 patsienti; neist 23% olid vanuses ≥ 65 aastat ja 5% olid vanuses ≥ 75 aastat.

KML krooniline faas - esmaselt diagnoositud Rahvusvaheline avatud mitmekeskuseline randomiseeritud võrdlev kolmanda faasi uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas dasatiniibi 100 mg üks kord ööpäevas või imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas. Esmaseks tulemusnäitajaks oli kinnitunud täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) määr 12 kuu jooksul. Teisene tulemusnäitaja hõlmas cCCyR kestvust (ravivastuse kestvuse näitaja), aega kuni cCCyR saavutamiseni, olulise molekulaarse ravivastuse (MMR) määra, aega kuni MMR saavutamiseni, progressioonivaba elulemust (PFS, progression free survival) ning üldist elulemust (OS, overall survival).

Muud olulised efektiivsusnäitajad hõlmasid CCyR ja täieliku molekulaarse ravivastuse (CMR, complete molecular response) määra. Uuring jätkub.

Kokku randomiseeriti ravirühmadesse 519 patsienti: 259 saama dasatiniibi ja 260 imatiniibi. Ravieelselt olid kahe ravigrupi üldandmed hästi tasakaalustatud, sh vanus (keskmine vanus dasatiniibi rühmas 46 aastat ja imatiniibi rühmas 49 aastat, millest vastavalt 10% ja 11% patsientidest olid vanuses 65 aastat või vanemad), sugu (naisi vastavalt 44% ja 37%) ja rass (vastavalt kaukaasia rassi 51% ja 55%; aasia rassi 42% ja 37%). Ravieelselt oli jaotus Hasford'i riski skoori põhjal sarnane nii dasatiniibi kui imatiniibi ravirühmas (vastavalt madal risk: 33% ja 34%; keskmine risk 48% ja 47%; kõrge risk: 19% ja 19%).

Vähemalt 12 kuud kestnud jälgimise järel said esmast ravi 85% dasatiniibi ja 81% imatiniibi rühma randomiseeritud patsientidest.

Haiguse progressiooni tõttu katkestasid 12 kuu jooksul ravi 3% dasatiniibi ja 5% imatiniibi saanud patsientidest.

Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimise järel said esmast ravi 60% dasatiniibi ja 63% imatiniibi rühma randomiseeritud patsientidest. Haiguse progressiooni tõttu katkestasid 60 kuu jooksul ravi 11% dasatiniibi ja 14% imatiniibi saanud patsientidest.

Efektiivsuse näitajad on toodud tabelis 9. Esimese 12 ravikuu jooksul saavutas cCCyR statistiliselt oluliselt suurem hulk patsiente dasatiniibi rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga. Dasatiniibi efektiivsus ilmnes püsivalt erinevates alarühmades, sealhulgas nii vanuse, soo ja ravieelse Hasford'i riski skoori põhjal.

Tabel 9. Efektiivsuse andmed kolmanda faasi uuringust esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel Tsütogeneetiline ravivastus 12 kuu jooksul cCCyRa 76,8% (71,2…81,8) 66,2% (60,1…71,9) p < 0,007* CCyRb 85,3% (80,4…89,4) 73,5% (67,7...78,7) ⎯ 24 kuu jooksul

cCCyRa 80,3% 74,2% ⎯ CCyRb 87,3% 82,3% ⎯ 36 kuu jooksul cCCyRa 82,6% 77,3% ⎯ CCyRb 88,0% 83,5% ⎯ 48 kuu jooksul cCCyRa 82,6% 78,5% ⎯ CCyRb 87,6% 83,8% ⎯

60 kuu jooksul cCCyRa 83,0% 78,5% ⎯ CCyRb 88,0% 83,8% ⎯ Oluline molekulaarne ravivastusc 12 kuud 52,1% (45,9…58,3) 33,8% (28,1…39,9) p < 0,00003* 24 kuud 64,5% (58,3…70,3) 50% (43,8…56,2) ⎯ 36 kuud 69,1% (63,1…74,7) 56,2% (49,9…62,3) ⎯ 48 kuud 75,7% (70,0…80,8) 62,7% (56,5…68,6) ⎯

60 kuud 76,4% (70,8…81,5) 64,2% (58,1…70,1) p = 0,0021 Aeg kuni cCCyR 1,55 (1,0…2,3) p < 0,0001* Aeg kuni MMR 2,01 (1,2…3,4) p < 0,0001* cCCyR kestvus 0,7 (0,4…1,4) p < 0,035 Aeg kuni cCCyR 1,49 (1,22…1,82) ⎯

Aeg kuni MMR 1,69 (1,34…2,12) ⎯ cCCyR kestvus 0,77 (0,55…1,10) – Aeg kuni cCCyR 1,48 (1,22…1,80) – Aeg kuni MMR 1,59 (1,28…1,99) – cCCyR kestvus 0,77 (0,53…1,11) – Aeg kuni cCCyR 1,45 (1,20…1,77) –

Aeg kuni MMR 1,55 (1,26…1,91) – cCCyR kestvus 0,81 (0,56…1,17) – Aeg kuni cCCyR 1,46 (1,20…1,77) p = 0,0001 Aeg kuni MMR 1,54 (1,25…1,89) p < 0,0001 cCCyR kestvus 0,79 (0,55…1,13) p = 0,1983 a Kinnitunud täielik tsütogeneetiline ravivastus (cCCyR) on defineeritud kui ravivastus, mida täheldati kahel järjestikusel korral (vähemalt 28 päeva järel). b Täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) põhineb ühekordsel luuüdi analüüsil. c Oluline molekulaarne ravivastus (sõltumata ajast) defineeriti kui BCR-ABL määr ≤ 0,1% mõõdetuna RQ-PCR meetodil perifeerse vere proovis standartiseerituna vastavalt rahvusvahelisele skaalale. Need kumulatiivsed määrad moodustuvad jälgimise minimaalsest ajavahemikest. * Kohandatud vastavalt Hasford'i riski skoorile ning märkis statistiliselt olulist eelnevalt määratletud nominaalset tähtsusastet. CI = usaldusvahemik. Pärast 60 kuud kestnud jälgimist oli keskmine aeg cCCyR saavutamiseni kinnitunud CCyR patsientidel 3,1 kuud dasatiniibi rühmas ja 5,8 kuud imatiniibi rühmas. Keskmine aeg MMR saavutamiseni oli MMR patsientidel pärast 60-kuulist jälgimist 9,3 kuud dasatiniibi rühmas ja 15 kuud imatiniibi rühmas. Need tulemused on kooskõlas sellega, mis saadi 12, 24 ja 36 kuu jooksul.

