RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epiduo 1 mg/25 mg/g geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1g geeli sisaldab: 1 mg adapaleeni (0,1% w/w) 25 mg veevaba bensoüülperoksiidi (2,5% w/w).

INN. Adapalenum, Ph.Eur. Benzoylperoxidum

Teadaolevat toimet omavad abiained: propüleenglükool (E1520) 40 mg/g (4,0%), polüsorbaat 80 (E433) ≤ 4 mg/g.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel. Valge kuni kahvatukollane läbipaistmatu geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Acne vulgaris’e paikne ravi komedoonide, paapulite ja pustulite korral (vt lõik 5.1). Epiduo on näidustatud täiskasvanutele, noorukitele ja 9-aastastele ning vanematele lastele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epiduo’t kantakse üks kord ööpäevas, õhtuti, kuivale ja puhtale aknest kahjustatud piirkondadele. Geeli tuleb peale kanda sõrmeotstega õhukese kihina, vältides silmade ja huulte ümbrust (vt lõik 4.4).

Nahaärrituse korral tuleb patsiendil soovitada kasutada mittekomedogeenseid niisutajaid, kasutada ravimit harvemini (nt üle päeva), peatada ravimi kasutamine ajutiselt või lõpetada kasutamine üldse.

Ravimi kasutamise kestuse määrab arst vastavalt kliinilisele seisundile. Esmased kliinilise paranemise nähud ilmnevad tavaliselt 1 kuni 4 nädalase ravi jooksul.

Epiduo ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 9-aastastel lastel.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Rasedust planeerivad naised (vt lõik 4.6).
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epiduo geeli ei tohi kasutada kahjustatud, vigastatud (haavad või marrastused), eksematoossele või päikesepõletusega nahale.

Epiduo ei tohi kokku puutuda silmade, suu, ninasõõrmete või limaskestadega. Kui ravim satub kogemata silma, tuleb see kohe sooja veega maha loputada.

Ravim sisaldab 40 mg propüleenglükooli (E1520) ühes grammis, mis vastab 4% massiühikus.

See ravim sisaldab polüsorbaat 80 (E433), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Kui tekib reaktsioon, mis viitab ülitundlikkusele mis tahes ravimi koostisosa suhtes, tuleb Epiduo kasutamine katkestada.

Liigset kokkupuudet päikesevalguse või UV-kiirgusega tuleb vältida.

Epiduo ei tohi kokku puutuda mis tahes värvitud materjaliga, sh juuksed ja värvitud kangad, kuna see võib põhjustada pleekimist ja värvuse muutust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eelnevate kogemuste põhjal puuduvad adapaleenil ja bensoüülperoksiidil teadaolevad koostoimed teiste ravimitega, mida võidakse kasutada nahal ja samaaegselt Epiduo’ga. Siiski, teisi retinoide, bensoüülperoksiidi või teisi sarnase toimemehhanismiga aineid ei tohi samal ajal kasutada. Kooriva, ärritava või kuivatava toimega kosmeetika kasutamisel on vajalik ettevaatus, kuna need võivad koos Epiduo’ga põhjustada täiendavat ärritavat toimet.

Adapaleeni imendumine läbi inimese naha on vähene (vt lõik 5.2), mistõttu koostoimed süsteemsete ravimitega on ebatõenäolised.

Bensoüülperoksiidi imendumine läbi naha on vähene ning toimeaine metaboliseerub täielikult bensoehappeks, mis eritub kiiresti. Seetõttu on bensoehappe võimalike koostoimete esinemine süsteemselt kasutatavate ravimitega ebatõenäoline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Suukaudsed retinoidid on põhjustanud kaasasündinud arenguhäireid. Kasutamisel kooskõlas ravimiteabega on lokaalselt manustatavate retinoidide süsteemne ekspositsioon eeldatavalt väike, sest nende imendumine läbi naha on minimaalne. Siiski võib olla individuaalseid tegureid (nt nahabarjääri kahjustumine, liigne kasutamine), mis võivad süsteemset ekspositsiooni suurendada.

