Pakendi infoleht: teave patsiendile

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dimethyl fumarate Accord ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Dimethyl fumarate Accord

Dimethyl fumarate Accord on ravimpreparaat, mis sisaldab toimeainet dimetüülfumaraati.

Milleks Dimethyl fumarate Accord’i kasutatakse

Dimethyl fumarate Accord’i kasutatakse 13-aastastel ja vanematel patsientidel ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi (sclerosis multiplex, SM) raviks. SM on pikaajaline seisund, mis mõjutab kesknärvisüsteemi (KNS), sealhulgas peaaju ja seljaaju. Ägenemiste ja haigusnähtude ajutise kadumisega SMi iseloomustavad korduvalt tekkivad kesknärvisüsteemi sümptomite ägenemised (retsidiivid). Sümptomid on igal patsiendil erinevad, aga tavaliselt väljenduvad kõndimishäiretes, tasakaaluhäiretes ja nägemishäiretes (nt hägune või topeltnägemine). Need sümptomid võivad ägenemise möödumisel täielikult kaduda, kuid mõned häired võivad jääda püsima. Kuidas Dimethyl fumarate Accord toimib

Dimethyl fumarate Accord aitab kaitsta teie pea- ja seljaaju organismi kaitsesüsteemi rünnakute eest. See võib ka edasi lükata teie SMi jätkuvat halvenemist.

2. Mida on vaja teada enne Dimethyl fumarate Accord’i võtmist

Dimethyl fumarate Accord’i ei tohi võtta

• kui olete dimetüülfumaraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui on kahtlus, et te põete harva esinevat ajuinfektsiooni, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML) või kui PML-i diagnoos on kinnitust leidnud.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Dimethyl fumarate Accord võib mõjutada teie vere valgeliblede hulka, neere ja maksa. Enne Dimethyl fumarate Accord’i võtmist teeb arst teile vereanalüüsi, et kontrollida valgeliblede arvu ning veendub, et teie neerud ja maks töötavad korralikult. Ravi käigus teeb arst neid analüüse perioodiliselt. Kui ravi ajal teie vere valgeliblede hulk väheneb, võib arst kaaluda täiendavate uuringute tegemist või ravi lõpetamist.

Teatage enne Dimethyl fumarate Accord’i võtmist arstile, kui teil on:

• raske neeruhaigus;
• raske maksahaigus;
• mao- või soolehaigus;
• tõsine infektsioon (näiteks kopsupõletik).

Ravi ajal Dimethyl fumarate Accord’iga võib tekkida herpes zoster (vöötohatis). Mõnel juhul on esinenud tõsiseid tüsistusi. Peate kohe teatama oma arstile, kui arvate, et teil on ükskõik millised vöötohatise sümptomid.

Kui te arvate, et teie hulgiskleroos süveneb (nt nõrkus või nägemishäired) või kui te märkate mis tahes uusi sümptomeid, rääkige neist kohe arstile, kuna need võivad olla harva esineva ajuinfektsiooni, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks (PML), sümptomid. PML on tõsine seisund, mis võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude.

On teatatud harvaesinevast, kuid tõsisest neeruhaigusest Fanconi sündroomist, dimetüülfumaraati sisaldavate ravimite kasutamisel kombinatsioonis teiste fumaarhappe estritega, mida kasutatakse psoriaasi (teatud nahahaigus) raviks. Kui märkate, et urineerite rohkem, teil on suurem janu ja joote tavalisest rohkem, teie lihased tunduvad olevat nõrgemad, te murrate mõne luu või teil on valud, rääkige oma arstiga võimalikult kiiresti, et seda saaks edasi uurida.

Lapsed ja noorukid

Seda ravimit ei tohi alla 10-aastastele lastele, sest selle vanuserühma kohta andmed puuduvad.

Muud ravimid ja Dimethyl fumarate Accord

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, täpsemalt:

• ravimid, mis sisaldavad psoriaasi raviks kasutatavaid fumaarhappe estreid (fumaraadid);
• keha immuunsüsteemi mõjutavad ravimid, sealhulgas keemiaravi, immunosupressandid või muud SMi raviks kasutatavad ravimid;
• neerufunktsiooni mõjutavad ravimid, sealhulgas mõned antibiootikumid (kasutatakse infektsioonide raviks), „vett välja ajavad tabletid” (diureetikumid), teatud tüüpi valuvaigistid (nagu näiteks ibuprofeen ja teised sarnased põletikuvastased ravimid ning ilma retseptita ostetud ravimid) ja liitiumi sisaldavad ravimid;
• Dimethyl fumarate Accord’i võtmine koos teatud tüüpi vaktsiinidega (elusvaktsiinid) võib põhjustada põletiku tekkimist ning seetõttu tuleb vaktsineerimist vältida. Teie arst annab nõu, kas tuleb manustada teist tüüpi vaktsiine (mitte-elusvaktsiine).

Dimethyl fumarate Accord koos alkoholiga

Kangete alkohoolsete jookide (rohkem kui 30% alkoholi mahu kohta, näiteks piiritused) tarbimist koguses, mis on suuremad kui 50 ml, tuleb vältida tunni aja jooksul enne või pärast Dimethyl fumarate Accord’i võtmist, sest alkoholil võib tekkida koostoime selle ravimiga. See võib põhjustada maopõletikku (gastriit), eriti inimestel, kellel on eelsoodumus gastriidi tekkimiseks.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi

kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

Selle ravimi toimete kohta sündimata lapsele kasutamisel raseduse ajal on vähe teavet. Kui te olete rase, siis ärge kasutage Dimethyl fumarate Accord’i enne nõupidamist oma arstiga ja kui see ravim ei ole teile selgelt vajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas Dimethyl fumarate Accord’i toimeaine eritub rinnapiima. Teie arst annab nõu, kas te peate lõpetama imetamise või lõpetama Dimethyl fumarate Accord’i kasutamise. See sõltub hindamisest imetamise kasulikkusest teie lapsele ja teie jaoks ravist saadavast kasust.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Dimethyl fumarate Accord ei mõjuta eeldatavalt teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Dimethyl fumarate Accord sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Dimethyl fumarate Accord’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Algannus

120 mg kaks korda ööpäevas. Algannust võtke esimesel 7 päeval, seejärel võtke tavaline annus.

Tavaline annus: 240 mg kaks korda ööpäevas.

Dimethyl fumarate Accord on suukaudseks kasutamiseks. Neelake kapsel alla tervelt, vähese veega. Ärge tükeldage, purustage, lahustage, imege ega närige kapslit, sest see võib suurendada mõnda kõrvaltoimet.

Võtke Dimethyl fumarate Accord’i koos toiduga – see võib vähendada mõne väga sagedase kõrvaltoime ilmnemist (loetletud lõigus 4).

Kui te võtate Dimethyl fumarate Accord’i rohkem, kui ette nähtud

Teatage kohe oma arstile, kui olete võtnud liiga palju kapsleid. Teil võivad tekkida kõrvaltoimed, mis sarnanevad allpool lõigus 4 kirjeldatule.

Kui te unustate Dimethyl fumarate Accord’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Võtmata jäänud annuse võite võtta, kui annuste vahele jääb vähemalt 4 tundi. Muul juhul oodake järgmise plaanipärase annuseni.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Dimethyl fumarate Accord võib vähendada lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) arvu. Vere valgeliblede vähesus võib suurendada teie infektsiooniriski, sh riski harvaesineva ajuinfektsiooni – progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) – tekkeks. PML võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude. PML-i on esinenud pärast ühe- kuni viieaastast ravi, mille tõttu peab teie arst kogu raviperioodi vältel pidevalt jälgima teie vere valgeliblede arvu ning te ise peate olema tähelepanelik allpool kirjeldatud PML-i võimalike sümptomite tekke suhtes. PML-i tekke risk võib olla suurem, kui olete varem võtnud mõnda immuunsüsteemi toimimist kahjustavat ravimit.

PML-i sümptomid võivad sarnaneda sclerosis multiplex’i ägenemisele. Sümptomiteks võivad olla ühe kehapoole nõrkuse teke või süvenemine; kohmakus; nägemise, mõtlemise või mälu muutused; segasus või isiksusemuutused või kõne- ja suhtlusraskused, mis kestavad kauem kui mõni päev. Seetõttu on väga oluline rääkida oma arstiga niipea kui võimalik, kui tunnete Dimethyl fumarate Accord’iga ravi ajal, et teie sclerosis multiplex ägeneb või kui märkate mis tahes uusi sümptomeid. Samuti rääkige oma partneri või hooldajatega ning teavitage neid oma ravist. Teil võib tekkida sümptomeid, mida te ise ei märka.

→ Helistage kohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist neist sümptomeist

Rasked allergilised reaktsioonid

Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel (teadmata).

Näo või keha punaseks muutumine (õhetus) on väga sage kõrvaltoime. Aga kui õhetusega kaasneb punetav lööve või nõgestõbi ja teil tekib midagi järgmistest sümptomitest:

• näo, huulte, suu või keele turse (angioödeem);
• vilisev hingamine, hingamisraskused või õhupuudus (düspnoe, hüpoksia);
• pearinglus või teadvusekaotus (hüpotensioon),

siis võib see viidata raskele allergilisele reaktsioonile (anafülaksia).

→ Lõpetage Dimethyl fumarate Accord’i võtmine ja helistage otsekohe arstile.

Teised kõrvaltoimed

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1-l inimesel 10-st)

• näo või keha punaseks muutumine, sooja-, kuuma-, põletustunne või kihelus (õhetus);
• kõhulahtisus;
• halb enesetunne (iiveldus);
• kõhuvalu või kõhukrambid.