Aeg kuni MMR saavutamiseni on esitatud graafiliselt joonisel 1. Aeg MMR saavutamiseni oli püsivalt lühem dasatiniibiga ravitud patsientide rühmas võrreldes imatiniibiga ravitud patsientidega.

Joonis 1. Aeg olulise molekulaarse ravivastuseni (MMR) Kaplan-Meier'i hinnangufunktsiooni põhjal

RÜHM RISKITIHEDUSTE SUHE (95% CI) Dasatiniib 198/259 Imatiniib 167/260 Dastatiniib ületab imatiniibi 1,54 (1,25…1,89) Saavutatud cCCyR määrad dasatiniibi ja imatiniibi ravi saanute rühmades olid 3. kuul (54% ja 30%), 6. kuul (70% ja 56%), 9. kuul (75% ja 63%), 24. kuul (80% ja 74%), 36. kuul (83% ja 77%), 48. kuul (83% ja 79%) ja 60. kuul (83% ja 79%) kooskõlas esmase tulemusnäitajaga. Saavutatud MMR määr dasatiniibi ja imatiniibi ravi saanute rühmades olid 3. kuul (8% ja 0,4%), 6. kuul (27% ja 8%), 9. kuul (39% ja 18%), 12. kuul (46% ja 28%), 24. kuul (64% ja 46%), 36. kuul (67% ja 55%), 48. kuul (73% ja 60%) ja 60. kuul (76% ja 64%) samuti kooskõlas esmase tulemusnäitajaga.

MMR määrad kindlates ajapunktides on kujutatud joonisel 2. Dasatiniibi saanud patsientidel olid MMR määrad püsivalt suuremad kui imatiniibi saanud patsientidel.

Joonis 2. MMR määrad aja jooksul - kõik kolmanda faasi uuringusse randomiseeritud esmase diagnoosiga kroonilises faasis KML patsiendid

Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤ 0,01% (4-log vähenemise) igal ajahetkel, oli suurem dasatiniibi rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt 54,1% ja 45%). Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤ 0,0032% (4,5-log vähenemise) igal ajahetkel, oli suurem dasatiniibi rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt 44% ja 34%).

MR4,5 määrad erinevatel ajahetkedel on esitatud graafiliselt joonisel 3. Dasatiniibi saanud patsientidel olid MR4,5 määrad püsivalt suuremad kui imatiniibi saanud patsientidel.

Joonis 3. MR4,5 aja jooksul - kõik kolmanda faasi uuringusse randomiseeritud esmase diagnoosiga kroonilises faasis KML patsiendid

MMR määr oli vastavalt Hasford'i riski skoorile igal ajahetkel kõikides riskirühmades kõrgem dasatiniibi rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt madal risk: 90% ja 69%; keskmine risk: 71% ja 65%; kõrge risk: 67% ja 54%). Täiendavas analüüsis saavutasid varase molekulaarse ravivastuse rohkem dasatiniibi saanud patsiendid (84%) (defineeritud kui BCR-ABL tase ≤ 10% 3. kuul) võrreldes imatiniibi saanud patsientidega (64%). Nagu selgub tabelist 10, oli varase molekulaarse ravivastuse saavutanutel väiksem transformatsiooni risk, kõrgem progressioonivaba elulemuse (PFS) määr ning kõrgem üldise elulemuse (OS) määr.

Tabel 10. Dasatiniibi saanud patsiendid, kellel BCR-ABL ≤ 10% ja > 10% 3. kuul Dasatiniib n = 235 oli BCR-ABL ≤ 10% oli BCR-ABL > 10% Patsientide arv (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformatsioon 60. kuul, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) PFS määr 60. kuul (95% CI) 92,0% (89,6…95,2) 73,8% (52,0…86,8) OS määr 60. kuul (95% CI) 93,8% (89,3…96,4) 80,6% (63,5…90,2)

Üldise elulemuse (OS) määr erinevates ajapunktides on toodud graafiliselt joonisel 4. Dasatiniibi saanud patsientidel oli OS püsivalt kõrgem neil, kes saavutasid BCR-ABL taseme ≤ 10% kolmandaks kuuks, võrrelduna nendega, kes ei saavutanud.

Joonis 4. Kolmanda faasi uuringu esmase diagnoosiga kroonilise faasi KML patsientide üldise elulemuse diagramm vastavalt BCR-ABL tasemele (≤ 10% või > 10%) kolmandaks kuuks

Riskirühma patsiendid ≤ 10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 > 10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

Grupp # surmad/ #patsiendid Keskmine (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI) ≤ 10% 14/198 . (.‒.) > 10% 8/37 . (.‒.)

Haiguse progressiooni defineeriti kui leukotsüütide arvu suurenemist vaatamata asjakohasele ravile, CHR kadumine, osaline CyR või CCyR, progressioon aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi või surm. Eeldatav 60 kuu PFS määr oli 88,9% (CI: 84%...92,4%) nii dasatiniibi kui ka imatiniibi ravirühmades. Transformatsiooni aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi 60. kuul esines harvem dasatiniibiga ravi saanud patsientidel (n = 8; 3%) võrrelduna imatiniibiga ravi saanud patsientidega (n = 15; 5,8%). Hinnanguline 60- kuuline elulemuse määr dasatiniibi ja imatiniibi saanud patsientidel oli vastavalt 90,9% (CI: 86,6%...93,8%) ja 89,6% (CI: 85,2%...92,8%). Üleüldises elulemuses ei olnud erinevusi dasatiniibi ja imatiniibi vahel (HR 1,01, 95% CI: 0,58...1,73, p = 0,9800) ja PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58...1,72, p = 0,9998). Patsientidel, kellel teatati haiguse progressioonist või dasatiniibi või imatiniibi ravi katkestamisest, teostati võimalusel BCR-ABL järjestamine vereproovist. Mõlemas ravirühmas oli mutatsioonide esinemise määr samasugune. Dasatiniibiga ravi saanud patsientidel leitud mutatsioonid olid T315I, F317I/L ja V299L. Imatiniibiga ravi saanud patsientidel leiti sellest erinevaid mutatsioone. In vitro andmete põhjal ei ole dasatiniib toimiv T315I mutatsiooni korral.