Rasedus Epiduo on vastunäidustatud raseduse korral või naistel, kes plaanivad rasestuda (vt lõik 4.3).

Adapaleeni paikse kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud suurte süsteemsete annuste suukaudsel manustamisel kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Kliiniline kogemus adapaleeni ja bensoüülperoksiidi paiksel manustamisel raseduse ajal on piiratud.

Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi

lõpetada.

Imetamine Epiduo (adapaleen/bensoüülperoksiid) geeli paikse manustamise järgselt ei ole loomadel ega inimestel piima eritumise uuringuid läbi viidud. Kuna Epiduo süsteemne toime imetaval emal on ebaoluline, ei ole rinnaga toidetavale imikule toimet oodata. Epiduo’t võib imetamise ajal kasutada. Vältimaks imiku otsest kontakti ravimiga tuleb rinnaga toitmise ajal vältida Epiduo kandmist rindadele.

Fertiilsus Fertiilsuse uuringuid Epiduo’ga ei ole inimestel läbi viidud.

Samas ei ole reproduktsiooniuuringutes leitud adapaleenil ega bensoüülperoksiidil toimeid rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Epiduo võib põhjustada manustamiskohal järgmisi kõrvaltoimeid:

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime (MedDRA) Silma kahjustused Teadmata (ei saa hinnata Silmalau turse Immuunsüsteemi häired Teadmata (ei saa hinnata Anafülaktiline reaktsioon Respiratoorsed, rindkere Teadmata (ei saa hinnata Pigistustunne kurgus, düspnoe ja mediastiinumi häired olemasolevate andmete alusel)* Naha ja nahaaluskoe Sage (≥1/100 kuni <1/10) Naha kuivus, ärritav kontaktdermatiit, kahjustused naha ärritus, naha põletustunne, * Turuletulekujärgsed andmed. ** Enamik manustamiskoha põletuse juhtudest olid pindmised põletused, kuid teatatud on ka teise astme põletusest või rasketest põletuse reaktsioonidest.

Kui pärast Epiduo manustamist tekib nahaärritus, on see tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ning hõlmab tavaliselt paikseid taluvuse nähtusid ja sümptomeid (erüteem, kuivus, ketendus, naha põletus ja valu (torkiv valu)), mis kulmineeruvad esimesel kasutusnädalal ja seejärel taanduvad iseenesest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Epiduo on mõeldud kutaanseks kasutamiseks üks kord ööpäevas.

Juhusliku allaneelamise korral tuleb kasutada sobivaid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aknevastased preparaadid paikseks kasutamiseks; retinoidid akne paikseks raviks; ATC-kood: D10AD53

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Epiduo sisaldab kahte toimeainet, millel on erinev, kuid üksteist täiendav toimemehhanism.

• Adapaleen: Adapaleen on keemiliselt stabiilne naftoehappe derivaat, millel on retinoidi-sarnane aktiivsus. Biokeemilised ja farmakoloogilise profiili uuringud on näidanud, et adapaleen toimib Acne vulgaris’e patoloogia korral: tegemist on tugeva keratinisatsiooni ja raku diferentseerumise protsessi modulaatoriga, millel on samuti põletikuvastased omadused. Adapaleen seondub spetsiifiliste retinoidhappe nukleaar-retseptoritega. Olemasolevad andmed viitavad, et adapaleeni paikne kasutamine normaliseerib folliikulite epiteelirakkude jagunemist, mille tulemusel väheneb mikrokomedoonide teke. Adapaleen inhibeerib in vitro hindamise mudelites kemotaktilisi (suunatud) ja kemokineetilisi (juhuslik) vastuseid inimese polümorfonukleaarsetes leukotsüütides; samuti inhibeerib see arahidoonhappe metabolismi vastusena põletikumediaatoritele. In vitro uuringud on näidanud AP-1 faktorite ja samuti tolli-sarnaste retseptor-2 (TLR-2) inhibeerimist. Antud profiil näitab, et adapaleen vähendab rakuvahendatud põletiku komponenti.

