Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Dzuveo 30 µg keelealune tablett
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks keelealune tablett sisaldab 30 µg sufentaniili (tsitraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Keelealune tablett.
Sinine lamedapinnaline ümarate servadega tablett läbimõõduga 3 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Dzuveo on näidustatud mõõduka kuni tugeva ägeda valu raviks täiskasvanud patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Dzuveot tohib manustada ainult tervishoiutöötaja meditsiinilise jälgimise tingimustes. Meditsiinilise jälgimise tingimustes peavad olema kättesaadavad hüpoventilatsiooni tuvastamiseks ja raviks vajalikud seadmed ja vastava väljaõppega töötajad ning lisahapnik ja opioidiantagonistid, näiteks naloksoon. Dzuveo-ravi tohivad määrata ja ravimit patsientidele manustada ainult tervishoiutöötajad, kes on kogenud opioidravis, eelkõige seoses opioidide kõrvaltoimetega, näiteks respiratoorse depressiooniga (vt lõik 4.4).
Annustamine
Dzuveot turustatakse üheannuselises ühekorraaplikaatoris ja seda manustab patsiendile tervishoiutöötaja vastavalt patsiendi vajadusele, kuid mitte rohkem kui kord tunni jooksul, st maksimumannus on 720 µg ööpäevas. Uuringutes vajasid tund aega pärast sufentaniilravi alustamist tugevama valuga patsiendid sagedamat kordusannust kui patsiendid, kelle valu intensiivsuse skoor oli ühe tunni möödudes väiksem. Dzuveot ei tohi kasutada kauem kui 48 tundi.
Eakad Eakatel patsientidel ei ole annust spetsiaalselt kohandada vaja, kuid eakaid patsiente tuleb siiski hoolikalt jälgida sufentaniili kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).
Maksa- või neerukahjustus Mõõduka kuni raske maksakahjustusega või raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.4) tuleb sufentaniili manustada ettevaatlikult.
Lapsed Sufentaniili ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõendatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Ainult keelealuseks kasutamiseks.
Dzuveot peab manustama tervishoiutöötaja üheannuselisest ühekorraaplikaatorist (vt lõik 6.6). Tervishoiutöötaja asetab tableti aplikaatori abil patsiendi keele alla vastavalt patsiendi vajadusele ja soovile ning annustamiskordade intervalliga vähemalt 1 tund. Manustatud tabletil tuleb lasta keele all lahustuda ning seda ei tohi närida ega alla neelata. Allaneelamisel on Dzuveo suukaudne biosaadavus ainult 9%, mille tõttu on annus subterapeutiline. Pärast sufentaniili iga 30 µg keelealuse tableti manustamist ei tohi patsiendid 10 minutit süüa ega juua ning peavad hoiduma rääkimisest. Liigse suukuivuse korral võib patsientidele anda jääkuubikuid. Tableti teatavad lahustumatud abiained võivad pärast tableti lahustumist jääda suhu; see on normaalne ega tähenda, et sufentaniil ei ole tabletist imendunud.
Dzuveo keelealuse tableti ja aplikaatori käsitsemise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske respiratoorne depressioon või kopsufunktsiooni häired.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Respiratoorne depressioon
Sufentaniil võib põhjustada respiratoorset depressiooni, mille raskus sõltub annusest. Sufentaniili respiratoorseid toimeid tuleb hinnata kliinilise jälgimisega, näiteks kontrollides hingamissagedust, sedatsioonitaset ja hapnikuküllastust. Suurema riskiga on patsiendid, kellel on hingamisfunktsiooni kahjustus või vähenenud reservmaht. Sufentaniilist tingitud respiratoorset depressiooni on võimalik reverseerida opioidiantagonistidega. Vaja võib olla antagonisti korduvmanustamist, sest respiratoorne depressioon võib kesta antagonisti toimest kauem (vt lõik 4.9).