Kroonilises faasis KML - resistentsus või intolerants varasema imatiniibi ravi suhtes Kaks kliinilist uuringut viidi läbi patsientidel, kes olid resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes; nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR, Major Cytogenetic Response):

1. uuring

Patsientidega, kellel esialgne ravi imatiniibi annustega 400 või 600 mg oli ebaõnnestunud, viidi läbi avatud randomiseeritud mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring. Nad randomiseeriti (2:1) kas dasatiniibi (70 mg 2 korda ööpäevas) või imatiniibi (400 mg 2 korda ööpäevas) rühma. Üleminek alternatiivsesse raviharusse oli lubatud, kui patsientidel ilmnes haiguse progresseerumine või ravimi talumatus, mida ei saanud reguleerida annuse kohandamisega. Esmaseks tulemusnäitajaks oli MCyR nädalal 12. Kättesaadavad on 150 patsiendi tulemused: 101 randomiseeriti dasatiniibi rühma ja 49 imatiniibi rühma (kõik resistentsed imatiniibi suhtes).

Keskmine intervall diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni oli 64 kuud dasatiniibi rühmas ja 52 kuud imatiniibi rühmas.

Kõiki patsiente oli eelnevalt intensiivselt ravitud. Eelnev täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) imatiniibile oli saadud 93%-l kõigist patsientidest. Eelnev oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) oli saadud 28%-l ja 29%-l, vastavalt dasatiniibi ja imatiniibi rühmas.

Ravi keskmine kestus oli 23 kuud dasatiniibi rühmas (44% patsientidest raviti > 24 kuust kuni tänaseni) ja 3 kuud imatiniibi rühmas (10% patsientidest raviti > 24 kuust kuni tänaseni). Dasatiniibi rühmas said 93% patsientidest ja imatiniibi rühmas 82% täieliku hematoloogilise ravivastuse enne üleminekut.

Kolmandal kuul saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus sagedamini dasatiniibi rühmas (36%) kui imatiniibi rühmas (29%). Märkimisväärne on, et 22%-l patsientidest täheldati täielikku tsütogeneetilist ravivastust dasatiniibi rühmas, samal ajal kui ainult 8%-l saadi täielik tsütogeneetiline ravivastus imatiniibi rühmas. Kestvama ravi ning jätkuravi korral (keskmiselt 24 kuud) saavutati MCyR enne üleminekut dasatiniibi rühmas 53% (CCyR 44%) ja imatiniibiga ravitud patsientidel 33% (CCyR 18%). Nendel patsientidel, kes enne uuringusse värbamist said 400 mg imatiniibi, saavutati MCyR 61% dasatiniibi ja 50% imatiniibi saanute rühmas.

Kaplan-Meier'i hinnangufunktsiooni põhjal oli nende patsientide osakaal, kellel MCyR püsis ühe aasta 92% (95% CI: [85%...100%]) dasatiniibi (CCyR 97%, 95% CI: [92%...100%]) ja 74% (95% CI: [49%...100%]) imatiniibi rühmas (CCyR 100%). Patsientide osakaal, kelle MCyR püsis 18 kuud, oli 90% (95% CI: [82%...98%]) dasatiniibi (CCyR 94%, 95% CI: [87%...100%]) ja 74% (95% CI: [49%...100%]) imatiniibi rühmas (CCyR 100%).

Kaplan-Meier'i hinnangufunktsiooni põhjal oli progressioonivaba elulemusega (PFS) patsientide osakaal 1 aasta jooksul 91% (95% CI: [85%...97%]) dasatiniibi ja 73% (95% CI: [54%...91%]) imatiniibi rühmas. PFS- i 2 aastat saavutanud patsientide osakaal oli 86% (95% CI: [78%...93%]) dasatiniibi ja 65% (95% CI: [43%...87%]) imatiniibi rühmas.

Ravi ebaõnnestus kokku 43%-l patsientidest dasatiniibi rühmas ja 82%-l imatiniibi rühmas, ebaõnnestumine määratleti haiguse progresseerumisena või vajadusena üle minna teisele ravile (ravivastuse puudumine, uuringuravimi talumatus jne).

Olulise molekulaarse ravivastuse määr enne üleminekut oli dasatiniibi rühmas 29% ja imatiniibi rühmas 12% (määratletud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioonid ≤ 0,1%, mõõdetuna RQ-PCR meetodil perifeerse vere proovis).

2. uuring

Imatiniibi suhtes resistentsete või talumatusega patsientidega viidi läbi avatud ühe haruga mitmekeskuseline uuring (patsiendid, kellel esines ravi ajal imatiniibiga märkimisväärne toksilisus välistades edasise ravi).

70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 387 patsienti (288 resistentset ja 99 talumatusega). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 61 kuud. Suurem osa patsientidest (53%) oli saanud eelnevat ravi imatiniibiga enam kui 3 aasta vältel. Enamus resistentsetest patsientidest (72%) oli saanud > 600 mg imatiniibi. Lisaks imatiniibile oli 35% patsientidest saanud tsütotoksilist kemoteraapiat. 65% oli saanud enne interferooni ja 10% tüvirakkude transplantaadi. 38%-l patsientidest esinesid enne ravi mutatsioonid, mis viitasid resistentsusele imatiniibi suhtes. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 24 kuud, kusjuures 51% patsientidest oli seniks ravitud > 24 kuud. Ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11. MCyR saavutasid 55% imatiniibile resistentset ja 82% imatiniibi mittetalunud patsientidest. Minimaalselt 24- kuulise jälgimise vältel progresseerus haigus ainult 21-l patsiendil 240-st, kellel oli saavutatud oluline tsütogeneetiline ravivastus ja kellel ei saavutatud keskmist MCyR kestvust.

Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni põhjal püsis 95% (95% CI: [92%...98%]) patsientidest MCyR üks aasta ja 88% (95% CI: [83%...93%]) püsis MCyR kaks aastat. Patsientide osakaal, kes saavutasid CCyR üheks aastaks, oli 97% (95% CI: [94%...99%]), ja kaheks aastaks 90% (95% CI: [86%...95%]). Imatiniibile resistentsetest patsientidest ilma varasema MCyR-ta imatiniibile saavutas 42% (n = 188) MCyR dasatiniibi kasutamisel.

38%-l sellesse uuringusse värvatud patsientidest esines 45 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Täielik hematoloogiline ravivastus või MCyR saavutati erinevate imatiniibile resistentseks peetavate BCR-ABL mutatsioonidega patsientidel, välja arvatud T315I. MCyR määr 2. aastal oli sarnane vaatamata sellele, kas enne ravi esines BCR-ABL mutatsioon, P-loop mutatsioon või mutatsiooni ei esinenud (vastavalt 63%, 61% ja 62%).

Imatiniibile resistentsete patsientide hulgas oli hinnanguline PFS määr esimeseks aastaks 88% (95% CI: [84%...92%]) ja teiseks aastaks 75% (95% CI: [69%...81%]). Imatiniibi mittetalunud patsientide hinnanguline PFS määr oli esimeseks aastaks 98% (95% CI: [95%...100%]) ja teiseks aastaks 94% (95% CI: [88%...99%]).

Oluline molekulaarne ravivastus oli 24. kuul 45% (35% imatiniibile resistentsetel patsientidel ja 74% imatiniibi mittetalunud patsientidel).

KML aktseleratsiooni faas Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi 2 korda ööpäevas said kokku 174 patsienti (161 resistentset ja 13 imatiniibi suhtes intolerantset). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 82 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 14 kuud, kusjuures 31% patsientidest oli seniks ravitud > 24 kuud. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud 41 patsiendil) oli 24. kuul 46%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11.

KML müeloblastne faas Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 109 patsienti (99 resistentset ja 10 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 48 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3,5 kuud, kusjuures 12% patsientidest oli seniks ravitud > 24 kuud. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud 19 patsiendil) oli 24. kuul 68%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11.

KML lümfoblastses faasis ja Ph+ ALL KML lümfoblastse faasi või Ph+ ALL-ga patsientidel, kes olid resistentsed või intolerantsed eelneva imatiniibi ravi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühma mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi 2 korda ööpäevas said kokku 48 patsienti lümfoblastse KML-ga (42 resistentset ja 6 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 28 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3 kuud, kusjuures 2% patsientidest oli seniks ravitud > 24 kuud. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CCyR saavutanud 22 patsienti) oli 24. kuul 50%. Lisaks said 70 mg dasatiniibi 2 korda ööpäevas 46 patsienti Ph+ ALL-ga (44 resistentset ja 2 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 18 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3 kuud, kusjuures 7% patsientidest oli seniks ravitud > 24 kuud. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CCyR saavutanud 25 patsienti) oli 24. kuul 52%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11. Tuleb märkida, et oluline hematoloogiline ravivastus (MaHR, major haematologic response) saadi kiiresti (enamasti 35 päeva vältel pärast esimest dasatiniibi manustamist patsientidel lümfoblastse KML-ga ja 55 päeva vältel patsientidel Ph+ ALL-ga).

Tabel 11. Dasatiniibi efektiivsus II faasi ühe haruga kliinilistes uuringutesa

Hematoloogilise ravivastuse määrb (%) MaHR (95% CI) n/a 64% (57…72) 33% (24…43) 35% (22…51) 41% (27…57) CHR (95% CI) 91% (88…94) 50% (42…58) 26% (18…35) 29% (17…44) 35% (21…50) NEL (95% CI) n/a 14% (10…21) 7% (3…14) 6% (1…17) 7% (1…18) MaHR kestvus (%; Kaplan-Meier’i hinnangufunktsioon) 1 aasta n/a 79% (71…87) 71% (55…87) 29% (3…56) 32% (8…56) 2 aastat n/a 60% (50…70) 41% (21…60) 10% (0…28) 24% (2…47)

Tsütogeneetiline ravivastusc (%) MCyR (95% CI) 62% (57…67) 40% (33…48) 34% (25…44) 52% (37…67) 57% (41…71) CCyR (95% CI) 54% (48…59) 33% (26…41) 27% (19…36) 46% (31…61) 54% (39…69) Elulemus (%; Kaplan-Meier'i hinnangufunktsioon) Progressioonivaba 1 aasta 91% (88…94) 64% (57…72) 35% (25…45) 14% (3…25) 21% (9…34) 2 aastat 80% (75…84) 46% (38…54) 20% (11…29) 5% (0…13) 12% (2…23) Üldine