• Bensoüülperoksiid: On tõestatud, et bensoüülperoksiidil on antimikroobne toime; eriti Cutibacterium acnes´i vastu, mis on ebatavaliselt levinud aknest mõjutatud rasunäärmes. Bensoüülperoksiidi toimemehhanismi on seletatud tema kõrge lipofiilse aktiivsusega, mis võimaldab selle tungimist läbi epidermise bakterite ja keratinotsüütide rakumembraanidesse rasunäärme sees. Bensoüülperoksiidi peetakse väga tõhusaks laia toimespektriga antibakteriaalseks aineks Acne vulgaris’e ravis. On tõestatud, et see avaldab bakteritsiidset toimet, tekitades vabu radikaale, mis oksüdeerivad valke ja muid olulisi rakukomponente bakteri seinas. Bensoüülperoksiidi minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon on bakteritsiidne ja on täheldatud efektiivsust antibiootikumitundlike ja antibiootikumiresistentsete C. acnes tüvede suhtes. Samuti on bensoüülperoksiidil täheldatud eksfoliatiivset ja keratolüütilist toimet.

Epiduo kliiniline efektiivsus 12-aastastel ja vanematel patsientidel Epiduo ohutust ja efektiivsust üks kord ööpäevas manustamise korral Acne vulgaris’e raviks hinnati kahes 12-nädalases, mitmekeskuselises, sarnase disainiga kliinilises uuringus, milles võrreldi aknega patsientidel Epiduo’t selle mõlema toimeaine, adapaleeni ja bensoüülperoksiidiga eraldi ja samuti vehiikuliga. Kahte uuringusse kaasati kokku 2185 patsienti. Patsientide profiil kahes uuringus jagunes: ligikaudu 49% meessoost patsiente, 51% naissoost patsiente, 12-aastased või vanemad patsiendid (keskmine vanus: 18,3 aastat, vahemikus 12…50-aastased), kellel esines uuringusse kaasamisel 20 kuni 50 põletikulist kollet ja 30 kuni 100 mittepõletikulist kollet. Patsiendid ravisid aknet näol ja teistel kahjustatud piirkondadel vastavalt vajadusele üks kord ööpäevas õhtuti.

Efektiivsuse kriteeriumid olid: (1) Edukuse määr, patsientide %, kelle tulemust hinnati 12. nädalal vastavalt ülemaailmse uurijate hinnangu alusel (Investigator’s Global Assessment, IGA) ‘Puhtaks’ ja ‘Peaaegu puhtaks’; (2) Muutus ja muutuse% algtasemega võrreldes 12. nädalal:

• põletikuliste kollete arvus;

• mittepõletikuliste kollete arvus; kokku kollete arvus.

Efektiivsuse tulemused on esitatud mõlema uuringu kohta tabelis 1 ja kombineeritud tulemused on esitatud tabelis 2. Leiti, et Epiduo oli mõlemas uuringus efektiivsem kui selle komponendid eraldi, samuti efektiivsem kui vehiikul. Üleüldine kasu (efektiivne miinus vehiikul), mis Epiduo’ga saavutati, oli suurem kui ravimi individuaalsete komponentide puhta kasu summa, mis näitab, et nende toimeainete toimed tugevnevad kasutatuna fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaadis. Nii uuringus 1 kui 2 täheldati Epiduo’l varajast ravitoimet põletikuliste kollete ravis juba 1. ravinädalal. Mittepõletikuliste kollete (avatud ja suletud komedoonid) ravivastus oli märgatav 1. ja 4. ravinädala vahel. Toimet sõlmedele (noodul) akne ravis ei ole tõestatud.

