Näidustus: Dasatinib Mylan on näidustatud täiskasvanud patsientidele: - esmaselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilise faasi raviks; - kroonilises, aktseleratsiooni või blastses faasis KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniibiga) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav; - Ph+ ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) ja lümfoblastse KML raviks, kui eelnev ravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav. Dasatinib Mylan on näidustatud lastele: - esmaselt diagnoositud Ph+ KML kroonilise faasi raviks või kroonilises faasis Ph+ KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniib) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav; - esmaselt diagnoositud Ph+ ALL raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

õhukese polümeerikattega tablett (50mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Dasatinib Viatris 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dasatinib Viatris ja milleks seda kasutatakse

Dasatinib Viatris sisaldab toimeainet dasatiniib. Seda ravimit kasutatakse Philadelphia kromosoomiga (Ph+) ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja vähemalt 1-aastastel lastel. Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Valgelibled aitavad tavaliselt organismil infektsioonidega võidelda. ALL põdevatel inimestel paljunevad lümfotsüütideks nimetatavad valgelibled liiga kiiresti ja elavad liiga kaua. Dasatinib Viatris pidurdab nende leukeemiarakkude paljunemist.

Seda ravimit kasutatakse ka kroonilise müeloidse leukeemia (KML) raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 1 aasta vanusest ning lümfoblastse KML raviks täiskasvanutel, kes ei ole abi saanud eelnevatest ravidest. KML põdevatel inimestel hakkavad granulotsüütideks nimetatavad valgelibled ohtralt paljunema. Dasatinib Viatris takistab nende leukeemiarakkude paljunemist.

Kui teil tekib küsimusi Dasatinib Viatris’e toime kohta või miks see ravim teile välja kirjutati, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Dasatinib Viatris’e võtmist

Dasatinib Viatris’t ei tohi võtta

• kui olete dasatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui teil võib esineda allergia, siis pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Dasatinib Viatris’e võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga

• kui te kasutate verd vedeldavaid või verehüüvete teket ennetavaid ravimeid (vt „Muud ravimid ja Dasatinib Viatris“);
• kui teil on maksa või südame häireid või neid on varem esinenud;
• kui teil tekib hingamisraskus, valu rinnus või köha Dasatinib Viatris’e kasutamise ajal, sest see võib osutada vedelikupeetusele kopsudes või rindkeres (esineb sagedamini patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle) või muutuste tõttu kopsusid varustavates veresoontes;

• kui teil on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. Dasatinib Viatris võib põhjustada B-hepatiidi taasaktiveerumist, mis võib mõnel juhul põhjustada surma. Enne ravi algust kontrollib arst patsiente hoolikalt selle infektsiooni nähtude suhtes;
• kui teil tekivad Dasatinib Viatris’e kasutamise ajal verevalumid, verejooks, palavik, väsimus ja segasus, võtke ühendust oma arstiga. See võib olla veresoonte kahjustuse ilming, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA).

Arst jälgib regulaarselt teie seisundit, kontrollimaks, kas Dasatinib Viatris avaldab soovitud toimet. Samuti tehakse teile Dasatinib Viatris’e kasutamise ajal regulaarselt vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit noorematele kui 1-aastastele lastele. Dasatinib Viatris’e kasutamiskogemus selles vanuserühmas on vähene. Dasatinib Viatris’t kasutavatel lastel tuleb hoolega jälgida luude kasvu ja arengut.

Muud ravimid ja Dasatinib Viatris Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Dasatinib Viatris’e ainevahetus toimub peamiselt maksas. Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Dasatinib Viatris’e toimet.

Järgmisi ravimeid ei tohi koos Dasatinib Viatris’ega kasutada:

• seenevastased ravimid ketokonasool, itrakonasool;
• antibiootikumid erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin;
• viirusvastane ravim ritonaviir;
• epilepsiavastased ravimid fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal;
• tuberkuloosi ravim rifampitsiin;
• maohappe eritumist takistavad ravimid famotidiin, omeprasool;
• liht-naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid, mida saab osta ilma retseptita ning mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite raviks.

Ärge kasutage maohapet neutraliseerivaid ravimeid (antatsiide, nt alumiiniumhüdroksiid või magneesiumhüdroksiid) 2 tundi enne või 2 tundi pärast Dasatinib Viatris’e manustamist.

Teatage oma arstile, kui te võtate verd vedeldavat või verehüüvete teket ennetavat ravimit.

Dasatinib Viatris koos toidu ja joogiga Ärge võtke Dasatinib Viatris’t koos greibiga või greibimahlaga. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või arvate end olevat rase, rääkige sellest kohe oma arstile. Dasatinib Viatris’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud tungival vajadusel. Arst arutab teiega võimalikke riske, mis tulenevad Dasatinib Viatris’e võtmisest raseduse ajal. Nii meestel kui ka naistel, kes kasutavad Dasatinib Viatris’t, soovitatakse ravi ajal kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rääkige arstile, kui te imetate last. Selleks ajaks, kui te võtate Dasatinib Viatris’t, tuleb imetamine lõpetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Olge eriti ettevaatlik autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel, kui teil esineb kõrvaltoimeid, nagu pearinglus ja hägune nägemine.

Dasatinib Viatris sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Dasatinib Viatris’t võtta

Dasatinib Viatris’t kirjutavad välja ainult arstid, kellel on kogemusi leukeemia ravis. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Dasatinib Viatris’t kirjutatakse välja täiskasvanutele ja lastele alates 1 aasta vanusest.

Soovitatav algannus KML kroonilises faasis täiskasvanud patsientidele on 100 mg üks kord ööpäevas.

Soovitatav algannus aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsientidele on 140 mg üks kord ööpäevas.

KML kroonilises faasis või Ph+ ALL lastele annustatakse vastavalt kehakaalule. Dasatiniibi manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas, kas dasatiniibi tablettidena või dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrina. Dasatiniibi tablette ei soovitata kasutada alla 10 kg kaaluvatel patsientidel. Alla 10 kg kaaluvatel patsientidel ja patsientidel, kes ei saa neelata tablette, tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit. Ühelt ravimvormilt teisele üle minnes võib vajalik olla annuse muutmine (nt tablettide ja suukaudse suspensiooni korral), seega te ei tohi ise ravimvormi vahetada. Arst otsustab teie kehakaalu, võimalike kõrvaltoimete ja ravivastuse alusel, milline on teile sobiv ravimvorm ja annus. Dasatinib Viatris’e algannus lastele arvutatakse vastavalt kehakaalule, nagu allpool näidatud:

Kehakaal (kg)a Ööpäevane annus (mg) 10...< 20 kg 40 mg 20...< 30 kg 60 mg 30....< 45 kg 70 mg alates 45 kg 100 mg a Tablette ei soovitata alla 10 kg kaaluvatele patsientidele. Nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit.

Puuduvad Dasatinib Viatris’e annustamise juhised alla 1-aastastele lastele.

Olenevalt ravivastusest võib arst soovitada suuremat või väiksemat annust või ravi lühiajalist katkestamist. Suurema või väiksema annuse manustamiseks võib vajadusel kombineerida erinevaid ravimi tugevusi.

Kuidas Dasatinib Viatris’t võtta Võtke tablette iga päev samal kellaajal. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi purustada, lõigata ega närida. Ärge võtke tablette lahustatult. Te ei saa kindel olla, et saate õige annuse, kui te tablette purustate, lõikate, närite või lahustate. Dasatinib Viatris’e tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Erijuhend Dasatinib Viatris’e käsitsemiseks Dasatinib Viatris’e tableti purunemine on ebatõenäoline, kuid kui see juhtub, peavad teised inimesed peale patsiendi kandma kaitsekindaid Dasatinib Viatris’e käsitsemisel.

Kui kaua Dasatinib Viatris’t võtta Võtke Dasatinib Viatris’t iga päev, kuni arst käsib ravi lõpetada. Võtke Dasatinib Viatris’t kindlasti niikaua, kui arst on seda määranud.

Kui te võtate Dasatinib Viatris’t rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kogemata võtnud liiga palju tablette, rääkige sellest kohe arstile. Võimalik, et te vajate arstlikku järelevalvet.

Kui te unustate Dasatinib Viatris’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine plaaniline annus selleks ettenähtud ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõik järgnevad nähud võivad esineda tõsiste kõrvaltoimete puhul:

• kui teil on valu rinnus, hingamisraskus, köha ja te minestate;
• kui teil tekivad ootamatud verejooksud või verevalumid, kuigi te ei ole ennast vigastanud;
• kui te märkate oma okses, väljaheites või uriinis verd või teie väljaheide on musta värvi;
• kui teil on infektsiooni sümptomeid, nagu palavik või tugevad külmavärinad;
• kui teil on palavik, haavandid suus või kurgus, villid või naha ja/või limaskestade koorumine.

Pöörduge kohe oma arsti poole, kui märkate mõnda nendest nähtudest.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• infektsioonid (nii bakteriaalsed, viiruslikud kui ka seeninfektsioonid);
• süda ja kopsud: õhupuudus;
• seedetrakti häired: kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine;
• naha, juuste, silmade ja üldised häired: nahalööve, palavik, näo, käe- ja jalalabade turse, peavalu, väsimus või nõrkustunne, verejooks;
• valu: lihasvalu (ravi ajal või pärast ravi lõpetamist), kõhuvalu;
• uuringute tulemused: vereliistakute arvu vähenemine, väike vere valgeliblede arv (neutropeenia), kehvveresus (aneemia), vedeliku kogunemine kopsude ümber.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• infektsioonid: kopsupõletik, herpesviiruse infektsioon (sh tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon), ülemiste hingamisteede infektsioon, vere või kudede tõsine infektsioon (sh aeg- ajalt esinenud surmaga lõppenud juhud);
• süda ja kopsud: südamepekslemine, ebaregulaarne südame löögisagedus, südame paispuudulikkus, südamelihase nõrkus, kõrge vererõhk, vererõhu kõrgenemine kopsudes, köha;
• seedetrakti häired: söögiisu muutumine, maitseaistingu muutused, kõhupuhitus või kõhu paisumine, jämesoolepõletik, kõhukinnisus, kõrvetised, suu limaskesta haavandid, kehakaalu suurenemine, kehakaalu vähenemine, mao limaskesta põletik (gastriit);
• naha, juuste, silmade ja üldised häired: naha kirvendus, sügelus, kuivus, akne, nahapõletik, pidev kumin kõrvades, juuste väljalangemine, liighigistamine, nägemishäired (sh hägune nägemine ja nägemishäired), silmade kuivus, verevalumid, depressioon, unetus, nahaõhetus, pearinglus, põrutused (verevalumid), isutus, unisus, kogu keha tursed;
• valu: liigesevalu, lihasnõrkus, valu rinnus, käe- ja jalalabade valu, külmavärinad, lihaste ja liigeste jäikus, lihaskrambid;
• uuringute tulemused: vedelik südame ümbruses, vedelik kopsudes, südame rütmihäired, palavikuga kulgev neutrofiilide vähesus (febriilne neutropeenia), seedetrakti verejooks, kusihappe suur sisaldus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• süda ja kopsud: südamelihase infarkt (sh surmaga lõppenud), südant ümbritseva sidekoelise südamepauna põletik, ebaregulaarne südame löögisagedus, südame verevarustuse puudulikkusest tingitud valu rinnus (stenokardia), madal vererõhk, hingamisraskust põhjustav hingamisteede ahenemine, astma, vererõhu kõrgenemine kopsuarterites (kopsuveresoontes);
• seedetrakti häired: kõhunäärme põletik, mao- või kaksteistsõrmikuhaavand, söögitoru põletik, kõhupuhitus, pärakulõhed, neelamisraskus, sapipõiepõletik, sapijuhade ummistus, gastroösofageaalne refluks (seisund, mille korral maohape ja muu maosisu tõuseb üles kurku);

• naha, juuste, silmade ja üldised häired: allergiline reaktsioon, millega kaasnevad tundlikud punased kühmud nahal (nodoosne erüteem), ärevus, segasus, meeleolu kõikumine, sugutungi vähenemine, minestamine, värinad (treemor), silma punetust või valu põhjustav silmapõletik, punaste tundlike ja selgelt eristuvate naastudega ning äkki tekkiva palavikuga ja valgete vereliblede arvu tõusuga algav nahahaigus (neutrofiilne dermatoos), kuulmislangus, valgustundlikkus, nägemise halvenemine, suurenenud pisaravool, naha värvimuutused, nahaaluse rasvkoe põletik, nahahaavand, naha villistumine, küünte kahjustus, juuste kahjustus, labakäe-labajala nahareaktsioon, neerupuudulikkus, sage urineerimine, rindade suurenemine meestel, menstruatsioonihäired, üldine nõrkus ja ebamugavustunne, kilpnäärmefunktsiooni vähenemine, tasakaaluhäired kõndimisel, osteonekroos (haigus, mille korral väheneb luude verevarustus, mis võib põhjustada luukoe kadu ja luu nekroosi), liigesepõletik (artriit), nahaturse mis tahes kohas kehapinnal;
• valu: veenipõletik, mis võib põhjustada punetuse, tundlikkuse ja turse teket, kõõlusepõletik;
• peaaju: mälukaotus;
• uuringute tulemused: kõrvalekalded vereproovi tulemustes ning võimalik neerufunktsiooni kahjustus, mille põhjustavad häviva kasvaja laguproduktid (tuumori lüüsi sündroom), albumiini madal tase veres, lümfotsüütide (valged verelibled) madal tase veres, kolesterooli kõrge tase veres, lümfisõlmede turse, koljusisene verejooks, südame elektrilise aktiivsuse ebakorrapärasus, südame laienemine, maksapõletik, valk uriinis, vere kreatiinfosfokinaasi taseme suurenemine (ensüüm, mida peamiselt leidub südames, peaajus ja skeletilihastes), troponiini sisalduse suurenemine (ensüüm, mida leidub peamiselt südames ja skeletilihastes), gamma- glutamüültransferaasi sisalduse suurenemine (peamiselt maksas leiduv ensüüm), piimjas vedelik kopsude ümber (külotooraks).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• süda ja kopsud: südame parema vatsakese laienemine, südamelihase põletik, südamelihase verevarustuse häirest tekkinud sümptomite kogum (äge koronaarsündroom), südame seiskumine (verevoolu peatumine südamest), koronaararterite (südame) isheemiatõbi, südant ja kopsu katva koe põletik, verehüübed, verehüübed kopsus;
• seedetrakti häired: oluliste toitainete, nagu proteiinid, kadu seedetraktis, soolesulgus, anaalfistul (ebanormaalne ühenduskanal pärakukanali ja pärakuümbruse naha vahel), neerufunktsiooni kahjustus, suhkurtõbi;
• naha, juuste, silmade ja üldised häired: krambid, nägemisnärvi põletik, mis võib põhjustada osalise või täieliku nägemiskaotuse, sinakaspunased laigud nahal, ebanormaalselt suurenenud kilpnäärmefunktsioon, kilpnäärmepõletik, ataksia (seisund, mille korral on häiritud lihaste koordinatsioon), raskused kõndimisel, raseduse katkemine, naha veresoonte põletik, naha fibroos;
• peaaju: insult, verevarustuse häirest põhjustatud neuroloogilise häire ajutine episood, näonärvi paralüüs, dementsus;
• immuunsüsteem: raske allergiline reaktsioon;
• luustik, lihaskond ja sidekude: liigeseid moodustavate luude ümarate otste (epifüüside) aeglustunud moodustumine; kasvu aeglustumine või mahajäämus.

Muud teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• kopsupõletik;
• mao või soole verejooks, mis võib põhjustada surma;
• B-hepatiidi infektsiooni taastekkimine (reaktiveerumine), kui teil on varem olnud B-hepatiit (maksainfektsioon);
• reaktsioon palavikuga, nahavillidega ja limaskestade haavandumisega;
• neeruhaigus, mille sümptomiteks võivad olla tursed ja normist erinevad laborianalüüside tulemused, nagu valk uriinis ja vere madal valgusisaldus;
• veresoonte kahjustus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA), sh punaste vereliblede arvu vähenemine, trombotsüütide arvu vähenemine ja verehüüvete teke.