1 aasta 97% (95…99) 83% (77…89) 48% (38…59) 30% (14…47) 35% (20…51) 2 aastat 94% (91…97) 72% (64…79) 38% (27…50) 26% (10…42) 31% (16…47) Tabelis on toodud andmed uuringutest, kus kasutati algannust 70 mg kaks korda ööpäevas. Soovitatavate algannuste kohta vt lõik 4.2. a Rasvases kirjas on esmase tulemusnäitaja väärtused. b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik pärast 4. nädalat kinnitatud ravivastused): Üldine hematoloogiline ravivastus: (MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) + leukeemia tunnused puuduvad (NEL, no evidence of leukemia). CHR (krooniline KML): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, trombotsüüdid < 450000/mm3, blastid või promüelotsüüdid puuduvad perifeerses veres, < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte perifeerses veres, < 20% basofiile perifeerses veres ja puudub ekstramedullaarne haaratus. CHR (progresseeruv KML/ Ph+ ALL): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüdid ≥ 100000/mm3, blastid ja promüelotsüüdid puuduvad perifeerses veres, luuüdis blaste ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile perifeerses veres< 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. NEL: samad kriteeriumid nagu CHR korral, kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3, ja/või trombotsüüte ≥ 20000/mm3 ja ≤ 100000/mm3. c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%...35%). Oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) (0%...35%) ühendab täieliku ja osalise ravivastuse. n/a = ei ole kohaldatav; CI = usaldusvahemik; ULN = normväärtuse ülemine piir. Luuüdi transplantatsiooni tulemusi dasatiniibi kasutamise järgselt ei ole patsientidel põhjalikumalt hinnatud. III faasi kliinilised uuringud KML kroonilises, aktseleratsiooni või müeloblastses faasis ja Ph+ ALL patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes Dasatiniibi efektiivsuse uurimiseks manustamisel üks kord ööpäevas võrrelduna dasatiniibi manustamisega kaks korda ööpäevas viidi läbi kaks randomiseeritud avatud uuringut. Allpool on esitatud andmed vähemalt 2–aastase ja 7–aastase jälgimisaja kohta ravi alustamisest dasatiniibiga.

1. uuring

KML kroonilise faasi uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks imatiniibile resistentsete patsientide MCyR. Teiseks peamiseks tulemusnäitajaks oli MCyR vastavalt imatiniibile resistentsetele patsientidele manustatud ööpäevasele annusele. Muud sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid MCyR kestvuse, progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse. Kokku 670 patsienti, kellest 497 olid imatiniibile resistentsed, randomiseeriti vastavalt dasatiniibi annustele 100 mg üks kord ööpäevas, 140 mg üks kord ööpäevas, 50 mg kaks korda

ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli kõigil ravi jätkavatel vähemalt 5-aastase jälgimisega patsientidel (n = 205) 59 kuud (vahemik 28...66 kuud). Ravi kestuse mediaan patsientidele jälgimisega 7 aastat oli 29,8 kuud (vahemik < 1...92,9 kuud).

Efektiivsus saavutati kõikides dasatiniibi ravirühmades, manustamisel üks kord ööpäevas oli efektiivsus võrreldav (non-inferiority) esmase tulemusnäitaja puhul manustamisega kaks korda ööpäevas (MCyR erinevus 1,9%, 95% usaldusvahemik [-6,8%...10,6%]); siiski oli annustamine 100 mg üks kord ööpäevas parema ohutuse ja taluvusega. Efektiivsusandmed on esitatud tabelites 12 ja 13.

Tabel 12. Dasatiniibi efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: imatiniibile resistentne või intolerantne KML krooniline faas (2 aasta tulemused)a Kõik patsiendid n = 167 Imatiniibile resistentsed patsiendid n = 124 Hematoloogilise ravivastuse määrb (%) (95% CI)

CHR 92% (86… 5) Tsütogeneetiline ravivastusc (%) (95% CI) MCyR Kõik patsiendid 63% (56…71) Imatiniibile resistentsed patsiendid 59% (50…68) CCyR Kõik patsiendid 50% (42…58) Imatiniibile resistentsed patsiendid 44% (35…53)

Oluline molekulaarne ravivastus CCyRd (%) (95% CI) saavutanud patsientidel Kõik patsiendid 69% (58…79) Imatiniibile resistentsed patsiendid 72% (58…83) a Tulemused on teatatud soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4. nädalat): CHR (krooniline KML): leukotsüüte ≤ raviasustuse normi ülemise piiri, trombotsüüte < 450 000/mm3, perifeerses veres ei ole blaste ega promüelotsüüte, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile perifeerses veres < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%...35%). MCyR (0%...35%) sisaldab nii täielikku kui osalist ravivastust. d Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: defineeritud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioone perifeerse vere proovis ≤ 0,1% RQ-PCR analüüsis. Tabel 13. Dasatiniibi pikaajaline efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: imatiniibile resistentne või intolerantne KML krooniline faasa Oluline molekulaarne ravivastus Kõik patsiendid n/a 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Imatiniibile resistentsed patsiendid n/a 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

Imatiniibile intolerantsed patsiendid n/a 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) Progressioonivaba elulemusb Kõik patsiendid 90% (86…95) 80% (73…87) 51% (41…60) 42% (33…51) Imatiniibile resistentsed patsiendid 88% (82…94) 77% (68…85) 49% (39…59) 39% (29…49) Imatiniibile intolerantsed patsiendid 97% (92…100) 87% (76…99) 56% (37…76) 51% (32…67) Üldine elulemus Kõik patsiendid 96% (93…99) 91% (86…96) 78% (72…85) 65% (56…72) Imatiniibile resistentsed patsiendid 94% (90…98) 89% (84…95) 77% (69…85) 63% (53…71)

Imatiniibile intolerantsed patsiendid 100% (100…100) 95% (88…100) 82% (70…94) 70% (52…82) a Tulemused on teatatud soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. b Progressiooni määratleti kui leukotsüütide arvu suurenemine, CHR või MCyR kadu, Ph+ suurenemine ≥ 30% metafaasis, kinnitunud AP/BP või surm. PFS analüüs teostati ravikavatsuse põhimõttel ning patsiente jälgiti kuni vastava ajapunktini, kaasa arvatud vastav ravi. Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni järgi oli 18 kuu vältel MCyR säilitanud dasatiniibi 100 mg üks kord ööpäevas saanud patsientide osakaal 93% (95% CI: [88%...98%]).

Efektiivsust hinnati samuti ka imatiniibi mittetalunud patsientidel. Selles patsientide populatsioonis saavutasid MCyR 77% ja CCyR 67% patsientidest, kes said 100 mg üks kord ööpäevas.

2. uuring

Kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks MaHR. Uuringus osalenud 611 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kus dasatiniibi manustati kas 140 mg üks kord ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestvuse mediaan oli 6 kuud (vahemik 0,03...31 kuud).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (MaHR erinevus 0,8%, 95% usaldusvahemik [-7,1%...8,7%]) kohaselt oli manustamisel üks kord ööpäevas efektiivsus võrreldav (non-inferiority) manustamisega kaks korda ööpäevas; siiski oli annustamine 140 mg üks kord ööpäevas parema ohutuse ja talutavusega. Ravivastuse määrad on esitatud tabelis 14.