Risk rahustite (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimite samaaegsel kasutamisel
Sufentaniili samaaegne kasutamine rahustitega (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimitega võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib sufentaniilravi nende rahustitega samaaegselt määrata ainult alterantiivsete ravivalikuteta patsientidele või kui sufentaniili kasutatakse erakorralises olukorras.
Koljusisene rõhk
Sufentaniili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes võivad olla eriti vastuvõtlikud hüperkapnia tserebraalsele toimele, nt patsientidel, kellel esineb koljusisese rõhu tõusu või teadvushäirete nähte. Sufentaniil võib varjata peatraumaga patsientide kliinilist seisundit. Sufentaniili tuleb kasutada ajukasvajatega patsientidel ettevaatlikult. Kardiovaskulaarne toime
Sufentaniil võib tekitada bradükardiat. Seetõttu tuleb seda kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on või on olnud bradüarütmia.
Sufentaniil võib põhjustada hüpotensiooni, eriti hüpovoleemiaga patsientidel. Stabiilse arteriaalse rõhu säilitamiseks tuleb võtta asjakohased meetmed.
Maksa- või neerufunktsiooni kahjustus
Sufentaniil metaboliseerub peamiselt maksas ning eritub uriini ja roojaga. Raske maksa- või neerukahjustusega patsientidel võib toime kestus pikeneda. Sufentaniili kasutamise kohta nendel patsientidel on vähe andmeid. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega või raske neerukahjustusega
patsiente tuleb hoolikalt jälgida sufentaniili üleannustuse sümptomite suhtes (vt lõik 4.9).
Taluvus ja opioidide tarvitamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide korduval manustamisel võivad tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidikasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Dzuveo kuritarvitamine või tahtlik väärtarvitamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. Risk OUD tekkeks on suurem neil patsientidel, kellel on isiklikus või perekondlikus anamneesis (vanemad või õed-vennad) ainete kasutamise häire (sh alkoholitarvitamise häire), kes on käesolevalt tubakakasutajad või kellel on isiklikus anamneesis teisi vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus- ja isiksushäired).
Patsientide puhul on vaja märgata ravimit otsiva käitumise märke (nt liiga varane retsepti uuendamise taotlemine). See hõlmab kooskasutatavate opioidide ja selliste psühhoaktiivsete ravimite nagu bensodiasepiinide üle vaatamist. Patsientidel, kellel ilmnevad opioidide tarvitamisest tingitud tervisehäirete nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda konsultatsiooni sõltuvusravi spetsialistiga.
Toime seedetraktile
Sufentaniil on μ-opioidiretseptorite agonist ja võib seega aeglustada seedetrakti motoorikat. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik sufentaniili kasutamisel iileuse tekkeriskiga patsientidel.
Sufentaniil on μ-opioidiretseptorite agonist ja võib seega põhjustada Oddi sfinkteri spasme. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik sufentaniili kasutamisel patsientidel, kellel on sapiteede haigus, sh äge pankreatiit.
Opioidide põhjustatud hüperalgeesia
Nagu teistegi opioidide puhul, tuleb ebapiisava valuvaigistava toime korral pärast sufentaniili annuse suurendamist kaaluda opioididest põhjustatud hüperalgeesia võimalust. Näidustatud võib olla sufentaniili annuse vähendamine või sufentanüülravi lõpetamine või ravi ümberhindamine.
Unega seotud hingamishäired
Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja unega seotud hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tahendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoime tsütokroom P450 3A4 ensüümiga
Sufentaniil metaboliseerub peamiselt inimese tsütokroom P450 3A4 ensüümi toimel. Ketokonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor ja võib oluliselt suurendada keelealuse sufentaniili süsteemset ekspositsiooni (maksimaalne plasmakontsentratsiooni (Cmax) suurenemine 19%, toimeainega üldise ekspositsiooni (AUC) suurenemine 77%) ning pikendada maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega 41% võrra. Välistada ei saa sarnaseid toimeid teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ritonaviir). Suurenenud ekspositsiooniga seonduvaid mis tahes muutusi efektiivsuses/talutavuses kompenseeritakse praktikas annustamiskordade intervalli pikendamisega (vt lõik 4.2).