Teie arst kontrollib ravi ajal mõnede loetletud toimete esinemist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dasatinib Viatris’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildil, blistril või karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dasatinib Viatris sisaldab

• Toimeained on dasatiniib. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dasatiniibi.
• Teised koostisosad on: Tableti tuum: laktoosmonohüdraat (200), mikrokristalliline tselluloos (101 ja 102), naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos (MW 80 000), magneesiumstearaat. Tableti kate: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (15 mPas), titaandioksiid (E171), triatsetiin (vt lõik 2 „Dasatinib Viatris sisaldab laktoosi ja naatriumi“).

Kuidas Dasatinib Viatris välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tablett on valge või peaaegu valge kaksikkumer ovaalne tablett pikkusega ligikaudu 11,0 mm ja laiusega ligikaudu 6,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „D7SB“ ja teisel küljel „50“.

Dasatinib Viatris 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad blistreid, milles on 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti, või üksikannuselisi blistreid, milles on 56 x 1 või 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Samuti on need saadaval pudelites, mis sisaldavad 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

Tootjad Synthon Hispania, S.L. Calle Castelló 1 Polígono las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Barcelona Hispaania

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Holland Dasatinib Viatris 50 mg, filmomhulde tabletten Belgia Dasatinib Viatris 50 mg filmomhulde tabletten Tšehhi, Taani, Horvaatia, Eesti, Island, Dasatinib Viatris Norra, Poola, Rootsi Itaalia, Portugal Dasatinib Mylan Prantsusmaa Dasatinib Viatris 50 mg, comprimé pelliculé Soome Dasatinib Viatris 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Hispaania Dasatinib Viatris 50 mg comprimidos recubiertos Ungari Dasatinib Viatris 50 mg filmtabletta Luksemburg Dasatinib Viatris 50 mg comprimé pelliculé Leedu Dasatinib Viatris 50 mg plėvele dengtos tabletės Läti Dasatinib Viatris 50 mg apvalkotās tablets Rumeenia Dasatinib Viatris 50 mg comprimate filmate Ühendkuningriik Dasatinib Mylan 50 mg film-coated tablets

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dasatinib Viatris, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg dasatiniibi.

INN. Dasatinibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 69 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge või peaaegu valge kaksikkumer ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, pikkusega ligikaudu 11,0 mm ja laiusega ligikaudu 6,0 mm, ühel küljel on pimetrükis „D7SB“ ja teisel küljel „50“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dasatinib Viatris on näidustatud täiskasvanud patsientidele:

• esmaselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kroonilise müeloidse leukeemia (KML) kroonilise faasi raviks;
• kroonilises, aktseleratsiooni või blastses faasis KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniibiga) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav;
• Ph+ ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) ja lümfoblastse KML raviks, kui eelnev ravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.

Dasatinib Viatris on näidustatud lastele:

• esmaselt diagnoositud Ph+ KML kroonilise faasi raviks või kroonilises faasis Ph+ KML raviks, kui eelnev ravi (kaasa arvatud imatiniib) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav;
• esmaselt diagnoositud Ph+ ALL raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada arst, kellel on kogemused leukeemia diagnoosimises ja ravis.

Annustamine Täiskasvanud patsiendid Soovitatav algannus kroonilises faasis KML korral on 100 mg dasatiniibi üks kord ööpäevas.

Soovitatav algannus aktseleratsiooni, müeloidses või blastses faasis (kaugelearenenud faasis) KML või Ph+ ALL korral on 140 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed [Ph+ KML kroonilises faasis (CP, chronic phase) ja Ph+ ALL] Lastele ja noorukitele annustatakse vastavalt kehakaalule (vt tabel 1). Dasatiniibi manustatakse üks kord ööpäevas, kas dasatiniibi õhukese polümeerikattega tablettidena või dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrina. Annus tuleb ümber arvutada iga 3 kuu järel või vajadusel sagedamini, vastavalt kehakaalu muutustele. Tablette ei soovitata kasutada alla 10 kg kaaluvatel patsientidel, nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit. Annuse suurendamine või vähendamine võib toimuda vastavalt patsiendi ravivastusele ja taluvusele. Puuduvad kogemused Dasatinib Viatrise kasutamise kohta alla 1 aasta vanustel lastel.

Dasatiniibi õhukese polümeerikattega tabletid ja dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulber ei ole bioekvivalentsed. Patsiendid, kes on võimelised neelama tablette ja kes soovivad dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrilt minna üle dasatiniibi tablettidele, või patsiendid, kes ei ole võimelised neelama tablette ja soovivad tablettidelt üle minna suukaudsele suspensioonile, võivad seda teha, kui nad järgivad ravimvormile vastavaid annustamise juhiseid.

Dasatinib Viatris tablettide soovitatav ööpäevane algannus lastele on ära toodud tabelis 1.

Tabel 1. Dasatinib Viatris tablettide annus Ph+ KML-CP või Ph+ ALL lastele Kehakaal (kg)a Ööpäevane annus (mg) 1...< 20 kg 40 mg 20...< 30 kg 60 mg 30....< 45 kg 70 mg alates 45 kg 100 mg a Tablette ei soovitata alla 10 kg kaaluvatele patsientidele; nendel patsientidel tuleb kasutada suukaudse suspensiooni pulbrit.

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes jätkati ravi dasatiniibiga täiskasvanutel, kellel oli Ph+ KML-CP, aktseleratsiooni, müeloidses või lümfoidses blastses faasis (kaugelearenenud faasis) KML või Ph+ ALL, ning lastel, kellel oli Ph+ KML-CP, kuni haiguse progresseerumise või talumatuse tekkimiseni. Ravi lõpetamise tagajärgi haiguse kaugtulemusele pärast tsütogeneetilise või molekulaarse ravivastuse [sh täielik tsütogeneetiline ravivastus (CcyR, complete cytogenetic response), oluline molekulaarne ravivastus (MMR, major molecular response) ja MR4.5] saavutamist ei ole uuritud.

Kliinilistes uuringutes manustati Ph+ ALL lastele dasatiniibi ravi pidevalt, lisatuna järjestikustele kemoteraapia tsüklitele, maksimaalselt kahe aasta jooksul. Patsientidele, kellele tehakse järgnev tüvirakkude siirdamine, võib dasatiniibi manustada veel ühe aasta jooksul pärast siirdamist.

Soovitatava annuse manustamiseks on saadaval dasatiniibi 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ja 140 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Annuse suurendamine või vähendamine võib toimuda vastavalt patsiendi ravivastusele ja taluvusele. Annuse suurendamine Kliinilistes uuringutes osalenud KML ja Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel, kellel soovitatud algannusega ei saavutatud hematoloogilist või tsütogeneetilist ravivastust, suurendati annust kuni 140 mg üks kord ööpäevas (kroonilises faasis KML) või 180 mg üks kord ööpäevas (kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL).

Tabelis 2 on toodud soovitatavad annuse suurendamise juhised Ph+ KML-CP lastele, kellel ei saavutata soovitud ajal ravijuhenditele vastavat hematoloogilist, tsütogeneetilist ja molekulaarset ravivastust ning kes taluvad ravi.

Tabel 2. Annuse suurendamine lastel Ph+ KML-CP korral

Tabletid 40 mg 50 mg

Annuse suurendamine ei ole soovitatav Ph+ ALL lastel, sest nendele patsientidele manustatakse dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Annuse reguleerimine kõrvaltoimete puhul Müelosupressioon Müelosupressiooni korral kliinilistes uuringutes ravi katkestati, vähendati annust või lõpetati ravi. Vastavalt vajadusele kasutati ka trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannet. Resistentse müelosupressiooniga patsientidel kasutati hematopoeesi kasvufaktorit. Tabelis 3 on kokku võetud annuse muutmise juhised täiskasvanutel ja tabelis 4 Ph+ KML-CP lastel. Juhised Ph+ ALL laste puhul, kes saavad ravi kombinatsioonis kemoteraapiaga, on toodud tabelitele järgnevas eraldi lõigus.

Tabel 3. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral täiskasvanutel KML krooniline faas ANC 1. Katkestada ravi, kuni ANC ≥ 1,0 x 109/l ja täiskasvanutel < 0,5 x 109/l trombotsüüdid ≥ 50 x 109/l. (algannus 100 mg üks ja/või kord ööpäevas) trombotsüüdid 2. Jätkata ravi algannusega. KML aktseleratsiooni ANC 1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud leukeemiaga ja blastne faas ning < 0,5 x 109/l (luuüdi aspiraat või biopsia). Ph+ ALL ja/või täiskasvanutel trombotsüüdid 2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga seotud, siis (algannus 140 mg üks < 10 x 109/l katkestada ravi, kuni ANC ≥ 1,0 x 109/l ja kord ööpäevas) trombotsüüdid ≥ 20 x 109/l, ning jätkata seejärel

ANC (absolute neutrophil count) = neutrofiilide absoluutarv.

Tabel 4. Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral Ph+ KML-CP-ga lastel

1. Tsütopeenia püsimisel üle 3 nädala Annus (maksimaalne ööpäevane annus)

kontrollida, kas tsütopeenia on seotud Algannus Ühekordne Kahekordne leukeemiaga (luuüdi aspiraat või annuse annuse biopsia). vähendamine vähendamine

2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga 60 mg 40 mg 20 mg

seotud, siis katkestada ravi, kuni ANC 70 mg 60 mg 50 mg ≥ 1,0 x 109/l ja trombotsüüdid 100 mg 80 mg 70 mg ≥ 75 x 109/l, ning jätkata seejärel algannusega või vähendatud annusega.

3. Kui tsütopeenia kordub, korrata luuüdi

aspiraati/biopsiat ning jätkata ravi vähendatud annusega. ANC: neutrofiilide absoluutarv. *väiksema annusega tablette ei ole saadaval.

Kui Ph+ KML-CP lastel tekib ≥ 3. astme neutropeenia või trombotsütopeenia täieliku hematoloogilise ravivastuse ajal (CHR, complete haematologic response), siis tuleb ravi Dasatinib Viatrisega katkestada ning seda võib hiljem taasalustada vähendatud annusega. Keskmise astme tsütopeenia ja ravivastuse esinemisel tuleb vajadusel rakendada ajutist annuse vähendamist.

Ph+ ALL lastel ei ole annuse muutmine soovitatav 1. kuni 4. astme hematoloogiliste kõrvaltoimete esinemise korral. Kui neutropeenia ja/või trombotsütopeenia tõttu lükatakse järgmine ravitsükkel edasi rohkem kui 14 päeva, tuleb ravi Dasatinib Viatrisega katkestada ja seda võib taasalustada sama annusetaseme juures siis, kui alustatakse järgmist ravitsüklit. Kui neutropeenia ja/või trombotsütopeenia püsivad ning järgmine ravitsükkel lükatakse edasi veel 7 päeva, tuleb teha luuüdi uuring tsellulaarsuse ja blastide protsendi määramiseks. Kui luuüdi tsellulaarsus on < 10%, tuleb ravi Dasatinib Viatrisega katkestada, kuni on saavutatud ANC > 500 /μl (0,5 x 109/l), seejärel võib ravi taasalustada täisannusega. Kui luuüdi tsellulaarsus on > 10%, võib kaaluda Dasatinib Viatrisega ravi taasalustamist. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed Dasatiniibi kasutamisel mõõduka, 2. astme mittehematoloogilise kõrvaltoime tekkimisel tuleb katkestada ravi kuni kõrvaltoime möödumiseni või ravieelsele tasemele taastumiseni. Esimese juhtumi korral jätkata ravi varasema annusega ning korduva kõrvaltoime korral vähendatud annusega. Kui dasatiniibi kasutamise ajal tekivad rasked 3. või 4. astme mittehematoloogilised kõrvaltoimed, siis tuleb ravi kõrvaltoime möödumiseni peatada. Seejärel võib sobivusel ravi jätkata vähendatud annusega sõltuvalt kõrvaltoime esialgsest raskusest. Kroonilises faasis KML patsientidele, kes said 100 mg üks kord ööpäevas, on annuse vähendamisel soovitatavaks annuseks 80 mg üks kord ööpäevas ning vajadusel edasine vähendamine annuselt 80 mg üks kord ööpäevas kuni annuseni 50 mg üks kord ööpäevas. Kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientidel, kes said 140 mg üks kord ööpäevas, on soovitatav annuse vähendamine annuseni 100 mg üks kord ööpäevas ning vajadusel hilisem vähendamine annuselt 100 mg üks kord ööpäevas kuni annuseni 50 mg üks kord ööpäevas. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega KML-CP lastel tuleb järgida ülaltoodud juhiseid annuse vähendamiseks hematoloogiliste kõrvaltoimete korral. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega Ph+ ALL lastel tuleb vajadusel vähendada annust ühe taseme võrra vastavalt ülaltoodud annuse vähendamise juhistele hematoloogiliste kõrvaltoimete korral.

Pleuraefusioon Pleuraefusiooni diagnoosimisel tuleb dasatiniibiga ravi katkestada kuni patsienti on uuritud, sümptomite kadumiseni või algtaseme saavutamiseni. Kui ligikaudu ühe nädala jooksul seisund ei parane, tuleb kaaluda diureetikumide või kortikosteroidide kasutamist või nende koosmanustamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pärast esimese episoodi möödumist võib dasatiniibi taasalustada sama annusega. Pärast järgmise episoodi möödumist kaaluda dasatiniibiga ravi taasalustamist üks aste madalamal

tasemel. Raske (3. või 4. astme) episoodi lahenemise järgselt tuleb sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest taasalustada ravi madalama annusega.

Annuse vähendamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegse kasutamise korral Vältida tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja greibimahla kasutamist koos Dasatinib Viatrisega (vt lõik 4.5). Võimalusel tuleb valida mõni teine samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüüme inhibeeriv toime. Kui Dasatinib Viatrist peab manustama koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, tuleb kaaluda annuse vähendamist:

• 40 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad dasatiniibi 140 mg tableti ööpäevas.
• 20 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad dasatiniibi 100 mg tableti ööpäevas.
• 20 mg-ni ööpäevas patsientidel, kes saavad dasatiniibi 70 mg tableti ööpäevas.

Patsientidel, kes saavad dasatiniibi 60 mg või 40 mg tableti ööpäevas, tuleb kaaluda ravi katkestamist dasatiniibiga kuni CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamiseni või üleminekut väiksemale annusele, kasutades suukaudse suspensiooni pulbri ravimvormi. Pärast inhibiitori ärajätmist ja enne dasatiniibiga ravi taasalustamist peab olema ligikaudu 1-nädalane inhibiitori organismist eritumise periood.