Tabel 14. Dasatiniibi efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: kaugelearenenud faasis KML ja Ph+ ALL (2 aasta tulemused)a MaHRb (95% CI) 66% (59…74) 28% (18…40) 42% (26…61) 38% (23…54) CHRb (95% CI) 47% (40…56) 17% (10…28) 21% (9…39) 33% (19…49) NELb (95% CI) 19% (13…26) 11% (5…20) 21% (9…39) 5% (1…17) MCyRc (95% CI) 39% (31…47) 28% (18…40) 52% (34…69) 70% (54…83) CCyR (95% CI) 32% (25…40) 17% (10…28) 39% (23…58) 50% (34…66) a Tulemused soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel (vt lõik 4.2). b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4. nädalat): Oluline hematoloogiline ravivastus (MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR,) + leukeemia tunnuste puudumine (NEL). CHR: leukotsüüte ≤ raviasutuse normi ülemise piiri, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüte ≥ 100 000/mm3, perifeerses veres ei ole blaste või promüelotsüüte, luuüdis blaste ≤ 5%, < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile perifeerses veres < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. NEL: samad kriteeriumid nagu CHR korral, kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3 või trombotsüüte ≥ 20000/mm3 ja ≤ 100 000/mm3. c Oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) sisaldab nii täieliku (0% Ph+ metafaase) kui osalise (> 0%...35%) ravivastuse. CI = usaldusvahemik, ULN = normväärtuse ülemine piir. Aktseleratsioonifaasis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, ei saavutatud MaHR kestvuse mediaani ja üldise elulemuse mediaani ning progressioonivaba elulemuse mediaan oli 25 kuud.

Müeloblastses kriisis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestvuse mediaan 8 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan oli 4 kuud. Lümfoblastses kriisis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestvuse mediaan 5 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan oli 4 kuud; üldise elulemuse mediaan oli 11 kuud.

Ph+ ALL patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestvuse mediaan 5 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan 4 kuud ja üldise elulemuse mediaan oli 7 kuud.

Lapsed KML lapsed 130 kroonilise faasi KML (KML-CP) patsiendi seas, keda raviti kahes laste uuringus (I faasi avatud mitterandomiseeritud annuse optimeerimise uuring ja II faasi avatud mitterandomiseeritud uuring), olid 84 patsienti (kõik II faasi uuringust) esmaselt diagnoositud KML-CP ja 46 patsienti (17 I faasi uuringust ja 29 II faasi uuringust) eelneva imatiniibi ravi suhtes resistentsed või talumatud. Üheksakümmend seitse 130-st KML- CP lapsest said dasatiniibi tablette 60 mg/m2 üks kord ööpäevas (maksimaalne annus 100 mg üks kord ööpäevas kõrge BSA-ga patsientidele). Patsiente raviti haiguse progressiooni või talumatu toksilisuse tekkeni.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR), oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) ja oluline molekulaarne ravivastus (MMR). Ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 15.

Tabel 15. Dasatiniibi efektiivsus KML-CP lastel - kumulatiivne ravivastus aja jooksul minimaalsel jälgimisperioodil CCyR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% (n = 51)a (29,3…57,8) (52,1…79,2) (86,5…99,5) (86,5…99,5)

Eelnev imatiniib 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% (n = 46)b (30,9…61,0) (56,5…84,0) (63,6...89,1) (68,6…92,2) MCyR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% (n = 51)a (46,1…74,2) (78,6…96,7) (89,6…100) (89,6…100) Eelnev imatiniib 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% (n = 46)b (45,4…74,9) (68,6…92,2) (76,4…96,4) (76,4…96,4) MMR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% (n = 51)a (2,2…18,9) (19,1…45,9) (42,2…70,7) (60,4…85,7)

Eelnev imatiniib 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% (n = 46)b (6,3…28,9) (14,3….41,1) (25,1…54,6) (36,9…67,1) a Esmaselt diagnoositud KML-CP patsiendid II faasi lasteuuringust, kes said suukaudset tabletti. b Imatiniibi suhtes resistentsed või talumatud KML-CP patsiendid I ja II faasi lasteuuringutest, kes said suukaudset tabletti. I faasi lasteuuringus oli minimaalselt pärast 7 aastat kestnud jälgimist 17-l imatiniibi suhtes resistentsel või talumatul KML-CP patsiendil progressioonivaba elulemuse mediaan 53,6 kuud ja üldise elulemuse määr 82,4%.

II faasi lasteuuringus, kus manustati tablette, oli hinnatud 24 kuu progressioonivaba elulemuse määr 51-l KML-CP patsiendil 94,0% (82,6; 98,0) ning 81,7% (61,4; 92,0) 29-l imatiniibile resistentsel/talumatul KML- CP patsiendil. Pärast 24 kuud kestnud jälgimist oli esmaselt diagnoositud patsientide OS 100% ning imatiniibi suhtes resistentsetel või talumatutel patsientidel 96,6%.

II faaasi lasteuuringus progresseerus KML blastsesse faasi 1 esmaselt diagnoositud ning 2 imatiniibi suhtes resistentsel või talumatul patsiendil. Uuringus osales 33 esmaselt diagnoositud KML-CP patsienti, kes said dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit annuses 72 mg/m2. See annus on 30% madalam, kui on soovitatud annus (vt lõik 5.2 dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbri ravimi omaduste kokkuvõttes).

Neil patsientidel oli 12. kuu CCyR ja MMR vastavalt: CCyR: 87,9% [95% CI: (71,8...96,6)] ja MMR: 45,5% [95% CI: (28,1...63,6)].

Dasatiniibiga ravitud KML-CP lastel, keda oli varasemalt ravitud imatiniibiga, leiti ravi lõppedes järgnevad mutatsioonid: T315A, E255K ja F317L. Siiski leiti E255K ja F317L ka ravieelselt. Esmaselt diagnoositud KML-CP patsientidel ravi lõppedes mutatsioone ei tuvastatud.