Koostoime kaltsiumikanali blokaatorite ja/või beetablokaatoritega
Sufentaniiliga seostatava bradükardia ja hüpotensiooni esinemissagedus ja raskus võib olla suurem
patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi kaltsiumikanali blokaatorite ja/või beetablokaatoritega.
Sufentaniili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes kasutavad samaaegselt neid ravimeid, ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kesknärvisüsteemi depressandid
Samaaegne kasutamine kesknärvisüsteemi depressantide, sh barbituraatide, bensodiasepiinide, neuroleptikumide või muude opioididega, halogeengaaside või muude mitteselektiivsete kesknärvisüsteemi depressantidega (nt alkohol) võib tugevdada respiratoorset depressiooni. Opioidide ja gabapentinoidide (gabapentiin ja pregabaliin) samaaegne kasutamine suurendab opioidide üleannustamise, respiratoorse depressiooni ja surma riski.
Sufentaniilravi kaalutlemisel patsiendil, kes võtab kesknärvisüsteemi depressanti, tuleb hinnata kesknärvisüsteemi depressandi kasutamise kestust ja patsiendi ravivastust, sealhulgas kesknärvisüsteemi depressiooni suhtes tekkinud tolerantsuse määra. Kui otsustatakse kasutada sufentaniili, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaalutleda samaaegselt kasutatava kesknärvisüsteemi depressandi annuse vähendamist.
Serotonergilised ained
Sufentaniili koosmanustamine serotonergilise ainega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), serotoniini norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI), võivad suurendada serotoniini sündroomi riski, mis võib olla eluohtlik seisund. Monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid ei tohi võtta 2 nädalat enne Dzuveo’t või Dzuveo’ga samal ajal.
Koostoimeid muude keelealuste ravimitega või ravimitega, mis peavad suuõõnes lahustuma/toimima, ei ole uuritud ja samaaegset manustamist tuleb vältida.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Sufentaniili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on tõendanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Sufentaniili ei tohi kasutada raseduse ajal, sest see läbib platsenta ning loote hingamiskeskus on opiaatide suhtes tundlik. Kui emale manustatakse sel ajal sufentaniili, peab olema võimalik kasutada lapsel antidooti. Pikaajaline sufentaniilravi võib vastsündinul põhjustada võõrutusnähte. Sufentaniili kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ega rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutavatel fertiilsetel naistel. Imetamine
Sufentaniil eritub inimese rinnapiima koguses, mis tõenäoliselt tekitab toimet vastsündinule/imikule. Sõltuvalt imetamise kasulikkusest lapsele ja ravi kasulikkusest naisele tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või katkestada sufentaniilravi või sufentaniilravi mitte alustada.
Fertiilsus
Puuduvad kliinilised andmed sufentaniili toime kohta fertiilsusele. Rottidel tehtud katsetes on täheldatud fertiilsuse vähenemist ja embrüote suuremat suremust (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Sufentaniil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega, kui neil esineb sufentaniilravi ajal või järel unisust, peapööritust või nägemishäireid. Patsiendid tohivad autot juhtida ja käsitseda masinaid alles siis, kui sufentaniili viimasest manustamisest on möödunud piisavalt aega.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Sufentaniili kõige raskem kõrvaltoime on respiratoorne depressioon, mille esinemissagedus oli sufentaniili kliinilistes uuringutes 0,6%.
Sufentaniili sisaldavate ravimite kliiniliste uuringute tulemuste ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine ja püreksia (esinemissagedus ≥ 1/10) (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete tabel
Alljärgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud muude sufentaniili sisaldavate ravimite kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt.