→ Ravimi võtmine koos toiduga aitab vähendada ülalloetletud kõrvaltoimeid

Ketoonide nimelised ained, mida keha loomulikul teel toodab, ilmnevad väga sageli uriinianalüüsides ravi ajal Dimethyl fumarate Accord’iga. Rääkige oma arstiga, kuidas nende kõrvaltoimetega toime tulla. Teie arst võib vähendada annust. Ärge vähendage annust enne nõupidamist oma arstiga.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 10-st)

• soolestiku limaskesta põletik (gastroenteriit);
• iiveldus (oksendamine);
• seedehäire (düspepsia);
• mao limaskesta põletik (gastriit);
• seedetraktiga seotud häired;
• põletustunne;
• kuumahood, kuumatunne;
• kihelev nahk (pruuritus);
• lööve;
• sügelevad, roosad või punased laigud nahal (erüteem);
• juuste väljalangemine (alopeetsia).

Kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda teie vere- või uriinianalüüsis

• madal valgeliblede arv veres (lümfopeenia, leukopeenia). Vere valgeliblede arvu langus võib tähendada, et teie organismi võime infektsiooniga võitlemiseks on väiksem. Kui teil on tõsine infektsioon (nagu näiteks kopsupõletik), võtke otsekohe ühendust oma arstiga; valk (albumiin) uriinis; maksaensüümide (ALAT, ASAT) aktiivsuse tõus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus);
• trombotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• maksapõletik ja maksaensüümide (ALAT või ASAT koos bilirubiiniga) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• herpes zoster (vöötohatis) järgmiste sümptomitega: nahal on tekkinud villid, põletustunne, sügelus või valulikkus, tüüpiliselt ülakeha ühel poolel või näol, ning teised sümptomid, nagu palavik ja nõrkus infektsiooni algfaasis, millele järgnevad tuimus, sügelus või punased laigud koos tugeva valuga.
• nohu (rinorröa).

Lapsed ja noorukid (13-aastased ja vanemad) Eespool loetletud kõrvaltoimed on kohaldatavad ka laste ja noorukite suhtes. Mõningaid kõrvaltoimeid esines lastel ja noorukitel täiskasvanutega võrreldes sagedamini, nt peavalu, kõhuvalu või kõhukrampe, oksendamist, kurguvalu, köha ja valulikke menstruatsioone. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dimethyl fumarate Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril pärast tähist „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dimethyl fumarate Accord sisaldab

Toimeaine on dimetüülfumaraat. Dimethyl fumarate Accord 120 mg: üks kapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati. Dimethyl fumarate Accord 240 mg: üks kapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati.

• Teised koostisosad on:

Kapsli sisu (enterokattega minitabletid): ränidioksiidiga mikrokristalliline tselluloos, talk, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, metakrüülhappe – metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1), trietüültsitraat, metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), briljantsinine FCF (E133), must raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172).

Kapsli trükitint (must trükivärv): šellak (E904), must raudoksiid (E172), kaaliumhüdroksiid (E525).

Kuidas Dimethyl fumarate Accord välja näeb ja pakendi sisu

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid on rohelise kapslikaane ja valge kapslikorpusega kõvakapslid suurusega 0 (ligikaudu 21,3 x 7,5 mm), mille kapslikorpusele on musta tindiga trükitud „HR1“ ja mis sisaldab valgeid kuni valkjaid ümmargusi kaksikkumeraid enterokattega mõlemalt poolt siledaid minitablette.

Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid on rohelise kapslikaane ja kapslikorpusega kõvakapslid suurusega 0 (ligikaudu 21,3 x 7,5 mm), mille kapslikorpusele on musta tindiga trükitud „HR2“ ja mis sisaldab valgeid kuni valkjaid ümmargusi kaksikkumeraid enterokattega mõlemalt poolt siledaid minitablette.

120 mg kapslid: 14 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu blisterpakendis. 14 x 1 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu perforeeritud üheannuselistes blisterpakendites.

240 mg kapslid: 56 või 168 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu blisterpakendis. 56 x 1 või 168 x 1 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu perforeeritud üheannuselistes blisterpakendites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

Tootja Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50 95-200, Pabianice Poola

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000

Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU/ MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati (dimethylis fumaras).

Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati (dimethylis fumaras).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel (gastroresistentne kapsel)

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Rohelise kapslikaane ja valge kapslikorpusega kõvakapslid suurusega 0 (ligikaudu 21,3 x 7,5 mm), mille kapslikorpusel on musta tindiga trükitud „HR1“ ja mis sisaldab valgeid kuni valkjaid ümmargusi kaksikkumeraid enterokattega mõlemalt poolt siledaid minitablette.

Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid

Rohelise kapslikaane ja kapslikorpusega kõvakapslid suurusega 0 (ligikaudu 21,3 x 7,5 mm), mille kapslikorpusel on musta tindiga trükitud „HR2“ ja mis sisaldab valgeid kuni valkjaid ümmargusi kaksikkumeraid enterokattega mõlemalt poolt siledaid minitablette.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dimethyl fumarate Accord on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanutele ning 13-aastastele ja vanematele noorukitele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Algannus on 120 mg kaks korda ööpäevas. 7 päeva pärast peab annust suurendama soovitatava säilitusannuseni 240 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui patsiendil jääb annus vahele, ei ole topeltannuse võtmine lubatud. Patsient võib vahelejäänud annuse võtta ainult siis, kui nende annuste vahele jääb 4 tundi. Vastasel juhul peab patsient ootama, kuni on aeg võtta järgmine ettenähtud annus.

Annuse ajutine vähendamine kuni 120 mg kaks korda ööpäevas võib vähendada õhetuse ilmnemist ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid. Ühe kuu jooksul tuleb taastada soovitatav säilitusannus 240 mg kaks korda ööpäevas.

Dimethyl fumarate Accord kapsleid tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Dimethyl fumarate Accord’i võtmine koos toiduga võib parandada taluvust nendel patsientidel, kellel võib tekkida õhetus või seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Erirühmad

Eakad Kliinilistes uuringutes manustati Dimethyl fumarate Accord’i piiratud hulgale 55-aastastele ja vanematele patsientidele ja uuringutes ei ole osalenud piisav hulk 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kogutud andmete põhjal otsustada, kas eakate ravivastus erineb noorematest (vt lõik 5.2). Toimeaine toimemehhanismi arvestades puudub teoreetiline põhjus muuta eakate annuseid.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid Dimethyl fumarate Accord’i toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud. Kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal puudub vajadus annuste kohandamiseks (vt lõik 5.2). Siiski tuleb raske neeru- või maksakahjustusega patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Täiskasvanutel ning 13-aastastel ja vanematel lastel kasutatakse samu annuseid.

Andmed 10...12-aastaste laste kohta on piiratud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Dimetüülfumaraadi ohutus ja efektiivsus alla 10-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kapsel tuleb alla neelata tervelt. Kapslit ega selle sisu ei tohi purustada, jagada, lahustada, imeda ega närida, sest minitablettide enterokate kaitseb seedetrakti ärrituse eest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veri/laboratoorsed analüüsid

Neerufunktsioon Dimetüülfumaraati saavate patsientide kliinilised uuringud näitasid muutusi neerufunktsiooni laboratoorsetes analüüsides (vt lõik 4.8). Nende muutuste kliiniline tähendus on teadmata. Neerufunktsiooni (nt kreatiniin, vere jääklämmastik ja uriinianalüüs) hindamine on soovitatav teha enne ravi alustamist, pärast 3- ja 6-kuulist ravi ning seejärel iga 6 kuni 12 kuu järel ja juhtudel kui see on kliiniliselt näidustatud.

Maksafunktsioon Ravi dimetüülfumaraadiga võib põhjustada ravimtekkest maksakahjustust, sealhulgas maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normi ülemise piiri) ja üldbilirubiini sisalduse

suurenemist (≥ 2 × üle normi ülemise piiri). See võib tekkida mõne päeva, mitme nädala pärast või hiljem. Pärast ravi lõpetamist täheldati kõrvaltoimete kadumist. Enne ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral ravi ajal on soovitatav hinnata seerumi aminotransferaaside (nt alaniini aminotransferaas (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT)) ning üldbilirubiini sisaldust veres.

Lümfotsüüdid Dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel võib tekkida lümfopeenia (vt lõik 4.8).Vahetult enne ravi alustamist dimetüülfumaraadiga tuleb teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu.

Kui lümfotsüütide arv jääb allapoole lubatud vahemikku, tuleb enne ravi alustamist hoolikalt hinnata võimalikke põhjuseid. Dimetüülfumaraati ei ole uuritud eelnevalt väikese lümfotsüütide arvuga patsientidel ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Ravi ei tohi alustada raske lümfopeeniaga patsientidel (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l).

Pärast ravi alustamist tuleb teha täisvere analüüs, sh kontrollida lümfotsüütide arvu iga 3 kuu järel.

Patsientidel, kellel on lümfopeenia, on PML-i suurenenud riski tõttu soovitatav tugevdatud järelevalve järgnevatel juhtudel.

• Patsientidel, kellel püsib raske pikaajaline lümfopeenia (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l) rohkem kui 6 kuu jooksul, tuleb lõpetada ravi suurenenud PML-i riski tõttu.
• Patsientidel, kellel on püsiv mõõdukas lümfotsüütide arvu vähenemine ≥ 0,5 × 109/l kuni < 0,8 × 109/l rohkem kui 6 kuu jooksul, tuleb dimetüülfumaraadiga saadava ravi riski ja kasu vahelist tasakaalu uuesti hinnata.
• Patsientidel, kelle lümfotsüütide arv jääb alla normi alampiiri (lower limit of normal, LLN), mille määratleb kohaliku laboratooriumi referentsvahemik, on soovitatav lümfotsüütide absoluutarvu pidev hindamine. Arvesse tuleb võtta ka täiendavaid individuaalseid PML-i riski suurendada võivaid tegureid (vt allpool alalõik PML-i kohta).

Lümfotsüütide arvu tuleb jälgida kuni selle taastumiseni (vt lõik 5.1). Pärast lümfotsüütide arvu taastumist ja juhul kui puuduvad alternatiivsed ravivõimalused, tuleb kliinilise hinnangu põhjal langetada otsus dimetüülfumaraadi ravi taasalustamise kohta selle katkestamise järel.