Dasatiniibi väiksemate annuste puhul on oodata kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtusi vahemikus, mida täheldatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta; samas puuduvad annuse kohandamise kliinilised andmed tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid saavate patsientide kohta. Kui dasatiniib ei ole pärast annuse vähendamist talutav, tuleb kas lõpetada ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga või katkestada ravi dasatiniibiga kuni inhibiitoriga ravi lõpetamiseni. Pärast inhibiitori ärajätmist ja enne dasatiniibi annuse suurendamist peab olema ligikaudu 1-nädalane inhibiitori organismist eritumise periood

Patsientide erirühmad Eakad Kliiniliselt olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi ei ole neil patsientidel avastatud. Erisoovitusi eakatele annustamiseks ei ole.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatavaid algannuseid. Sellele vaatamata tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada Dasatinib Viatrist ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole dasatiniibiga kliinilisi uuringuid läbi viidud (uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel ei hõlmanud patsiente, kelle kreatiniini kontsentratsioon seerumis oli > 3 korda kõrgem normi ülemisest piirist ning uuringud kroonilises faasis KML patsientidel varasema imatiniibi ravi resistentsuse või talumatusega ei hõlmanud patsiente, kelle kreatiniini kontsentratsioon seerumis oli > 1,5 korda kõrgem normi ülemisest piirist). Kuna dasatiniibi ja selle metaboliitide renaalne kliirens on < 4%, ei ole neerupuudulikkusega patsientide puhul oodata kogukliirensi langust. Manustamisviis Dasatinib Viatrist tuleb manustada suukaudselt. Nahaekspositsiooni riski vähendamiseks ja koguste ühtluse säilitamiseks ei tohi õhukese polümeerikattega tablette purustada, lõigata ega närida, vaid tuleb neelata tervelt. Õhukese polümeerikattega tablette ei tohi lahustada, kuna patsientidel, kes võtavad lahustatud tableti, on ravimi ekspositsioon madalam võrreldes nendega, kes neelavad terve tableti. Ph+ KML-CP ja Ph+ ALL laste ning täiskasvanud KML-CP patsientide jaoks, kes ei saa tablette neelata, on saadaval ka dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulber. Dasatinib Viatrist võib võtta koos toiduga või ilma ning tuleb võtta järjepidevalt kas hommikul või õhtul (vt lõik 5.2). Dasatinib Viatrist ei tohi võtta koos greibi või greibimahlaga (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt olulised koostoimed Dasatiniib on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat ja inhibiitor. Seetõttu on võimalikud koostoimed samaaegselt kasutatavate ravimitega, mis metaboliseeruvad eeskätt CYP3A4 kaudu või moduleerivad selle aktiivsust (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimite või ainetega, mis tugevalt inhibeerivad CYP3A4 (nt ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, ritonaviir, telitromütsiin, greibimahl), võib tugevdada dasatiniibi toimet. Seetõttu ei ole dasatiniibi kasutavatel patsientidel tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate preparaatide (deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne kasutamine võib oluliselt vähendada dasatiniibi toimet, mis võib suurendada ravi ebaõnnestumise riski. Seetõttu tuleb patsientidel, kelle raviks kasutatakse dasatiniibi, valida kaasuvaks raviks väikese CYP3A4 induktsiooni potentsiaaliga ravimid (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos CYP3A4 substraadiga võib suurendada CYP3A4 substraadi toimet. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui dasatiniibi kasutatakse koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega, nagu astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil või tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin) (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos histamiin-2 (H ) antagonisti (nt famotidiin), prootonpumba inhibiitori (nt omeprasool) või alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidiga võib vähendada dasatiniibi toimet. Seetõttu ei ole H -antagoniste ega prootonpumba inhibiitoreid soovitatav koos dasatiniibiga kasutada ning alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidi preparaate on soovitatav manustada kuni 2 tundi enne või pärast dasatiniibi (vt lõik 4.5). Patsientide erirühmad Ühekordse annuse farmakokineetika uuringu andmete põhjal võib kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel kasutada soovitatud algannuseid (vt lõik 5.2). Seoses selle kliinilise uuringu piiratusega on soovitatav ettevaatus dasatiniibi manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Olulised kõrvaltoimed Müelosupressioon Dasatiniibi ravi on seostatud aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Nende tekkimine on varasem ja sagedasem kaugelearenenud KML või Ph+ ALL kui kroonilise KML puhul. Kaugelearenenud KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel, kes saavad dasatiniibi monoteraapiana, tuleb täielik vereanalüüs teha esimesel 2 ravikuul igal nädalal ning seejärel kord kuus või vastavalt vajadusele. Kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel ja lastel tuleb täielik vereanalüüs teha 12 nädala jooksul iga 2 nädala järel, seejärel iga 3 kuu järel või vastavalt kliinilisele näidustusele. Ph+ ALL lastel, kes saavad dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb täielik vereanalüüs teha enne iga kemoteraapia tsükli algust ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Kemoteraapia konsolideeriva ravi tsüklite ajal tuleb täielik vereanalüüs teha iga 2 päeva järel kuni taastumiseni (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Müelosupressioon on üldiselt pöörduv ja taandub tavaliselt pärast dasatiniibi ravi ajutist katkestamist või annuse vähendamist. Verejooksud Kroonilises faasis KML patsientidest (n = 548) esines viiel dasatiniibi saanud patsiendil (1%) 3. või 4. astme hemorraagia. Dasatiniibi soovitatavat annust saanud kaugelearenenud KML patsientidel (n = 304) esines rasket kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagiat 1% patsientidest. Üks juhtum lõppes

surmaga ning seda seostati toksilisuse üldiste kriteeriumite (CTC, Common Toxity Criteria) 4. astme trombotsütopeeniaga. Seedetrakti CTC 3. või 4. astme verejooks esines 6%-l kaugelearenenud KML patsiendil, kes vajasid tavaliselt ravimi ärajätmist ja vereülekannet. Muid CTC 3. või 4. astme verejookse esines 2%-l kaugelearenenud KML patsiendil. Enamus verejooksuga kulgenud kõrvaltoimetest olid neil patsientidel seostatavad CTC 3. või 4. astme trombotsütopeeniaga (vt lõik 4.8). Lisaks, trombotsüütide in vitro ja in vivo uuringust võib järeldada, et dasatiniibi mõju trombotsüütide aktivatsioonile on pöörduv.

Ettevaatus on vajalik, kui patsient peab võtma trombotsüütide funktsiooni inhibeerivat ravimit või antikoagulante.

Vedelikupeetus Dasatiniibi seostatakse vedelikupeetuse tekkega. Kolmanda faasi kliinilises uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel teatati vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel 3. või 4. astme vedelikupeetusest 13 patsiendil (5%) dasatiniibi harust ja 2 patsiendil (1%) imatiniibi harust (vt lõik 4.8). Kõigist KML kroonilises faasis dasatiniibiga ravi saanud patsientidest esines raske vedelikupeetus 32 patsiendil (6%), kes said dasatiniibi soovitatavas annuses (n = 548). Kliinilistes uuringutes dasatiniibi soovitatavas annuses saanud kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientidel (n = 304) teatati 3. või 4. astme vedelikupeetusest 8%-l patsientidest, sealhulgas esines 3. või 4. astme pleura ja perikardi efusioon vastavalt 7%-l ja 1%-l patsientidest. 3. või 4. astme kopsuturset ja pulmonaalset hüpertensiooni registreeriti mõlemat 1%-l nendest patsientidest.

Patsiente, kellel tekivad pleuraefusioonile viitavad sümptomid, nagu hingeldus või kuiv köha, tuleb hinnata rindkere röntgenuuringu abil. Pleuraefusiooni 3. või 4. astme puhul võib vajalikuks osutuda torakotsentees ja hapnikravi. Vedelikupeetuse kõrvaltoimete korral kasutatakse üldiselt toetavaid ravimeetmeid, sh diureetikume ja lühiajalist ravi glükokortikosteroididega (vt lõigud 4.2 ja 4.8). 65-aastastel ja vanematel patsientidel esines pleuraefusiooni, düspnoed, köha, perikardi efusiooni ja südame paispuudulikkust sagedamini kui noorematel patsientidel ning neid tuleb hoolikamalt jälgida. Pleuraefusiooniga patsientidel on teatatud ka külotooraksi juhtudest (vt lõik 4.8).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) Teatatud on PAH (pre-kapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel (vt lõik 4.8). PAH juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sh pärast rohkem kui üks aasta kestnud ravi.

Enne ravi alustamist dasatiniibiga tuleb patsiente uurida kardiopulmonaalse haiguse võimalike sümptomite suhtes. Ehhokardiograafia tuleb teha enne ravi alustamist igal patsiendil, kellel esineb südamehaiguse sümptomaatika ja seda tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad südame- või kopsuhaiguse riskitegurid. Patsiente, kellel pärast ravi alustamist tekib hingeldus ja väsimus, tuleb uurida haiguse tavapäraste põhjuste suhtes, kaasa arvatud pleuraefusioon, kopsuturse, aneemia või kopsude infiltratsioon. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimete käsitlemise soovituste kohaselt (vt lõik 4.2) tuleb vastavalt hinnangule kas vähendada dasatiniibi annuseid või katkestada ravi. Kui mingeid põhjusi ei leita ning kui annuse vähendamisel või ravi katkestamisel seisund ei parane, peab kaaluma PAH diagnoosi. Diagnoosimisel tuleb lähtuda tavapärastest ravijuhenditest. Kui PAH leiab kinnitust, tuleb ravi dasatiniibiga lõpetada. Edasine jälgimine peab toimuma vastavalt tavapärastele ravijuhenditele. Dasatiniibiga ravitud PAH patsientidel on täheldatud dasatiniibiga ravi lõpetamisel hemodünaamika ja kliiniliste näitajate paranemist. QT pikenemine In vitro andmed osutavad dasatiniibi potentsiaalile pikendada südamevatsakese repolarisatsiooni (QT intervalli) (vt lõik 5.3). Kolmanda faasi uuringus esmaselt diagnoositud kroonilise KML 258 dasatiniibiga ravi saanud ja 258 imatiniibiga ravi saanud patsiendist esines vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel ühel patsiendil (< 1%) kummaski harus QTc-intervalli pikenemine, millest teatati kõrvaltoimena. Võrreldes ravieelsega oli QTcF keskmine pikenemine 3,0 ms dasatiniibiga ravi saanud patsientidel ning 8,2 ms imatiniibiga ravi saanud patsientidel. Ühel patsiendil igast harust (< 1%) oli QTcF > 500 ms. Teise faasi kliinilises uuringus 865 leukeemia patsiendil, kelle raviks kasutati

dasatiniibi, näitasid Fridericia meetodit (QTcF) kasutades QTc-intervalli keskmist muutust algväärtusest 4…6 ms, kusjuures 95% usaldusvahemiku ülemine piir oli kõigi keskmiste muutuste korral alla 7 ms (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes dasatiniibi saanud 2182 varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsel või talumatusega patsiendil esines kõrvaltoimena teatatud QTc-intervalli pikenemist 15 patsiendil (1%). QTcF > 500 ms esines 21 patsiendil (1%).

Dasatiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või võib tekkida QTc-intervalli pikenemine. Nende hulka kuuluvad hüpokaleemia ja hüpomagneseemiaga patsiendid; patsiendid, kellel on kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom; patsiendid, kes tarvitavad arütmiavastaseid ravimeid või muid ravimeid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist, ning kumulatiivse suurte annustega antratsükliini ravi saavad patsiendid. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne dasatiniibi manustamist korrigeerida.

Südame kõrvaltoimed Dasatiniibi randomiseeritud kliinilises uuringus osales 519 esmase kroonilises faasis KML diagnoosiga patsienti, nende hulgas olid ka varasema südamehaigusega patsiendid. Dasatiniibi saanud patsientidel teatati kardioloogilistest kõrvaltoimetest, nagu südame paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioon, perikardi efusioon, arütmia, palpitatsioonid, QT-intervalli pikenemine ning müokardiinfarkt (sealhulgas letaalse lõppega). Sagedamini esines südame kõrvaltoimeid riskifaktorite või varasemate kardioloogiliste haigustega patsientidel. Riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet) või varasema südamehaigusega (nt varasem perkutaanne koronaarinterventsioon, koronaararterite dokumenteeritud haigus) patsiente tuleb hoolikalt jälgida kardiaalse düsfunktsiooni nähtude ja sümptomite osas, nagu valu rindkeres, hingeldus ja diaforees.

Selliste kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimisel on arstidel soovitatav ravi dasatiniibiga katkestada ja kaaluda alternatiivset KML-spetsiifilist ravi. Pärast taastumist tuleb enne ravi taasalustamist hinnata patsiendi funktsionaalset seisundit. Dasatiniibi taasalustamisel võib nõrga/mõõduka kõrvaltoime (≤ 2. aste) korral jätkata varasema annusega või raske kõrvaltoime korral (≥ 3. aste) vähendatud annusega (vt lõik 4.2). Ravi jätkavaid patsiente tuleb perioodiliselt jälgida.

Nendes kliinilistes uuringutes ei osalenud kompenseerimata või raske kardiovaskulaarse haigusega patsiendid.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitoreid on seostatud trombootilise mikroangiopaatia (TMA) tekkega, sh üksikjuhtude teated dasatiniibi kasutajatel (vt lõik 4.8). Kui dasatiniibi saaval patsiendil tekivad TMA-ga seotud laboratoorsed või kliinilised leiud, tuleb ravi dasatiniibiga lõpetada ning teostada põhjalik hindamine TMA suhtes, sealhulgas ADAMTS13 aktiivsuse ja ADAMTS13 vastaste antikehade määramine. Kui ADAMTS13 vastaste antikehade tase on tõusnud ja ADAMTS13 aktiivsus on madal, ei tohi ravi dasatiniibiga taasalustada. B-hepatiidi reaktivatsioon Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri. Enne dasatiniibiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B- hepatiidi ravi spetsialistidega. Dasatinib Viatrisega ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Laste kasvu ja arengut mõjutavad toimed Dasatiniibi lasteuuringutes imatiniibi suhtes resistentsetel või seda mittetaluvatel Ph+ KML-CP lastel ning ravinaiivsetel Ph+ KML-CP lastel teatati vähemalt 2 aastat kestnud ravi järgselt ravist tingitud

luude kasvu ja arenguga seotud kõrvaltoimetest 6-l (4,6%) patsiendil, millest üks juhtum oli raske (3. astme kasvu pidurdumine). Nende 6 juhu hulgas olid epifüüsi fusiooni hilinemine, osteopeenia, kasvu pidurdumine ja günekomastia (vt lõik 5.1). Neid tulemusi on kroonilise haiguse, nagu KML, kontekstis raske interpreteerida ning need vajavad pikemaajalist jälgimist.

Dasatiniibi ja kemoteraapia kombinatsiooni lasteuuringutes esmaselt diagnoositud Ph+ ALL lastel teatati maksimaalselt 2 aastat kestnud ravi järgselt ravist tingitud luude kasvu ja arenguga seotud kõrvaltoimetest 1-l (0,6%) patsiendil. See juhtum oli 1. astme osteopeenia.

Kliinilistes uuringutes on dasatiniibiga ravitud lastel täheldatud kasvu pidurdumist (vt lõik 4.8). Maksimaalselt 2 aastat kestnud ravi järgselt on täheldatud oodatava pikkuse langustendentsi samal määral nagu ainult keemiaravi kasutamisel, ilma oodatavat kehakaalu ja kehamassiindeksit mõjutamata ning omamata seost hormonaalsete kõrvalekallete või teiste laboratoorsete näitajatega. Lastel on soovitatav jälgida luude kasvu ja arengut.

Abiained Dasatinib Viatris sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas In vitro uuringud näitasid, et dasatiniib on CYP3A4 substraat. Dasatiniibi kasutamine samaaegselt koos CYP3A4 inhibeerivate ravimite või ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, ritonaviir, telitromütsiin, greibimahl) võib suurendada dasatiniibi ekspositsiooni. Seetõttu ei ole dasatiniibi kasutavatel patsientidel tugeva CYP3A4 inhibiitori süsteemne manustamine soovitatav (vt lõik 4.2).

In vitro katsete põhjal seondub kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral ligikaudu 96% dasatiniibist plasmavalkudega. Uuringuid dasatiniibi koostoimete hindamiseks teiste verevalkudega seonduvate ravimitega ei ole tehtud. Väljatõrjumispotentsiaal ja selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Toimeained, mis võivad vähendada dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas Kui dasatiniibi manustati pärast 8 päeva väldanud igaõhtust 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) manustamist, vähenes dasatiniibi AUC 82% võrra. Teised CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ravimid (nagu deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võivad samuti suurendada dasatiniibi metabolismi ja vähendada kontsentratsiooni vereplasmas. Sellepärast ei ole soovitav kasutada samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid ja dasatiniibi. Patsientidel, kellele on näidustatud rifampitsiin või mõni teine CYP3A4 indutseerija, tuleb kasutada vähem ensüüme indutseerivaid alternatiivseid ravimeid. Nõrga CYP3A4 indutseerija deksametasooni samaaegne manustamine koos dasatiniibiga on lubatud; deksametasooni samaaegsel kasutamisel on oodata dasatiniibi AUC suurenemist ligikaudu 25%, mis ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline. Histamiin-2 antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Kestev maohappe sekretsiooni allasurumine H antagonistide või prootonpumba inhibiitoritega (nt famotidiin ja omeprasool) vähendab tõenäoliselt dasatiniibi toimet. Ühekordse annuse uuringus tervetel uuritavatel vähendas famotidiini manustamine 10 tundi enne dasatiniibi ühekordset annust dasatiniibi ekspositsiooni 61% võrra. Uuringus 14-le tervele katsealusele dasatiniibi 100 mg annuse ühekordsel manustamisel 22 tundi pärast omeprasooli 40 mg annuse manustamist nelja päeva jooksul vähenesid püsikontsentratsiooni tingimustes dasatiniibi AUC 43% ja C 42%. Dasatiniibi kasutavatel patsientidel tuleb kaaluda H antagonistide või prootonpumba inhibiitorite asemel antatsiidide kasutamist (vt lõik 4.4).