Väga sage ≥1/10 Sage ≥1/100 kuni <1/10 Aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100 Harv ≥1/10 000 kuni <1/1000 Väga harv <1/10 000 Teadmata Ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Infektsioonid ja Bronhiit infestatsioonid Nakkuslik konjunktiviit Hea-, Lipoom pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia Trombotsütopeenia lümfisüsteemi Leukotsütoos häired Immuunsüsteem i Ülitundlikkus Anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja Hüpokaltseemia Hüpomagneseemia toitumishäired Hüpoalbumineemia Hüpoproteineemia
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Psühhiaatrilised Unetus Rahutus häired Ärevus Apaatia Närvisüsteemi Peavalu Värisemine Konvulsioonid häired Peapööritus Ataksia Kooma
Silma Silmavalu Mioos kahjustused Nägemishäired Südame häired Tahhükardia Bradükardia Vaskulaarsed Hüpotensioon Ortostaatiline häired Hüpertensioon hüpertensioon
Respiratoorsed, Hüpoksia Neelu- Bradüpnoe Hingamisseisak rindkere ja kõrivalu Ninaverejooks mediastiinumi Respiratoorne Luksumine häired depressioon Apnoe
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Seedetrakti Iiveldus Kõhukinnisus Kõhulahtisus häired Oksendamine Düspepsia Röhitised Maksa ja Hüperbilirubineemia sapiteede häired Naha ja Kihelus Liighigistamine Erüteem nahaaluskoe Näopiirkonna hüpesteesia kahjustused Üldine kihelus Lihaste, luustiku Lihasespasmid Seljavalu ja sidekoe Lihasetõmblused Lihase-skeletivalu kahjustused Rindkere lihase-
Neerude ja Uriiniretentsioon Urineerimistakistus kuseteede häired Oliguuria Üldised häired ja Püreksia Kuumatunne Ravimi manustamiskoha Väsimus ärajätusündroom reaktsioonid Asteenia
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Uuringud Hapnikuküllastuse Vererõhu tõus Vigastus, Operatsioonijärgne Protseduuriaegne iiveldus mürgistus ja aneemia Operatsioonijärgne iileus protseduuri Protseduuriaegne tüsistused oksendamine
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Tunnused ja sümptomid
Sufentaniili üleannustamine võimendab ravimi farmakoloogilist toimet. Kliinilise seisundi määrab olenevalt individuaalsest tundlikkusest respiratoorse depressiooni raskus (hüpoventilatsioonist kuni hingamisseisakuni). Muud sümptomid võivad olla näiteks teadvuskaotus, kooma, kardiovaskulaarne šokk ja lihasejäikus.
Üleannustamise ravi peab keskenduma µ-opioidiretseptorite agonismi sümptomite ravile, mis hõlmab hapniku manustamist. Peatähelepanu tuleb pöörata hingamisteede obstruktsioonile ja abistava või juhitava ventilatsiooni vajadusele. Respiratoorse depressiooni korral tuleb manustada opioidiantagonisti (nt naloksooni). See ei välista vahetumaid vastumeetmeid. Tuleb arvestada, et opioidiantagonisti toimeaeg on lühem kui sufentaniilil. Sel juhul tohib opioidiantagonisti manustada korduvalt või infusiooniga.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: anesteetikumid, opioidanesteetikumid, ATC-kood: N01AH03.
Toimemehhanism
Sufentaniil on tugevatoimeline sünteetiline opioid, mis seondub väga selektiivselt µ- opioidiretseptoritega. Sufentaniil on µ-opioidiretseptorite täielik agonist. Sufentaniil ei tekita histamiini vabastamist. Kõiki sufentaniili toimeid on võimalik otsekohe ja täielikult blokeerida spetsiifilise antagonisti, nt naloksooni manustamisega.
Primaarne farmakodünaamiline toime
Analgeesia
Sufentaniili tekitatavat valuvaigistavat toimet vahendab eeldatavasti µ-opioidiretseptorite aktiveerumine kesknärvisüsteemis, mis muudab nii valu tajumise kui sellele reageerimise protsesse. Inimesel on ravimi toime 7…10 korda tugevam kui fentanüülil ja 500…1000 korda tugevam kui morfiinil (suukaudne). Sufentaniili suur lipofiilsus võimaldab keelealust manustamist, millega saavutatakse analgeetilise toime kiire algus.