Magnetresonantstomograafia (MRT)

Enne dimetüülfumaraadiga ravi alustamist peab olema võimalik kasutada võrdluseks ravieelset MRT-d (tavaliselt peaks see olema tehtud 3 kuu jooksul). Täiendava MRT-skaneerimise vajadust tuleb kaaluda riiklike ja kohalike soovituste kohaselt. MRT-piltdiagnostikat võib pidada osaks PML-i suurenenud riskiga patsientide tugevdatud järelevalvest. PML-i kliinilise kahtluse korral tuleb viivitamatult teha MRT diagnostilistel eesmärkidel.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Dimetüülfumaraadiga ravitavatel patsientidel on teatatud PML-i juhtudest (vt lõik 4.8). PML on John Cunninghami viiruse (JCV) poolt põhjustatud oportunistlik infektsioon, mis võib lõppeda surmaga või raske puudega. Dimetüülfumaraadi ja teiste fumaraate sisaldavate ravimite kasutamisel on lümfopeeniaga (lümfotsüütide arv alla LLN-i) patsientidel esinenud PML-i juhtusid. Mõõdukas kuni raske pikaajaline lümfopeenia näib dimetüülfumaraadi kasutamisel suurendavat PML-i riski, kuid riski ei saa välistada kerge lümfopeenia puhul. Täiendavad tegurid, mis võivad lümfopeenia foonil PML-i tekke riski suurendada, on:

• ravi kestus dimetüülfumaraadiga. PML-i juhte on esinenud pärast ligikaudu ühe- kuni viieaastast ravi, kuigi haigestumise täpne seos ravi kestusega on selgusetu;

• immunoloogilises kaitses oluliste CD4+ ja eriti CD8+ T-rakkude arvu oluline vähenemine (vt lõik 4.8) ning

• eelnev immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi (vt allpool).

Arstid peavad hindama, kas patsientide sümptomid viitavad neuroloogilisele funktsioonihäirele, ning kui see on nii, siis kas need on sclerosis multiplex’i tüüpilised sümptomid või võivad viidata PML-ile.

Esimese PML-ile viitava nähu või sümptomi tekkimisel tuleb ravi dimetüülfumaraadiga ära jätta ja teha asjakohased diagnostilised hindamised, sealhulgas JCV DNA tuvastamine tserebrospinaalvedelikus (CSF) kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) meetodi abil. PML-i sümptomid võivad sarnaneda sclerosis multiplex’i ägenemisega. PML-iga seonduvad tüüpilised sümptomid on varieeruvad, progresseeruvad päevade või nädalate vältel ning hõlmavad ühe kehapoole progresseeruvat nõrkust või jäsemete kohmakust, nägemishäireid ning muutusi mõtlemises, mälufunktsioonis ja orienteerumises, mis viib segasuse ja isiksuse muutusteni. Arstid peavad olema eriti tähelepanelikud nende PML-ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient ise ei pruugi märgata. Patsiendile tuleb soovitada, et ta teavitaks oma ravist partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ei ole teadlik.

PML võib tekkida ainult JCV-infektsiooni olemasolu korral. Tuleb arvesse võtta, et lümfopeenia mõju seerumi JCV antikehade testi täpsusele ei ole dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel uuritud. Samuti tuleb arvestada, et JCV antikehade testi negatiivne tulemus (normaalse lümfotsüütide arvu puhul) ei välista edaspidist JCV infektsiooni esinemise võimalust.

PML-i tekkimisel tuleb ravi dimetüülfumaraadiga jäädavalt lõpetada.

Enne immunosupressioon- või immunomoduleeriva ravi kasutamist

Dimetüülfumaraadi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt dimetüülfumaraadile üleviidavatel patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Eelneva immunosupressioonravi soodustav mõju PML-i kujunemisele dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel on võimalik.

PML-i juhtudest on teatatud patsientidel, keda raviti eelnevalt natalizumabiga, mille puhul PML on teadaolev risk. Arstid peavad olema teadlikud, et PML-i juhtude puhul, mis tekivad pärast hiljuti lõpetatud ravi natalizumabiga, ei pruugi lümfopeeniat esineda.

Lisaks on suurem osa kinnitatud PML-i juhtudest dimetüülfumaraadi kasutamisel esinenud eelnevalt immunomoduleerivat ravi saanud patsientidel. Patsientide üleviimisel muudelt haigust modifitseerivatelt raviviisidelt ravile dimetüülfumaraadiga tuleb arvesse võtta muu raviviisi preparaatide poolväärtusaegasid ja toimemehhanisme, et vältida täiendavat mõju immuunsusele, vähendades samal ajal sclerosis multiplex’i reaktiveerumise riski. Enne dimetüülfumaraadiga ravi alustamist ja regulaarselt kogu ravi vältel on soovitatav teha täisvere analüüse (vt eespool lõik „Veri/laboratoorsed analüüsid”).

Raske neeru- või maksakahjustus

Dimetüülfumaraadi toimet raske neeru- või maksakahjustusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Raske äge seedetrakti haigus

Dimetüülfumaraadi toimet raske ägeda seedetrakti haigusega patsientidele ei ole uuritud ja nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Õhetus

Kliinilistes uuringutes tekkis 34%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel õhetus. Enamikul patsientidel, kellel tekkis õhetus, oli see kerge või mõõdukas. Uuringud tervete täiskasvanutega

näitavad, et dimetüülfumaraadi kasutamisega seotud õhetus on tõenäoliselt prostaglandiinide poolt vahendatud. Talumatu õhetuse korral võib olla kasulik teha patsientidele lühike ravikuur 75 mg enterokatteta atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 4.5). Kahes uuringus tervete vabatahtlikega vähenesid õhetuse esinemine ja raskus annustamisperioodi käigus.

Kliinilistes uuringutes ilmnes kolmel dimetüülfumaraati saanud patsiendil 2560-st tõsise õhetuse sümptomeid, mis olid ilmselt ülitundlikkus- või anafülaktilised reaktsioonid. Need kõrvaltoimed ei olnud eluohtlikud, kuid viisid hospitaliseerimiseni. Ravimpreparaadi määrajad ja patsiendid peaksid olema teadlikud tõsise õhetuse reaktsioonide tekkevõimalusest (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Anafülaktilised reaktsioonid

Turuletulekujärgselt on pärast dimetüülfumaraadi manustamist teatatud anafülaksia/anafülaksialaadsete reaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Sümptomite hulka võivad kuuluda hingeldus, hüpoksia, hüpotensioon, angioödeem, lööve või nõgestõbi. Dimetüülfumaraadi poolt indutseeritud anafülaksia tekkemehhanism on teadmata. Need reaktsioonid tekivad üldjuhul pärast esimest annust, kuid võivad tekkida ka ravi vältel igal ajal ning võivad olla tõsised ja eluohtlikud. Patsiente tuleb teavitada, et anafülaksia tunnuste või sümptomite tekkimisel peab otsekohe lõpetama dimetüülfumaraadi kasutamise ja pöörduma arsti poole. Ravi ei tohi uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Infektsioonid

3. faasi platseebokontrolliga uuringutes olid infektsioonijuhtumid ja tõsised infektsioonid dimetüülfumaraati ja platseebot saanud patsientidel sarnased, vastavalt 60% ja 58% ning 2% ja 2%. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb dimetüülfumaraadi immunomoduleerivaid omadusi (vt lõik 5.1) arvestades kaaluda ravi katkestamist dimetüülfumaraadiga ja enne ravi taasalustamist hinnata uuesti kasu ja riske. Dimetüülfumaraadiga ravi saavaid patsiente tuleb õpetada infektsioonisümptomitest otsekohe arsti teavitama. Tõsiste infektsioonidega patsientidel ei tohi dimetüülfumaraadiga ravi alustada enne, kui infektsioon(id) on lahenenud.

Tõsiste infektsioonide esinemissagedus ei suurenenud patsientidel, kelle lümfotsüütide arv oli < 0,8 × 109/l või < 0,5 × 109/l (vt lõik 4.8). Jätkates ravi mõõduka kuni raske pikaajalise lümfopeeniaga patsientidel, ei saa välistada riski oportunistlike infektsioonide, sh PML-i tekkeks (vt lõik 4.4 alalõik „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)“).

Herpes zoster’i infektsioonid Dimetüülfumaraadi kasutamisel on teatatud herpes zoster’i juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik juhtudest ei olnud tõsised, siiski on teatatud ka tõsistest juhtudest, kaasa arvatud dissemineeritud herpes zoster, silma herpes zoster, kõrva herpes zoster, herpes zoster’i neuroloogiline infektsioon, herpes zoster’i meningoentsefaliit ja herpes zoster’i meningomüeliit. Need kõrvaltoimed võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul. Patsiente tuleb jälgida herpes zoster’i nähtude ja sümptomite suhtes, eriti kui samaaegselt teatatakse lümfotsütopeeniast. Herpes zoster’i ilmnemisel tuleb manustada sobivat vöötohatise ravi. Tuleb kaaluda ravi edasilükkamist tõsiste infektsioonidega patsientidel, kuni infektsioon on lahenenud (vt lõik 4.8).

Ravi alustamine

Ravi tuleb alustada järk-järgult, et vähendada õhetuse ja seedetrakti kõrvaltoimete esinemist (vt lõik 4.2).