ALL lapsed Dasatiniibi efektiivsust kombinatsioonis kemoteraapiaga hinnati keskses uuringus esmaselt diagnoositud Ph+ ALL lastel vanuses üle 1 eluaasta.

Selles mitmekeskuselises varasemate andmetega kontrollitud II faasi uuringus, kus dasatiniib lisati standardsele kemoteraapiale, said 106 esmase Ph+ ALL diagnoosiga last, kellest 104 patsiendil oli kinnitatud Ph+ ALL diagnoos, dasatiniibi ööpäevases annuses 60 mg/m2 pideva annustamisskeemi alusel kuni 24 kuu jooksul kombinatsioonis kemoteraapiaga. Kaheksakümmend kaks patsienti said ainult dasatiniibi tablette ja 24 patsienti said vähemalt ühe korra dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit; 24 patsiendist 8 said ainult dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit. Kemoteraapia raviskeem oli sama uuringus AIEOP-BFM ALL 2000 kasutatud standardse mitut ravimit sisaldava kemoteraapia protokolliga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 3 aasta juhtumivaba elulemus (EFS, event-free survival), mis oli 65,5% (55,5; 73,7).

Ig/TCR ümberkorralduse järgi hinnatud minimaalse jääkhaiguse (MRD, minimal residual disease) negatiivsuse määr oli 71,7% konsolideeriva ravi lõppedes kõigi ravitud patsientide seas. Kui see määr põhines 85-l hinnatavate Ig/TCR ümberkorraldustega patsiendil, oli vastav näitaja 89,4%. Voolutsütomeetria abil mõõdetud MRD negatiivsuse määr induktsioon- ja konsolideeriva ravi lõppedes oli vastavalt 66,0% ja 84,0%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dasatiniibi farmakokineetikat hinnati 229 täiskasvanud tervel ja 84 patsiendil.

Imendumine Dasatiniib imendub kiiresti pärast suukaudset manustamist ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5...3 tunni pärast. Annuste vahemikus 25...120 mg kaks korda ööpäevas on ekspositsiooni (AUC) keskmine suurenemine ligikaudu proportsionaalne annuse suurendamisega. Dasatiniibi keskmine lõplik poolväärtusaeg on patsientidel ligikaudu 5...6 tundi.

Tervetel isikutel, kellele manustati ühekordselt 100 mg dasatiniibi 30 minutit pärast kõrge rasvasisaldusega toitu, suurenes dasatiniibi keskmine AUC 14%. Vähese rasvasisaldusega toit 30 minutit enne dasatiniibi manustamist põhjustas dasatiniibi keskmise AUC suurenemise 21%. Täheldatud toidu mõjud ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi ekspositsioonis. Dasatiniibi ekspositsiooni varieeruvus on suurem tühja kõhu tingimustes (47% CV), kui väikese rasvasisalduse (39% CV) ja suure rasvasisaldusega eine (32% CV) järgselt.

Patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnatuna oli dasatiniibi ekspositsiooni varieeruvus peamiselt tingitud biosaadavuse mõõtmistevahelisest varieeruvusest (44% CV) ning vähemal määral biosaadavuse patsientidevahelisest varieeruvusest ja kliirensi patsientidevahelisest varieeruvusest (vastavalt 30% ja 32% CV). Ei ole oodata ekspositsiooni juhusliku mõõtmistevahelise varieeruvuse mõju kumulatiivsele ekspositsioonile ja efektiivsusele ega ohutusele. Jaotumine Dasatiniibi suur jaotusruumala patsientidel (2505 l, variatsioonikoefitsient [CV%] 93%) viitab, et ravim jaotub ulatuslikult ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute alusel seondub dasatiniib kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral ligikaudu 96% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Inimesel metaboliseerub dasatiniib ulatuslikult mitmete ensüümide toimel, mis osalevad metaboliitide

moodustumisel. Tervetel isikutel, kellele manustati 100 mg 14C-märgistatud dasatiniibi, moodustas muutumatu dasatiniib 29% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Plasmakontsentratsioon ja in vitro määratud aktiivsus osutavad, et dasatiniibi metaboliidid ei oma tõenäoliselt olulist farmakoloogilist aktiivsust. CYP3A4 on kõige olulisem ensüüm dasatiniibi metabolismis. Eritumine Dasatiniibi keskmine terminaalne poolväärtusaeg on 3...5 tundi. Keskmine näiline suukaudne kliirens on 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Eritumine toimub peamiselt väljaheite kaudu, enamasti metaboliitidena. Pärast ühekordset suukaudset 14C- märgistatud dasatiniibi annust elimineeritakse ligikaudu 89% 10 päeva vältel, kusjuures 4% on tuvastatav uriinis ja 85% väljaheites. Muutumatu dasatiniib moodustas vastavalt 0,1% ja 19% annusest uriinis ja väljaheites, ülejäänud osa annusest eritus metaboliitidena.

Maksa- ja neerukahjustus Maksakahjustuse mõju selgitamiseks ühekordse annuse farmakokineetikale manustati dasatiniibi kaheksale mõõduka maksakahjustusega isikule annuses 50 mg ja viiele raske maksakahjustusega isikule annuses 20 mg, võrrelduna vastavalt tervetele isikutele manustatud 70 mg dasatiniibi annusega. Dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised C ja AUC vähenesid mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt 47% ja 8%, võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Raske maksakahjustusega isikutel vähenesid dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised C ja AUC vastavalt 43% ja 28%, võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga isikutega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dasatiniib ja selle metaboliidid erituvad minimaalselt neerude kaudu. Lapsed Dasatiniibi farmakokineetikat on hinnatud 104-l leukeemia või soliidtuumoriga lapsel (72 said tablette ja 32 said suukaudse suspensiooni pulbrit).