Sekundaarsed farmakodünaamilised toimed
Respiratoorne depressioon
Sufentaniil võib põhjustada respiratoorset depressiooni (vt lõik 4.4) ning supresseerib köharefleksi.
Muud kesknärvisüsteemile avalduvad toimed
Intravenoosselt manustatud sufentaniili suured annused põhjustavad teadaolevalt lihasejäikust, tõenäoliselt mustainele ja juttkehale avalduva toime tõttu. Hüpnootilist toimet tõendab EEG muutumine.
Toime seedetraktile
Sufentaniili analgeetiline plasmakontsentratsioon võib kemoretseptorite käivitustsooni ärrituse tõttu tekitada iiveldust ja oksendamist. Sufentaniili toime seedetraktile hõlmab soolemotoorika aeglustumist, sekretsiooni vähenemist ja seedetrakti sulgurlihaste toonuse suurenemist (kuni spasmideni) (vt lõik 4.4).
Kardiovaskulaarne toime
Intravenoosselt manustatud sufentaniili väikesed annused, mida seostatakse tõenäolise vagaalse (kolinergilise) toimega, põhjustavad kerget bradükardiat ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse mõningast vähenemist, ilma vererõhku oluliselt vähendamata (vt lõik 4.4).
Kardiovaskulaarse stabiilsuse tagab ka minimaalne toime südame eelkoormusele, südame voolukiirusele ja südamelihase hapnikutarbele. Sufentaniili otsest toimet südamelihase funktsioonile ei täheldatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Analgeesia Dzuveo efektiivsust hinnati kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles osales
221 mõõduka kuni tugeva ägeda operatsioonijärgse valuga patsienti (valu intensiivsuse skoor ≥ 4 skaalal 0…10) pärast kõhuõõneoperatsiooni (patsiente jälgiti kuni 48 tundi) või ortopeedilist (väljapöörd-suurvarba) operatsiooni (patsiente jälgiti kuni 12 tundi). 221 patsiendist kasutasid 147 patsienti aktiivravi ja 74 patsienti platseebot. Patsientide seas oli rohkem naisi (63%), keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik 18…74 a) ja kehamassiindeks vahemikus 15,8…53,5 kg/m2; osalejad olid valdavalt europiidsed (69%) ja mustanahalised (21%). Keskmine (keskmise standardviga) valu intensiivsuse algskoor oli 12-tunnises väljapöörd-suurvarba operatsiooni uuringus sufentaniiliga ravitud patsientidel 6,48 (0,21) ja platseeborühma patsientidel 5,98 (0,30). Kõhuõõneoperatsiooni uuringus oli keskmine valu intensiivsuse algskoor sufentaniiliga ravitud patsientidel 5,61 (0,13) ja platseeborühma patsientidel 5,48 (0,18). Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsusnäitaja 12 tunni jooksul eri hetkedel (11-punktisel arvulisel skaalal) mõõdetud valu intensiivsuse skooride erinevuste (võrreldes algskooridega) summa (SPID12). Dzuveot kasutanud patsientide keskmine SPID12-skoor oli suurem kui platseeborühma patsientidel nii kõhuõõneoperatsiooni uuringus (25,8 vs. 13,1; p < 0,001) kui ka väljapöörd-suurvarba operatsiooni uuringus (5,93 vs. –6,7; p = 0,005). Päästeanalgeesia oli mõlemas uuringus lubatud ja patsiente, kes vajasid ebapiisava analgeesia tõttu päästeravimit, oli rohkem platseeborühmas (kõhuõõneoperatsiooni uuringus 64,8%, väljapöörd- suurvarba operatsiooni uuringus 100%) kui sufentaniilirühmas (kõhuõõneoperatsiooni uuringus 27,1%, väljapöörd-suurvarba operatsiooni uuringus 70,0%). Analgeetiline toime algus oli kiirem sufentaniili kui platseeboga (p < 0,05) hinnatuna valu intensiivsuse skooride erinevuse põhjal algskooridest 15 minutit pärast esimest annust kõhuõõneoperatsiooni uuringus ja 30 minutit pärast esimest annust väljapöörd-suurvarba operatsiooni uuringus. Enamik (> 90%) tervishoiutöötajaid leidis, et Dzuveot on lihtne kasutada. Kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 6 esimesel annustamistunnil keskmine annuste arv 2,8 tabletti ning järgneval 6 tunnil manustati Dzuveot harvem (keskmiselt 1,7 tabletti). 