Fanconi sündroom

Fanconi sündroomi juhtudest on teatatud ravimi puhul, mis sisaldab dimetüülfumaraati kombinatsioonis teiste fumaarhappe estritega sisaldava ravimiga. Fanconi sündroomi varajane diagnoosimine ja dimetüülfumaraadi ravi katkestamine on olulised, et ära hoida neerukahjustuse ja

osteomalaatsia teket, kuna sündroom on tavaliselt pöörduv. Kõige olulisemad nähud on proteinuuria, glükosuuria (veresuhkru tase on normis), hüperaminoatsiduuria ja fosfatuuria (võimalik, et koos hüpofosfateemiaga). Progresseerumisel võivad esineda sellised sümptomid, nagu polüuuria, polüdipsia ja proksimaalsete lihaste nõrkus. Harvadel juhtudel võivad esineda lokaliseerimata luuvaluga hüpofosfateemiline osteomalaatsia, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine seerumis ja stress- luumurrud. On oluline, et Fanconi sündroom võib esineda ilma kreatiniinisisalduse suurenemiseta või glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemiseta. Ebaselgete sümptomite korral tuleb arvestada Fanconi sündroomiga ja teha vastavad uuringud.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasvajavastane, immunosupressioon või kortikosteroidravi

Dimetüülfumaraati ei ole uuritud kombinatsioonis kasvajavastase- või immunosupressioonraviga, seega tuleb samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik. Sclerosis multiplex’i kliinilised uuringud ei näidanud ägenemiste raviks intravenoossete kortikosteroidide lühiajalisel samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist infektsioonide sagenemist.

Vaktsiinid

Ravi ajal dimetüülfumaraadiga võib kaaluda mitte-elusvaktsiinide samaaegset manustamist riikliku vaktsineerimiskava kohaselt. Kliinilises uuringus, milles osales kokku 71 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsienti, tekkis dimetüülfumaraati 240 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 6 kuud (n = 38) või pegüleerimata interferooni vähemalt 3 kuud (n = 33) kasutanud patsientidel teetanuse toksoidile (esilekutsuv antigeen) ja konjugeeritud meningokokk C polüsahhariidvaktsiinile (neoantigeen) võrreldav immuunvastus (määratletud vaktsineerimiseelse tiitri ≥ 2-kordse suurenemisena pärast vaktsineerimist), kuid immuunvastused konjugeerimata 23-valentse pneumokokk-polüsahhariidvaktsiini erinevatele serotüüpidelele (T-rakkudest sõltumatu antigeen) varieerusid mõlemas ravirühmas. Positiivne immuunvastus, mida määratleti nende kolme vaktsiini antikehade tiitri ≥ 4-kordse suurenemisena, saavutati mõlemas ravirühmas vähematel uuringus osalejatel. Täheldati väikesi arvulisi erinevusi immuunvastustes teetanuse toksoidi ja pneumokoki 3. serotüübi polüsahhariidile pegüleerimata interferooni kasuks. Nõrgestatud elusvaktsiinide efektiivsuse ja ohutuse kohta dimetüülfumaraati kasutavatel patsientidel kliinilised andmed puuduvad. Elusvaktsiinid võivad suurendada kliinilise infektsiooni tekkeriski ja ei tohi manustada dimetüülfumaraadiga ravi saavatele patsientidel. Manustada võib vaid erandjuhtudel, kui vaktsiini mittesaamise riski loetakse indiviidile kaalukamaks kui võimalikku kliinilise infektsiooni suurenemise riski.

Teised fumaarhappe derivaadid

Ravi ajal dimetüülfumaraadiga peab vältima teiste fumaarhappe derivaatide (paikse või süsteemse ravimina) samaaegset kasutamist.

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat suures ulatuses esteraaside toimel enne süsteemsesse ringesse jõudmist ning edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, ilma tsütokroom P450 (CYP) süsteemi osavõtuta. In vitro CYP inhibitsiooni ja induktsiooni uuringud, P-glükoproteiini uuring või dimetüülfumaraadi ja monometüülfumaraadi (dimetüülfumaraadi peamine metaboliit) proteiinisiduvuse uuringud ei tuvastanud võimalike koostoimete riski.

Teiste ainete toimed dimetüülfumaraadile

Kliiniline uuring SMi patsientidel tavaliselt kasutatavate ravimite, intramuskulaarse beeta-1a- interferooni ja glatirameeratsetaadi, võimalike koostoimete kohta dimetüülfumaraadiga näitas, et need ei muutnud dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili.

Uuringud tervete vabatahtlikega näitasid, et dimetüülfumaraadi kasutamisega seotud õhetus on tõenäoliselt prostaglandiinide poolt vahendatud. Kahes uuringus tervete vabatahtlikega ei muutnud 325 mg (või samaväärse) enterokatteta atsetüülsalitsüülhappe manustamine 30 minutit enne dimetüülfumaraadi manustamist annustamisel vastavalt 4 päeva ja 4 nädala jooksul dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili. Enne dimetüülfumaraadiga samaaegset manustamist ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidele, tuleb võtta arvesse atsetüülsalitsüülhappe raviks kasutamisega seotud potentsiaalseid riske. Atsetüülsalitsüülhappe pikaajalist jätkuvat kasutamist (> 4 nädalat) ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Dimetüülfumaraati võtvate patsientide samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega (nagu aminoglükosiidid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või liitium) võib suurendada neerutalitlust hõlmavate kõrvaltoimete (nt proteinuuria, vt lõik 4.8) esinemist (vt lõik 4.4 „Veri/laboratoorsed analüüsid“).

Mõõdukas koguses alkoholi tarbimine ei mõjutanud dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsiooni ja ei olnud seotud kõrvaltoimete suurenemisega. Ühe tunni jooksul pärast dimetüülfumaraadi võtmisest tuleb vältida suurte koguste kangete alkohoolsete jookide (rohkem kui 30 mahu% alkoholi) tarbimist, kuna alkohol võib suurendada seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedust.

Dimetüülfumaraadi toimed teistele ainetele

In vitro CYP induktsiooniuuringud ei näidanud koostoimet dimetüülfumaraadi ja suukaudsete kontratseptiivide vahel. In vivo uuringus dimetüülfumaraadi manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (norgestimaat ja etünüülöstradiool) ei kutsunud esile olulist muutust suukaudsete kontratseptiivide mõjus. Muid progestageene sisaldavate suukaudsete kontratseptiividega ei ole koostoimeuuringuid tehtud, kuid eeldatavasti ei oma dimetüülfumaraat neile mõju.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduste registri ja turuletulekujärgsete spontaansete teatiste põhjal on saadaval keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300…1000 raseda andmed). Dimetüülfumaraadi raseduste registris on dokumenteeritud dimetüülfumaraati kasutanud hulgiskleroosiga patsientide kohta 289 prospektiivselt kogutud raseduse tulemust. Dimetüülfumaraadi kasutamise kestuse mediaan oli 4,6 rasedusnädalat, kusjuures pärast 6. rasedusnädalat oli kokkupuude ravimiga piiratud (44 raseduse tulemust). Dimetüülfumaraadi kasutamine raseduse nii varajasel perioodil ei näita väärarengutega seotud ega loote/vastsündinu toksilisuse esinemist võrreldes üldise populatsiooniga. Dimetüülfumaraadi kauema või raseduse hilisematel perioodidel kasutamisega seotud risk ei ole teada.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida dimetüülfumaraadi kasutamist raseduse ajal. Raseduse ajal võib ravi dimetüülfumaraadiga kasutada ainult ilmse vajaduse korral ja kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas dimetüülfumaraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb langetada otsus imetamise jätkamise või dimetüülfumaraadiga ravi katkestamise kohta, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi võimalikku

kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed dimetüülfumaraadi toime kohta inimese fertiilsusele. Prekliiniliste uuringute andmetest ei nähtu, et dimetüülfumaraat tõstab fertiilsuse vähenemise riski (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dimetüülfumaraat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on õhetamine (35%) ja seedetraktiga seotud nähud (st kõhulahtisus (14%), iiveldus (12%), kõhuvalu (10%), valu ülakõhus (10%)). Õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esinevad õhetamine ja seedetraktiga seotud nähud, võib nende nähtude aeg-ajalt esinemine jätkuda kogu ravi kestel dimetüülfumaraadiga. Kõige sagedamini teatatud kõrvalnähud, mis viisid ravi katkestamiseni, on õhetamine (3%) ja seedetraktiga seotud nähud (4%).

2. ja 3. faasi platseebokontrolliga ja kontrollita kliinilistes uuringutes manustati dimetüülfumaraati kokku 2513 patsiendile kuni 12 aastat, kogu ekspositsioon on võrdne 11 318 patsiendiaastaga. Kokku 1169 patsienti on saanud vähemalt 5 aastat ravi dimetüülfumaraadiga ja 426 patsienti on saanud ravi dimetüülfumaraadiga vähemalt 10 aastat. Kontrollita kliiniliste uuringute ja platseebokontrolliga kliiniliste uuringute kogemused on kooskõlas.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mida esines kliinilistes uuringutes, müügiloa saamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansetes teadetes, on esitatud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimete esitamisel on kasutatud MedDRA eelistatud termineid ja jaotust MedDRA- organsüsteemi klassidesse. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendatakse vastavalt järgmistele kategooriatele:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Gastroenteriit Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Lümfopeenia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt

MedDRA organsüsteemi klass Närvisüsteemi häired Kõrvetustunne Sage Vaskulaarsed häired Õhetus Väga sage Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Maksa ja sapiteede häired Aspartaataminotransferaasi Sage Naha ja nahaaluskoe Sügelus Sage kahjustused Lööve Sage Neerude ja kuseteede häired Proteinuuria Sage Üldised häired ja Sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Ketoonid uriinis Väga sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Õhetus Platseebokontrolliga uuringutes suurenes dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel võrreldes platseeborühmaga õhetuse (vastavalt 34% ja 4%) ja kuumahoogude (vastavalt 7% ja 2%) esinemissagedus. Õhetust kirjeldatakse tavaliselt õhetamise ja kuumahoona, kuid võib esineda ka teise nähte (nt kuumus, punetus, sügelus ja põletustunne). Õhetamine tundub algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb õhetust, võib õhetuse nähte aeg-ajalt esineda kogu ravi kestel dimetüülfumaraadiga. Enamikul õhetusnähtudega patsientidel olid need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Kokku katkestas ravi õhetuse tõttu 3% dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest. Tõsist õhetust, mida iseloomustab generaliseerunud erüteem, lööve ja/või kihelus, täheldati vähem kui 1%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

Dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel suurenes võrreldes platseeborühmaga seedetraktiga seotud nähtude esinemissagedus (nt kõhulahtisus vastavalt 14% ja 10%, iiveldus 12% ja 9%, valu ülakõhus 10% ja 6%, kõhuvalu 9% ja 4%, oksendamine 8% ja 5% ning düspepsia 5% ja 3%). Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed tunduvad algavat ravi varases järgus (peamiselt esimese kuu vältel) ja patsientidel, kellel esineb seedetraktiga seotud nähtusid, võib neid nähte aeg-ajalt esineda kogu ravi kestel dimetüülfumaraadiga. Enamikul patsientidel, kellel esines seedetraktiga seotud nähtusid, olid

need nähud kerge või mõõduka raskusastmega. Neli protsenti (4%) dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest katkestas ravi seedetraktiga seotud kõrvaltoimete tõttu. Tõsiseid seedetraktiga seotud nähte, sealhulgas gastroenteriit ja gastriit, täheldati 1%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioon

Enamikul patsientidel, kellel platseebokontrolliga uuringutes tuvastati maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine, oli see tõus väiksem kui 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Võrreldes platseeborühmaga täheldati dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel maksa transaminaaside tõusu suurenenud esinemissagedust peamiselt ravi esimese 6 kuu jooksul. Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi tõus ≥ 3 korda üle ULN esines vastavalt 5%-l ja 2%-l platseeboga ravitud saanud patsientidest ja 6%-l ja 2%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidest. Transaminaaside tõusu tõttu ravi katkestanuid oli < 1% ja see näitaja oli sarnane nii dimetüülfumaraadi kui platseeboga ravi korral. Platseebokontrolliga uuringutes samaaegset transaminaaside aktiivsuse suurenemist ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 korda üle normi ülemise piiri ei esinenud.

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud dimetüülfumaraadi manustamise järel maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimtekkese maksakahjustuse (transaminaaside aktiivsuse suurenemine ≥ 3 korda üle normi ülemise piiri koos üldbilirubiini sisalduse samaaegse suurenemisega > 2 korda üle normi ülemise piiri) juhtudest, mis pärast ravi lõpetamist kadusid.

Lümfopeenia

Platseebokontrolliga uuringutes oli enamikul patsientidel (> 98%) enne ravi alustamist normaalne lümfotsüütide arv. Dimetüülfumaraadi ravi esimese aasta jooksul vähenes lümfotsüütide keskmine arv, misjärel tekkis platoo. Keskmiselt vähenes lümfotsüütide arv ligikaudu 30% võrra, võrreldes algväärtusega. Lümfotsüütide arvu keskmine ja mediaanväärtus jäid normi piiridesse. Lümfotsüütide arvu < 0,5 × 109/l täheldati vähem kui 1%-l platseeboga ravitud ja 6%-l dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel. Lümfotsüütide arv < 0,2 × 109/l leiti ühel dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsiendil ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsiendil.

Kliinilistes uuringutes (nii kontrolliga kui ka kontrollita) esines lümfopeeniat 41% dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest (nendes uuringutes määratletud arvuga < 0,91 × 109/l). Kerget lümfopeeniat (lümfotsüütide arv ≥ 0,8 × 109/l ja < 0,91 × 109/l) täheldati 28% patsientidest; mõõdukat lümfopeeniat (lümfotsüütide arv ≥ 0,5 × 109/l ja < 0,8 × 109/l), mis püsis vähemalt kuus kuud, täheldati 11% patsientidest; rasket lümfopeeniat (lümfotsüütide arv < 0,5 × 109/l), mis püsis vähemalt kuus kuud, täheldati 2% patsientidest. Raske lümfopeeniaga rühmas püsis ravi jätkamisel lümfotsüütide arv enamasti < 0,5 × 109/l. Lisaks leiti ühes prospektiivses kontrollrühmata turuletulekujärgses uuringus, et dimetüülfumaraadiga ravi (n=185) 48. nädalal oli CD4+ T-rakkude arv kuni 37%-l patsientidest mõõdukalt (näidud vahemikus ≥ 0,2 × 109/l kuni < 0,4 × 109/l) ja 6%-l patsientidest oluliselt (< 0,2 × 109/l) vähenenud ning CD8+ T-rakkude arvu vähenemist esines veelgi enamatel patsientidel: 59%-l patsientidest oli arv < 0,2 × 109/l ja 25%-l patsientidest < 0,1 × 109/l. Kontrolliga ja kontrollita kliinilistes uuringutes jälgiti patsiente, kes katkestasid ravi dimetüülfumaraadiga ja kelle lümfotsüütide arv oli alla normi alampiiri (LLN), lümfotsüütide arvu taastumise suhtes LLN-ile (vt lõik 5.1).

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Dimetüülfumaraadi kasutamisel on teatatud John Cunninghami viiruse (JCV) infektsiooni juhtudest, mis põhjustasid PML-i (vt lõik 4.4). PML võib lõppeda surmaga või põhjustada raske puude. Dimetüülfumaraadi kasutamisel tekkis ühes kliinilises uuringus 1 patsiendil seoses raske pikaajalise lümfopeeniaga (lümfotsüütide arv valdavalt < 0,5 × 109/l 3,5 aasta jooksul) PML, mis lõppes surmaga. Turuletulekujärgselt on PML-i esinenud ka mõõduka ja kerge lümfopeenia korral (> 0,5 × 109/l kuni < LLN, vastavalt kohaliku laboratooriumi poolt määratletud referentsvahemikule).

Mitmetel PML-i juhtudel, kus PML-i diagnoosimisel mõõdeti T-rakkude arvu alamrühmade kaupa, leiti, et CD8+ T-rakkude arv oli vähenenud näiduni < 0,1 × 109/l, samas kui CD4+ T-rakkude arvu vähenemine oli erinev (vahemikus < 0,05 kuni 0,5 × 109/l) ja korreleerus rohkem lümfopeenia üldise raskusastmega (< 0,5 × 109/l kuni < normi alumine piir). Seetõttu suurenes nende patsientide puhul CD4+/CD8+ suhtarv.

Pikaajaline mõõdukas kuni raske lümfopeenia näib dimetüülfumaraadi kasutamisel suurendavat PML-i riski. Kuid PML-i on esinenud ka kerge lümfopeeniaga patsientidel. Lisaks on turuletulekujärgselt suurem osa PML-i juhtudest esinenud patsientidel vanuses > 50 aastat.

Herpes zoster’i infektsioonid Dimetüülfumaraadiga seoses on teatatud herpes zoster’i infektsioonidest. Pikaajalises jätku-uuringus, milles 1736 SM-iga patsienti said ravi, esines ligikaudu 5%-l üks või rohkem herpes zoster’i juhtu, millest 42% olid kerge, 55% mõõduka ja 3% raske raskusastmega. Aeg tekkimiseni alates dimetüülfumaraadi esimesest annusest oli vahemikus ligikaudu 3 kuust kuni 10 aastani. Neljal patsiendil tekkisid tõsised nähud, mis kõik paranesid. Enamikul patsientidest, kaasa arvatud tõsise herpes zoster’i infektsiooniga patsiendid, oli lümfotsüütide arv üle normi alampiiri. Suuremal osal patsientidest, kelle lümfotsüütide arv oli samaaegselt LLN-ist väiksem, hinnati lümfopeenia mõõdukaks või raskeks. Turuletulekujärgselt olid enamik herpes zoster’i infektsiooni juhtudest mittetõsised ja lahenesid raviga. Turuletulekujärgselt on saadaval piiratud hulk andmeid lümfotsüütide absoluutarvu (absolute lymphocyte count, ALC) kohta herpes zoster’i infektsiooniga patsientidel. Siiski esines teatatud juhtudel enamikul patsientidest mõõdukas (≥0,5 x 109/l kuni < 0,8 x 109/l) või raske (< 0,5 × 109/l kuni 0,2 × 109/l) lümfopeenia (vt lõik 4.4).

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Platseebokontrolliga uuringutes mõõdeti ketoonide sisaldus uriinis (1+ või kõrgem), mida esines dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem (45%) võrreldes platseeborühmaga (10%). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ebasoovitavaid kliinilisi tagajärgi.

1,25-dihüdroksüvitamiin D tasemed alanesid dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (mediaanne protsentuaalne langus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 25% ja 15%) ning parathormooni (PTH) tasemed tõusid dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel rohkem võrreldes platseeborühmaga (keskmine protsentuaalne tõus võrreldes algväärtusega oli 2 aasta jooksul vastavalt 29% ja 15%). Nende parameetrite keskmised väärtused jäid normi piiridesse.

Ravi esimese 2 kuu jooksul täheldati mööduvat eosinofiilide keskmise arvu suurenemist.

Lapsed 96-nädalases avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrollrühmaga uuringus said ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lapsed (n = 7, 10-aastased kuni vähem kui 13- aastased, ja n = 71, 13-aastased kuni vähem kui 18-aastased) raviks 120 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel ülejäänud ravi jooksul 240 mg kaks korda ööpäevas. Ohutusprofiil oli lastel sarnane varem täiskasvanutel täheldatuga.

Laste kliiniline uuring erines ülesehituselt täiskasvanute platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest. Seetõttu ei saa välistada, et erinevused laste ja täiskasvanute populatsioonides esinenud kõrvaltoimete arvus võisid osaliselt olla põhjustatud kliinilise uuringu ülesehitusest. Lastel esines seedetrakti häireid, samuti respiratoorseid, rindkere ja mediastiinumi häireid ning kõrvaltoimetena peavalu ja düsmenorröad sagedamini (≥ 10%) kui täiskasvanutel:

• Peavalu esines 28%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 36%-ga beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest.