Antatsiidid Mittekliinilised andmed näitavad, et dasatiniibi lahustumine sõltub pH-st. Tervetel vabatahtlikel langetas alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid-antatsiidi ja dasatiniibi samaaegne kasutamine dasatiniibi ühekordse annuse AUC-d 55% võrra ja C 58% võrra. Kui antatsiidi manustati 2 tundi enne dasatiniibi ühekordset annust, ei leitud olulisi muutusi dasatiniibi kontsentratsioonis ega ekspositsioonis. Seega võib antatsiide manustada kuni 2 tundi enne või 2 tundi pärast dasatiniibi manustamist (vt lõik 4.4). Toimeained, mille kontsentratsiooni plasmas võib dasatiniib mõjutada Dasatiniibi ja CYP3A4 substraadi kooskasutamisel võib suureneda CYP3A4 substraadi toime. Uuringus tervetel katsealustel suurendas ühekordne 100 mg dasatiniibi annus simvastatiini, tuntud CYP3A4 substraadi, AUC-d ja C vastavalt 20% ja 37% võrra. Ei saa välistada, et dasatiniibi korduvate annuste manustamisel võib see toime olla ulatuslikum. Seega tuleb teadaolevalt kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraate (nt astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil ja tungaltera alkaloidid [ergotamiin, dihüdroergotamiin]), manustada dasatiniibi kasutavatele patsientidele ettevaatusega (vt lõik 4.4). In vitro andmed viitavad võimalikule koostoime riskile CYP2C8 substraatidega, nagu glitasoonid. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Inimuuringute põhjal võib dasatiniibi kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid, sealhulgas neuraaltoru defekte, ning loodet kahjustavaid farmakoloogilisi toimeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Dasatinib Viatrist ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi dasatiniibiga. Kui Dasatinib Viatrist kasutatakse raseduse ajal, peab patsient olema informeeritud riskidest lootele.

Imetamine Dasatiniibi eritumise kohta inimese või looma emapiima on andmed puudulikud ja ebapiisavad. Füüsikalis-keemilised ja olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed ei välista dasatiniibi eritumist rinnapiimaga ja ohtu rinnaga toidetavale imikule. Rinnapiimaga toitmine tuleb Dasatinib Viatrise ravi ajaks lõpetada. Fertiilsus Loomuuringutes ei mõjutanud ravi dasatiniibiga isaste ja emaste rottide fertiilsust (vt lõik 5.3). Arstid ja teised tervishoiutöötajad peavad vastavas eas meespatsiente nõustama Dasatinib Viatrise võimalikust toimest fertiilsusele ning sealhulgas võib arutada seemnerakkude säilitamise võimalust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dasatinib Viatris mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad võivad tunda dasatiniibi ravi ajal kõrvalnähte, nagu pearinglus ja nägemise hägunemine. Seetõttu peab olema ettevaatlik autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Allpool on toodud dasatiniibi monoteraapia kõigi annuste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide (N = 2900) andmed, sh 324 esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsienti, 2388 imatiniibi suhtes resistentse või selle talumatusega kroonilises või kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsienti ja 188 last. Kroonilises või kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL 2712 täiskasvanud patsiendil oli ravi kestuse mediaan 19,2 kuud (vahemik 0...93,2 kuud).

Randomiseeritud uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel oli ravi kestuse mediaan ligikaudu 60 kuud. Ravi kestuse mediaan 1618 kroonilises faasis KML täiskasvanud patsiendil oli 29 kuud (vahemik 0...92,9 kuud). Ravi kestuse mediaan 1094 kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL täiskasvanud patsiendil oli 6,2 kuud (vahemik 0...93,2 kuud). 188 patsiendil laste uuringutes oli ravi kestuse mediaan 26,3 kuud (vahemik 0...99,6 kuud). 130 kroonilises faasis KML dasatiniibiga ravitud laste alagrupis oli ravi kestuse mediaan 42,3 kuud (vahemik 0,1...99,6 kuud).

Enamus dasatiniibiga ravitud patsientidest koges mingil ajal kõrvaltoimeid. Kokku esines ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid 520 patsiendil (19%) dasatiniibiga ravitud 2712 täiskasvanud patsiendist.

Dasatiniibi üldine ohutusprofiil Ph+ KML-CP lastel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, sõltumata ravimvormist, välja arvatud see, et lastel ei teatatud perikardi efusioonist, pleuraefusioonist, kopsutursest ega pulmonaalsest hüpertensioonist. 130-st dasatiniibiga ravitud KML-CP lapsest esines ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid 2-l (1,5%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt dasatiniibi monoteraapiat saanud patsientidel esinesid järgmised kõrvaltoimed, välja arvatud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes (tabel 5). Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide kaupa ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus defineeritakse: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turuletulekujärgsete andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage infektsioon (sh bakteriaalne, viiruslik, seennakkus, täpsustamata) Sage kopsupõletik (sh bakteriaalne, viiruslik ja seennakkus), ülemiste hingamisteede infektsioon/põletik, herpesviiruse infektsioon (sh tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioon), infektsioosne enterokoliit, sepsis (sh aeg-ajalt esinenud letaalse lõppega juhud) Teadmata B-hepatiidi reaktivatsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage müelosupressioon (sh aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia) Sage febriilne neutropeenia Aeg-ajalt lümfadenopaatia, lümfopeenia Harv isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh nodoosne erüteem) Harv anafülaktiline šokk Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüpotüreoidism Harv hüpertüreoidism, türoidiit Ainevahetus- ja toitumishäired Sage söögiisu muutuseda, hüperurikeemia Aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom, dehüdratsioon, hüpoalbumineemia, hüperkolesteroleemia

Harv suhkurtõbi Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, unetus Aeg-ajalt ärevus, segasusseisund, afektlabiilsus, libiido vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage neuropaatia (sh perifeerne neuropaatia), pearinglus, maitsetundlikkuse häired, unisus Aeg-ajalt KNS hemorraagia*b, minestus, treemor, amneesia, tasakaaluhäired Harv tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk, krambid, nägemisnärvi neuriit, VII närvi paralüüs, dementsus, ataksia Silma kahjustused Sage nägemishäired (sh nägemise häirumine, ähmane nägemine ja vähenenud nägemisteravus), silmade kuivus Aeg-ajalt nägemise kahjustus, konjunktiviit, fotofoobia, suurenenud pisaravool Kõrva ja labürindi kahjustused Sage tinnitus Aeg-ajalt kuulmislangus, vertiigo Südame häired Sage südame paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioon*c, perikardi efusioon*, arütmia (sh tahhükardia), palpitatsioonid Aeg-ajalt müokardiinfarkt (sh letaalse lõppega)*, EKG-s pikenenud QT-aeg*, perikardiit, ventrikulaarne arütmia (sh ventrikulaarne tahhükardia), stenokardia, kardiomegaalia, T-saki muutused kardiogrammis, troponiinisisalduse suurenemine Harv cor pulmonale, müokardiit, äge koronaarsündroom, südameseiskus, PR-intervalli pikenemine kardiogrammis, südame isheemiatõbi, pleuroperikardiit Teadmata kodade virvendus/kodade laperdus Vaskulaarsed häired Väga sage hemorraagia*d Sage hüpertensioon, õhetus Aeg-ajalt hüpotensioon, tromboflebiit, tromboos Harv süvaveenide tromboos, emboolia, retikulaarne sinikus Teadmata trombootiline mikroangiopaatia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage pleuraefusioon*, hingeldus Sage kopsuturse*, pulmonaalne hüpertensioon*, kopsu infiltratsioon, pneumoniit, köha Aeg-ajalt pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, bronhospasm, astma, külotooraks* Harv pulmonaalne emboolia, äge respiratoorse distressi sündroom Teadmata interstitsiaalne kopsuhaigus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu Sage gastrointestinaalne verejooks*, koliit (sh neutropeeniline koliit), gastriit, limaskesta põletik (sh mukosiit/stomatiit), düspepsia, kõhupuhitus, kõhukinnisus, suu pehmete kudede häired Aeg-ajalt pankreatiit (sh äge pankreatiit), seedetrakti ülaosa haavand, ösofagiit, astsiit*, pärakulõhe, düsfaagia, gastroösofageaalne reflukshaigus Harv valgukaotusega gastroenteropaatia, iileus, anaalfistul Teadmata letaalse lõppega gastrointestinaalne hemorraagia* Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt hepatiit, koletsüstiit, kolestaas Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage nahalöövee Sage alopeetsia, dermatiit (sh ekseem), kihelus, akne, kuiv nahk, urtikaaria, hüperhidroos Aeg-ajalt neutrofiilne dermatoos, fotosensibilisatsiooni reaktsioon, pigmentatsiooni häired, pannikuliit, nahahaavand, villidega reaktsioonid, küünte kahjustused, palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, juuste kahjustus

Harv leukotsütoklastiline vaskuliit, naha fibroos Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroomf Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage luu- ja lihasvalug Sage artralgia, müalgia, lihasnõrkus, lihaste ja luustiku jäikus, lihaskrambid Aeg-ajalt rabdomüolüüs, osteonekroos, lihaste põletik, tendiniit, artriit Harv hilinenud epifüüsi fusioonh, kasvu pidurdumineh Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt neerukahjustus (sh neerupuudulikkus), sage urineerimine, proteinuuria Teadmata nefrootiline sündroom Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Harv abort Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt günekomastia, menstruatsioonihäired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage perifeerne ödeemi, kurnatus, palavik, näo tursej Sage jõuetus, valud, valu rindkeres, generaliseerunud turse*k, külmavärinad Aeg-ajalt halb enesetunne, muud pindmised tursedl Harv kõnnaku häired Uuringud Sage kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kontusioon a Hõlmab: söögiisu vähenemine, varajane täiskõhutunne, söögiisu suurenemine. b Hõlmab: KNS hemorraagia, tserebraalne hematoom, tserebraalne hemorraagia, ekstraduraalne hematoom, intrakraniaalne hemorraagia, hemorraagiline insult, subarahnoidaalne hemorraagia, subduraalne hematoom ja subduraalne hemorraagia. c Hõlmab: aju natriureetilise peptiidi tõus, ventrikulaarne düsfunktsioon, vasaku vatsakese düsfunktsioon, parema vatsakese düsfunktsioon, südamepuudulikkus, äge südamepuudulikkus, krooniline südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon ja vatsakeste puudulikkus, vasaku vatsakese puudulikkus, parema vatsakese puudulikkus ja vatsakeste hüpokineesia. d Välja arvatud: seedetrakti verejooks ja KNS hemorraagia, need kõrvaltoimed on esitatud vastavalt organsüsteemi klasside lõikudes seedetrakti häired ja närvisüsteemi häired. e Hõlmab: ravimilööve, erüteem, multiformne erüteem, erütroos, eksfoliatiivne lööve, generaliseerunud erüteem, lööve genitaalidel, kuumalööve, miiliumid, miliaarne lööve, pustuloosne psoriaas, lööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosne lööve, makulo-papuloosne lööve, papuloosne lööve, pruriitiline lööve, mädavilliline lööve, villiline lööve, naha eksfoliatsioon, nahaärritus, toksiline nahalööve, villiline urtikaaria ja vaskuliitiline lööve. f Turuletulekujärgselt on teatatud üksikutest Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtudest. Ei ole võimalik kindlaks teha, kas need naha ja limaskestade kõrvaltoimed olid otseselt seotud dasatiniibi või teiste ravimpreparaatidega. g Luu- ja lihasvalu on kirjeldatud ravi ajal või pärast ravi lõpetamist. h Laste uuringutes sageli teatatud. i Gravitatsiooniline turse, lokaalne turse, perifeerne turse. j Silma sidekesta turse, silma turse, silmade paistetus, silmalau turse, näo turse, huulte turse, maakuli turse, suu turse, silmaümbruse turse, silmakoopa ümbruse turse, näo paistetus. k Vedeliku ülekoormus, vedelikupeetus, seedetrakti turse, generaliseerunud turse, perifeersed tursed, turse, südamehaigusest põhjustatud turse, neeruümbrise efusioon, protseduurijärgne turse, vistseraalne turse. l Genitaalide paistetus, lõikekoha ödeem, genitaalide turse, peenise turse, peenise paistetus, skrootumi turse, nahaturse, munandi paistetus, vulvovaginaalne paistetus. * Täiendava info saamiseks vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Ravi ajal Dasatinib Viatrisega on esinenud aneemiat, neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Selle esinemine on varasem ja sagedasem kaugelearenenud faasis KML või Ph+ ALL patsientidel, võrrelduna kroonilises faasis KML patsientidega (vt lõik 4.4).

Verejooksud Dasatiniibi kasutanud patsientidel teatati verejooksudega seotud kõrvaltoimetest alates petehhiatest ja ninaverejooksust kuni 3. või 4. astme gastrointestinaalse ja KNS hemorraagiani (vt lõik 4.4).

Vedelikupeetus Erinevaid kõrvaltoimeid, nagu pleuraefusioon, astsiit, kopsuturse ja perikardi efusioon, kas koos pindmise tursega või ilma, võib ühise nimetajaga nimetada vedelikupeetuseks. Esmadiagnoosiga kroonilise KML uuringus teatati vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel dasatiniibiga seotud vedelikupeetuse kõrvaltoimetest, sh pleuraefusioon (28%), pindmine turse (14%), pulmonaalne hüpertensioon (5%), generaliseerunud ödeem (4%) ja perikardi efusioon (4%). Südame paispuudulikkusest/kardiaalsest düsfunktsioonist, perikardi efusioonist, pulmonaalsest hüpertensioonist ja kopsutursest teatati < 2% patsientidest. Dasatiniibiga seotud pleuraefusiooni kumulatiivne esinemissagedus (kõik raskusastmed) kogu aja jooksul oli 10% 12. kuul, 14% 24. kuul, 19% 36. kuul, 24% 48. kuul ja 28% 60. kuul. 46-l dasatiniibiga ravitud patsiendil esines pleuraefusioon korduvalt. Seitsmeteistkümnel patsiendil esines 2 eraldi kõrvaltoimet, kuuel patsiendil 3 kõrvaltoimet, 18 patsiendil 4...8 kõrvaltoimet ning viiel üle 8 pleuraefusiooni juhu. Mediaanne aeg dasatiniibiga seotud 1. või 2. astme pleuraefusiooni tekkeni oli 114 nädalat (vahemik 4...299 nädalat). Vähem kui 10% pleuraefusiooniga patsientidest esines tõsine (3. või 4. aste) dasatiniibiga seotud pleuraefusioon. Aja mediaan kuni esimese ≥ 3. astme dasatiniibiga seotud pleuraefusiooni tekkeni oli 175 nädalat (vahemik 114...274 nädalat). Aja mediaan dasatiniibiga seotud pleuraefusiooni (kõik astmed) tekkeni oli 283 päeva (ligikaudu 40 nädalat). Pleuraefusioon oli tavaliselt pöörduv ning ohjatav Dasatinib Viatrisega ravi katkestamise ning diureetikumide kasutamise või muude vajalike abistavate ravimeetmete rakendamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dasatiniibiga seotud pleuraefusiooni patsientidest (n = 73) katkestasid ravi 45 (62%) ja annuseid vähendasid 30 (41%). Lisaks sellele said 34 (47%) diureetikume, 23 (32%) kortikosteroide ja 20 (27%) said nii kortikosteroide kui ka diureetikume. Üheksal patsiendil (12%) viidi läbi terapeutiline torakotsentees. Kuus protsenti dasatiniibiga ravitud patsientidest lõpetas ravimiga seotud pleuraefusiooni tõttu ravi. Pleuraefusiooni esinemine ei mõjutanud ravivastuse saavutamist. Dasatiniibiga ravitud pleuraefusiooniga patsientidest saavutasid 96% cCCyR, 82% MMR ja 50% saavutasid MR4.5 vaatamata ravi katkestamisele või annuse kohandamisele. Täiendav informatsioon kroonilise KML ja kaugelearenenud KML või Ph+ ALL patsientide kohta: vt lõik 4.4. Pleuraefusiooniga patsientidel on teatatud külotooraksi juhtudest. Mõned külotooraksi juhud lahenesid dasatiniibiga ravi lõpetamisel, katkestamisel või annuse vähendamisel, kuid enamikel juhtudel tuli kasutada ka lisaravi. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) Teatatud on PAH (prekapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel. PAH juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sealhulgas pärast rohkem kui üks aasta kestnud ravi. PAH patsiendid olid teadete kohaselt dasatiniibiga ravi ajal kasutanud sageli ka teisi ravimeid või oli neil lisaks pahaloomulisele kasvajale teisi kaasuvaid haigusi. Dasatiniibiga ravi lõpetamisel on PAH patsientidel täheldatud hemodünaamika ja kliiniliste näitajate paranemist.