24 tunni vältel manustati keskmiselt 7,0 Dzuveo annust (210 µg ööpäevas). Patsiendid, kellel oli tund aega pärast Dzuveo-ravi alustamist tugevam valu, vajasid sagedamat kordusannustamist kui patsiendid, kelle valu intensiivsuse skoor oli ühe tunni möödudes väiksem. Respiratoorne depressioon Sufentaniili analgeetilised annused põhjustasid kliinilistes uuringutes mõnel patsiendil respiratoorset depressiooni, kuid ükski Dzuveot kasutanud patsient ei vajanud opioidiantagonisti (nt naloksooni).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Sufentaniili farmakokineetikat pärast Dzuveo keelealust manustamist võib kirjeldada kui esmase imendumisega kahekambrilist mudelit. See manustamistee annab tulemuseks suurema absoluutse biosaadavuse kui suukaudsel manustamisel (neelamisel), vältides soolesisest ning esmase maksapassaaži 3A4 ensüümi metabolismi. Keskmine absoluutne biosaadavus pärast sufentaniilitableti ühekordset keelealust manustamist võrreldes samas annuses sufentaniili üheminutilise intravenoosse infusiooniga oli 53%. 15 µg keelealuse sufentaniilitableti (sama ravimvorm kui 30 µg tabletil) uuringus täheldati oluliselt väiksemat biosaadavust (9%) pärast suukaudset manustamist (neelamine). Bukaalsel manustamisel täheldati, et tablettide asetamisel alumiste esihammaste ette suurenes biosaadavus 78%-ni.
Sufentaniili maksimumkontsentratsioon saabub ligikaudu 60 minutit pärast ühekordse annuse manustamist; pärast korduvat annustamist kord tunnis väheneb see aeg ligikaudu 40 minutile. Dzuveo manustamisel kord tunnis saabub püsikontsentratsioon plasmas pärast 7 annust.
Jaotumine
Keskne jaotusruumala pärast sufentaniili intravenoosset manustamist on ligikaudu 14 liitrit ning püsikontsentratsiooni jaotusruumala on ligikaudu 350 liitrit.
Biotransformatsioon
Biotransformatsioon toimub peamiselt maksas ja peensooles. Inimestel metaboliseerib sufentaniili peamiselt tsütokroom P450 3A4 ensüümsüsteem (vt lõik 4.5). Sufentaniil metaboliseerub kiiresti mitmeks inaktiivseks metaboliidiks, kusjuures peamised eritumisteed on oksüdatiivne N- ja O- dealkülatsioon. Eritumine
Dzuveo esimese annuse kliirens on tüüpilisel 47-aastasel 78,5 kg patsiendil 84,2 l/h. Kliirens püsikontsentratsiooni faasis on 129,3 l/h. Kliirensi kaasmuutujad on patsiendi kehamass ja vanus.
Pärast ühekordset Dzuveo manustamist oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg 13,4 h (vahemik 2,5…34,4 h). Pärast mitmekordset manustamist täheldati pikemat keskmist terminaalset poolväärtusaega 12,68 h (vahemik 5,30…26,91 h), mida seostati sufentaniili korduval annustamisel saavutatud suurema plasmakontsentratsiooniga ja sellega, et neid kontsentratsioone mõõdeti pikema aja vältel.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Dzuveo manustamisel sõltub analgeesia kliiniline kestus suuresti ajast, kui kiirest väheneb sufentaniili plasmakontsentratsioon Cmax-väärtuselt väärtusele Cmax 50% pärast annustamise lõpetamist (nn kontekstitundlik poolväärtusaeg, CST½), mitte niivõrd terminaalsest poolväärtusajast. Pärast ühekordset annust või 12 tunni vältel kord tunnis manustatud mitut annust oli mediaanne CST½ 2,3 h; seega pikendab keelealune manustamine oluliselt toime kestust võrreldes sufentaniili intravenoosse manustamisega (CST½ 0,1 h). Sarnaseid CST½ väärtusi täheldati pärast nii ühekordset kui ka korduvat manustamist, mis tähendab, et pärast keelealuse tableti mitmekordset manustamist on toime kestus prognoositav ja järjepidev.