Tabel 1 Kliiniline efektiivsus kahes võrdlevas uuringus

Uuring 1 Adapaleen+BPO Adapaleen BPO Vehiikul

12. nädalal LOCF; ITT N=149 N=148 N=149 N=71

Edu määr (Puhas, peaaegu puhas) 41 (27,5%) 23 (15,5%) 23 (15,4%) 7 (9,9%) Vähenemise mediaan (vähenemise %) Põletikuliste kollete arv 17 (62,8 %) 13 (45,7 %) 13 (43,6 %) 11 (37,8 %) Mittepõletikuliste kollete arv 22 (51,2 %) 17 (33,3 %) 16 (36,4 %) 14 (37,5 %) Kokku kollete arv 40 (51,0 %) 29 (35,4 %) 27 (35,6 %) 26 (31,0 %) Uuring 2 Adapaleen+BPO Adapaleen BPO Vehiikul

12. nädalal LOCF; ITT N=415 N=420 N=415 N=418

Edu määr (Puhas, peaaegu puhas) 125 (30,1%) 83 (19,8%) 92 (22,2%) 47 (11,3%) Vähenemise mediaan (vähenemise %) Põletikuliste kollete arv 16 (62,1 %) 14 (50,0 %) 16 (55,6 %) 10 (34,3 %) Mittepõletikuliste kollete arv 24 (53,8 %) 22 (49,1 %) 20 (44,1 %) 14 (29,5 %) Kokku kollete arv 45 (56,3 %) 39 (46,9 %) 38 (48,1 %) 24 (28,0 %) Tabel 2 Kliiniline efektiivsus kombineeritud võrdlusuuringutes

Edu määr (Puhas, peaaegu puhas) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%)

Vähenemise mediaan (vähenemise%) Põletikuliste kollete arv 16,0 (62,1) 14,0 (50,0) 15,0 (54,0) 10,0 (35,0) Mittepõletikuliste kollete arv 23,5 (52,8) 21,0 (45,0) 19,0 (42,5) 14,0 (30,7) Kokku kollete arv 41,0 (54,8) 34,0 (44,0) 33,0 (44,9) 23,0 (29,1)

Epiduo kliiniline efektiivsus 9 kuni 11-aastastel lastel Lastel teostatud kliinilises uuringus raviti Epiduo geeliga üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul 285 Acne vulgaris’ega last vanuses 9...11 aastat (53% osalejatest olid 11-aastased, 33% olid 10-aastased ning 14% olid 9-aastased), kelle IGA skoor oli 3 (mõõdukas) ning näol (sealhulgas ninal) esines uuringusse kaasamisel minimaalselt 20, kuid mitte rohkem kui 100 kollet (mittepõletikulised ja põletikulised).

Uuringus järeldati, et Epiduo geeli efektiivsus- ja ohutusprofiilid näoakne ravis nooremas vanuserühmas on sarnased tulemustega, mis on saadud teiste uuringute käigus 12-aastastel ja vanematel osalejatel, näidates märkimisväärset efektiivsust ja aktsepteeritavat taluvust. Järjepidevalt täheldati alates 1. ravinädalast kuni 12. ravinädalani Epiduo geeli varajast ravitoimet kõikide kollete (põletikulised, mittepõletikulised, kõik) suhtes võrreldes vehiikuliga.

12. nädalal LOCF; ITT Adapaleen+BPO Alusgeel

Edu määr (Puhas, peaaegu puhas) 67 (47,2%) 22 (15,4%) Vähenemise mediaan (vähenemise %) Põletikuliste kollete arv 6 (62,5%) 1 (11,5%)