Laste farmakokineetika uuringus täheldatud annuse järgi normaliseeritud dasatiniibi ekspositsioon (C , C ja C ) on sarnane 21 CP-KML ja 16 Ph+ ALL patsiendi seas. max Tableti farmakokineetikat hinnati 72-l korduva või refraktoorse leukeemiaga või soliidtuumoriga lapsel suukaudsete annustega 60...120 mg/m2 üks kord ööpäevas ja 50...110 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kahe uuringu koondandmed näitasid, et dasatiniib imendub kiiresti. Keskmine T saabus 0,5 ja 6 tunni vahel ning keskmine poolväärtusaeg oli vahemikus 2...5 tundi kõikide annuste puhul igas vanusegrupis. Dasatiniibi farmakokineetika lastel näitas ravimi ekspositsiooni tõusu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Olulist erinevust dasatiniibi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanutel ei täheldatud. Tavapärases annuses dasatiniibi C , AUC ja AUC geomeetrilised keskmised olid lastel ja täiskasvanutel erinevate annuste juures max (0-T) (INF) sarnased. Farmakokineetilisel mudeli põhineva simulatsiooni kohaselt annab kehakaalule vastava tableti annus, mida on kirjeldatud lõigus 4.2, samaväärse ekspositsiooni, kui tableti annus 60 mg/m2. Neid andmeid tuleb pidada silmas patsientide üleviimisel tablettidelt suukaudse suspensiooni pulbrile ja vastupidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dasatiniibi mittekliinilist ohutust hinnati in vitro ja in vivo uuringuseeriates hiirtel, rottidel, ahvidel ja küülikutel. Esmane toksilisus ilmnes gastrointestinaalses, hematopoeetilises ja lümfisüsteemis. Gastrointestinaalne toksilisus osutus annust piiravaks rottidel ja ahvidel, kuna soolestik oli pidevaks sihtorganiks. Rottidel kaasnesid erütrotsüütide parameetrite minimaalsele kuni vähesele langusele luuüdi muutused; samasugused muutused ilmnesid madalama esinemissagedusega ahvidel. Lümfisüsteemi toksilisus rottidel väljendus

lümfisüsteemi rakkude vähenemisena lümfisõlmedes, põrnas ja tüümuses ning lümfoidsete elundite kaalu langusena. Muutused gastrointestinaalses, hematopoeetilises ja lümfisüsteemis olid pöörduvad ja taastusid ravi lõpetamisel.

Muutused neerudes ahvidel kuni 9-kuulise ravi järgselt piirdusid neeru mineralisatsiooni suurenemisega. Nahahemorraagiaid täheldati ägeda, ühekordse suukaudse manustamise uuringul ahvidel, aga ei täheldatud korduval manustamisel ei ahvidel ega rottidel. Rottidel pidurdas dasatiniib trombotsüütide agregatsiooni in vitro ja pikendas kutiikula veritsusaega in vivo, aga ei põhjustanud spontaanseid hemorraagiaid. Dasatiniibi aktiivsuse hindamine in vitro katsetes hERG ja Purkinje kiududel viitas võimalikule südamevatsakeste repolarisatsiooni (QT intervall) pikenemisele. Samal ajal in vivo ühekordse annuse uuringus teadvusel telemeetriga ahvidel ei leitud QT intervalli ega EKG sakkide muutusi.

Dasatiniib ei olnud mutageenne in vitro bakteriraku katsetes (Ames'i test) ega olnud genotoksiline in vivo roti mikrotuuma uuringus. Dasatiniib oli klastogeenne in vitro, põhjustades Hiina hamstri munasarja rakkude jagunemise.

Tavapärases fertiilsusuuringus rottidel ja varajase embrüonaalse arengu uuringus ei mõjutanud dasatiniib isas- ja emasloomade fertiilsust, kuid põhjustas loote surma ligikaudu samaväärse annuse manustamisel, mis tagab inimesel kliinilise ekspositsiooni. Embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas dasatiniib rottidel loote surma, millega kaasnes ka pesakonna suuruse vähenemine ning nii rottide kui ka küülikute loodetel skeletimuutused. Need toimed ilmnesid annuste korral, mis ei avaldanud toksilist toimet emasloomale ning näitavad, et dasatiniib on selektiivselt toksiline reproduktiivsusele alates implantatsioonist kuni organogeneesi lõpuni.

Hiirtel kutsus dasatiniib esile immunosupressiooni, mis sõltus annusest ja oli efektiivselt reguleeritav annuse vähendamisega ja/või annustamisskeemi muutmisega. Neutraalpunase omastamise katses fototoksilisuse hindamiseks in vitro hiire fibroblastidel ilmnes dasatiniibil fototoksiline potentsiaal. Inimesele soovitatava terapeutilise annuse manustamisel saavutatavat ekspositsiooni (AUC põhjal) kolm korda ületava ühekordse suukaudse annuse manustamisel emastele karvadeta hiirtele osutus dasatiniib in vivo mitte fototoksiliseks.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus rottidel manustati dasatiniibi suukaudselt annustes 0,3, 1 ja 3 mg/kg ööpäevas. Suurima annuse korral oli ekspositsiooni tase plasmas (AUC) üldiselt võrdväärne ekspositsiooniga inimesel soovitatavate algannuste vahemiku 100 mg kuni 140 mg ööpäevas kasutamisel. Statistiliselt olulist emaka ja emakakaela lamerakulise kartsinoomi ning papilloomi kombineeritud juhtude esinemissageduse suurenemist täheldati emasloomadel suure annuse kasutamisel ja isasloomadel prostata adenoomi esinemissageduse suurenemist väikese annuse kasutamisel. Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude tähendus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Laktoosemonohüdraat Hüpromelloos Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC/Al blistrid. HDPE pudel lapsekindla polüpropüleenist (PP) korgiga.

Karp sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites või 60 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti üksikannuselistes blistrites. Karp sisaldab pudelit, milles on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Õhukese polümeerikattega tabletid koosnevad tableti tuumast, mis on kaetud õhukese polümeerikattega, vältimaks meditsiinitöötajate kokkupuudet toimeainega. Kogemata muljutud või murdunud tablettide käsitlemisel on soovitatav kasutada ühekordseid lateks- või nitriilkindaid, et vähendada nahaga kokkupuute riski. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s., U Kabelovny 130 Dolni Macholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

993719

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2024