• Seedetrakti häireid esines 74%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 31%-ga beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest. Neist kõige sagedamini esines ravi ajal dimetüülfumaraadiga kõhuvalu ja oksendamist.
• Respiratoorseid, rindkere ja mediastiinumi häireid esines 32%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 11%-ga beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest. Neist kõige sagedamini esines ravi ajal dimetüülfumaraadiga orofarüngeaalset valu ja köha.
• Düsmenorröad esines 17%-l dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidest võrreldes 7%-ga beeta-1a interferooniga ravitud patsientidest.

Väikeses 24-nädalases avatud, kontrollrühmata uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga 13- kuni 17-aastastel lastel (120 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel ülejäänud ravi jooksul 240 mg kaks korda ööpäevas; n = 22), millele järgnes 96-nädalane jätku-uuring (240 mg kaks korda ööpäevas; n = 20), oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on dimetüülfumaraadi üleannustamise juhtudest. Neil juhtudel kirjeldatud sümptomid vastasid dimetüülfumaraadi teadaolevale ohutusprofiilile. Terapeutilisi sekkumismeetmeid dimetüülfumaraadi eritumise intensiivistamiseks ei teata ja puudub kindel antidoot. Üleannustamisel soovitatakse alustada sümptomaatilist toetavat ravi kliiniliste näidustuste järgi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX07

Toimemehhanism

Mehhanism, mille kaudu dimetüülfumaraat avaldab toimet sclerosis multiplex’ile, ei ole täielikult teada. Prekliinilised uuringud näitavad, et dimetüülfumaraadi farmakodünaamilist vastust vahendatakse peamiselt juhtgeeni Nrf2 – nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 – transkriptsioonitee aktiveerimise kaudu. On leitud, et dimetüülfumaraat reguleerib patsientidel Nrf2-st sõltuvaid antioksüdatiivseid geene (nt NAD(P)H dehüdrogenaas, kinoon 1; NQO1]).

Farmakodünaamilised toimed Toime immuunsüsteemile Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes näitas dimetüülfumaraat põletikuvastast ja immunomoduleerivat toimet. Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat, dimetüülfumaraadi peamine metaboliit, alandasid prekliinilistes mudelites märkimisväärselt immuunrakkude aktiveerumist ja sellele järgnevat põletikueelset tsütokiniinide vabanemist vastuseks põletikulistele stiimulitele. Kliinilistes uuringutes psoriaasi põdevate patsientidega mõjutas dimetüülfumaraat lümfotsüütide fenotüüpe põletikueelsete tsütokiniinide profiilide (T 1, T 17) pärssimisega ja kallutas neid põletikuvastaste (T 2) tootmisele. Dimetüülfumaraat näitas ravitoimet mitmes põletikuliste ja H närvisüsteemi põletikuliste kahjustuste mudelites. III faasi uuringutes sclerosis multiplex’i patsientidega (DEFINE, CONFIRM ja ENDORSE) langes lümfotsüütide tase dimetüülfumaraadi ravi esimese aasta jooksul järkjärgult keskmiselt ligikaudu 30% nende algväärtusest, misjärel tekkis platoo. Nendes uuringutes jälgiti patsiente, kes katkestasid ravi ja kelle lümfotsüütide arv oli alla normi alampiiri (LLN, 0,9 × 109/l), et lümfotsüütide arv taastuks LLN-ile.

Joonisel 1 on näidatud patsientide osakaal, kes saavutasid LLN-i Kaplani-Meieri meetodi põhjal hinnanguliselt LLN-i ilma pikaajalise raske lümfopeeniata. Taastumise algtase (recovery baseline, RBL) määratleti kui viimane raviaegne ALC enne ravi lõpetamist. Hinnanguline patsientide osakaal, kellel taastus LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) 12. ja 24. nädalal, kellel oli kerge, mõõdukas või raske lümfopeenia, RBL-il, on esitatud tabelis 1, tabelis 2 ja tabelis 3 95% punktikaupa usaldusvahemikega. Elulemuse Kaplani-Meieri hinnangu standardviga arvutati Greenwoodi valemi abil.

Joonis 1. Kaplani-Meieri meetod; taastumisega patsientide osakaal taastumise algtasemelt (RBL) kuni ≥ 910 rakku/mm3 (0.9 × 109/l) LLN

Märkus: 500 rakku/mm3, 800 rakku/mm3, 910 rakku/mm3 on vastavalt 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l ja 0,9 × 109/l. Tabel 1. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, kerge lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Kerge lümfopeeniagaa ohustatud Algtase 12. nädal 24. nädal patsientide arv N = 86 N = 12 N = 4 LLN-i saavutanud patsientide 0,81 0,90 osakaal (95% CI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,9 × 109/l ja ≥ 0,8 rakku × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Tabel 2. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, mõõdukas lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Mõõduka lümfopeeniagaa Algtase 12. nädal 24. nädal ohustatud patsientide arv N = 124 N = 33 N = 17 LLN-i saavutanud patsientide 0,57 0,70 osakaal (95% CI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,8 × 109/l ja ≥ 0,5 × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Tabel 3. Kaplani-Meieri meetod; patsientide osakaal, kes saavutavad hinnangu järgi LLN-i, raske lümfopeenia taastumise algtasemel (RBL), välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid

Raske lümfopeeniagaa ohustatud Algtase 12. nädal 24. nädal patsientide arv N = 18 N = 6 N = 4 LLN-i saavutanud patsientide 0,43 0,62 osakaal (95% CI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Patsiendid, kellel oli ALC < 0,5 × 109/l RBL-il, välja arvatud pikaajalise raske lümfopeeniaga patsiendid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Viidi läbi kaks 2-aastast randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut (DEFINE 1234 patsiendiga ja CONFIRM 1417 patsiendiga) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i (RRMS) patsientidega. Nendesse uuringutesse ei kaasatud progresseeruva SMi vormiga patsiente.

Efektiivsust (vt tabel 4) ja ohutust näidati järgmiste näitajatega patsientidel: laiendatud invaliidsusseisundi skaala (EDSS) skoor 0 kuni 5, vähemalt 1 ägenemine aasta jooksul enne randomiseerimist või 6 nädala jooksul enne randomiseerimist tehtud aju MRT-uuring, mis näitas vähemalt ühte gadoliinium-kontrasteeruvat (Gd+) kollet. Uuringus CONFIRM kasutati võrdlusravimina glatirameeratsetaati ja tulemusi hinnati pimemeetodiga (st uuringu arst/uurija hindas ravivastust pimedalt).

Uuringus DEFINE olid patsientidel järgmiste tunnuste mediaanid uuringu alustamisel: vanus 39 aastat, haiguse kestus 7 aastat ja EDSS-i skoor 2,0. Lisaks oli 16%-l patsientidel EDSS-i skoor > 3,5, 28%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 42% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks kiidetud SM-i ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 36%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 1,4).

Uuringus CONFIRM olid patsientidel järgmiste tunnuste mediaanid alghetkel: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6 aastat ja EDSS-i skoor 2,5. Lisaks oli 17%-l patsientidel EDSS-i skoor > 3,5, 32%-l oli olnud ≥ 2 ägenemist eelneval aastal ja 30% patsientidest oli eelnevalt saanud mõnda muud heaks kiidetud SM-i ravi. MRT rühma lisatud patsientidest 45%-l olid alghetkel Gd+ kolded (keskmine Gd+ kollete arv 2,4).

Võrreldes platseeborühmaga ilmnes dimetüülfumaraadiga ravi saanud patsientidel kliiniliselt oluline ja statistilise tähendusega vähenemine järgmiste näitajate osas: uuringu DEFINE esmane tulemusnäitaja, ägenemisega patsientide osakaal 2 aasta jooksul; uuringu CONFIRM esmane tulemusnäitaja, aasta keskmine ägenemiste määr (ing k annualised relapse rate, ARR) 2 aasta jooksul.

Tabel 4: Kliinilised ja MRT-ga seotud tulemusnäitajad uuringutes DEFINE ja CONFIRM

Kliinilised tulemusnäitajad Patsientide arv 408 410 363 359 350 Aasta keskmine ägenemiste määr 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Ägenemiste määra suhe 0,47 0,56 0,71 m(9m5m%m CäIä)m määmämäär (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) äÄggeenneemmisisttee m oäsaäkr aal 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Riskitiheduste suhe (hazard ratratio, 0,51 0,66 0,71 (9H5%R) C I) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92) HRHRHRHRHR) Hazard ratio 15