Mittepõletikuliste kollete arv 19 (67,6%) 5 (13,2%) Kokku kollete arv 26 (66,9%) 8 (18,4%)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Epiduo farmakokineetilised omadused on sarnased vaid adapaleeni 0,1% sisaldava geeli farmakokineetilise profiiliga. 30-päevases farmakokineetilises uuringus, mis teostati aknega patsientidel ning keda raviti kas fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaadi geeliga või 0,1%-lise adapaleeni ravimvormiga, ei olnud adapaleeni sisaldus määratav enamikes plasma proovides (tuvastatav määr 0,1 ng/ml), kui geeli manustati maksimaalsetes annustes (2 g geeli ööpäevas). Epiduo’ga ravitud patsientidelt võetud kahes vereproovis ja adapaleeni 0,1% geeliga ravitud patsientidelt võetud kolmes vereproovis oli adapaleeni tase madal (C vahemikus 0,1 ja 0,2 ng/ml). Kõrgeim adapaleeni AUC , mis fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaadist määrati oli 1,99 ng.h/ml. Need tulemused on võrreldavad nendega, mis saadi adapaleeni 0,1% ravimvormi eelnevate farmakokineetiliste uuringute käigus, kus adapaleeni süsteemne imendumine oli pidevalt madal. Bensoüülperoksiidi imendumismäär läbi naha on madal; manustamisel nahale konverteeritakse see täielikult bensoehappeks, mis eritub kiiresti.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, fototoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud adapaleeniga on teostatud selle manustamisel nii suukaudselt kui dermaalselt rottidele ja küülikutele. Teratogeenset toimet on täheldatud kõrgete süsteemsete annuste manustamisel (suukaudne annus alates 25 mg/kg ööpäevas). Madalamate annuste manustamisel (dermaalne annus 6 mg/kg ööpäevas) täheldati muutusi ribide või selgroolülide arvus.

Epiduo’ga teostatud loomkatsed hõlmavad ka paikse taluvuse uuringuid ja naha korduvtoksilisuse uuringuid rottidel, koertel ja minisigadel kuni 13 nädala jooksul, mille käigus täheldati paikset ärritust ja võimalikku tundlikkust, mis oli ka oodatav bensoüülperoksiidi sisaldava kombinatsiooni korral. Adapaleeni süsteemne imendumine fikseeritud annusega kombinatsiooni dermaalsel manustamisel loomadele on väga madal ja kooskõlas kliiniliste farmakokineetiliste andmetega. Bensoüülperoksiid konverteeritakse kiiresti ja täielikult nahas bensoehappeks, mis eritub pärast imendumist uriiniga, kusjuures süsteemne imendumine on minimaalne.

Adapaleeni reproduktiivtoksilisust fertiilsusele uuriti manustades seda rottidele suukaudselt.

Adapaleeni suukaudsel manustamisel annuses kuni 20 mg/kg ööpäevas puudusid kahjulikud toimed reproduktiivsusele ja fertiilsusele, F1 pesakonna elulemusele, kasvule ja arengule kuni võõrutamiseni ning edasisele reproduktiivsusele.

Rottidel läbi viidud reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringud, mille käigus manustati suukaudselt bensoüülperoksiidi annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas (5 ml/kg), näitasid, et bensoüülperoksiid ei indutseerinud teratogeensust ega omanud toimet reproduktiivsele funktsioonile annuses kuni 500 mg/kg ööpäevas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat Naatriumdokusaat Glütserool Poloksameer Propüleenglükool (E1520) Simulgel 600PHA (akrüülamiidi ja naatriumakrüloüldimetüültauraadi kopolümeer, isoheksadekaan, polüsorbaat 80 (E433), sorbitaanoleaat) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 6 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Epiduo on saadaval kahte tüüpi pakendites:

Tuub: 5 g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g ja 90 g suure tihedusega polüetüleenist valge plastiktuub, mis on suletud valge polüpropüleenist keeratava korgiga.

Mitmeannuseline pakend õhukindla pumbaga: 15 g, 30 g, 45 g ja 60 g valge mitmeannuseline pakend õhukindla pumbaga ja pealelükatava polüpropüleenist, madala ja suure tihedusega polüetüleenist korgiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galderma International Tour Europlaza – La Défense 4 20, Avenue André Prothin 92927 LA DEFENSE Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

937317

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.03.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024