Patsiendile vastavalt vajadusele manustamisel oli sufentaniili plasmakontsentratsioon 12 tunni järel keskmiselt vahemikus 40…50 pg/ml, mida ei mõjutanud vanus, kehamassiindeks (BMI) ega kerge kuni mõõdukas neeru- või maksakahjustus.
Patsientide erirühmad
Neerufunktsiooni kahjustus
Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles uuriti sufentaniili plasmakontsentratsiooni pärast Dzuveo kasutamist, nähtus, et neerufunktsioon ei ole kliirensi oluline kaasmuutuja. Et raske neerukahjustusega patsientide arv uuringutes oli väike, tuleb Dzuveot nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).
Maksafunktsiooni kahjustus
Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist Dzuveoga nähtus, et maksafunktsioon ei ole kliirensi oluline kaasmuutuja. Et mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide arv uuringutes oli väike, võis maksafunktsiooni võimalik mõju kliirensi kaasmuutujana jääda tuvastamata. Seetõttu tuleb Dzuveot nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).
Lapsed Sufentaniili kasutamise kohta lastel farmakokineetilised andmed puuduvad.
Eakad
Dzuveoga ei ole toimunud eakate patsientide eriuuringut. Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist Dzuveoga nähtus, et vanus mõjutab kliirensit – eakatel (üle 65 a) oli kliirens 18% väiksem.
Keahamassiindeksi mõju annustamisele Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, milles kaasmuutuja oli kehamass, näitas, et suurema kehamassiindeksiga patsiendid vajasid sagedamat annustamist.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Reproduktiivtoksilisus
Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringud tehti isastel ja emastel rottidel. Suremuse suurenemist täheldati kõigis ravirühmades.
Pärast isasloomade ravi täheldati tiinestumismäära vähenemist, mis viitab isasloomade fertiilsuse võimalikule kahjustumisele. Emasloomadele suurte annuste manustamisel täheldati suuremat loodete resorptsiooni ja pesakonna suuruse vähenemist, mis viitab võimalikule embrüotoksilisusele, tõenäoliselt toksilisuse tõttu emasloomale.
Mutageensus
Amesi testiga ei tuvastatud sufentaniili mutageenset toimet.
Kartsinogeensus Sufentaniili kartsinogeensusuuringuid ei ole toimunud. Lokaalne talutavus Sufentaniili keelealuste tablettidega toimus kaks lokaalse talutavuse uuringut (hamstri põsetaskus). Uuringutest järeldati, et sufentaniili keelealune tablett ei põhjusta võimalikku lokaalset ärritust või see on minimaalne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mannitool (E 421) Kaltsiumvesinikfosfaat Hüpromelloos Naatriumkroskarmelloos Indigokarmiin (E 132) Steariinhape Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis valguse ja hapniku eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Dzuveot turustatakse üheannuselises polüpropüleenist aplikaatoris, mis on pakendatud kotikesse (polüesterkile/LDPE/alumiiniumfoolium/LDPE) koos hapnikuabsorbendiga.
Dzuveot turustatakse 5 ja 10 kotikest sisaldavates karpides. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Üheannuselise aplikaatori kasutusjuhend
Üksikannus / mitte korduskasutada.
Mitte kasutada, kui kotikese pitser on eelnevalt avatud.
Mitte kasutada, kui üheannuseline aplikaator on kahjustatud.
Öelge patsiendile, et tabletti ei tohi närida ega alla neelata.
Öelge patsiendile, et 10 minutit pärast tableti manustamist ei tohi süüa ega juua ning soovitatav on vältida rääkimist.