QT pikenemine III faasi uuringus kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga patsientidel esines ühel dasatiniibiga ravi saanud patsiendil (< 1%) QTcF > 500 ms vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel (vt lõik 4.4). Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel ei teatatud täiendavalt mitte ühelgi patsiendil QTcF > 500 ms.

Viies II faasi uuringus varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsetel või talumatusega patsientidel korrati ravieelset EKG-d etteantud ajahetkel ravi jooksul ning need andmed töödeldi tsentraalselt 865 dasatiniibi 70 mg kaks korda ööpäevas saanud patsiendi kohta. QT-intervalli korrigeeriti Fridericia meetodil vastavalt südame löögisagedusele. Annustamisjärgselt oli kaheksandal päeval QTcF-intervalli muutus algväärtusest keskmiselt 4...6 ms, kusjuures 95% usaldusvahemiku ülemine piir oli kõigi keskmiste muutuste korral < 7 ms. Kõrvaltoimena teatati QTc-intervalli pikenemisest 15 patsiendil (1%) kõigist kliinilistes uuringustes dasatiniibi saanud varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsest või talumatusega 2182 patsiendist. Kahekümne ühel patsiendil (1%) oli QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Südame kõrvaltoimed Varasema südamehaigusega või selle riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida südamepuudulikkuse võimalike nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel tagada uuringud ja asjakohane ravi (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

III faasi annuse optimeerimise uuringus KML kroonilises faasis varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel (ravi kestuse mediaan 30 kuud) oli pleuraefusiooni ja südame paispuudulikkuse/kardiaalse düsfunktsiooni ilmnemine väiksem patsientidel, keda raviti dasatiniibi annusega 100 mg üks kord ööpäevas võrreldes nendega, kes said dasatiniibi 70 mg kaks korda ööpäevas. Ka müelosupressioonist teatati harvem ravirühmas, kes said 100 mg üks kord ööpäevas (vt allpool lõik „Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides“). Ravi kestuse mediaan ravirühmas, kes said 100 mg üks kord ööpäevas, oli 37 kuud (vahemik 1...91 kuud). Teatatud kõrvaltoimete kumulatiivsed määrad ravirühmas, kes said soovitatava algannusena 100 mg üks kord ööpäevas, on toodud tabelis 6a.

Tabel 6a. III faasi annuse optimeerimise uuringus teatatud valitud kõrvaltoimed (imatiniibi suhtes intolerantne või resistentne kroonilises faasis KML)a Eelistermin Patsientide protsent (%) Kõhulahtisus 27 2 28 2 28 2 Vedelikupeetus 34 4 42 6 48 7 Pindmine turse 18 0 21 0 22 0 Pleuraefusioon 18 2 24 4 28 5 Generaliseerunud turse 3 0 4 0 4 0 Perikardi efusioon 2 1 2 1 3 1 Pulmonaalne hüpertensioon 0 0 0 0 2 1 Hemorraagia 11 1 11 1 12 1 Seedetrakti verejooks 2 1 2 1 2 1 a Teatatud III faasi annuse optimeerimise uuringu tulemustes, soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas populatsioon (n = 165). III faasi annuse optimeerimise uuringus kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL patsientidel oli ravi kestuse mediaan 14 kuud KML aktseleratsioonifaasi, 3 kuud KML müeloblastse faasi, 4 kuud KML lümfoblastse faasi ja 3 kuud Ph+ ALL korral. Soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 6b. Uuriti ka annustamisskeemi 70 mg kaks korda ööpäevas. Annuse 140 mg üks kord ööpäevas efektiivsus oli võrreldav manustamisega 70 mg kaks korda ööpäevas, kuid soodsama ohutusprofiiliga.

Tabel 6b. III faasi annuse optimeerimise uuringus teatatud kõrvaltoimed: kaugelearenenud faasi KML ja Ph+ ALLa Eelistermin Patsientide protsent (%) Kõhulahtisus 28 3 Vedelikupeetus 33 7 Pindmine turse 15 < 1 Pleuraefusioon 20 6 Generaliseerunud turse 2 0 Südame paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioonb 1 0 Perikardi efusioon 2 1 Pulmonaalne ödeem 1 1 Hemorraagia 23 8 Seedetrakti verejooks 8 6 a Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringu tulemused algannusega 140 mg üks kord ööpäevas (n = 304), populatsioon 2 aastat pärast uuringu lõppu. b Hõlmab: ventrikulaarne düsfunktsioon, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus.

Lisaks on tehtud kaks uuringut, kus osales kokku 161 Ph+ ALL last ning kus dasatiniibi manustati kombinatsioonis kemoteraapiaga. Keskses uuringus said 106 last dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga pideva annustamiskeemi alusel. Toetavas uuringus said 35 last 55-st dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga vahelduva annustamisskeemi alusel (kahenädalane ravi, millele järgnes 1...2-nädalane ravivaba periood) ning 20 last said dasatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga pideva annustamisskeemi alusel. 126 Ph+ ALL lapse seas, keda raviti dasatiniibiga pideva annustamisskeemi alusel, oli ravi kestuse mediaan 23,6 kuud (vahemik 1,4...33 kuud). 126-st Ph+ ALL lapsest, keda raviti pideva annustamisskeemi alusel, 2-l (1,6%) tekkisid ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed. Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, millest teatati nendes kahes laste uuringus esinemissagedusega ≥ 10% pideva annustamisskeemi alusel ravitud patsientidel. Selles rühmas teatati pleuraefusioonist 7-l patsiendil (5,6%), mistõttu seda ei lisatud tabelisse.

Tabel 7. Kõrvaltoimed, millest teatati ≥ 10%-l Ph+ ALL lastest, keda raviti dasatiniibiga pideva annustamisskeemi alusel kombinatsioonis kemoteraapiaga (N = 126)a Kõrvaltoime Kõik astmed 3./4. aste Febriilne neutropeenia 27,0 26,2 Iiveldus 20,6 5,6 Oksendamine 20,6 4,8 Kõhuvalu 14,3 3,2 Kõhulahtisus 12,7 4,8 Palavik 12,7 5,6 Peavalu 11,1 4,8 Söögiisu vähenemine 10,3 4,8 Väsimus 10,3 0 a Keskses uuringus said kokku 106 patsendist 24 vähemalt ühe korra suukaudse suspensiooni pulbrit ning nendest 8 said ainult suukaudse suspensiooni pulbri ravimvormi.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Hematoloogia III faasi uuringus kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga dasatiniibi saanud patsientidel teatati vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel järgmistest 3. või 4. astme laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest: neutropeenia (21%), trombotsütopeenia (19%) ja aneemia (10%). Vähemalt 60 kuud

kestnud jälgimisel olid neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia kumulatiivsed esinemissagedused vastavalt 29%, 22% ja 13%.

Dasatiniibiga ravi saanud kroonilises faasis KML esmadiagnoosiga patsiendid, kellel esines 3. või 4. astme müelosupressioon, taastusid peamiselt pärast lühiaegset ravi katkestamist ja/või annuse vähendamist ning vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel lõpetas ravi 1,6% patsientidest. Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel oli 3. või 4. astme müelosupressiooni tõttu ravi lõpetanuid kumulatiivselt 2,3%.

Varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsete või intolerantsete KML patsientide püsivaks leiuks oli tsütopeenia (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Tsütopeenia ilmnemine oli selgelt sõltuv haiguse staadiumist. Hematoloogiliste häirete 3. ja 4. astme sagedus on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Kliinilistes uuringutes esinenud CTC 3. ja 4. astme hematoloogilised kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates varasema imatiniibi ravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidela Hematoloogiline parameeter Patsientide protsent (%) Neutropeenia 36 58 77 76 Trombotsütopeenia 23 63 78 74 Aneemia 13 47 74 44 a Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringu tulemused, millest on teatatud 2 aastat pärast uuringu lõppu. b Uuringu CA180-034 tulemused soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. c Uuringu CA180-035 tulemused soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. CTC astmed: neutropeenia (3. aste ≥ 0,5...< 1,0 x 109/l, 4. aste < 0,5 x 109/l); trombotsütopeenia (3. aste ≥ 25...< 50 x 109/l, 4. aste < 25 x 109/l); aneemia (hemoglobiin 3. aste ≥ 65...< 80 g/l, 4. aste < 65 g/l). 3. või 4. astme tsütopeenia kumulatiivne esinemine patsientidel, keda raviti annusega 100 mg üks kord ööpäevas, oli sarnane 2. ja 5. aastal, sh: neutropeenia (35% vs. 36%), trombotsütopeenia (23% vs. 24%) ja aneemia (13% vs. 13%). Patsientidel, kellel esines 3. või 4. astme müelosupressioon, toimus taastumine pärast lühikest ravi katkestamist ja/või vähendamist; püsivalt katkestati ravi 5%-l patsientidest. Enamus patsiente jätkas ravi, ilma et müelosupressioon oleks uuesti ilmnenud.

Biokeemia Esmadiagnoosiga kroonilises faasis KML uuringus teatati vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisel 3. või 4. astme hüpofosfateemiat 4%-l dasatiniibiga ravi saanud patsientidest ja ≤ 1%-l patsientidest teatati 3. või 4. astme transaminaaside, kreatiniini ja bilirubiinisisalduse suurenemisest. Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisel teatati kumulatiivselt 3. või 4. astme hüpofosfateemiat 7%-l, 3. või 4. astme kreatiniini ja bilirubiinisisalduse suurenemist 1%-l ning transaminaaside 3. või 4. astme suurenemine jäi 1% piiridesse. Dasatiniibiga ravi katkestamisi biokeemiliste laborinäitajate muutuste tõttu ei olnud.

Jälgimine 2 aasta jooksul Transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest teatati 1%-l patsientidest, kes olid KML kroonilises faasis (imatiniibi suhtes resistentsed või intolerantsed), kuid nende näitajate suurenemist täheldati sagedusega 1…7% patsientidest, kellel oli kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL. Sel juhul vähendati tavaliselt annust või katkestati ravi. III faasi annuse optimeerimise uuringus KML kroonilises faasis patsientidel teatati transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest ≤ 1% patsientidest, samasugune madal esinemissagedus oli neljas ravigrupis. III faasi annuse optimeerimise uuringus kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL korral teatati transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest ravigruppides 1...5%-l patsientidest.

Ligikaudu 5%-l dasatiniibiga ravitud patsientidest, kellel oli ravi alguses normaalne kaltsiumisisaldus, esines uuringu vältel mõnikord 3. või 4. astme mööduv hüpokaltseemia. Üldiselt ei täheldatud

kaltsiumisisalduse languse seost kliiniliste sümptomitega. 3. või 4. astme hüpokaltseemiaga patsientidel taastus sisaldus sageli suukaudse kaltsiumi asendamise järgselt. 3. või 4. astme hüpokaltseemiast, hüpokaleemiast ja hüpofosfateemiast teatati patsientidel KML kõikide faaside korral, kuid sellest teatati sagedamini KML müeloblastse või lümfoblastse faasi ja Ph+ ALL patsientidel. 3. või 4. astme kreatiniini sisalduse suurenemisest teatati < 1% l kroonilises faasis KML patsientidest, selle sagedus suureneb 1...4%-ni patsientidest kaugelearenenud KML faasides.

Lapsed Monoteraapiana manustatud dasatiniibi ohutusprofiil Ph+ KML-CP lastel oli võrreldav täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga. Koos kemoteraapiaga manustatud dasatiniibi ohutusprofiil Ph+ ALL lastel oli kooskõlas dasatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja kemoteraapia oodatavate toimetega, erandiks väiksem pleuraefusiooni esinemissagedus lastel võrreldes täiskasvanutega.

Laste KML uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus sarnane teadaolevate andmetega laboratoorsete näitajate kohta täiskasvanutel.

Laste ALL uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus sarnane teadaolevate andmetega laboratoorsete näitajate kohta täiskasvanutel, kes said ägeda leukeemia raviks lisaks kemoteraapiat.

Patsientide erirühmad Kuigi dasatiniibi ohutusprofiil eakatel ja nooremal populatsioonil on sarnane, võib patsientidel vanuses 65 aastat ja üle selle esineda rohkem sagedamini esinenud kõrvaltoimeid, nagu väsimus, pleuraefusioon, hingeldus, köha, seedetrakti alaosa verejooks ja söögiisu häired ning suurem tõenäosus kogeda harvem esinenud kõrvaltoimeid, nagu pingetunne kõhus, pearinglus, perikardi efusioon, südame paispuudulikkus ja kehakaalu langus, mistõttu neid tuleb hoolikamalt jälgida (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused dasatiniibi üleannustamisega kliinilistes uuringutes piirduvad üksikjuhtudega. Suurimast üleannustamisest 280 mg ööpäevas ühe nädala jooksul teatati kahel patsiendil, mõlemal esines oluline trombotsüütide arvu langust. Kuna dasatiniibi on seostatud 3. või 4. astme müelosupressiooniga (vt lõik 4.4), tuleb patsiente, kes on sisse võtnud soovitatust suuremaid annuseid, hoolikalt jälgida müelosupressiooni suhtes ja rakendada vastavat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA02.

Farmakodünaamika Dasatiniib pidurdab BRC-ABL kinaasi ja SRC perekonna kinaaside aktiivsust koos paljude teiste onkogeensete kinaasidega, sh c-KIT, efriin (EPH)-retseptori kinaasid ja PDGFβ retseptor. Dasatiniib on tugev BCR-ABL kinaasi subnanomolaarne inhibiitor toimega kontsentratsioonil 0,6…0,8 nM. See seostub nii BCR-ABL ensüümi aktiivse kui ka inaktiivse konformatsiooniga.

Toimemehhanism In vitro on dasatiniib aktiivne leukeemia rakuliinidel, mille seas on imatiniibile tundlikke ja resistentseid variante. Need mittekliinilised uuringud näitavad, et dasatiniib võib ületada imatiniibi resistentsuse, mis on tingitud BCR-ABL tugevast ekspressioonist, BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsioonidest, alternatiivse signaali ülekandetee aktiveerumisest, mis hõlmab SRC perekonna kinaase (LYN, HCK), ja multiravimresistentsuse geeni tugevast ekspressioonist. Lisaks sellele inhibeerib dasatiniib SRC perekonna kinaase subnanomolaarses kontsentratsioonis.

Erinevates in vivo katsetes KML hiirte mudelil takistas dasatiniib kroonilise KML progresseerumist blastsesse faasi ja pikendas elulemust hiirtel, kes kandsid patsientidelt saadud KML rakuliine, mis olid kasvanud erinevates kohtades, sh kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus I faasi uuringus jälgiti hematoloogilist ja tsütogeneetilist ravivastust KML kõigis faasides ja Ph+ ALL korral 84 esimesel ravitud patsiendil, keda jälgiti kuni 27 kuud. Ravivastus oli püsiv kõigis KML faasides ja Ph+ ALL korral.

Tehti neli ühe haruga mittevõrdlevat avatud II faasi kliinilist uuringut, et hinnata dasatiniibi ohutust ja efektiivsust patsientidel KML kroonilises, progresseeruvas või müeloblastses faasis, kes olid resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes. Üks randomiseeritud mittevõrdlev uuring viidi läbi kroonilises faasis patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud esialgne ravi 400 mg või 600 mg imatiniibiga. Dasatiniibi algannus oli 70 mg kaks korda ööpäevas. Annuse muutmine oli lubatud, et suurendada ravimi aktiivsust või vähendada toksilisust (vt lõik 4.2).

Kahes randomiseeritud avatud III faasi uuringus hinnati dasatiniibi efektiivsust manustamisel üks kord ööpäevas, võrreldes dasatiniibi manustamisega kaks korda ööpäevas. Lisaks sellele viidi läbi üks randomiseeritud avatud võrdlev III faasi uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel.

Dasatiniibi efektiivsust hinnati hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse alusel. Ravivastuse kestus ja hinnanguline elulemus kinnitavad täiendavalt dasatiniibi kliinilist kasu.

Kliinilistes uuringutes hinnati kokku 2712 patsienti; neist 23% olid vanuses ≥ 65 aastat ja 5% olid vanuses ≥ 75 aastat.

KML krooniline faas – esmaselt diagnoositud Rahvusvaheline avatud mitmekeskuseline randomiseeritud võrdlev III faasi uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML täiskasvanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas dasatiniibi 100 mg üks kord ööpäevas või imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas. Esmaseks tulemusnäitajaks oli kinnitunud täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) määr 12 kuu jooksul. Teisesed tulemusnäitajad olid cCCyR kestvus (ravivastuse kestuse näitaja), aeg kuni cCCyR saavutamiseni, olulise molekulaarse ravivastuse (MMR) määr, aeg kuni MMR saavutamiseni, progressioonivaba elulemus (PFS, progression free survival) ning üldine elulemus (OS, overall survival). Teised olulised efektiivsusnäitajad olid CCyR ja täieliku molekulaarse ravivastuse (CMR, complete molecular response) määrad. Uuring jätkub. Kokku randomiseeriti ravirühmadesse 519 patsienti: 259 saama dasatiniibi ja 260 imatiniibi. Ravieelselt olid kahe ravigrupi üldandmed hästi tasakaalustatud, sh vanus (keskmine vanus dasatiniibi rühmas 46 aastat ja imatiniibi rühmas 49 aastat, millest vastavalt 10% ja 11% patsientidest olid vanuses 65 aastat või vanemad), sugu (naisi vastavalt 44% ja 37%) ja rass (vastavalt kaukaasia rassist 51% ja 55%; aasia rassist 42% ja 37%). Ravieelselt oli jaotus Hasfordi skoori põhjal sarnane nii dasatiniibi kui ka imatiniibi ravirühmades (vastavalt madal risk: 33% ja 34%; keskmine risk 48% ja 47%; kõrge risk: 19% ja 19%). Vähemalt 12 kuud kestnud jälgimisperioodiga said esmast ravi 85% dasatiniibi ja 81% imatiniibi rühma randomiseeritud patsientidest. Haiguse progressiooni tõttu katkestas 12 kuu jooksul ravi 3% dasatiniibi ja 5% imatiniibi saanud patsientidest.

Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimisperioodiga said esmast ravi 60% dasatiniibi ja 63% imatiniibi rühma randomiseeritud patsientidest. Haiguse progressiooni tõttu katkestas 60 kuu jooksul ravi 11% dasatiniibi ja 14% imatiniibi saanud patsientidest.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 9. Esimese 12 ravikuu jooksul saavutas cCCyR statistiliselt oluliselt suurem hulk patsiente dasatiniibi rühmas võrreldes imatiniibi rühmaga. Dasatiniibi efektiivsus ilmnes püsivalt erinevates alarühmades, sh vanuse, soo ja ravieelse Hasfordi skoori põhjal.

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused III faasi uuringust esmaselt diagnoositud kroonilises faasis KML patsientidel Tsütogeneetiline ravivastus 12 kuu jooksul cCCyRa 76,8% (71,2...81,8) 66,2% (60,1...71,9) p < 0,007* CCyRb 85,3% (80,4...89,4) 73,5% (67,7...78,7) – 24 kuu jooksul cCCyRa 80,3% 74,2% – CCyRb 87,3% 82,3% – 36 kuu jooksul cCCyRa 82,6% 77,3% – CCyRb 88,0% 83,5% – 48 kuu jooksul cCCyRa 82,6% 78,5% – CCyRb 87,6% 83,8% – 60 kuu jooksul cCCyRa 83,0% 78,5% – CCyRb 88,0% 83,8% – Oluline molekulaarne ravivastusc 12 kuud 52,1% (45,9...58,3) 33,8% (28,1...39,9) p < 0,00003* 24 kuud 64,5% (58,3...70,3) 50% (43,8...56,2) – 36 kuud 69,1% (63,1...74,7) 56,2% (49,9...68,6) – 48 kuud 75,7% (70,0...80,8) 62,7% (56,5...68,6) – 60 kuud 76,4% (70,8...81,5) 64,2% (58,1...70,1) p = 0,0021 Aeg kuni cCCyR 1,55 (1,0...2,3) p < 0,0001* Aeg kuni MMR 2,01 (1,2...3,4) p < 0,0001* cCCyR kestvus 0,7 (0,4...1,4) p < 0,035

Aeg kuni cCCyR 1,49 (1,22...1,82) – Aeg kuni MMR 1,69 (1,34...2,12) – cCCyR kestvus 0,77 (0,55...1,10) – Aeg kuni cCCyR 1,48 (1,22...1,80) – Aeg kuni MMR 1,59 (1,28...1,99) – cCCyR kestvus 0,77 (0,53...1,11) – Aeg kuni cCCyR 1,45 (1,20...1,77) – Aeg kuni MMR 1,55 (1,26...1,91) – cCCyR kestvus 0,81 (0,56...1,17) – Aeg kuni cCCyR 1,46 (1,20...1,77) p = 0,0001

Aeg kuni MMR 1,54 (1,25...1,89) p < 0,0001 cCCyR kestvus 0,79 (0,55...1,13) p = 0,1983 a Kinnitunud täielik tsütogeneetiline ravivastus (cCCyR) on defineeritud kui ravivastus, mida täheldati kahel järjestikusel korral (vähemalt 28 päeva järel). b Täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) põhineb ühekordsel luuüdi analüüsil. c Oluline molekulaarne ravivastus (sõltumata ajast) defineeriti kui BCR-ABL määr ≤ 0,1%, mõõdetuna RQ-PCR meetodil perifeerse vere proovis standardiseerituna vastavalt rahvusvahelisele skaalale. Need kumulatiivsed määrad moodustuvad jälgimise minimaalsetest ajavahemikest. * Kohandatud vastavalt Hasfordi skoorile ning märkis statistiliselt olulist eelnevalt määratletud nominaalset tähtsusastet. CI (confidence interval) = usaldusvahemik. Pärast 60 kuud kestnud jälgimist oli keskmine aeg cCCyR saavutamiseni kinnitunud CCyR patsientidel 3,1 kuud dasatiniibi rühmas ja 5,8 kuud imatiniibi rühmas. Keskmine aeg MMR saavutamiseni oli MMR patsientidel pärast 60-kuulist jälgimist 9,3 kuud dasatiniibi rühmas ja 15 kuud imatiniibi rühmas. Need tulemused on kooskõlas sellega, mis saadi 12, 24 ja 36 kuu jooksul. Aeg kuni MMR saavutamiseni on esitatud graafiliselt joonisel 1. Aeg MMR saavutamiseni oli püsivalt lühem dasatiniibiga ravitud patsientide rühmas võrreldes imatiniibiga ravitud patsientidega.

Joonis 1. Aeg olulise molekulaarse ravivastuseni (MMR) Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal

Dasatiniib Imatiniib Tsenseeritud Tsenseeritud

RÜHM RAVIVASTUSEGA/RANDOMISEERITUD RISKITIHEDUSTE SUHE Dasatiniib 198/259 Imatiniib 167/260 Dasatiniib ületab imatiniibi 1,54 (1,25...1,89)

Saavutatud cCCyR määrad dasatiniibi ja imatiniibiga ravi saanute rühmades olid 3 kuu jooksul (54% ja 30%), 6 kuu jooksul (70% ja 56%), 9 kuu jooksul (75% ja 63%), 24 kuu jooksul (80% ja 74%), 36 kuu jooksul (83% ja 77%), 48 kuu jooksul (83% ja 79%) ja 60 kuu jooksul (83% ja 79%) kooskõlas esmase tulemusnäitajaga. Saavutatud MMR määrad dasatiniibi ja imatiniibiga ravi saanute rühmades olid 3 kuu jooksul (8% ja 0,4%), 6 kuu jooksul (27% ja 8%), 9 kuu jooksul (39% ja 18%), 12 kuu jooksul (46% ja 28%), 24 kuu jooksul (64% ja 46%), 36 kuu jooksul (67% ja 55%), 48 kuu jooksul (73% ja 60%) ja 60 kuu jooksul (76% ja 64%) samuti kooskõlas esmase tulemusnäitajaga.

MMR määrad kindlates ajapunktides on kujutatud joonisel 2. Dasatiniibi saanud patsientidel olid MMR määrad püsivalt suuremad kui imatiniibi saanud patsientidel.

Joonis 2. MMR määrad aja jooksul – kõik III faasi uuringusse randomiseeritud esmase diagnoosiga kroonilises faasis KML patsiendid

______ dasatiniib 100 mg üks kord ööpäevas 259 --------- imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas 260 Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤ 0,01% (4-log vähenemise) igal ajahetkel, oli suurem dasatiniibi rühmas võrreldes imatiniibi rühmaga (vastavalt 54,1% ja 45%). Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤ 0,0032% (4,5-log vähenemise) igal ajahetkel, oli suurem dasatiniibi rühmas võrreldes imatiniibi rühmaga (vastavalt 44% ja 34%).

MR4.5 määrad erinevatel ajahetkedel on esitatud graafiliselt joonisel 3. Dasatiniibiga ravi saanud patsientidel olid MR4.5 määrad püsivalt suuremad kui imatiniibi saanud patsientidel.

Joonis 3. MR4.5 aja jooksul – kõik III faasi uuringusse randomiseeritud esmase diagnoosiga kroonilises faasis KML patsiendid

______ dasatiniib 100 mg üks kord ööpäevas 259 --------- imatiniib 400 mg üks kord ööpäevas 260

MMR määr oli vastavalt Hasfordi skoorile igal ajahetkel kõikides riskirühmades kõrgem dasatiniibi rühmas võrreldes imatiniibi rühmaga (vastavalt madal risk: 90% ja 69%; keskmine risk: 71% ja 65%; kõrge risk: 67% ja 54%). Täiendavas analüüsis saavutas varase molekulaarse ravivastuse rohkem dasatiniibi saanud patsiente (84%) (defineeritud kui BCR-ABL tase ≤ 10% 3. kuul) võrreldes imatiniibi saanud patsientidega (64%). Nagu selgub tabelist 10, oli varase molekulaarse ravivastuse saavutanutel väiksem transformatsiooni risk, suurem progressioonivaba elulemuse (PFS) määr ning suurem üldise elulemuse (OS) määr.

Tabel 10. Dasatiniibi saanud patsiendid, kellel oli 3. kuul BCR-ABL ≤ 10% ja > 10% Dasatiniib N = 235 3. kuul BCR-ABL ≤10% BCR-ABL > 10% Patsientide arv (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformatsioon 60 kuul, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) PFS määr 60. kuul (95% CI) 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8) OS määr 60. kuul (95% CI) 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

Üldise elulemuse (OS) määr erinevates ajapunktides on toodud graafiliselt joonisel 4. Dasatiniibi saanud patsientidest oli OS püsivalt kõrgem neil, kes saavutasid BCR-ABL taseme ≤ 10% kolmandaks kuuks, võrreldes nendega, kes ei saavutanud.

Joonis 4. III faasi uuringu esmase diagnoosiga kroonilises faasis KML patsientide üldise elulemuse diagramm vastavalt BCR-ABL tasemele (≤ 10% või > 10%) kolmandaks kuuks

≤ 10% > 10% Tsenseeritud Tsenseeritud

RÜHM SURMAD/PATSIENDID MEDIAAN (95% CI) RISKITIHEDUSTE ≤ 10% 14/198 .(. - .) > 10% 8/37 .(. - .)

Haiguse progressioon defineeriti kui leukotsüütide arvu suurenemine vaatamata asjakohasele ravile, CHR kadumine, osaline CyR või CCyR, progressioon aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi või surm. Eeldatav 60 kuu PFS määr oli 88,9% (CI: 84%...92,4%) nii dasatiniibi kui ka imatiniibi ravirühmades. Transformatsiooni aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi 60. kuul esines harvem dasatiniibiga ravi saanud patsientidel (n = 8; 3%) võrreldes imatiniibiga ravi saanud patsientidega (n = 15; 5,8%). Hinnangulised 60 kuu elulemuse määrad dasatiniibi ja imatiniibiga ravi saanud patsientidel olid vastavalt 90,9% (CI: 86,6%...93,8%) ja 89,6% (CI: 85,2%...92,8%). Puudusid erinevused dasatiniibi ja imatiniibi vahel OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58...1,73, p = 0,9800) ja PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58...1,72, p = 0,9998) puhul. Patsientidel, kellel teatati haiguse progressioonist või dasatiniibi või imatiniibiga ravi katkestamisest, tehti võimalusel BCR-ABL järjestamine vereproovist. Mõlemas ravirühmas oli mutatsioonide esinemise määr samasugune. Dasatiniibiga ravi saanud patsientidel leitud mutatsioonid olid T315I, F317I/L ja V299L. Imatiniibiga ravi saanud patsientidel leiti sellest erinevaid mutatsioone. In vitro andmete põhjal ei ole dasatiniib toimiv T315I mutatsiooni korral.

Kroonilises faasis KML – resistentsus või intolerants varasema imatiniibi ravi suhtes Kaks kliinilist uuringut viidi läbi patsientidel, kes olid resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes; nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR, Major Cytogenetic Response).

1. uuring

Patsientidega, kellel esialgne ravi imatiniibi annustega 400 mg või 600 mg oli ebaõnnestunud, viidi läbi avatud randomiseeritud mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring. Nad randomiseeriti (2 : 1) kas dasatiniibi (70 mg kaks korda ööpäevas) või imatiniibi (400 mg kaks korda ööpäevas) rühma. Üleminek alternatiivsesse raviharusse oli lubatud, kui patsientidel ilmnes haiguse progresseerumine

või ravimi talumatus, mida ei saanud reguleerida annuse kohandamisega. Esmaseks tulemusnäitajaks oli MCyR 12. nädalal. Saadaval on 150 patsiendi tulemused: 101 randomiseeriti dasatiniibi rühma ja 49 imatiniibi rühma (kõik imatiniibi suhtes resistentsed). Keskmine intervall diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni oli 64 kuud dasatiniibi rühmas ja 52 kuud imatiniibi rühmas. Kõiki patsiente oli eelnevalt intensiivselt ravitud. Eelnev täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) imatiniibile oli saavutatud 93%-l kõigist patsientidest. Eelnev oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) oli saadud 28%-l ja 29%-l, vastavalt dasatiniibi ja imatiniibi rühmas. Ravi kestuse mediaan oli 23 kuud dasatiniibi rühmas (44% patsientidest raviti > 24 kuust kuni tänaseni) ja 3 kuud imatiniibi rühmas (10% patsientidest raviti > 24 kuust kuni tänaseni). 93% dasatiniibi rühma ja 82% imatiniibi rühma patsientidest saavutasid enne üleminekut täieliku hematoloogilise ravivastuse.

Kolmandal kuul saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus sagedamini dasatiniibi rühmas (36%) kui imatiniibi rühmas (29%). Märkimisväärne on, et 22%-l patsientidest täheldati täielikku tsütogeneetilist ravivastust dasatiniibi rühmas, samal ajal kui ainult 8%-l saadi täielik tsütogeneetiline ravivastus imatiniibi rühmas. Pikema ravi ning jätkuravi korral (keskmiselt 24 kuud) saavutati MCyR enne üleminekut dasatiniibi rühmas 53%-l (CCyR 44%) ja imatiniibi rühmas 33%-l patsientidest (CCyR 18%). Nendel patsientidel, kes enne uuringusse värbamist said 400 mg imatiniibi, saavutati MCyR 61%-l dasatiniibiga ja 50%-l imatiniibiga ravi saanutest. Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal oli nende patsientide osakaal, kellel MCyR püsis ühe aasta, 92% (95% CI: [85%...100%]) dasatiniibi (CCyR 97%, 95% CI: [92%...100%]) ja 74% (95% CI: [49%...100%]) imatiniibi rühmas (CCyR 100%). Patsientide osakaal, kellel MCyR püsis 18 kuud, oli 90% (95% CI: [82%...98%]) dasatiniibi (CCyR 94%, 95% CI: [87%...100%]) ja 74% (95% CI: [49%...100%]) imatiniibi rühmas (CCyR 100%).

Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni põhjal oli progressioonivaba elulemusega (PFS) patsientide osakaal 1 aasta jooksul 91% (95% CI: [85%...97%]) dasatiniibi ja 73% (95% CI: [54%...91%]) imatiniibi rühmas. PFS-i 2 aastat saavutanud patsientide osakaal oli 86% (95% CI: [78%...93%]) dasatiniibi ja 65% (95% CI: [43%...87%]) imatiniibi rühmas.

Ravi ebaõnnestus kokku 43%-l patsientidest dasatiniibi rühmas ja 82%-l imatiniibi rühmas, ebaõnnestumine määratleti haiguse progresseerumisena või vajadusena üle minna teisele ravile (ravivastuse puudumine, uuringuravimi talumatus jne).

Olulise molekulaarse ravivastuse määr enne üleminekut oli dasatiniibi rühmas 29% ja imatiniibi rühmas 12% (määratletud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioonid ≤ 0,1%, mõõdetuna RQ-PCR meetodil perifeerse vere proovis).

2. uuring

Imatiniibi suhtes resistentsete või talumatusega patsientidega viidi läbi avatud ühe haruga mitmekeskuseline uuring (patsiendid, kellel esines ravi ajal imatiniibiga märkimisväärne toksilisus, mis välistas edasise ravi). 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 387 patsienti (288 resistentset ja 99 talumatusega). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 61 kuud. Suurem osa patsientidest (53%) oli saanud eelnevat ravi imatiniibiga enam kui 3 aasta vältel. Enamus resistentsetest patsientidest (72%) oli saanud > 600 mg imatiniibi. Lisaks imatiniibile oli 35% patsientidest saanud tsütotoksilist kemoteraapiat. 65% oli saanud enne interferooni ja 10% tüvirakkude transplantaadi. 38%-l patsientidest esinesid enne ravi mutatsioonid, mis viitasid resistentsusele imatiniibi suhtes. Dasatiniibi ravi kestuse mediaan oli 24 kuud, kusjuures 51% patsientidest raviti > 24 kuud kuni tänaseni. Ravi efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 11. MCyR saavutas 55% imatiniibile resistentsetest ja 82% imatiniibi mittetalunud patsientidest. Minimaalselt 24-kuulise jälgimise vältel progresseerus haigus ainult 21-l patsiendil 240-st, kellel oli saavutatud oluline tsütogeneetiline ravivastus ja kellel ei saavutatud keskmist MCyR kestust.

Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni põhjal püsis 95%-l (95% CI: [92%...98%]) patsientidest MCyR üks aasta ja 88%-l (95% CI: [83%...93%]) püsis MCyR kaks aastat. Patsientide osakaal, kes saavutasid CCyR üheks aastaks, oli 97% (95% CI: [94%...99%]), ja kaheks aastaks 90% (95% CI: [86%...95%]).

Imatiniibile resistentsetest patsientidest ilma varasema MCyR-ta imatiniibile saavutas dasatiniibi kasutamisel MCyR 42% (n = 188). 38%-l sellesse uuringusse kaasatud patsientidest esines 45 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Täielik hematoloogiline ravivastus või MCyR saavutati erinevate imatiniibile resistentseks peetavate BCR- ABL mutatsioonidega patsientidel, välja arvatud T315I. MCyR määr 2. aastal oli sarnane vaatamata sellele, kas enne ravi esines BCR-ABL mutatsioon, P-loop mutatsioon või mutatsiooni ei esinenud (vastavalt 63%, 61% ja 62%).

Imatiniibile resistentsete patsientide hulgas oli hinnanguline PFS määr 1 aastal 88% (95% CI: [84%...92%]) ja 2. aastal 75% (95% CI: [69%...81%]). Imatiniibi mittetalunud patsientide hinnanguline PFS määr oli 1. aastal 98% (95% CI: [95%...100%]) ja 2. aastal 94% (95% CI: [88%...99%]).

Oluline molekulaarne ravivastus oli 24. kuul 45% (35% imatiniibile resistentsetest patsientidest ja 74% imatiniibi mittetalunud patsientidest).

KML aktseleratsiooni faas Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 174 patsienti (161 resistentset ja 13 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 82 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 14 kuud, kusjuures 31% patsientidest raviti > 24 kuud kuni tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud 41 patsiendil) oli 24. kuul 46%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11.

KML müeloblastne faas Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 109 patsienti (99 resistentset ja 10 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 48 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3,5 kuud, kusjuures 12% patsientidest raviti > 24 kuud kuni tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud 19 patsiendil) oli 24. kuul 68%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11.

KML lümfoblastses faasis ja Ph+ ALL KML lümfoblastse faasi või Ph+ ALL patsientidel, kes olid resistentsed või intolerantsed eelneva imatiniibi ravi suhtes, viidi läbi avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring. 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 48 lümfoblastse KML-ga patsienti (42 resistentset ja 6 intolerantset imatiniibi suhtes). Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 28 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3 kuud, kusjuures 2% patsientidest raviti > 24 kuud kuni tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CCyR saavutanud 22 patsienti) oli 24. kuul 50%. Lisaks said 46 Ph+ ALL patsienti (44 resistentset ja 2 intolerantset imatiniibi suhtes) 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas. Mediaan aeg haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 18 kuud. Dasatiniibi ravi mediaan kestus oli 3 kuud, kusjuures 7% patsientidest raviti > 24 kuud kuni tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CcyR saavutanud 25 patsienti) oli 24. kuul 52%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 11. Tuleb märkida, et oluline hematoloogiline ravivastus (MaHR, major haematologic response) saadi kiiresti (enamasti 35 päeva vältel pärast esimest dasatiniibi manustamist lümfoblastse KML-ga patsientidel ja 55 päeva vältel Ph+ ALL patsientidel).

Tabel 11. Dasatiniibi efektiivsus II faasi ühe haruga kliinilistes uuringutesa

Hematoloogilise ravivastuse määrb (%) MaHR (95% CI) n/a 64% (57...72) 33% (24...43) 35% (22...51) 41% (27...57) CHR (95% CI) 91% (88...94) 50% (42...58) 26% (18...35) 29% (17...44) 35% (21...50) NEL (95% CI) n/a 14% (10...21) 7% (3...14) 6% (1...17) 7% (1...18) MaHR kestus (%; Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon) 1 aasta n/a 79% (71...87) 71% (55...87) 29% (3...56) 32% (8...56) 2 aastat n/a 60% (50...70) 41% (21...60) 10% (0...28) 24% (2...47) Tsütogeneetiline ravivastusc (%) MCyR (95% CI) 62% (57...67) 40% (33...48) 34% (25...44) 52% (37...67) 57% (41...71) CCyR (95% CI) 54% (48...59) 33% (26...41) 27% (19...36) 46% (31...61) 54% (39...69) Elulemus (%; Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon) Progressioonivaba 1 aasta 91% (88...94) 64% (57...72) 35% (25...45) 14% (3...25) 21% (9...34) 2 aastat 80% (75...84) 46% (38...54) 20% (11...29) 5% (0...13) 12% (2...23) Üldine 1 aasta 97% (95...99) 83% (77...89) 48% (38...59) 30% (14...47) 35% (20...51) 2 aastat 94% (91...97) 72% (64...79) 38% (27...50) 26% (10...42) 31% (16...47) Tabelis on toodud andmed uuringutest, kus kasutati algannust 70 mg kaks korda ööpäevas. Soovitatavate algannuste kohta vt lõik 4.2. a Rasvases kirjas on esmase tulemusnäitaja väärtused. b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik pärast 4. nädalat kinnitatud ravivastused): Üldine hematoloogiline ravivastus (MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) + leukeemia tunnused puuduvad (NEL, no evidence of leukemia). CHR (krooniline KML): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, trombotsüüdid < 450 000/mm3, perifeerses veres puuduvad blastid või promüelotsüüdid, perifeerses veres < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte, perifeerses veres < 20% basofiile ja puudub ekstramedullaarne haaratus. CHR (progresseeruv KML/Ph+ ALL): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüdid ≥ 100 000/mm3, perifeerses veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, luuüdis blaste ≤ 5%, perifeerses veres < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte, perifeerses veres basofiile < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. NEL: samad kriteeriumid nagu CHR korral, kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3, ja/või trombotsüüte ≥ 20 000/mm3 ja ≤ 100 000/mm3. c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%...35%). Oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) (0%...35%) ühendab täieliku ja osalise ravivastuse. n/a (not applicable) = ei ole kohaldatav; CI= usaldusvahemik; ULN (upper limit of normal range) = normväärtuse ülemine piir. Luuüdi transplantatsiooni tulemusi dasatiniibi kasutamise järgselt ei ole patsientidel põhjalikumalt hinnatud. III faasi kliinilised uuringud KML kroonilises, aktseleratsiooni või müeloblastses faasis ja Ph+ ALL patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes Dasatiniibi efektiivsuse uurimiseks manustamisel üks kord ööpäevas võrreldes dasatiniibi manustamisega kaks korda ööpäevas viidi läbi kaks randomiseeritud avatud uuringut. Allpool on esitatud andmed vähemalt 2-aastase ja 7-aastase jälgimisaja kohta ravi alustamisest dasatiniibiga.

1. uuring

KML kroonilise faasi uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks imatiniibile resistentsete patsientide MCyR. Teiseks peamiseks tulemusnäitajaks oli MCyR vastavalt imatiniibile resistentsetele patsientidele manustatud ööpäevasele annusele. Muud sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid MCyR kestust, progressioonivaba elulemust ja üldist elulemust. Kokku 670 patsienti, kellest 497 olid imatiniibile resistentsed, randomiseeriti vastavalt dasatiniibi annustele 100 mg üks kord ööpäevas, 140 mg üks kord ööpäevas, 50 mg kaks korda ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli kõigil ravi jätkavatel vähemalt 5-aastase jälgimisega patsientidel (n = 205) 59 kuud (vahemik 28...66 kuud). Ravi kestuse mediaan patsientidele jälgimisega 7 aastat oli 29,8 kuud (vahemik < 1...92,9 kuud).

Efektiivsus saavutati kõikides dasatiniibi ravirühmades, manustamisel üks kord ööpäevas oli efektiivsus võrreldav (non-inferiority) esmase tulemusnäitaja puhul manustamisega kaks korda ööpäevas (MCyR erinevus 1,9%, 95% usaldusvahemik [-6,8%...10,6%]); siiski oli annustamine 100 mg üks kord ööpäevas parema ohutuse ja taluvusega. Efektiivsuse andmed on esitatud tabelites 12 ja 13.

Tabel 12. Dasatiniibi efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: imatiniibile resistentne või intolerantne KML krooniline faas (2 aasta tulemused)a Kõik patsiendid n = 167 Imatiniibile resistentsed patsiendid n = 124 Hematoloogilise ravivastuse määrb (%) (95% CI) CHR 92% (86...95) Tsütogeneetiline ravivastusc (%) (95% CI) MCyR Kõik patsiendid 63% (56...71) Imatiniibile resistentsed patsiendid 59% (50...68) CCyR Kõik patsiendid 50% (42...58) Imatiniibile resistentsed patsiendid 44% (35...53) Oluline molekulaarne ravivastus CCyRd saavutanud patsientidel (%) (95% CI) Kõik patsiendid 69% (58...79) Imatiniibile resistentsed patsiendid 72% (58...83) a Tulemused on teatatud soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4. nädalat): CHR (krooniline KML): leukotsüüte ≤ raviasustuse normi ülemise piiri, trombotsüüte < 450 000/mm3, perifeerses veres ei ole blaste ega promüelotsüüte, perifeerses veres < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte, perifeerses veres basofiile < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%...35%). MCyR (0%...35%) sisaldab nii täielikku kui ka osalist ravivastust. d Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: defineeritud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioone perifeerse vere proovis ≤ 0,1% RQ-PCR analüüsis. Tabel 13. Dasatiniibi pikaajaline efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: imatiniibile resistentne või intolerantne KML krooniline faasa Oluline molekulaarne ravivastus Kõik patsiendid NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Imatiniibile resistentsed patsiendid NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) Imatiniibile intolerantsed patsiendid NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) Progressioonivaba elulemusb Kõik patsiendid 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Imatiniibile resistentsed patsiendid 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) Imatiniibile intolerantsed patsiendid 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) Üldine elulemus Kõik patsiendid 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) Imatiniibile resistentsed patsiendid 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) Imatiniibile intolerantsed patsiendid 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) a Tulemused on teatatud soovitatava algannuse 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. b Progressioon määratleti kui leukotsüütide arvu suurenemine, CHR või MCyR kadu, Ph+ suurenemine ≥ 30% metafaasis, kinnitunud AP/BP või surm. PFS analüüs teostati ravikavatsuse põhimõttel ning patsiente jälgiti kuni vastava ajapunktini, kaasa arvatud vastav ravi. Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni järgi oli 18 kuu vältel MCyR säilitanud dasatiniibi 100 mg üks kord ööpäevas saanud patsientide osakaal 93% (95% CI: [88%...98%]).

Efektiivsust hinnati ka imatiniibi mittetalunud patsientidel. Selles patsientide populatsioonis saavutasid MCyR 77% ja CCyR 67% patsientidest, kes said 100 mg üks kord ööpäevas.

2. uuring

Kaugelearenenud KML ja Ph+ ALL uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks MaHR. Uuringus osalenud 611 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kus dasatiniibi manustati kas 140 mg üks kord ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 6 kuud (vahemik 0,03...31 kuud).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (MaHR erinevus 0,8%, 95% usaldusvahemik [-7,1%...8,7%]) kohaselt oli manustamisel üks kord ööpäevas efektiivsus võrreldav (non-inferiority) manustamisega kaks korda ööpäevas; siiski oli annustamine 140 mg üks kord ööpäevas parema ohutuse ja talutavusega. Ravivastuse määrad on esitatud tabelis 14.

Tabel 14. Dasatiniibi efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: kaugelearenenud faasis KML ja Ph+ ALL (kahe aasta tulemused)a MaHRb 66% 28% 42% 38% (95% CI) (59...74) (18...40) (26...61) (23...54) CHRb 47% 17% 21% 33% (95% CI) (40...56) (10...28) (9...39) (19...49) NELb 19% 11% 21% 5% (95% CI) (13...26) (5...20) (9...39) (1...17) McyRc 39% 28% 52% 70% (95% CI) (31...47) (18...40) (34...69) (54...83) CcyR 32% 17% 39% 50% (95% CI) (25...40) (10...28) (23...58) (34...66) a Tulemused soovitatava algannuse 140 mg üks kord ööpäevas kasutamisel (vt lõik 4.2). b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4. nädalat): Oluline hematoloogiline ravivastus (MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) + leukeemia tunnuste puudumine (NEL). CHR: leukotsüüte ≤ raviasutuse normi ülemise piiri, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüte ≥ 100 000/mm3, perifeerses veres ei ole blaste või promüelotsüüte, luuüdis blaste ≤ 5%, perifeerses veres < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte, perifeerses veres basofiile < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus. NEL: samad kriteeriumid nagu CHR korral, kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3 või trombotsüüte ≥ 20 000/mm3 ja ≤ 100 000/mm3. c Oluline tsütogeneetiline ravivastus (McyR) hõlmab täielikku (0% Ph+ metafaase) ja osalist (> 0%...35%) ravivastust. CI = usaldusvahemik ULN = normväärtuse ülemine piir. Aktseleratsioonifaasis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, ei saavutatud MaHR kestvuse mediaani ja üldise elulemuse mediaani ning progressioonivaba elulemuse mediaan oli 25 kuud. Müeloblastses kriisis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestuse mediaan 8 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan oli 4 kuud. Lümfoblastses kriisis KML patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestuse mediaan 5 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan oli 4 kuud; üldise elulemuse mediaan oli 11 kuud.

Ph+ ALL patsientidel, kes said ravi annusega 140 mg üks kord ööpäevas, oli MaHR kestuse mediaan 5 kuud; progressioonivaba elulemuse mediaan oli 4 kuud ja üldise elulemuse mediaan oli 7 kuud.

Lapsed KML lapsed 130 kroonilise faasi KML (KML-CP) patsiendi seas, keda raviti kahes laste uuringus (I faasi avatud mitterandomiseeritud annuse optimeerimise uuring ja II faasi avatud mitterandomiseeritud uuring), olid 84 patsienti (kõik II faasi uuringust) esmaselt diagnoositud KML-CP-ga ja 46 patsienti (I faasi uuringust 17 ja II faasi uuringust 29) eelneva imatiniibi ravi suhtes resistentsed või talumatud. Üheksakümmend seitse 130-st KML-CP lapsest said dasatiniibi tablette 60 mg/m2 üks kord ööpäevas

(maksimaalne annus 100 mg üks kord ööpäevas kõrge BSA-ga patsientidele). Patsiente raviti haiguse progressiooni või talumatu toksilisuse tekkeni.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR), oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) ja oluline molekulaarne ravivastus (MMR). Ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 15.

Tabel 15. Dasatiniibi efektiivsus KML-CP lastel Kumulatiivne ravivastus aja jooksul minimaalsel jälgimisperioodil CCyR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% (n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5) Eelnev imatiniib 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% (n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2) MCyR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% (n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100) Eelnev imatiniib 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% (n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4) MMR (95% CI) Esmaselt diagnoositud 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% (n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7) Eelnev imatiniib 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% (n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1) a Esmaselt diagnoositud KML-CP patsiendid II faasi laste uuringust, kes said suukaudselt tablette. b Imatiniibi suhtes resistentsed või talumatud KML-CP patsiendid I ja II faasi laste uuringutest, kes said suukaudselt tablette.

I faasi laste uuringus oli pärast minimaalselt 7 aastat kestnud jälgimist 17-l imatiniibi suhtes resistentsel või talumatul KML-CP patsiendil progressioonivaba elulemuse mediaan 53,6 kuud ja üldise elulemuse määr oli 82,4%.

II faasi laste uuringus, kus manustati tablette, oli hinnatud 24 kuu progressioonivaba elulemuse määr 51-l KML-CP patsiendil 94,0% (82,6; 98,0) ning 29-l imatiniibile resistentsel/talumatul KML-CP patsiendil 81,7% (61,4; 92,0). Pärast 24 kuud kestnud jälgimist oli esmaselt diagnoositud patsientide OS 100% ning imatiniibi suhtes resistentsetel või talumatutel patsientidel 96,6%. II faasi laste uuringus progresseerus KML blastsesse faasi 1 esmaselt diagnoositud ning 2 imatiniibi suhtes resistentsel või talumatul patsiendil.

Uuringus osales 33 esmaselt diagnoositud KML-CP patsienti, kes said dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit annuses 72 mg/m2. See annus on 30% väiksem kui soovitatav annus. Neil patsientidel oli 12. kuu CCyR ja MMR vastavalt: CCyR: 87,9% [95% CI: (71,8...96,6)] ja MMR: 45,5% [95% CI: (28,1...63,6)].

Dasatiniibiga ravitud KML-CP lastel, keda oli varasemalt ravitud imatiniibiga, leiti ravi lõppedes järgnevad mutatsioonid: T315A, E255K ja F317L. Siiski leiti E255K ja F317L ka ravieelselt. Esmaselt diagnoositud KML-CP patsientidel ravi lõppedes mutatsioone ei tuvastatud.

ALL lapsed Dasatiniibi efektiivsust kombinatsioonis kemoteraapiaga hinnati keskses uuringus esmaselt diagnoositud Ph+ ALL lastel vanuses üle 1 eluaasta.

Selles mitmekeskuselises varasemate andmetega kontrollitud II faasi uuringus, kus dasatiniib lisati standardsele kemoteraapiale, said 106 esmaselt diagnoositud Ph+ ALL last, kellest 104 patsiendil oli kinnitatud Ph+ ALL diagnoos, dasatiniibi ööpäevases annuses 60 mg/m2 pideva annustamisskeemi alusel kuni 24 kuu jooksul kombinatsioonis kemoteraapiaga. Kaheksakümmend kaks patsienti said ainult dasatiniibi tablette ja 24 patsienti said vähemalt ühe korra dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit; 24 patsiendist 8 said ainult dasatiniibi suukaudse suspensiooni pulbrit. Kemoteraapia raviskeem oli samasugune kui uuringus AIEOP-BFM ALL 2000 kasutatud standardse mitut ravimit sisaldava kemoteraapia protokollis. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 3 aasta juhtumivaba elulemus (EFS, event-free survival), mis oli 65,5% (55,5; 73,7).

Ig/TCR ümberkorralduse järgi hinnatud minimaalse jääkhaiguse (MRD, minimal residual disease) negatiivsuse määr oli 71,7% konsolideeriva ravi lõppedes kõigi ravitud patsientide seas. Kui see määr põhines 85-l hinnatavate Ig/TCR ümberkorraldustega patsiendil, oli vastav näitaja 89,4%. Voolutsütomeetria abil mõõdetud MRD negatiivsuse määrad induktsioon- ja konsolideeriva ravi lõppedes olid vastavalt 66,0% ja 84,0%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dasatiniibi farmakokineetikat hinnati 229 tervel täiskasvanul ja 84 patsiendil.

Imendumine Dasatiniib imendub kiiresti pärast suukaudset manustamist ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5...3 tunni pärast. Annuste vahemikus 25...120 mg kaks korda ööpäevas on ekspositsiooni (AUC) keskmine suurenemine ligikaudu proportsionaalne annuse suurendamisega. Dasatiniibi keskmine lõplik poolväärtusaeg on patsientidel ligikaudu 5...6 tundi.

Tervetel isikutel, kellele manustati ühekordselt 100 mg dasatiniibi 30 minutit pärast kõrge rasvasisaldusega toitu, suurenes dasatiniibi keskmine AUC 14%. Vähese rasvasisaldusega toit 30 minutit enne dasatiniibi manustamist põhjustas dasatiniibi keskmise AUC suurenemise 21%. Täheldatud toidu mõjud ei põhjusta kliiniliselt olulisi ekspositsiooni muutusi. Dasatiniibi ekspositsiooni varieeruvus on suurem tühja kõhu tingimustes (47% CV), kui väikese rasvasisalduse (39% CV) ja suure rasvasisaldusega eine (32% CV) järgselt.

Patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnatuna oli dasatiniibi ekspositsiooni varieeruvus peamiselt tingitud biosaadavuse mõõtmistevahelisest varieeruvusest (44% CV) ning vähemal määral biosaadavuse patsientidevahelisest varieeruvusest ja kliirensi patsientidevahelisest varieeruvusest (vastavalt 30% ja 32% CV). Ei ole oodata ekspositsiooni juhusliku mõõtmistevahelise varieeruvuse mõju kumulatiivsele ekspositsioonile ja efektiivsusele ega ohutusele. Jaotumine Dasatiniibi suur jaotusruumala patsientidel (2505 l, variatsioonikoefitsient [CV%] 93%), viitab sellele, et ravim jaotub ulatuslikult ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute alusel seondus dasatiniib kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral ligikaudu 96% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Inimesel metaboliseerub dasatiniib ulatuslikult mitmete ensüümide toimel, mis osalevad metaboliitide moodustumisel. Tervetel isikutel, kellele manustati 100 mg 14C-märgistatud dasatiniibi, moodustas muutumatu dasatiniib 29% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Plasmakontsentratsioon ja in vitro määratud aktiivsus osutavad, et dasatiniibi metaboliidid ei oma tõenäoliselt olulist farmakoloogilist aktiivsust. CYP3A4 on kõige olulisem ensüüm dasatiniibi metabolismis.

Eritumine Dasatiniibi keskmine terminaalne poolväärtusaeg on 3...5 tundi. Keskmine näiline suukaudne kliirens on 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, enamasti metaboliitidena. Pärast ühekordset suukaudset 14C- märgistatud dasatiniibi annust elimineeritakse ligikaudu 89% 10 päeva vältel, kusjuures 4% on

tuvastatav uriinis ja 85% väljaheites. Muutumatu dasatiniib moodustas uriinis ja väljaheites vastavalt 0,1% ja 19% annusest, ülejäänud osa annusest eritus metaboliitidena.

Maksa- ja neerukahjustus Maksakahjustuse mõju selgitamiseks ühekordse annuse farmakokineetikale manustati dasatiniibi kaheksale mõõduka maksakahjustusega isikule annuses 50 mg ja viiele raske maksakahjustusega isikule annuses 20 mg, võrreldes tervetele isikutele manustatud 70 mg dasatiniibi annusega. Dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised C ja AUC vähenesid mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt 47% ja 8%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Raske maksakahjustusega isikutel vähenesid dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised C ja AUC vastavalt 43% ja 28%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dasatiniib ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu minimaalselt. Lapsed Dasatiniibi farmakokineetikat on hinnatud 104-l leukeemia või soliidtuumoriga lapsel (72 patsienti said tablette ja 32 said suukaudse suspensiooni pulbrit).

Laste farmakokineetika uuringus täheldatud annuse järgi normaliseeritud dasatiniibi ekspositsioon (C , C ja C ) on sarnane 21 CP-KML ja 16 Ph+ ALL patsiendi seas. keskm min max Tableti farmakokineetikat hinnati 72-l korduva või refraktaarse leukeemiaga või soliidtuumoriga lapsel suukaudsete annustega 60...120 mg/m2 üks kord ööpäevas ja 50...110 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kahe uuringu koondandmed näitasid, et dasatiniib imendub kiiresti. Keskmine T saabus 0,5...6 tunni jooksul ning keskmine poolväärtusaeg oli vahemikus 2...5 tundi kõikide annuste puhul igas vanusegrupis. Dasatiniibi farmakokineetika lastel näitas ravimi ekspositsiooni tõusu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Olulist erinevust dasatiniibi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanutel ei täheldatud. Tavapärases annuses dasatiniibi C , AUC ja AUC geomeetrilised keskmised olid lastel ja täiskasvanutel erinevate annuste juures sarnased. Farmakokineetilisel mudelil põhineva simulatsiooni kohaselt annab kehakaalule vastav tableti annus, mida on kirjeldatud lõigus 4.2, samaväärse ekspositsiooni, kui tableti annus 60 mg/m2. Neid andmeid tuleb meeles pidada patsientide üleviimisel tablettidelt suukaudse suspensiooni pulbrile ja vastupidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dasatiniibi mittekliinilist ohutust hinnati in vitro ja in vivo uuringuseeriates hiirtel, rottidel, ahvidel ja küülikutel. Esmane toksilisus ilmnes gastrointestinaalses, hematopoeetilises ja lümfisüsteemis. Gastrointestinaalne toksilisus osutus annust piiravaks rottidel ja ahvidel, kuna soolestik oli pidevaks sihtorganiks. Rottidel kaasnesid erütrotsüütide parameetrite minimaalsele kuni vähesele langusele luuüdi muutused; samasugused muutused ilmnesid madalama esinemissagedusega ahvidel. Lümfisüsteemi toksilisus rottidel väljendus lümfisüsteemi rakkude vähenemisena lümfisõlmedes, põrnas ja tüümuses ning lümfoidsete elundite kaalu langusena. Muutused gastrointestinaalses, hematopoeetilises ja lümfisüsteemis olid pöörduvad ja taastusid ravi lõpetamisel.

Muutused neerudes ahvidel kuni 9-kuulise ravi järgselt piirdusid neeru mineralisatsiooni suurenemisega. Nahahemorraagiaid täheldati ägeda, ühekordse suukaudse manustamise uuringul ahvidel, aga ei täheldatud korduval manustamisel ei ahvidel ega rottidel. Rottidel pidurdas dasatiniib trombotsüütide agregatsiooni in vitro ja pikendas kutiikula veritsusaega in vivo, aga ei põhjustanud spontaanseid hemorraagiaid. Dasatiniibi aktiivsuse hindamine in vitro katsetes hERG ja Purkinje kiududel viitas võimalikule südamevatsakeste repolarisatsiooni (QT-intervall) pikenemisele. Samal ajal in vivo ühekordse annuse uuringus teadvusel telemeetriga ahvidel ei leitud QT-intervalli ega EKG sakkide muutusi.

Dasatiniib ei olnud mutageenne in vitro bakteriraku katsetes (Amesi test) ega olnud genotoksiline in vivo roti mikrotuuma uuringus. Dasatiniib oli klastogeenne in vitro, põhjustades Hiina hamstri munasarja (CHO, Chinese Hamster Ovary) rakkude jagunemise.

Tavapärases fertiilsusuuringus rottidel ja varajase embrüonaalse arengu uuringus ei mõjutanud dasatiniib isaste ega emaste loomade fertiilsust, kuid põhjustas loote surma ligikaudu samaväärse annuse manustamisel, mis tagab inimesel kliinilise ekspositsiooni. Embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas dasatiniib rottidel loote surma, millega kaasnes ka pesakonna suuruse vähenemine ning nii rottide kui ka küülikute loodetel skeletimuutused. Need toimed ilmnesid annuste korral, mis ei avaldanud toksilist toimet emasele loomale ning näitavad, et dasatiniib on selektiivselt toksiline reproduktiivsusele alates implantatsioonist kuni organogeneesi lõpuni.

Hiirtel kutsus dasatiniib esile immunosupressiooni, mis sõltus annusest ja oli efektiivselt reguleeritav annuse vähendamisega ja/või annustamisskeemi muutmisega. Neutraalpunase omastamise katses fototoksilisuse hindamiseks in vitro hiire fibroblastidel ilmnes dasatiniibil fototoksiline potentsiaal. Inimesele soovitatava terapeutilise annuse manustamisel saavutatavat ekspositsiooni (AUC põhjal) kolm korda ületava ühekordse suukaudse annuse manustamisel emastele karvadeta hiirtele osutus dasatiniib in vivo mitte-fototoksiliseks.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus rottidel manustati dasatiniibi suukaudselt annustes 0,3, 1 ja 3 mg/kg ööpäevas. Suurima annuse korral oli ekspositsiooni tase plasmas (AUC) üldiselt võrdväärne ekspositsiooniga inimesel soovitatavate algannuste vahemiku 100 mg...140 mg ööpäevas kasutamisel. Statistiliselt olulist emaka ja emakakaela lamerakulise kartsinoomi ning papilloomi kombineeritud juhtude esinemissageduse suurenemist täheldati emastel loomadel suure annuse kasutamisel ja isastel loomadel prostata adenoomi esinemissageduse suurenemist väikese annuse kasutamisel. Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude tähendus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Tableti kate Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC/Al blistrid. HDPE pudel lapsekindla polüpropüleenist (PP) korgiga.

Karp sisaldab blistreid, milles on 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti, või üksikannuselisi blistreid, milles on 56 x 1 või 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Samuti on need saadaval pudelites, milles on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Õhukese polümeerikattega tabletid koosnevad tableti tuumast, mis on kaetud õhukese polümeerikattega, vältimaks meditsiinitöötajate kokkupuudet toimeainega. Kogemata muljutud või murdunud tablettide käsitsemisel on soovitatav kasutada ühekordseid lateks- või nitriilkindaid, et vähendada nahaga kokkupuutumise riski.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1005420

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.04.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024