12 nädala järel kinnitatud puude 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 progresseerumise osakaal Riskitiheduste suhe (HR) 0,62 0,79 0,93 (95% CI) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37) 24 nädala järel kinnitatud puude 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# progresseerumise osakaal Riskitiheduste suhe (HR) 0,77 0,62 0,87 (95% CI) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38) MRT tulemusnäitajad Patsientide arv 165 152 144 147 161 Uute või suurenevate 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6 T2-kollete keskmine (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)*** (mediaan) 2 aasta jooksul Kollete keskmiste suhe 0,15 0,29 0,46 (95% CI) (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63) Gd-kontrasteeruvate 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 kollete keskmine (mediaan) 2 aasta (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** jŠooanksssuild e suhe (odds ratio, OR) 0,10 0,26 0,39 r(a9t5io%, OCRI)) (0,05; 0,22) (0,15; 0,46) (0,24; 0,65) Uute T1 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 hüpointensiivsete kollete (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** keskmine (mediaan) 2 aasta jooksul Kollete keskmiste suhe 0,28 0,43 0,59 (95% CI) (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82) aKõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsusliku populatsiooni alusel; bMRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001; #statistiliselt mitteoluline Avatud kontrollita 8-aastane jätku-uuring (ENDORSE) hõlmas 1736 sobivat RRMS-iga patsienti kesksetest uuringutest (DEFINE ja CONFIRM). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata dimetüülfumaraadi pikaajalist ohutust RRMS-iga patsientidel. 1736 patsiendist raviti ligikaudu pooli (909, 52%) 6 aastat või kauem. Kõigis kolmes uuringus raviti 501 patsienti pidevalt 240 mg dimetüülfumaraadiga kaks korda ööpäevas ja 249 patsienti, keda raviti eelnevalt platseeboga uuringutes DEFINE ja CONFIRM, said uuringus ENDORSE 240 mg kaks korda ööpäevas. Patsiente, kes said ravi kaks korda ööpäevas pidevalt, raviti kuni 12 aastat. Uuringu ENDORSE ajal ei esinenud enam kui pooltel patsientidest, keda raviti dimetüülfumaraadiga annuses 240 mg kaks korda ööpäevas, retsidiivi. Patsientidel, keda raviti pidevalt kaks korda ööpäevas kõigis kolmes uuringus, oli korrigeeritud ARR 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) uuringutes DEFINE ja CONFIRM ning 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) uuringus ENDORSE. Varem uuringutes DEFINE ja CONFIRM platseeboga ravitud patsientidel vähenes korrigeeritud ARR 0,330-lt (95% CI: 0,266; 0,408) uuringus ENDORSE 0,149-ni (95% CI: 0,116, 0,190). Uuringus ENDORSE ei olnud enamikul patsientidest (> 75%) kinnitatud haiguse progresseerumist (mõõdetuna 6-kuulise haiguse püsiva progresseerumisena). Kolme uuringu koondtulemused näitasid, et dimetüülfumaraadiga ravitud patsientidel oli haiguse progresseerumise määr järjepidev ja madal ning EDSS-i keskmine skoor tõusis uuringu ENDORSE jooksul veidi. MRT hinnangud kuni 6. aastani, kokku 752 patsiendil, kes olid varem kaasatud uuringutes DEFINE ja CONFIRM MRT- rühma, näidati, et enamikul patsientidest (ligikaudu 90%) ei esinenud Gd-kontrasteeruvat kollet. Kuue aasta jooksul jäi iga-aastane uute või alles suurenenud T2- ja uute T1-kahjustuste korrigeeritud keskmine arv madalaks.

Efektiivsus haiguse kõrge aktiivsusega patsientidel: Uuringutes DEFINE ja CONFIRM ilmnes haiguse kõrge aktiivsusega patsientide alarühmas pideva ravi mõju retsidiividele, samas 3 kuu järel püsiva puude tekkimisele antud ajaline mõju ei olnud selgelt väljendunud. Uuringute mudelite tõttu määratleti haiguse kõrge aktiivsus järgnevalt:

• patsiendid, kellel esines 2 või enam retsidiivi ühe aasta jooksul ja kellel oli üks või rohkem Gd -kontrastseid koldeid aju MRT uuringul (n=42 DEFINE uuringus; n=51 CONFIRM uuringus) või
• patsiendid, kelle ravivastus beeta-interferooni täispika ja adekvaatse ravikuuriga (vähemalt ühe aasta pikkune raviaeg) ebaõnnestus ning oli esinenud vähemalt 1 retsidiiv eelneva aasta jooksul ravi käigus ning kellel esines vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kollet aju MRT uuringul või vähemalt 1 Gd-kontrastne kolle või patsiendid, kellel oli muutumatu või suurenenud retsidiivide määr eelneval aasta võrreldes 2 eelneva aastaga (n=177 DEFINE uuringus; n=141 CONFIRM uuringus).

Lapsed

Dimetüülfumaraadi ohutust ja efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lastel hinnati randomiseeritud, avatud, aktiivse kontrollrühmaga (beeta-1a interferoon) paralleelrühmadega uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga 10-aastastel kuni vähem kui 18-aastastel lastel. 150 patsienti randomiseeriti ravile kas dimetüülfumaraadiga (240 mg kaks korda ööpäevas suukaudselt) või beeta-1a interferooniga (30 μg intramuskulaarselt üks kord nädalas) 96 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli aju MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-hüperintensiivsete kolleteta patsientide osakaal 96. nädalal. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli aju MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-hüperintensiivsete kollete arv 96. nädalal. Esmase tulemusnäitaja kohta esitatakse kirjeldavad statistilised andmed, sest kinnitatavat hüpoteesi ei olnud eelnevalt kavandatud.

Ravikavatsuslikus populatsioonis oli MRT-uuringutes uute või esmaselt laienenud T2-kolleteta patsientide osakaal 96. nädalal ravieelsega võrreldes dimetüülfumaraadi rühmas 12,8% võrreldes 2,8%-ga beeta-1a interferooni rühmas. MRT-uuringutes täheldatud uute või esmaselt laienenud T2-kollete keskmine arv 96. nädalal ravieelsega võrreldes, kohandatuna T2-kollete ravieelse arvu ja vanusega (ravikavatsuslikus populatsioonis, välja arvatud MRT-mõõtmisteta patsiendid), oli dimetüülfumaraadi rühmas 12,4 ja beeta-1a interferooni rühmas 32,6.

Kliinilise retsidiivi tõenäosus oli 96-nädalase avatud uuringu lõpuks dimetüülfumaraadi rühmas 34% ja beeta-1a interferooni rühmas 48%. Ohutusprofiil dimetüülfumaraati kasutanud lastel (vanuses 13 kuni alla 18 aastat) oli kvalitatiivselt kooskõlas varem täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudselt manustatav dimetüülfumaraat allub kiirele presüsteemsele hüdrolüüsile esteraaside poolt ja muudetakse selle peamiseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks, mis on samuti aktiivne. Pärast dimetüülfumaraadi suukaudset manustamist ei ole dimetüülfumaraat plasmas mõõdetav. Seetõttu tehti kõik dimetüülfumaraadiga seotud farmakokineetilised analüüsid plasma monometüülfumaraadi kontsentratsioonidega. Farmakokineetilised andmed saadi sclerosis multiplex’iga patsientidelt ja tervetelt vabatahtlikelt.

Imendumine

Monometüülfumaraadi T on 2…2,5 tundi. Kuna dimetüülfumaraadi gastroresistentsed kõvakapslid sisaldavad enterokattega kaitstud minitablette, siis ei toimu imendumist enne nende maost väljumist (üldiselt vähem kui 1 tund). Smi patsientidel oli 240 mg annuse kaks korda ööpäevas koos toiduga manustamise järel mediaanne plasmakontsentratsioon (C ) 1,72 mg/l ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 8,02 tundi mg/l. Kokkuvõttes tõusid C ja AUC uuritud annuste vahemikus

(120…360 mg) proportsionaalselt annuste suurusele. Sclerosis multiplex’iga uuritavatel tehtud uuringus, mille annustamisskeem oli kolm korda ööpäevas, manustati 4-tunnise vahega kaks 240 mg annust. Selle tulemuseks oli minimaalne kuhjumine, mis ei ole ohutuse seisukohalt oluline. Nende mediaanne plasmakontsentratsioon C oli 12% kõrgem võrreldes patsientidega, kellele annustati kaks korda ööpäevas (1,72 mg/l annusega kaks korda ööpäevas võrreldes 1,93 mg/l annusega kolm korda ööpäevas). Toidul ei ole kliiniliselt olulist toimet dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioonile. Siiski tuleb dimetüülfumaraati võtta koos toiduga, sest see vähendab õhetust või seedetraktiga seotud kõrvalnähte (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast 240 mg dimetüülfumaraadi suukaudset manustamist jääb jaotusruumala vahemikku 60…90 l. Monometüülfumaraadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 27% kuni 40%.

Biotransformatsioon

Inimesel metaboliseerub dimetüülfumaraat ulatuslikult ja muutumatul kujul väljub uriiniga vähem kui 0,1% annusest. Enne süsteemsesse ringesse jõudmist metaboliseeritakse see seedetraktis, veres ja kudedes olevate esteraaside poolt. Edasine metabolism toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu ning see ei sõltu tsütokroom P450 (CYP) süsteemist. 14C-dimetüülfumaraadi 240 mg üksikannuse manustamise järgselt oli inimese plasma peamine metaboliit glükoos. Muud ringlevad metaboliidid olid fumaarhape, sidrunhape ja monometüülfumaraat. Fumaarhappe metabolismi lõppfaas toimub trikarboksüülhappe tsükli kaudu, sealjuures on väljahingatava õhu CO eliminatsiooni põhiline tee. Eritumine

Dimetüülfumaraadi põhiline eritumine toimub väljahingatava õhu CO kaudu, mis moodustab annusest 60%. Eritumine neerude kaudu ja väljaheitega on teisese tähtsusega ning moodustab vastavalt 15,5% ja 0,9% annusest. Monometüülfumaraadi lõplik poolväärtusaeg on lühike (ligikaudu 1 tund) ja enamasti ei tuvastata inimesel 24 tunni pärast organismis monometüülfumaraati. Dimetüülfumaraadi korduvate annuste manustamisel vastavalt raviskeemile ei esinenud dimetüülfumaraadi või monometüülfumaraadi kuhjumist. Lineaarsus

Üksiku ja mitme annusega uuring annustega vahemikus 120 mg kuni 360 mg näitas, et dimetüülfumaraadi plasmakontsentratsioon tõuseb annustega ligikaudu proportsionaalselt.

Farmakokineetika patsientide erirühmadel

Dispersioonanalüüsi (ANOVA) tulemustest lähtudes on RRMS patsientidel plasmakontsentratsiooni (C ja AUC põhjal) peamiseks muutujaks kehakaal, kuid see ei mõjutanud kliinilistes uuringutes max hinnatud ohutuse ja tõhususe näitajaid. Sugu ja vanus ei oma dimetüülfumaraadi farmakokineetikas kliiniliselt olulist mõju. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus Kuna eritumine neerude kaudu on dimetüülfumaraadi elimineerimisel teisese tähtsusega, moodustades vähem kui 16% manustatud annusest, siis neerukahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.

Maksakahjustus Kuna dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat metaboliseeritakse esteraaside poolt CYP450 süsteemi osaluseta, siis maksakahjustusega patsientidel farmakokineetika hindamist ei toimunud.