1. Kui patsient on ravimi manustamiseks valmis, rebige kotike sälgu kohalt täies ulatuses lahti. Kotike sisaldab ühte läbipaistvast plastist üheannuselist aplikaatorit, mille otsas on üks sinine tablett, ning hapnikuabsorberit. Hapnikuabsorber tuleb ära visata. Kotikese sisu:
2. Eemaldage roheliselt kolvilt valge lukk, surudes luku küljed kokku ja eemaldades selle kolvi küljest. Visake lukk ära.
3. Paluge patsiendil tõsta keel vastu suulage, kui võimalik. 4. Toetage üheannuseline aplikaator kergelt vastu patsiendi hambaid või huuli. 5. Asetage üheannuselise aplikaatori ots keele alla ja suunake see patsiendi suupõhja poole. NB! Vältige üheannuselise aplikaatori otsa vahetut kokkupuudet suu limaskestaga.
6. Vajutage roheline kolb alla, mis asetab tableti patsiendi keele alla, ja veenduge, et tablett on õiges kohas.
Üheannuseline aplikaator tuleb hävitada vastavalt asutusesisesele korrale ja kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Laboratoire Aguettant 1, rue Alexander Fleming
69007 Lyon Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1284/001 EU/1/18/1284/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25 juuni 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24 märts 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Laboratoire Aguettant 1, rue Alexander Fleming 69007 Lyon Prantsusmaa
Laboratoire Aguettant Lieu Dit Chantecaille 07340 Champagne Prantsusmaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
- Riski minimeerimise lisameetmed
Enne Dzuveo turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja leppima riikliku pädeva asutusega kokku teabematerjali sisu ja vormi, sealhulgas teabevahendid, jaotamise korra ja programmi kõik muud aspektid. Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Dzuveot turustatakse, varustatakse kõik ravimit eeldatavalt määravad / patsientidele manustavad tervishoiutöötajad (st arstid, haiglaapteekrid ja meditsiiniõed) tervishoiutöötajate juhendiga, mis sisaldab olulist teavet Dzuveo ohutu ja efektiivse
kasutamise tagamiseks, sealhulgas järgmist:
- seadme kasutusjuhend;
- teave, et iga keelealuse tableti manustamise minimaalne intervall on 1 tund, et ennetada/minimeerida teadaolevat olulist respiratoorse depressiooni riski ja võimalikku olulist üleannustamise riski;
- patsiendile nõustamise ajal edastatav respiratoorse depressiooni / üleannustamise riski põhiteave;
- üksikasjalikud juhised üleannustamise / respiratoorse depressiooni korral tegutsemiseks.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND 5 VÕI 10 KOTIKESEGA
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Dzuveo 30 µg keelealused tabletid sufentaniil
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks keelealune tablett sisaldab 30 µg sufentaniili (tsitraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
10 × 1 keelealune tablett üheannuselises aplikaatoris. 5 × 1 keelealune tablett üheannuselises aplikaatoris.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune Kasutamiseks ainult üheannuselise aplikaatoriga. Tabletti ei tohi närida ega alla neelata. Minimaalne annustamisintervall 1 tund.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis valguse ja hapniku eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoire Aguettant 1, rue Alexander Fleming 69007 Lyon Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1284/001 EU/1/18/1284/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KOTIKE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Dzuveo 30 µg keelealune tablett sufentaniil
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks keelealune tablett sisaldab 30 µg sufentaniili (tsitraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
1 üheannuseline aplikaator 1 keelealuse tabletiga.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune Kasutamiseks ainult üheannuselise aplikaatoriga. Ravim manustada kohe pärast kotikese avamist. Tabletti ei tohi närida ega alla neelata. Minimaalne annustamisintervall 1 tund.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis valguse ja hapniku eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoire Aguettant 1, rue Alexander Fleming 69007 Lyon Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/18/1284/001 EU/1/18/1284/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
ÜHEANNUSELINE APLIKAATOR
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Dzuveo 30 µg keelealune tablett sufentaniil
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
Partii nr