Lapsed Kaks korda ööpäevas võetava 240 mg dimetüülfumaraadi farmakokineetilist profiili hinnati väikeses avatud, kontrollrühmata uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientidel vanuses 13…17 aastat (n = 21). Dimetüülfumaraadi farmakokineetika oli nendel noorukitest patsientidel kooskõlas varem täiskasvanud patsientidel täheldatuga (C : 2,00 ±1,29 mg/l; AUC : 3,62 ±1,16 h.mg/l, mis vastab üldisele ööpäevasele AUC väärtusele 7,24 h.mg/l). 0-12h

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevates toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse lõikudes kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele.

Genotoksilisus

Dimetüülfumaraat ja monometüülfumaraat olid negatiivsed in vitro testide seerias (Ames, kromosoomaberratsioon imetajarakkudes). Dimetüülfumaraat oli negatiivne in vivo rottide mikronukleuste testis.

Kartsinogenees

Dimetüülfumaraadi kartsinogeensuse uuringud viidi läbi hiirtel ja rottidel 2 aasta jooksul. Dimetüülfumaraati manustati suukaudselt hiirtele annustes 25, 75, 200 ja 400 mg kilogrammi kohta päevas ja rottidele annustes 25, 50, 100 ja 150 mg kilogrammi kohta ööpäevas.

Hiirtel suurenes neerutuubulite kartsinoomi esinemissagedus annusega 75 mg/kg ööpäevas, mis on ekvivalentne (AUC põhjal) kontsentratsiooniga inimesele soovitatava ööpäevase annuse korral. Rottidel suurenes neerutuubulite kartsinoomi ja Leydigi rakkude adenoomi esinemissagedus annusega 100 mg/kg ööpäevas, mis on inimese soovitatavast ööpäevasest annusest ligikaudu 2 korda kõrgem. Nende leidude seos inimeste terviseriskiga ei ole veel selge.

Hiirtel suurenes mao mitteglandulaarse osa (eesmagu) lamerakulise papilloomi ja kartsinoomi esinemine inimesele soovitatava annuse manustamisel, rottidel aga alla inimesele soovitatava annuse (AUC põhjal) manustamisel. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit. Toksilisus

Mittekliinilistes uuringutes manustati rottidele, küülikutele ja ahvidele suukaudselt sondiga dimetüülfumaraadi suspensiooni (dimetüülfumaraat 0,8% hüdroksüpropüülmetüültselluloosis). Korduvtoksilisuse uuring koertel viidi läbi dimetüülfumaraadi kapslite suukaudse manustamisega.

Hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel täheldati pärast korduvat suukaudset dimetüülfumaraadi manustamist muudatusi neerudes. Kõikidel liikidel täheldati neerutuubulite epiteelkoe regeneratsiooni, mis viitab kahjustusele. Rottidel leiti pärast eluaja vältel annustamist (2-aastane uuring) neerutuubulite hüperplaasia. Koertel, kellele manustati 11 kuu jooksul üks kord ööpäevas suukaudselt dimetüülfumaraadi annuseid, täheldati soovitatavast annusest 3 korda suurema annuse puhul (AUC alusel) kortikaalse atroofia arvutatud piirini jõudmist. Ahvidel, kellele manustati 12 kuu jooksul iga päev suukaudselt dimetüülfumaraati, täheldati soovitatavast 2 korda suuremate annuste kasutamisel (AUC alusel) üksikute rakkude nekroosi. 6-kordse soovitatava annuse kasutamisel (AUC alusel) täheldati interstitsiaalset fibroosi ja kortikaalset atroofiat. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Rottidel ja koertel leiti munandites seminaalse epiteeli degeneratsioon. Rottidel ilmnesid muutused

ligikaudse soovitatava annuse manustamisel ja koertel 3-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) manustamisel. Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Kolm kuud või kauem kestnud hiirte ja rottide eesmao uuringute tulemuste leidudes sisaldusid lameepiteeli hüperplaasia ja hüperkeratoos, põletik ja lamerakuline papilloom ja kartsinoom. Inimestel ei ole näriliste eesmaole vastavat organit.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine isastele rottidele annustes 75, 250 ja 375 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja selle ajal ei mõjutanud kuni kõrgeima testitud annuseni (vähemalt 2-kordne soovitatav annus AUC alusel) isaste viljakust. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine emastele rottidele annustes 25, 100 ja 250 mg/kg ööpäevas enne paaritumist ja selle ajal ning jätkuvalt tiinuse 7. päevani põhjustas kõrgeima testitud annuse juures (11-kordne soovitatav annus AUC alusel) indlustsüklite arvu vähenemist 14 päeva kohta ja tõstis pikenenud innavaba ajaga loomade arvu. Need muutused ei mõjutanud viljakust või elujõuliste loodete arvu.

Dimetüülfumaraat imendub rottidel ja küülikutel läbi platsentaarbarjääri loote verre, uuringus oli loote ja emaslooma plasmakontsentratsiooni suhe vastavalt 0,48…0,64 ja 0,1. Väärarenguid ei tuvastatud rottidel ja küülikutel mis tahes dimetüülfumaraadi annuste juures. Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg ööpäevas põhjustas 4-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures kõrvaltoimeid emasloomale ning 11-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures vähendas loote kehakaalu ja aeglustas luustumist (pöialuud ja tagajäseme varbalülid). Eeldatakse, et madal loote kaal ja aeglustunud luustumine tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest (kehakaalu langus ja vähenenud toitumine).

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil annustes 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas ei avaldanud toimet embrüo-loote arengule. 7-kordse soovitatava annuse manustamine põhjustas emaslooma kehakaalu langust ja 16-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) manustamisel suurenes tiinuse enneaegsete katkemiste arv.

Dimetüülfumaraadi suukaudne manustamine rottidele tiinuse ja laktatsiooni perioodil annustes 25, 100 ja 250 mg/kg/ööpäevas põhjustas F1-põlvkonna järglaste madalama kehakaalu ja 11-kordse soovitatava annuse (AUC alusel) juures F1-isaste sugulise küpsemise aeglustumise. Toimet F1-põlvkonna järglaste viljakusele ei olnud. Eeldatakse, et järglaste madal kehakaal tuleneb sekundaarselt emaslooma toksilisusest. Toksilisus noorloomadel

Kahes toksilisuse uuringus noortel rottidel, kellele manustati üks kord ööpäevas suu kaudu dimetüülfumaraati alates sünnijärgsest 28. päevast kuni sünnijärgse 90. kuni 93. päevani (samaväärne ligikaudu 3 aasta vanusega ja rohkem inimestel), täheldati sarnaseid sihtorgani toksilisusi neerudes ja eesmaos, nagu oli täheldatud täiskasvanud loomadel. Esimeses uuringus ei mõjutanud dimetüülfumaraat arengut, neuroloogilist käitumist ega isas- või emasloomade fertiilsust kuni suurima annuseni 140 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 4,6-kordne inimesele soovitatav annus, mis on saadud piiratud AUC andmete põhjal laste kohta). Teises uuringus rottide noorte isasloomadega ei täheldatud samuti toimeid isasloomade reproduktiiv- ja abielunditele kuni dimetüülfumaraadi suurima annuseni 375 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 15 korda suurem eeldatavast AUC-st lastele soovitatava annuse korral). Kuid noortel isastel rottidel täheldati reieluu ja nimmelülide luukoe mineraalide sisalduse ja tiheduse vähenemist. Noortel rottidel täheldati luu densitomeetria muutusi ka pärast suukaudse diroksimeelfumaraadi manustamist, mis on samuti fumaarhappe ester, mis metaboliseerub samaks aktiivseks metaboliidiks monometüülfumaraadiks in vivo. Densitomeetria muutuste suhtes oli noorte rottide kõrvaltoimeteta tase ligikaudu 1,5 korda suurem eeldatavast AUC-st lastele soovitatava annuse korral. Luudele avalduva toime seos kehamassi vähenemisega on võimalik, kuid ei saa välistada ka otsese toime olemasolu. Luudel täheldatud leidude olulisus täiskasvanud patsientidele on piiratud. Olulisus laste puhul ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu (enterokattega minitabletid)

Ränidioksiidiga mikrokristalliline tselluloos Talk Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1) Trietüültsitraat Metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

Kapsli trükivärv (must tint)

Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

120 mg kapslid: 14 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu blisterpakendis. 14 x1 kapsel PVC/PE/PVDC-Alu perforeeritud üheannuselises blisterpakendis.

240 mg kapslid: 56 või 168 kapslit PVC/PE/PVDC-Alu blisterpakendis. 56 x 1 või 168 x 1 kapsel PVC/PE/PVDC-Alu perforeeritud üheannuselises blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

120 mg kapslid: EU/1/24/1811/001 EU/1/24/1811/002

240 mg kapslid: EU/1/24/1811/003 EU/1/24/1811/004 EU/1/24/1811/005 EU/1/24/1811/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22 aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp. Z.o.o. ul.Lutomierska 50 95-200, Pabianice Poola

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kõvakapslid dimethylis fumaras

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 120 mg dimetüülfumaraati

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Gastroresistentsed kõvakapslid

14 gastroresistentset kõvakapslit 14 x 1 gastroresistentset kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsel neelata alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1811/001 EU/1/24/1811/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dimethyl fumarate Accord 120 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

PVC/PE/PVDC-ALU BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gastroresistentsed kapslid dimethylis fumaras

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kõvakapslid dimethylis fumaras

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 240 mg dimetüülfumaraati

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Gastroresistentne kõvakapsel

56 gastroresistentset kõvakapslit 168 gastroresistentset kõvakapslit 56 x 1 gastroresistentset kõvakapslit 168 x 1 gastroresistentset kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsel neelata alla tervelt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1811/003 EU/1/24/1811/004 EU/1/24/1811/005 EU/1/24/1811/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dimethyl fumarate Accord 240 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

PVC/PE/PVDC-ALU BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dimethyl fumarate Accord 240 mg gastroresistentsed kapslid dimethylis fumaras

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne.