RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epidyolex 100 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg kannabidiooli

Teadaolevat toimet omavad abiained

1 ml lahust sisaldab:

79 mg veevaba etanooli

736 mg rafineeritud seesamiõli

0,0003 mg bensüülalkoholi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge värvitu kuni kollane lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epidyolex koostoimes klobasaamiga on näidustatud Lennoxi-Gastaut’ sündroomi või Dravet’ sündroomiga seotud epileptiliste hoogude täiendavaks raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel.

Epidyolex on näidustatud tuberoosse skleroosi kompleksiga seotud epileptiliste hoogude täiendava ravina 2-aastastele ja vanematele patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Epidyolexiga peab alustama epilepsiaravis kogenud arst ning see peab toimuma tema järelevalve all.

Annustamine

Lennoxi-Gastaut’ sündroomi (LGS) ja Dravet’ sündroomi (DS) puhul

Kannabidiooli soovitatav algannus on 2,5 mg/kg, mida võetakse kaks korda ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) ühe nädala jooksul. Pärast ühe nädala möödumist tuleb annust suurendada säilitusannuseni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas).

Olenevalt individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib iga annust veel suurendada iga nädal 2,5 mg/kg võrra, mida manustatakse kaks korda ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas), kuni maksimaalse soovitatava annuseni 10 mg/kg kaks korda ööpäevas (20 mg/kg ööpäevas).

Igal annuse suurendamisel üle 10 mg/kg ööpäevas kuni maksimaalse soovitatava annuseni 20 mg/kg ööpäevas tuleb kaaluda individuaalset kasu/riski suhet, järgides täielikku jälgimise ajakava (vt lõik 4.4). Tuberoosse skleroosi kompleksi (tuberous sclerosis complex, TSC) puhul

Kannabidiooli soovitatav algannus on 2,5 mg/kg, mida võetakse kaks korda ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) ühe nädala jooksul. Pärast ühe nädala möödumist tuleb annust suurendada säilitusannuseni 5 mg/kg kaks korda ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas). Olenevalt individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib iga annust veel suurendada iga nädal 2,5 mg/kg võrra, mida manustatakse kaks korda ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas), kuni maksimaalse soovitatava annuseni 12,5 mg/kg kaks korda ööpäevas (25 mg/kg ööpäevas).

Igal annuse suurendamisel üle 10 mg/kg ööpäevas kuni maksimaalse soovitatava annuseni 25 mg/kg ööpäevas tuleb kaaluda individuaalset kasu/riski suhet, järgides täielikku jälgimise ajakava (vt lõik 4.4).

LGS, DS ja TSC annustamissoovitused on kokku võetud järgmises tabelis:

Tabel 1. Annustamissoovitused Algannus - esimene nädal 2,5 mg/kg kaks korda ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) Teine nädal Säilitusannus Täiendav tiitrimine vastavalt Iganädalane lisadoos 2,5 mg/kg kaks korda ööpäevas vajadusele (astmeliselt) (5 mg/kg ööpäevas) Maksimaalne soovitatav annus 10 mg/kg kaks korda 12,5 mg/kg kaks korda

Iga Epidyolexi karp sisaldab:

• kaks 1 ml süstalt, mis on gradueeritud 0,05 ml kaupa (iga 0,05 ml jaotis vastab 5 mg kannabidiooli)
• kaks 5 ml süstalt, mis on gradueeritud 0,1 ml kaupa (iga 0,1 ml jaotis vastab 10 mg kannabidiooli)

Kui arvutatud annus on 100 mg (1 ml) või vähem, tuleb kasutada väiksemat, 1 ml suusüstalt. Kui arvutatud annus on suurem kui 100 mg (1 ml), tuleb kasutada suuremat, 5 ml suusüstalt.

Arvutatud annus tuleb ümardada lähima gradueeritud jaotiseni.

Kannabidiooliga samaaegselt kasutatavate ravimite annuste kohandamine Ravimite potentsiaalsete koostoimete vähendamiseks peab samaaegselt epilepsiaravimeid kasutavate patsientide ravis kogenud arst hindama vajadust kohandada kannabidiooli või samaaegselt kasutatava(te) ravimi(te) annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ravi lõpetamine Ravi lõpetamisel kannabidiooliga tuleb annust vähendada järk-järgult. Kliinilistes uuringutes saavutati ravi lõpetamine kannabidiooliga annuse vähendamisega ligikaudu 10% ööpäevas 10 päeva jooksul. Ravi määraja otsusel, olenevalt kliinilisest näidustusest, võib olla vaja annust aeglasemalt või kiiremalt vähendada.

Vahelejäänud annused Ühe või mitme annuse vahelejäämisel ei tohi vahelejäänud annuseid hiljem järele võtta. Annustamist tuleb jätkata olemasoleva raviskeemi kohaselt. Kui on jäetud ravim võtmata rohkem kui 7 päeva jooksul, tuleb raviannust uuesti tiitrida.

Erirühmad Eakad Kannabidiooli kliinilised uuringud LGS, DS ja TSC ravis ei hõlmanud piisavat arvu üle 55-aastaseid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad erinevalt või mitte võrreldes nooremate patsientidega.

Annuse valimisel eakale patsiendile tuleb olla üldjuhul ettevaatlik, alustades tavaliselt annustamisvahemiku väikseimast annusest, arvestades maksa-, neeru- ja südamefunktsiooni languse, samaaegsete haiguste või muude samaaegsete ravikuuride suuremat esinemissagedust (vt lõiku 4.4 maksarakkude kahjustuse kohta ja lõiku 5.2).

Neerukahjustus Kannabidiooli võib manustada kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele annust kohandamata (vt lõik 5.2). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta kogemused puuduvad. Ei ole teada, kas kannabidiool on dialüüsiga eemaldatav.

Maksakahjustus Kannabidiooli annust kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh A) patsientidel ei ole vaja kohandada.

Mõõduka (Child-Pugh B) või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh C) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Mõõduka või raske maksakahjustuse korral on soovitatav kasutada väiksemat algannust. Annust tuleb tiitrida alltoodud tabeli kohaselt.

Tabel 2. Annuse kohandamine mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel Maksa- Algannus Säilitusannus Teine Maksimaalne Maksimaalne funktsiooni k ahjustus LGS, DS ja TSC LGS ja DS Mõõdukas 1,25 mg/kg 2 korda (2,5 mg/kg ööpäevas) Raske 0,5 mg/kg 2 korda (1 mg/kg ööpäevas) * Raske maksakahjustusega patsientidel võidakse kaaluda kannabidiooli suuremate annuste kasutamist, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab sellega seotud riske. Lapsed LGS ja DS puhul Puudub kannabidiooli asjakohane kasutus lastel vanuses alla 6 kuu. Kannabidiooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuud kuni 2 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. TSC puhul Puudub kannabidiooli asjakohane kasutus lastel vanuses alla 1 kuu. Kannabidiooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuu kuni 2 aastat ei ole veel tõestatud. Praegu olemasolevaid andmeid patsientide kohta vanuses 1 kuni 2 aastat on kirjeldatud lõigus 5.1, kuid annustamise soovitusi ei saa anda.

Manustamisviis

Suukaudne Toit võib suurendada kannabidiooli kontsentratsioone ning seetõttu tuleb seda alati võtta ühtmoodi (sh ketogeense dieedi puhul), kas toiduga või ilma. Toiduga koos võttes tuleb võimaluse korral kaaluda sarnast toidu koostist (vt lõik 5.2). Soovitav on suukaudne manustamine, kuid vajadusel võib enteraalselt manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu.

Lisateavet toitmissondide kasutamise kohta vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kellel on transaminaaside aktiivsus suurenenud üle 3 korra üle normi ülempiiri ja bilirubiinisisaldus üle 2 korra üle normi ülempiiri (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksarakkude kahjustus

Kannabidiool võib põhjustada maksa transaminaaside (alaniini aminotransferaas [ALAT] ja/või aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse annusega seotud suurenemist (vt lõik 4.8). Neid suurenemisi tekib tüüpiliselt ravi alustamise esimese kahe kuu jooksul; kuid mõnel juhul täheldati neid ka kuni 18 kuud peale ravi alustamist, eelkõige samaaegselt valproaati kasutavatel patsientidel.

Kliinilistes uuringutes tekkis ALAT-i suurenemine enamasti samaaegselt valproaati kasutavatel patsientidel. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedust suurendas ka klobasaami samaaegne kasutamine, kuigi vähemal määral kui valproaadi puhul. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb kaaluda valproaadi annuse kohandamist või kasutamise lõpetamist või klobasaami annuse kohandamist.

Kannabidiooliga ravi lõpetamisel või kannabidiooli ja/või samaaegselt kasutatava valproaadi annuse vähendamisel transaminaaside aktiivsuse suurenemine taandus ligikaudu kahel kolmandikul juhtudest. Ligikaudu ühel kolmandikul juhtudest taandus transaminaaside aktiivsuse suurenemine kannabidiooliga ravi jätkamisel ja ilma annust vähendamata.

Patsientidel, kellel olid ravieelsed transaminaaside aktiivsused üle normi ülempiiri, suurenes kannabidiooliga ravi ajal transaminaaside aktiivsus rohkem. Samaaegsest ravist valproaadiga tulenev sünergiline toime ravieelselt suurenenud transaminaaside aktiivsusele suurendas mõnel patsiendil transaminaaside aktiivsuse suurenemise riski. Ilma kontrollita uuringus muu epilepsiaga mitteseotud näidustusega patsientidel tekkis kahel eakal patsiendil koos transaminaaside aktiivsuse suurenemisega aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine rohkem kui kaks korda üle normi ülempiiri. Need suurenemised taandusid pärast kannabidiooliga ravi lõpetamist.

Jälgimine Transaminaaside aktiivsuse suurenemised rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri koos bilirubiinisisalduse suurenemisega on üldiselt, ilma alternatiivse põhjuseta, oluline rasket maksakahjustust prognoosiv tegur. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise varakult tuvastamine võib vähendada tõsise tagajärje riski. Patsiente, kellel on ravieelne transaminaaside aktiivsuse suurenemine rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri või bilirubiinisisalduse suurenemine rohkem kui 2 korda üle normi ülempiiri, tuleb enne kannabidiooliga ravi alustamist läbi vaadata.

Enne kannabidiooliga ravi alustamist tuleb teha seerumi transaminaaside (ALAT ja ASAT) ja üldbilirubiini sisalduste analüüsid. Rutiinne jälgimine Seerumi transaminaaside ja üldbilirubiini sisalduste analüüsid tuleb teha 1 kuu, 3 kuu ja 6 kuu möödumisel kannabidiooliga ravi alustamisest ja seejärel perioodiliselt või olenevalt kliinilisest näidustusest.

Pärast kannabidiooli annuse tõstmist suuremaks kui 10 mg/kg ööpäevas või muutusi teadaolevalt maksa mõjutavates ravimites (annuse muutmine või lisamine) tuleb seda jälgimise ajakava uuesti alustada.

Intensiivsem jälgimine Patsientidel, kellel on leitud ALAT-i või ASAT-i ravieelseid suurenemisi, ja patsientidel, kes võtavad valproaati, tuleb teha seerumi transaminaaside aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduste analüüsid 2 nädala, 1 kuu, 2 kuu, 3 kuu ja 6 kuu möödumisel kannabidiooliga ravi alustamisest ja seejärel perioodiliselt või olenevalt kliinilisest näidustusest. Pärast kannabidiooli annuse tõstmist suuremaks kui 10 mg/kg ööpäevas või muutusi teadaolevalt maksa mõjutavates ravimites (annuse muutmine või lisamine) tuleb seda jälgimise ajakava uuesti alustada.

Kui patsiendil tekivad maksa funktsioonihäirele viitavad kliinilised tunnused või sümptomid, tuleb kohe mõõta seerumi transaminaaside ja üldbilirubiini sisaldust ja vajaduse korral ravi kannabidiooliga katkestada või lõpetada. Patsientidel, kelle transaminaaside aktiivsuse suurenemine on rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri ja bilirubiinisisaldused rohkem kui 2 korda üle normi ülempiiri, tuleb ravi kannabidiooliga lõpetada. Patsientidel, kellel on transaminaaside aktiivsus püsivalt rohkem kui 5 korda üle normi ülempiiri, tuleb samuti ravi lõpetada. Patsiente, kellel püsib seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine pikema aja jooksul, tuleb hinnata muude võimalike põhjuste suhtes. Tuleb kaaluda kõigi samaaegselt manustatavate, teadaolevalt maksa kahjustavate ravimite (nt valproaat ja klobasaam) annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Unisus ja sedatsioon

Kannabidiooli võib põhjustada unisust ja sedatsiooni, mis tekib sagedamini ravi algfaasis ja mis võib ravi jätkudes väheneda. Samaaegselt klobasaami kasutatavatel patsientidel oli nende esinemissagedus suurem (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Teised kesknärvisüsteemi depressandid, sealhulgas alkohol, võivad unisust ja sedatsiooni võimendada.

Epileptiliste hoogude esinemissageduse suurenemine

Nagu teistegi epilepsiaravimite puhul, võib kannabidiooliga ravi ajal krambihoogude esinemissagedus kliiniliselt oluliselt suureneda, mistõttu võib olla vajalik kohandada kannabidiooli ja/või samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite annust või lõpetada kannabidiooli kasutamine, kui kasu ja riski suhe on negatiivne. LGS-i, DS-i ja TSC III faasi kliinilistes uuringutes oli epileptilise staatuse täheldatud esinemissagedus kannabidiooli ja platseebo rühmas sarnane. Suitsidaalne käitumine ja suitsiidikavatsused

Mitme näidustuse puhul on epilepsiaravimitega ravitud patsientidel esinenud enesetapuga seotud käitumist ja enesetapukavatsusi. Epilepsiaravimite randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud enesetapuga seotud käitumise ja enesetapukavatsuste riski vähest suurenemist. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada ja kättesaadavad andmed ei välista riski võimalikku suurenemist ka kannabidiooli kasutamisel.

Patsiente tuleb jälgida enesetapuga seotud käitumise ja enesetapukavatsuste tunnuste suhtes ja kaaluda vajaduse korral sobivat ravi. Patsientidel ja patsientide hooldajatel tuleb soovitada enesetapuga seotud käitumise ja enesetapukavatsuste tunnuste tekkimisel pidada nõu arstiga.

Kaalu langus

Kannabidiool võib põhjustada kehakaalu langust või kehakaalu suurenemise vähenemist (vt lõik 4.8). LGS, DS ja TSC patsientidel tundus see olevat seotud annusega. Mõnel juhul teatati kehakaalu langusest kõrvaltoimena. Söögiisu vähenemine ja kehakaalu langus võivad põhjustada pisut vähenenud pikkusekasvu. Pidevat kehakaalu langust / kehakaalu suurenemise puudumist tuleb perioodiliselt kontrollida, et hinnata, kas kannabidiooliga ravi tuleb jätkata. Teadaolevat toimet omavad abiained

Seesamiõli See ravim sisaldab rafineeritud seesamiõli, mis võib harva põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone.

Bensüülalkohol See ravimpreparaat sisaldab 0,0003 mg/ml bensüülalkoholi, mis vastab 0,0026 mg-le Epidyolexi maksimaalse annuse kohta (Epidyolex 12,5 mg/kg annuse kohta (TSC) täiskasvanud kehakaaluga 70 kg). Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Suuri koguseid tuleb kasutada ettevaatusega ja ainult vajadusel, eriti maksa- või neerukahjustuse korral kumuleerumise ja toksilisuse (metaboolne atsidoos) riski tõttu.

Etanool Epidyolex sisaldab 79 mg etanooli ühes ml-s, mis vastab 10 mahuprotsendile veevabale etanoolile, st kuni 691,3 mg etanooli Epidyolexi maksimaalse ühekordse annuse (12,5 mg/kg) kohta täiskasvanule kehakaaluga 70 kg (9,9 mg etanooli/kg). Täiskasvanule kehakaaluga 70 kg vastab see 17 ml õllele või 7 ml veinile annuse kohta.

Populatsioonid, mida ei uuritud

Kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse kahjustusega patsiente TSC kliinilise arengu programmi ei kaasatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 või CYP2C19 indutseerijad

Tugeva CYP3A4/2C19 indutseerija rifampitsiin (600 mg, manustatud üks kord ööpäevas) vähendas kannabidiooli ja 7-hüdroksü-kannabidiooli (7-OH-CBD; kannabidiooli aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsiooni vastavalt 30% ja 60%. Teiste tugevate CYP3A4 ja/või CYP2C19 indutseerijate, nagu karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan ja naistepuna, samaaegne manustamine kannabidiooliga võib põhjustada kannabidiooli ja 7-OH-CBD plasmakontsentratsioonide vastaval määral vähenemist. Need muutused võivad põhjustada kannabidiooli efektiivsuse vähenemist. Võib osutuda vajalikuks annust kohandada. UGT inhibiitorid

Kannabidiool on UGT1A7, UGT1A9 ja UGT2B7 substraat. Kannabidiooli ja UGT inhibiitorite kombineeritud kasutamise kohta ei ole vormikohaseid ravimite koostoime uuringuid tehtud, seetõttu tuleb olla ettevaatlik kasutamisel koos ravimitega, mis on nende UGT-de teadaolevad inhibiitorid. Kombineeritud kasutamisel võib osutuda vajalikuks vähendada kannabidiooli ja/või inhibiitori annust.

Samaaegselt kasutatavad epilepsiaravimid

Kannabidiooli farmakokineetika on keeruline ja võib tekitada koostoimeid patsiendi samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimitega. Seetõttu tuleb kannabidiooli ja/või samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite annuseid regulaarse meditsiinilise jälgimise käigus kohandada ja patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Peale selle tuleb jälgida plasmakontsentratsioone.

Ravimite koostoimete potentsiaali on hinnatud tervetel vabatahtlikel ja epilepsiaga patsientidel, kes kasutavad klobasaami, valproaati, stiripentooli ja everoliimust. Klobasaam Kannabidiooli samaaegsel manustamisel klobasaamiga tekivad kahesuunalised farmakokineetilised koostoimed. Tervete vabatahtlikega tehtud uuringu põhjal võivad samaaegsel manustamisel kannabidiooliga N-desmetüülklobasaami (klobasaami aktiivne metaboliit) sisaldused (3- kuni 4-kordselt) tõusta, tõenäoliselt CYP2C19 inhibeerimise tõttu, mis ei mõjuta klobasaami üldse. Peale selle tõusis 7-OH-CBD kontsentratsioon, selle plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) suurenes 47% (vt lõik 5.2). Nende toimeainete süsteemsete kontsentratsioonide tõus võib põhjustada farmakoloogiliste toimete tugevnemist ja kõrvaltoimete suurenemist. Kannabidiooli ja klobasaami samaaegne kasutamine suurendab platseeboga võrreldes unisuse ja sedatsiooni esinemissagedust (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Klobasaami ja kannabidiooli samaaegsel manustamisel tuleb unisuse ja sedatsiooni tekkimisel kaaluda klobasaami annuse vähendamist.

Valproaat Kannabidiooli ja valproaadi samaaegsel kasutamisel suureneb transaminaasi ensüümide aktiivsuse suurenemise esinemissagedus (vt lõik 4.8). Selle koostoime mehhanism ei ole teada. Transaminaaside kliiniliselt oluliste suurenemiste korral tuleb kõigil patsientidel kannabidiooli ja/või samaaegselt kasutatava valproaadi annust vähendada või selle kasutamine lõpetada, kuni täheldatakse transaminaaside aktiivsuse taastumist. Teiste hepatotoksiliste ravimite ja kannabidiooli samaaegse manustamisega seotud riskide hindamiseks ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.4).

Kannabidiooli samaaegsel kasutamisel valproaadiga suureneb kõhulahtisuse ja isutuse juhtude esinemissagedus. Selle koostoime mehhanism ei ole teada.

Stiripentool Kannabidiooli kasutamisel koos stiripentooliga tervete täiskasvanutega uuringus suurenesid stiripentooli sisaldused maksimaalses plasmakontsentratsioonis (C )28% ja AUC-s 55% võrra. Patsientidel oli mõju siiski väiksem, stiripentooli sisalduse C 17% ja AUC 30% suurenemisega. Nende tulemuste kliinilist tähtsust ei ole uuritud. Patsienti tuleb ravimi kõrvaltoimete osas tähelepanelikult jälgida. Everoliimus Kannabidiooli (12,5 mg/kg 2 korda ööpäevas) samaaegne manustamine P-gp ja CYP3A4 substraadi everoliimusega (5 mg) tervete vabatahtlikega uuringus suurendas everoliimuse ekspositsiooni ligikaudu 2,5-kordset nii C -i kui AUC puhul. Arvatakse, et selle koostoime mehhanism on seotud P-gp vahendatud väljavoolu inhibeerimisega sooles, põhjustades everoliimuse biosaadavuse suurenemist, kuna kannabidiool ei mõjutanud midasolaami ekspositsiooni teises koostoime uuringus. Everoliimuse poolväärtusaeg ei muutunud, mis viitab, et kannabidioolil puudub süsteemne inhibeeriv toime P-gp ja CYP3A4 aktiivsusele. Alustades ravi kannabidiooliga everoliimust võtvatel patsientidel, tuleb jälgida everoliimuse terapeutilist taset ja annust vastavalt kohandada. Alustades ravi everoliimusega patsientidel, kes saavad stabiilses annuses kannabidiooli, on soovitatav alustada everoliimuse madalama algannusega ning jälgida ravimi terapeutilist taset. Kannabidiooli potentsiaalne toime muudele ravimitele Tundlikud CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 ja UGT2B7 substraadid Tundlikud CYP1A2 substraadid In vivo andmed stabiilsest kannabidiooli (750 mg kaks korda ööpäevas) manustamisest koos samaaegse kofeiini (200 mg), tundliku CYP1A2 substraadi, ühekordse annuse manustamisega näitasid kofeiini kontsentratsiooni suurenemist C osas 15% võrra ja AUC osas 95% võrra võrreldes vaid kofeiini manustamisega. Need andmed näitavad, et kannabidiool on CYP1A2 nõrk inhibiitor. Sarnast tagasihoidlikku kontsentratsiooni tõusu võib täheldada teiste tundlike CYP1A2 substraatide puhul (nt teofülliin või tisanidiin). Nende uuringute kliinilist olulisust ei ole uuritud. Patsienti tuleb ravimi kõrvaltoimete osas tähelepanelikult jälgida.

Tundlikud CYP2B6 substraadid Kannabidiooli (7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) manustamine koos tundliku CYP2B6 substraadi bupropiooni ühekordse annusega (150 mg) vähendas bupropiooni ekspositsiooni – C -i 19% ja AUC-d 20% – (võrreldes ainult bupropiooni manustamisega), mis jääb täheldatud varieeruvuse piiresse ja ei ole seetõttu kliiniliselt oluline. Millised on muutused CYP2B6 substraatide ekspositsioonis, kui neid kasutatakse koos kannabidiooliga annustes üle 7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas, ei ole teada. Tundlikud CYP2C8 substraadid Kannabidiooliga samaaegsel manustamisel tuleb kõrvaltoimete tekkimisel, kui see on kliiniliselt vajalik, kaaluda CYP2C8 substraatide annuse vähendamist ensümaatilise aktiivsuse potentsiaalse inhibeerimise tõttu. Tundlikud CYP2C9 substraadid Kannabidiooli (7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) manustamine koos tolbutamiidi ühekordse annusega (500 mg) (mõõdukalt tundlik CYP2C9 substraat) ei põhjustanud tolbutamiidi plasmakontsentratsioonis muutusi võrreldes ainult tolbutamiidi manustamisega. Kannabidiooli manustamisel tasakaalukontsentratsioonil (12,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) koos tolbutamiidi ühekordse annusega (500 mg) prognoositakse sarnast tolbutamiidi C -i ja AUC-d nagu ainult tolbutamiidi manustamisel. Ravimite puhul, mis on CYP2C9 substraadid (nt fenütoiin), ei ole annuse kohandamine kannabidiooliga samaaegsel manustamisel vajalik. Tundlikud CYP2C19 substraadid In vitro andmete kohaselt inhibeerib kannabidiool CYP2C19-t, mis võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsioone, mida see isoensüüm metaboliseerib, nt klobasaam ja omeprasool. Tuleb kaaluda ka samaaegselt manustatavate tundlike CYP2C19 substraatide või kitsa terapeutilise indeksiga ravimite annuse vähendamist.

Tundlikud UGT1A9 substraadid Kannabidiooli (7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) manustamine koos mükofenolaatmofetiili ühekordse annusega (1500 mg) suurendas mükofenoolhappe (tundlik UGT1A9 substraat) ekspositsiooni – C -i 16% ja AUC-d 35%. Mükofenolaatmofetiili (1500 mg) manustamisel koos kannabidiooli annusega tasakaalukontsentratsioonil (12,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) prognoositakse mükofenoolhappe ekspositsiooni suurenemist – C -i suurenemist 9% ja AUC suurenemist 58%. UGT1A9 substraatide samaaegsel kasutamisel kannabidiooliga võib täheldada nende kontsentratsiooni suurenemist. Kui isegi väikesed kontsentratsioonimuutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb kaaluda tundlike UGT1A9 substraatide, näiteks mükofenoolhappe annuse vähendamist. Annust tuleb kohandada kliinilise hinnangu alusel. Tundlikud UGT2B7 substraadid Kannabidiooli (7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas) manustamine koos tundliku UGT2B7 substraadi zidovudiini (300 mg) ühekordse annusega suurendas zidovudiini ekspositsiooni – C -i 7% ja AUC-d 19% – (võrreldes ainult zidovudiini manustamisega), mis ei ole eeldatavalt kliiniliselt oluline. Zidovudiini plasmakontsentratsioonide kliiniliselt olulisi muutusi ei ole ette näha, kui zidovudiini manustatakse koos kannabidiooli annusega tasakaalukontsentratsioonil (12,5 mg/kg kaks korda ööpäevas). Ravimite puhul, mis on UGT2B7 substraadid (nt lamotrigiin), ei ole annuse kohandamine samaaegsel manustamisel kannabidiooliga vajalik. In vitro koostoimete hindamine UGT ensüümidega Metaboliit 7-karboksü-kannabidiool (7-COOH-CBD) on in vitro ka UGT1A1, UGT1A4 ja UGT1A6 vahendatud aktiivsuse inhibiitor. Kannabidiooli samaaegsel manustamisel nende UGT-de substraatidega võib osutuda vajalikuks nende substraatide annuste vähendamine. Suukaudselt võetav tundlik P-gp substraat Kannabidiooli samaaegne manustamine koos suukaudselt manustatava P-gp ja CYP3A4 substraadi everoliimusega, suurendas everoliimuse biosaadavust tõenäoliselt P-gp vahendatud väljavoolu inhibeerimise tõttu sooles. Samaaegsel manustamisel koos kannabidiooliga võib suureneda ka teiste

suukaudselt manustatavate tundlike P-gp substraatide (nt siroliimus, takroliimus või digoksiin) ekspositsioon. Suukaudsel manustamisel samaaegselt koos kannabidiooliga, tuleb kaaluda P-gp substraatide terapeutilise taseme jälgimist ja annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kannabidiooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena ei tohi kannabidiooli kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui sellest saadav potentsiaalne kasu emale ületab selgelt potentsiaalset riski lootele.

Imetamine

Kannabidiooli või selle metaboliitide sisaldumise kohta inimese rinnapiimas, toimete kohta imetatavale imikule või toimete kohta rinnapiima tekkimisele kliinilised andmed puuduvad.

Loomkatsetes on esinenud toksikoloogilisi muutusi lakteerivatel loomadel, kui emaslooma on ravitud kannabidiooliga (vt lõik 5.3).

Kannabidiooli eritumist rinnapiima ei ole inimestel uuritud. Kuna kannabidiool seondub tugevalt valkudega ja kandub tõenäoliselt vabalt plasmast rinnapiima, tuleb ettevaatusena ravi ajal imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Andmed kannabidiooli mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.

Suukaudse annuse kuni 150 mg/kg kannabidiooli ööpäevas kasutamisel ei täheldatud toimet rottide isas- või emasloomade reproduktsioonivõimele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kannabidiool mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest see võib põhjustada unisust ja sedatsiooni (vt lõik 4.4). Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kuid neil on kannabidiooli kasutamisega piisavalt kogemusi hindamaks, kas see kahjustab nende võimeid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kannabidiooli kasutamisel soovitatud annusevahemikus 10...25 mg/kg ööpäevas teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on unisus (23%), isu vähenemine (21%), kõhulahtisus (20%), palavik (16%), oksendamine (12%) ja väsimus (10%).

Ravi lõpetamise kõige sagedamad põhjused olid transaminaaside aktiivsuse suurenemine (2%), unisus (2%) ja söögiisu langus (1%).

Kõrvaltoimete tabel

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes kannabidiooli kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelis organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 3. Kõrvaltoimete tabel Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kliinilistes uuringutes esinenud Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kopsupõletika Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Hemoglobiinisisalduse vähenemine Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus

Psühhiaatrilised häired Sage Ärrituvus Närvisüsteemi häired Väga sage Unisusa Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage ASAT aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Neerude ja kuseteede häired Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Palavik reaktsioonid Väsimus Uuringud Sage Kehakaalu langus a Terminite rühmad: kopsupõletik: kopsupõletik, RSV-viirusest põhjustatud kopsupõletik, mükoplasmast põhjustatud kopsupõletik, adenoviirusest põhjustatud kopsupõletik, viiruslik kopsupõletik, aspiratsioonpneumoonia; unisus: unisus, sedatsioon.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksarakkude kahjustus Kannabidiool võib põhjustada ALAT-i ja ASAT-i annusega seotud aktiivsuse suurenemisi (vt lõik 4.4).

Lennoxi-Gastaut’ sündroomi ja Dravet’ sündroomi (10 või 20 mg/kg ööpäevas) ja TSC (25 mg/kg ööpäevas) kontrolliga uuringutes esines ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri 12%-l kannabidiooliga ravitud patsientidest võrreldes < 1%-ga platseebot kasutanud patsientidest. Vähem kui 1%-l kannabidiooliga ravitud patsientidest oli ALAT-i või ASAT-i aktiivsus rohkem kui 20 korda üle normi ülempiiri. Kannabidiooli kasutanud patsiendid vajasid mõnel juhul transaminaasi aktiivsuse suurenemise tõttu haiglaravi.

Maksarakkude kahjustuse risktegurid Valproaadi ja klobasaami samaaegne kasutamine, kannabidiooli annus ja ravieelne transaminaaside aktiivsuse suurenemine Valproaadi ja klobasaami samaaegne kasutamine Kannabidiooliga ravitud patsientidel, kellele manustati 10, 20 või 25 mg/kg ööpäevas, esines ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri 23%-l patsientidest, kes kasutasid samaaegselt valproaati ja klobasaami, 19%-l patsientidest, kes kasutasid samaaegselt valproaati (ilma klobasaamita), 3%-l patsientidest, kes kasutasid samaaegselt klobasaami (ilma valproaadita) ja 3%-l patsientidest, kes ei kasutanud kumbagi ravimit.

Annus ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri esines 15%-l patsientidest, kes võtsid kannabidiooli 20 või 25 mg/kg ööpäevas, võrreldes 3%-ga patsientidest, kes võtsid kannabidiooli 10 mg/kg ööpäevas. TSC-ga kontrolliga uuringus oli ALAT-i suurenemise risk suurem kui 25 mg/kg ööpäevas.

Ravieelne transaminaaside aktiivsuse suurenemine Kontrolliga uuringutes (vt lõik 5.1) kannabidiooli 20 või 25 mg/kg ööpäevas kasutanud patsientidel oli ravi ajal tekkinud ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri esinemissagedus 29% (80% neist kasutasid valproaati), kui ALAT oli ravieelselt üle normi ülempiiri, võrreldes 12%-ga patsientidest (89% neist kasutasid valproaati), kellel oli ALAT ravieelselt normaalses vahemikus. Kokku 5%-l patsientidest (nad kõik kasutasid valproaati), kes võtsid kannabidiooli 10 mg/kg ööpäevas, tekkis ALAT-i aktiivsuse suurenemine rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri, kui ALAT oli ravieelselt üle normi ülempiiri, võrreldes 3%-ga patsientidest (nad kõik kasutasid valproaati), kellel oli ALAT ravieelselt normaalses vahemikus.

Unisus ja sedatsioon Kontrolliga uuringutes (vt lõik 4.4) on kannabidiooliga täheldatud unisust ja sedatsiooni (sealhulgas letargiat) LGS ning DS ja TSC korral, sealhulgas 29% kannabidiooliga ravitud patsientidest (30% kannabidiooli 20 või 25 mg/kg ööpäevas võtvatest patsientidest ja 27% patsientidest, kes võtsid kannabidiooli 10 mg/kg ööpäevas). Neid kõrvaltoimeid täheldati TSC-ga kontrolliga uuringus suurema esinemissagedusega annustes üle 25 mg/kg ööpäevas. Unisuse ja sedatsiooni (sh letargia) esinemissagedus oli suurem samaaegselt klobasaamiga patsientidel (43% kannabidiooliga ravitud patsientidel, kes võtsid klobasaami, võrreldes 14% kannabidiooliga ravitud patsientidel, kes ei kasutanud klobasaami).

Epileptilised rambihood TSC-ga patsientidel kontrolliga uuringus täheldati epileptiliste hoogude süvenemisega seotud kõrvaltoimete sagenemist annuste üle 25 mg/kg ööpäevas korral. Kuigi selget mustrit ei olnud kindlaks tehtud, peegeldasid kõrvaltoimed epileptiliste hoogude sagenemist või intensiivsust või uusi epileptiliste hoogude tüüpe. Epileptiliste hoogude süvenemisega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 11% patsientidel, kes võtsid 25 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, ja 18%, kui kannabidiooli suuremad annused olid 25 mg/kg ööpäevas, võrreldes 9% platseebot saanud patsientidega. Kehakaalu langus Kannabidiool võib põhjustada kehakaalu langust või vähenenud kehakaalu tõusu (vt lõik 4.4). Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, Dravet’ sündroomi ja TSC-ga patsientidel näis kehakaalu langus olevat annusega seotud, 21%-l kannabidiooli 20 või 25 mg/kg ööpäevas kasutanud patsientidest vähenes kehakaal ≥ 5% võrreldes 7%-ga kannabidiooli 10 mg/kg ööpäevas kasutanud patsientidest. Mõnel juhul teatati kehakaalu langusest kõrvaltoimena (vt tabelit 3). Isu halvenemine ja kehakaalu langus võivad pikkuse juurdekasvu veidi vähendada.

Kõhulahtisus Kannabidiool võib põhjustada annusega seotud kõhulahtisust. LGS ja DS kontrolliga uuringutes oli kõhulahtisuse sagedus 13% patsientidel, kes said 10 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, ja 21%

patsientidest, kes said 20 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, võrreldes 10% platseebot saanud patsientidega. TSC-ga kontrolliga uuringus oli kõhulahtisuse sagedus 31% patsientidel, kes said 25 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, ja 56% patsientidest, kes said suuremaid annuseid kui 25 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, võrreldes 25% -ga platseebot saanud patsientidel. Kliinilistes uuringutes esines kõhulahtisus tavaliselt kannabidiooliga ravi esimese 6 nädala jooksul. Kõhulahtisuse mediaanne kestus oli 8 päeva. Kõhulahtisus viis kannabidiooli annuse vähendamiseni 10% - l patsientidest, ajutise annuse katkestamiseni 1% - l patsientidest ja püsiva katkestamiseni 2% - l patsientidest.

Hematoloogilised kõrvalekalded Kannabidiool võib põhjustada hemoglobiini ja hematokriti langust. Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, Dravet’ sündroomi ja TSC-ga patsientidel oli hemoglobiinisisalduse keskmine langus ravi lõpetamisel ravieelsega võrreldes kannabidiooliga ravitud (10, 20 või 25 mg/kg ööpäevas) patsientidel −0,36 g/dl. Täheldati ka samaaegset hematokriti näitude vähenemist, kannabidiooliga ravitud patsientide keskmine muutus oli −1,3%

27%-l kannabidiooliga ravitud patsientidest, kellel oli LGS või DS, ning 38% kannabidiooliga ravitud patsientidest (25 mg/kg ööpäevas), kellel oli TSC, tekkis uuringu ajal uus laboratoorselt kindlaksmääratud aneemia (määratletud ravieelse normaalse hemoglobiini kontsentratsiooni langusena hilisemas ajapunktis alla normaalse taseme alampiiri).

Kreatiniinisisalduse tõus Kannabidiool võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse tõusu. Selle mehhanismi ei ole veel kindlaks tehtud. Tervete vabatahtlike ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomi ja Dravet’ sündroomi ja TSC-ga patsientide kontrolliga uuringutes täheldati seerumi kreatiniinisisalduse ligikaudu 10% tõusu 2 nädala möödumisel ravi alustamisest kannabidiooliga. See tõus oli tervetel täiskasvanutel tagasipööratav, Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, Dravet’ sündroomi ja TSC uuringutes tagasipööratavatust ei uuritud.

Kopsupõletik Kontrolliga kannabidiooli uuringutes on täheldatud Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, Dravet’ sündroomi või TSC-ga patsientidel kopsupõletiku juhtumeid, sealhulgas 6%-l kannabidiooliga ravitud patsientidel võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Soovitatud raviannusest suuremate annuste kasutamisega on vähe kogemusi. Ühekordset annust 6000 mg võtnud tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel esines kerget kõhulahtisust ja unisust; see on samaväärne 70 kg kaaluva täiskasvanu annusega üle 85 mg/kg. Pärast uuringu lõppu need kõrvaltoimed kadusid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat sümptomaatilist ravi, sealhulgas jälgida elutähtsaid näitajaid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX24

Toimemehhanism

Täpsed mehhanismid, mille kaudu kannabidiool avaldab inimestele krampidevastast toimet, ei ole teada. Kannabidiool ei avalda oma krampidevastast toimet koostoime kaudu kannabinoidi retseptoritega. Kannabidiool vähendab neuronite ülierutuvust, moduleerides rakusisest kaltsiumi G-valguga seotud retseptori 55 (protein-coupled receptor 55, GPR55) ja vanilloid-1 tüüpi mööduva retseptorpotentsiaaliga (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV-1) kanalite kaudu, samuti moduleerides adenosiini vahendatud signaale, inhibeerides rakkude adenosiini omastamist tasakaalustava nukleosiid-transporteri 1 (equilibrative nucleoside transporter 1, ENT-1) kaudu.

Farmakodünaamilised toimed

Kannabidiooli ja klobasaami vahelise kahesuunalise farmakoloogilise koostoime tõttu võib patsientidel potentsiaalselt tekkida aditiivne krampidevastane toime, mille tõttu suureneb nende vastavate aktiivsete metaboliitide sisaldus vereringes, 7-OH-CBD (ligikaudu 1,5 korda) ja N-CLB (ligikaudu 3 korda) (vt lõigud 4.5, 5.1 ja 5.2).

Kliiniline efektiivsus

Lisaravi Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientidel Kannabidiooli efektiivsust Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud epileptiliste hoogude lisaravina hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (GWPCARE3 ja GWPCARE4). Kumbki uuring koosnes 4-nädalasest algtaseme perioodist, 2-nädalasest tiitrimisperioodist ja 12-nädalasest säilitusravi perioodist. Uuringu populatsiooni keskmine vanus oli 15 aastat ja 94% neist kasutasid uuringu ajal 2 või rohkem samaaegset epilepsiaravimit. Kõige sagedamini kasutatud samaaegsed epilepsiaravimid (> 25% patsientidest) olid mõlemas uuringus valproaat, klobasaam, lamotrigiin, levetiratsetaam ja rufinamiid. Ligikaudu 50% patsientidest võtsid samaaegselt klobasaami. Enamik patsientidest, kes klobasaami ei võtnud, oli varem klobasaami võtnud ja seejärel ravi klobasaamiga lõpetanud.

Esmane tulemusnäitaja kannabidiooli rühmas võrreldes platseeboga oli 28 päeva jooksul esinenud lõtvumisega epileptiliste hoogude protsentuaalne muutus raviperioodil ravieelsega võrreldes. Lõtvumisega epileptilisi hooge määratleti atooniliste, tooniliste või toonilis-klooniliste epileptiliste hoogudena, mis põhjustasid või oleks võinud põhjustada kukkumise või vigastuse. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kellel lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes vähemalt 50%, epileptiliste hoogude üldise esinemissageduse muutus protsentides ravieelsega võrreldes ja uuringus osaleja / hooldaja üldhinnang muutustele viimasel visiidil. Alarühmade analüüse tehti mitme teguriga, kaasa arvatud samaaegne epilepsiaravimite kasutamine. Klobasaamiga ravitavate patsientide alarühma analüüside tulemused võrreldes ilma klobasaamita ravitavate patsientidega näitasid, et kannabidiooli ravitoime klobasaami mittevõtvatel patsientidel ei ole statistiliselt päris selge. Efektiivsus sellel rühmal ei ole tõestatud.

Tabelis 4 on kokkuvõtlikult esitatud esmane tulemusnäitaja – lõtvumisega epileptiliste hoogude vähenemine protsentides ravieelsega võrreldes, ja põhiline teisene tulemusnäitaja – patsientide osakaal, kellel lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes vähemalt 50%, samuti nende ravitulemuste mõõtude alarühmaanalüüside tulemused patsientidel, keda raviti samaaegselt klobasaamiga.

Tabel 4. Esmased ja ≥ 50% ravivastusega patsientide teisesed tulemusnäitajad ja alarühmade analüüs Lennoxi-Gastaut’ sündroomi uuringutes LÕTVUMISEGA EPILEPTILISED HOOD 28 PÄEVA KOHTA Vähenemine algtasemelt protsentidesa GWPCARE3 Platseebo 17,2% 76 22,7% 37 10 mg/kg ööpäevas 37,2% 73 45,6% 37 20 mg/kg ööpäevas 41,9% 76 64,3% 36 GWPCARE4 Platseebo 21,8% 85 30,7% 42 20 mg/kg ööpäevas 43,9% 86 62,4% 42 Vahe või vähenemine protsentides võrreldes platseeboga (95% usaldusvahemik), p-väärtusb GWPCARE3 10 mg/kg ööpäevas 19,2 29,6% 20 mg/kg ööpäevas 21,6 53,8% GWPCARE4 20 mg/kg ööpäevas 17,2 45,7% LÕTVUMISEGA EPILEPTILISTE HOOGUDE ≥ 50% VÄHENEMINE (RAVIVASTUSEGA PATSIENTIDE ANALÜÜS) ≥ 50% ravivastusega patsientide osakaal, p-väärtusd GWPCARE3 Platseebo 14,5% 76 21,6% 37

10 mg/kg ööpäevas 35,6% 73 40,5% 37 20 mg/kg ööpäevas 39,5% 76 55,6% 36 GWPCARE4 Platseebo 23,5% 85 28,6% 42 20 mg/kg ööpäevas 44,2% 86 54,8% 42 CI = 95% usaldusvahemik. a Kogu populatsiooni andmed võrreldes ravieelsega on esitatud mediaanse vähenemise protsendina. Andmed klobasaamiga alarühma kohta on ravieelsega võrreldes esitatud vähenemise protsentidena, hinnatuna negatiivse binoomse regressioonanalüüsiga. b Koondandmed on esitatud hinnangulise mediaanse vahena ja p-väärtusena Wilcoxoni astak-summa testi põhjal. Andmed klobasaamiga alarühma kohta on hinnatud negatiivse binoomse regressioonanalüüsiga. c Nominaalne p-väärtus. d Üldine p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszeli testil; nominaalsed p-väärtused klobasaamiga alarühma kohta põhinevad logistilisel regressioonanalüüsil.

Täiendavad teisesed ravitulemuse näitajad samaaegselt klobasaamiga ravitud patsientide alarühmas Kannabidiooliga seostati mõlemas uuringus nende uuringus osalejate arvu suurenemist, kellel lõtvumisega epileptilistehoogude esinemissagedus vähenes ravi jooksul 75% või rohkem (11% 10 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, 31% kuni 36% 20 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, 3% kuni 7% platseebot kasutanud patsientidest).

Kõigis uuringutes oli kannabidiooli saanud patsientidel epileptiliste hoogude üldarvu vähenemise mediaanne protsent platseeboga võrreldes suurem (53% annusega 10 mg/kg ööpäevas, 64% kuni 66% annusega 20 mg/kg ööpäevas, 25% igas platseeborühmas; p = 0,0025 annusega 10 mg/kg ööpäevas ja p < 0,0001 igas, 20 mg/kg ööpäevas kasutanud rühmas vs platseebo).

Hooldajad ja patsiendid teatasid kannabidiooli mõlema annuse kasutamisel üldise seisundi paremat paranemist, mõõdetuna üldmulje muutustest skooridega (76% annusega 10 mg/kg ööpäevas, 80% igas 20 mg/kg ööpäevas kasutanud rühmas, 31% kuni 46% platseebo korral; p = 0,0005 annuse 10 mg/kg ööpäevas kasutamisel ja p < 0,0001 ja 0,0003 annusega 20 mg/kg ööpäevas vs platseebo). Kannabidiooli seostati platseeboga võrreldes mõlemas uuringus lõtvumisega epileptiliste hoogudeta päevade arvu suurenemisega raviperioodil, mis vastas 3,3 päevale 28 päeva kohta (10 mg/kg ööpäevas) ja 5,5...7,6 päevale 28 päeva kohta (20 mg/kg ööpäevas).

Lisaravi Dravet’ sündroomiga patsientidel Kannabidiooli efektiivsust Dravet’ sündroomiga seotud epileptiliste hoogude lisaravina hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (GWPCARE2 ja GWPCARE1). Iga uuring koosnes 4-nädalasest ravieelsest perioodist, 2-nädalasest tiitrimisperioodist ja 12-nädalasest säilitusravi perioodist. Uuringu populatsiooni keskmine vanus oli 9 aastat ja 94% neist kasutas uuringu ajal 2 või enamat samaaegset epilepsiaravimit. Kõige sagedamini kasutatud samaaegsed epilepsiaravimid (> 25% patsientidest) olid mõlemas uuringus valproaat, klobasaam, stiripentool ja levetiratsetaam. Ligikaudu 65% võtsid samaaegselt klobasaami. Enamik patsientidest, kes klobasaami ei võtnud, oli varem klobasaami võtnud ja seejärel ravi klobasaamiga lõpetanud.

Esmane tulemusnäitaja oli konvulsiivsete epileptiliste hoogude esinemissageduse muutus raviperioodil (1. päevast hinnatava perioodi lõpuni) ravieelsega võrreldes (GWPCARE2) ja konvulsiivsete epileptiliste hoogude muutus protsentides 28 päeva kohta raviperioodil (GWPCARE1) kannabidiooli rühmades võrreldes platseeboga. Konvulsiivsete epileptiliste hoogudena määratleti atoonilisi, toonilisi, kloonilisi ja toonilis-kloonilisi epileptilisi hooge. GWPCARE2 põhilised teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kellel konvulsiivsete epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes vähemalt 50%, epileptiliste hoogude üldise esinemissageduse muutus ja hooldaja üldhinnang muutustelet viimasel visiidil. Uuringu GWPCARE1 põhiline teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel konvulsiivsete epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes vähemalt 50%.

Alarühmade analüüse tehti mitme teguriga, kaasa arvatud samaaegne epilepsiaravimite kasutamine. Klobasaamiga ravitavate patsientide alarühma analüüside tulemused võrreldes ilma klobasaamita ravitavate patsientidega näitasid, et kannabidiooli ravitoime klobasaami mittevõtvatel patsientidel ei ole statistiliselt päris selge. Efektiivsus sellel rühmal ei ole tõestatud.

Tabelis 5 on kokkuvõtlikult esitatud esmane tulemusnäitaja – lõtvumisega epileptiliste hoogude vähenemine protsentides ravieelsega võrreldes, ja põhiline teisene tulemusnäitaja – patsientide osakaal, kellel lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes vähemalt 50%, samuti nende ravitulemuste mõõtude alarühmaanalüüside tulemused patsientidel, keda raviti samaaegselt klobasaamiga.

Tabel 5. Esmased ja ≥ 50% ravivastusega patsientide teisesed tulemusnäitajad ja alarühmade analüüs Dravet’ sündroomi uuringutes LÕTVUMISEGA EPILEPTILISED HOOD 28 PÄEVA KOHTA Vähenemine algtasemelt protsentidesa GWPCARE2 Platseebo 26,9% 65 37,6% 41 10 mg/kg ööpäevas 48,7% 66 60,9% 45 20 mg/kg ööpäevas 45,7% 67 56,8% 40 GWPCARE1 Platseebo 13,3% 59 18,9% 38 20 mg/kg ööpäevas 38,9% 61 53,6% 40 Vahe või vähenemine protsentides võrreldes platseeboga (95% usaldusvahemik), p-väärtusb GWPCARE2 10 mg/kg ööpäevas 29,8% 37,4% 20 mg/kg ööpäevas 25,7% 30,8% GWPCARE1 20 mg/kg ööpäevas 22,8 42,8%

LÕTVUMISEGA EPILEPTILISTE HOOGUDE ≥ 50% VÄHENEMINE (RAVIVASTUSEGA PATSIENTIDE ANALÜÜS) ≥ 50% ravivastusega patsientide osakaal, p-väärtusd GWPCARE2 Platseebo 26,2% 65 36,6% 41 10 mg/kg ööpäevas 43,9% 66 55,6% 45 20 mg/kg ööpäevas 49,3% 67 62,5% 40 GWPCARE1 Platseebo 27,1% 59 23,7% 38 20 mg/kg ööpäevas 42,6% 61 47,5% 40 CI = 95% usaldusvahemik. a Uuringu GWPCARE1 kogu populatsiooni andmed ravieelsega võrreldes on esitatud mediaanse vähenemise protsentidena. Andmed uuringu GWPCARE2 ja klobasaamiga alarühma kohta ravieelsega võrreldes on esitatud vähenemise protsentidena, hinnatuna negatiivse binoomse regressioonanalüüsiga. b Uuringu GWPCARE1 kohta on koondandmed esitatud hinnangulise mediaanse vahena ja p-väärtusena Wilcoxoni astak-summa testi põhjal. Andmed uuringu GWPCARE2 ja klobasaamiga alarühma kohta on hinnatud negatiivse binoomse regressioonanalüüsiga. c Nominaalne p-väärtus. d Üldine p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszeli testil; nominaalsed p-väärtused klobasaamiga alarühma kohta põhinevad logistilisel regressioonanalüüsil.

Täiendavad teisesed ravitulemuse näitajad samaaegselt klobasaamiga ravitud patsientide alarühmas Kannabidiooliga seostati mõlemas uuringus nende uuringus osalejate arvu suurenemist, kellel lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissagedus vähenes ravi jooksul 75% või rohkem (36% 10 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, 25% igas 20 mg/kg ööpäevas kannabidiooli kasutanud rühmas, 10% kuni 13% platseebot kasutanud patsientidest).

Kõigis uuringutes oli kannabidiooli saanud patsientidel epileptiliste hoogude üldarvu vähenemise mediaanne protsent platseeboga võrreldes suurem (66% annusega 10 mg/kg ööpäevas, 54% kuni 58% annusega 20 mg/kg ööpäevas, 27% kuni 41% platseeborühmal; p = 0,0003 annusega 10 mg/kg ööpäevas ja p = 0,0341 ja 0,0211 20 mg/kg ööpäevas vs platseebo).

Hooldajad ja patsiendid teatasid kannabidiooli mõlema annuse kasutamisel üldise seisundi paremat paranemist, mõõdetuna üldmulje muutustest skooridega (73% annusega 10 mg/kg ööpäevas, 62% kuni 77% annusega 20 mg/kg ööpäevas, 30% kuni 41% platseebo korral; p = 0,0009 annuse 10 mg/kg ööpäevas kasutamisel ja p = 0,0018 ja 0,0136 annusega 20 mg/kg ööpäevas vs platseebo). Kannabidiooli seostati platseeboga võrreldes mõlemas uuringus konvulsiivsete epileptilsite hoogudeta päevade arvu suurenemisega raviperioodil; see vastas 2,7 päevale 28 päeva kohta (10 mg/kg ööpäevas) ja 1,3 kuni 2,2 päevale 28 päeva kohta (20 mg/kg ööpäevas).

Täiskasvanud populatsioon Uuringutes GWPCARE2 ja GWPCARE1 moodustasid Dravet’ sündroomiga populatsiooni valdavalt lapsed ja kaasatud oli ainult 5 täiskasvanud patsienti, kes olid 18-aastased (1,6%), seetõttu saadi Dravet’ sündroomiga täiskasvanute populatsiooni kohta piiratult efektiivsuse ja ohutusega seotud andmeid.

Ravivastus annusele Kuna Lennoxi-Gastaut’ sündroomi või Dravet’ sündroomi uuringutes ei olnud annuste 10 mg/kg ööpäevas ja 20 mg/kg ööpäevas võrdlemisel ravivastus järjepidev, tuleb kannabidiooli algul tiitrida soovitatava säilitusannuseni 10 mg/kg ööpäevas (vt lõik 4.2). Individuaalselt võib patsientidel kaaluda olenevalt kasu-riski suhtest tiitrimist maksimaalse annuseni 20 mg/kg ööpäevas (vt lõik 4.2).

Avatud uuringu andmed

Mõlemas randomiseeritud Lennoxi-Gastaut’ sündroomi uuringus kaasati 99,5% uuringu lõpetanud patsientidest (N = 366) pikaajalisse avatud jätku-uuringusse (OLE) (GWPCARE5). Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt 37 kuni 48 nädalat klobasaamiga (N = 168), oli lõtvumisega krambihoogude esinemissageduse mediaanne vähenemine protsentides ravieelsega võrreldes 1. kuni 12. nädalal 71% (N = 168), mis püsis 37. kuni 48. nädalani, ning lõtvumisega krambihoogude esinemissageduse mediaanne vähenemine protsentides oli ravieelsega võrreldes 62%.

Mõlemas juhuslikult valitud Dravet’ sündroomi uuringus kaasati 97,7% uuringu lõpetanud patsientidest (N = 315) uuringusse GWPCARE5. Dravet’ sündroomiga patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt 37 kuni 48 nädalat klobasaamiga (N = 148), oli lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse mediaanne vähenemine protsentides ravieelsega võrreldes 1. kuni 12. nädalal 64% (N = 148), mis püsis 37. kuni 48. nädalani, ning lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse mediaanne vähenemine protsentides oli ravieelsega võrreldes 58%.

Täiendav ravi tuberoosse skleroosi kompleksiga (TSC) patsientidel Kannabidiooli (25 ja 50 mg/kg / ööpäevas) efektiivsust TSC-ga seotud epileptiliste hoogude täiendavas ravis hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Paralleelgrupi uuring (GWPCARE6). Uuring koosnes 4-nädalasest algperioodist, 4-nädalasest tiitrimisperioodist ja 12-nädalasest säilitusperioodist (16-nädalane ravi ja esmane hindamisperiood). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 14 aastat ja kõik patsiendid, välja arvatud üks, võtsid uuringu ajal ühte või mitut samaaegset AED-d (cAED). Kõige sagedamini kasutatavad cAED-d (> 25% patsientidest) olid valproaat (45%), vigabatriin (33%), levetiratsetaam (29%) ja klobasaam (27%).

Esmane tulemusnäitaja oli TSC-ga seotud epileptiliste hoogude arvu muutus raviperioodi jooksul (säilitus ja tiitrimine) võrreldes kannabidioolirühma algtasemega võrreldes platseeboga. TSC-ga seotud epileptilised hood defineeriti kui fokaalsed motoorsed epileptilised hood ilma teadvuse või teadlikkuse kahjustuseta; fokaalsed epileptilised hood teadvuse või teadlikkuse halvenemisega; fokaalsed epileptilised hood, mis arenevad kahepoolseteks generaliseerunud konvulsiivsete epileptiliste hoogude ja generaliseerunud epileptiliste hoogudena (toonilised – kloonilised, toonilised, kloonilised või atoonilised epileptilise dhood). Esimene oluline teisene tulemusnäitaja oli nende

patsientide osakaal, kellel vähenes TSC-ga seotud epileptiliste hoogude sagedus vähemalt 50%, subjekti / hooldaja üldine mulje muutustest viimasel visiidil ja kogu epileptiliste hoogude sageduse muutus algtasemest. Kannabidiooli 50 mg/kg / ööpäevas kohta näidati krampide vähenemise taset sarnaselt 25 mg/kg / ööpäevas. Siiski seostati seda annust kõrvaltoimete sagenemisega võrreldes 25 mg/kg / ööpäevas ja seetõttu on maksimaalne soovitatav annus 25 mg/kg / ööpäevas.

Tabelis 6 on kokku võetud esmane tulemusnäitaja protsentuaalse vähenemise protsent võrreldes algtasemega TSC-ga seotud epileptiliste hoogude korral ja peamine teisene näitaja nende patsientide osakaalu osas, kelle TSC-ga seotud epileptiliste hoogude sagedus on vähemalt 50% väiksem maksimaalse soovitatud annuse 25 mg/kg /ööpäevas korral.

Tabel 6. Esmased ja ≥ 50% ravile reageerinud peamised teisesed tulemusnäitajad TSC uuringus (patsientide kogu populatsioon)

Esmane tulemusnäitaja - TSC-ga seotud epileptiliste hoogude sageduse protsentuaalne väheneminea TSC-ga seotud krambid % Vähenemine algtasemest 48,6% 26,5%

Protsendi vähenemine võrreldes platseeboga 95% CI 13,9%, 43,3% P-väärtus 0,0009 Peamine teisene tulemusnäitaja - TSC-ga seotud epileptiliste hoogude vähenemine ≥ 50% (VASTUSANALÜÜS)b ≥ 50% vähenemisega patsientide 36% 22,4% protsent

P-väärtus b 0,0692 CI = 95% usaldusintervall. a Uuringu GWPCARE6 andmed esitatakse negatiivse binoomse regressioonanalüüsi põhjal hinnatud protsentuaalse vähenemisena algtasemest. b Üldine p-väärtus põhineb Cochrani-Mantel-Haenszeli testil.

Alamrühma analüüsid klobasaamiga raviga ja ilma

GWPCARE6 uuringus kasutas samaaegselt 25 mg/kg/ööpäevas klobasaami 22,7% TSC patsientide rühmast ja 32,9% platseeborühmast. Klobasaami kasutamise alarühma analüüsi tulemused näitasid kannabidiooli aditiivset krambivastast efekti klobasaami juuresolekul.

Negatiivse binomiaalse regressioonanalüüsi põhjal vähenes TSC-ga seotud epileptiliste hoogude esinemissagedus alarühma patsientidel, kes said klobasaamiga samaaegselt 25 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, 61,1% võrreldes 27,1%-ise vähenemisega platseeborühmas. Võrreldes platseeboga oli kannabidiool seotud TSC-ga tulenevate epileptiliste hoogude vähenemisega 46,6% (nominaalne p = 0,0025) (95% CI: 20,0%, 64,4%).

Negatiivse binomiaalse regressioonanalüüsi põhjal vähenes TSC-ga seotud epileptiliste hoogude esinemissagedus alarühma patsientidel, kes said klobasaamita 25 mg/kg ööpäevas kannabidiooli, 44.4% võrreldes 26,2% -ise vähenemisega platseeborühmas. Võrreldes platseeboga oli kannabidiool

seotud TSC-st tulenevate epileptiliste hoogude vähenemisega 24,7% (nominaalne p = 0,0242) (95% CI: 3,7%; 41,1%) Täiendavad teisesed tulemusnäitaja määrad kannabidiooli 25 mg/kg ööpäevas kohta (üldine patsientide populatsioon)

Kannabidiooli seostati nende isikute osakaalu suurenemisega (16,0%), kellel esines raviperioodil TSC-ga seotud epileptiliste hoogude sageduse vähenemine 75% võrra või võrdselt platseeborühmaga (0%).

Kannabidiooli saanud patsientidel (48,1%) esines kogu epileptiliste hoogude protsentuaalne vähenemine võrreldes platseeboga (26,9%).

Hooldajad ja patsiendid teatasid üldise seisundi suuremast paranemisest, mida mõõdeti kasutades viimasel visiidil Globaalse Üldmulje muutuse (Global Impression of Change) skaalat. 68,6% kannabidiooli rühma patsientidest vs 39,5% platseeborühma patsientidest koges paranemist.

Võrreldes platseeboga seostati kannabidiooli raviperioodil TSC-ga seotud epileptilistest hoogudest vabade päevade arvu suurenemisega, mis vastas 2,82 päevale 28 päeva jooksul.

Kannabidiooli mõju TSC-ga seotud infantiilsetele / epileptilistele spasmidele ei ole täielikult hinnatud.

Avatud uuringu andmed

GWPCARE6 uuringu läbinud 201 patsiendist registreeriti OLE uuringusse 99,0% (199 patsienti). Mediaanne kõige sagedam annus oli 25 mg/kg ööpäevas ja mediaanne raviperiood oli 90 nädalat (vahemik: 2,6…209 nädalat). OLE-s oli TSC-ga seotud epileptiliste hoogude mediaanne protsentuaalne langus algtasemest 54% 1…12. nädalal (N = 199), mis püsis kuni 85…96. nädalani (N = 98), kusjuures TSC-ga seotud epileptiliste hoogude sagedus oli 75%.

Kuritarvitamine

Inimestega läbiviidud potentsiaalse kuritarvitamise uuringus kannabidiooli lühiajalisel manustamisel peodroogide sõltuvuseta täiskasvanud kasutajatele raviannustes või raviannustest väiksemates annustes saadi vastuste väikesed positiivsed subjektiivsed näitajad ravimi meeldivuse ja uuesti võtmise osas. Võrreldes dronabinooli (sünteetiline THC) ja alprasolaamiga on kannabidiooli kuritarvitamise potentsiaal väike.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada kannabidiooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Lennoxi-Gastaut’ sündroomi, Dravet’ sündroomi ja TSC-ga seotud epileptiliste hoogude ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

TSC-ga patsientidel läbi viidud uuringus GWPCARE6 osales kõigis ravirühmades 8 1 kuni 2-aastast last. Kuigi andmed on piiratud, olid täheldatud raviefektid ja taluvus sarnased 2-aastastele ja vanematele patsientidele, kuid efektiivsus, ohutus ja farmakokineetika ei ole täielikult alla 2-aastastel lastel tõestatud (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kannabidiool ilmub plasmasse kiiresti, aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni stabiilses olekus on 2,5...5 tundi.

Stabiilne plasmakontsentratsioon saavutatakse kaks korda ööpäevas manustamisel 2...4 päeva jooksul, lähtudes annuse-eelsetest (C ) kontsentratsioonidest. Stabiilse oleku kiire saavutamine tuleneb ravimi mitmefaasilise eritumise profiilist, milles lõplik eritumine moodustab vaid väikese osa ravimi kliirensist. Kannabidiooli (750 või 1500 mg) manustamine koos suure rasvasisalduse/kalorsusega söögikorraga suurendas tervetel vabatahtlikel imendumise kiirust ja ulatust (C suurenes 5 korda ja AUC 4 korda) ja vähendas kontsentratsiooni üldist varieerumist võrreldes tühja kõhuga tervete vabatahtlikega. Kuigi mõju oli pisut väiksem väikse rasvasisalduse/kalorsusega söögikordadel, oli kontsentratsiooni tõus siiski märgatav (C suurenes 4 korda ja AUC 3 korda). Lisaks suurendas kontsentratsiooni max kannabidiooli manustamine koos lehmapiimaga C osas 3 korda ja AUC osas 2,5 korda. Kannabidiooli võtmine koos alkoholiga põhjustas samuti kannabidiooli kontsentratsiooni suurenemist 63% võrra suurema AUC-ga. Juhuslikes kontrolliga uuringutes ei olnud kanabidiooli annuse ajastamine söögiaegade suhtes piiratud. Patsientidel näitas ka kõrge rasvasisaldusega eine kanabidiooli biosaadavuse suurenemist (3 korda). See tõus oli mõõdukas, kui prandiaalne seisund ei olnud täielikult teada, st suhtelise biosaadavuse suurenemine 2,2 korda. Kannabidiooli biosaadavuse individuaalse varieerumise vähendamiseks patsiendil tuleb kannabidiooli manustada toidu, sealhulgas ketogeense dieedi (suure rasvasisaldusega toidukordade) suhtes ühesuguselt, st Epidyolexi tuleb võtta pidevalt koos toiduga või ilma. Toiduga koos võttes tuleb võimalusel kaaluda sarnast toidu koostist. Jaotumine In vitro seondus > 94% kannabidioolist ja selle I faasi metaboliitidest plasmavalkudega, seondudes eelistatavalt inimese seerumi albumiiniga.

Näiv jaotumisruumala pärast suukaudset annustamist oli tervetel vabatahtlikel suur, 20 963 l kuni 42 849 l, mis ületas kogu kehas oleva vee mahu ja näitas kannabidiooli laialdast jaotumist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Kannabidiooli poolväärtusaeg plasmas pärast tervetele vabatahtlikele kaks korda ööpäevas manustamist 7 päeva jooksul oli 56...61 tundi.

Metabolism Kannabidiool metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP450 ensüümide ja UGT ensüümide kaudu. Põhilised CYP450 isovormid, mille kaudu kannabidiooli I faasi metabolism toimub, on CYP2C19 ja CYP3A4. UGT isovormid, mille kaudu toimub kannabidiooli II faasi konjugatsioon, on UGT1A7, UGT1A9 ja UGT2B7. Uuringud tervete vabatahtlikega näitasid, et kannabidiooli plasmakontsentratsioonis ei olnud suuri erinevusi CYP2C19 vahepealsetel ja ülikiiretel metaboliseerijatel võrreldes ulatuslike metaboliseerijatega.

Standardsetes in vitro uuringutes tuvastatud I faasi metaboliidid olid 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD ja 6-OH-CBD (vähemtähtis metaboliit vereringes). Pärast kannabidiooli korduvat manustamist ringleb AUC põhjal inimese vereplasmas metaboliit 7-OH-CBD (aktiivne krambihoogude prekliinilises mudelis) väiksemates kontsentratsioonides kui lähteainet kannabidiooli (ligikaudu 40% CBD kontsentratsioonist).

Eritumine Kannabidiooli plasmakliirens pärast kannabidiooli ühekordset 1500 mg annust on ligikaudu 1111 l/h. Kannabidiooli kliirens toimub valdavalt maksa ja soole metabolismi tulemusena ja see eritub väljaheitega, lähteaine neerukliirens on vähemtähtis tee.

Kannabidioolil ei ole koostoimeid põhiliste neeru ja maksa transporteritega, mis tekitaksid olulisi ravimitevahelisi koostoimeid. Lineaarsus

Kannabidiooli C ja AUC on terapeutilises annusevahemikus peaaegu annusega (10...25 mg/kg max ööpäevas) proportsionaalne. Pärast ühekordset annust suureneb kontsentratsioon vahemikus 750...6000 mg vähem kui annusega proportsionaalselt, mis näitab, et kannabidiooli imendumine võib olla küllastuv. TSC-ga patsientide korduvannustamine näitas ka seda, et imendumine on küllastatav annustes üle 25 mg/kg ööpäevas. Farmakokineetika patsientide erirühmades

Vanuse, kehamassi, soo ja rassi mõju Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt vanus, kehamass, sugu ja rass kannabidiooli kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud.

Eakad Patsientidel vanuses > 74 aastat ei ole kannabidiooli farmakokineetikat hinnatud.

Lapsed Patsientidel vanuses < 2 aastat ei ole kannabidiooli farmakokineetikat hinnatud.

Väike hulk alla 2-aastaseid raviresistentse epilepsiaga patsiente (sh LGS, DS ja TSC) on kliinilistes uuringutes ja laiendatud juurdepääsuprogrammis saanud kannabidiooli.

Neerufunktsiooni kahjustus Pärast kannabidiooli ühekordse 200 mg annuse manustamist kerge (CLcr 50 kuni 80 ml/min), mõõduka (CLcr 30 kuni < 50 ml/min) või raske (CLcr < 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele toimeid kannabidiooli C -ile aga AUC-le ei täheldatud võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsientidega. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei uuritud. Maksafunktsiooni kahjustus Pärast kannabidiooli ühekordse 200 mg annuse manustamist kerge maksakahjustusega patsientidele toimeid kannabidiooli ega selle metaboliitide kontsentratsioonile ei täheldatud.

Mõõduka ja raske maksakahjustusega uuringus osalejatel olid kannabidiooli plasmakontsentratsioonid kõrgemad (ligikaudu 2,5...5,2 korda suurem AUC kui normaalse maksafunktsiooniga tervetel uuringus osalejatel). Kannabidiooli kasutamisel mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Mõõduka või raske maksakahjustuse korral on soovitatav kasutada väiksemat algannust. Annust tuleb tiitrida vastavalt lõigus 4.2 antud juhiste kohaselt. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

LGS-i puhul

Lennoxi-Gastaut’-sündroomiga patsientidel näitas populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika mudel kontsentratsiooni ja efektiivsuse seost lõtvumisega epileptiliste hoogude esinemissageduse ≥ 50% vähenemise saavutamise tõenäosuse osas kogu kannabidiooli testitud annusevahemikus (0 [platseebo], 10 ja 20 mg/kg ööpäevas). Saadud kannabidiooli AUC ja ≥ 50% ravivastuse tõenäosuse vahel oli oluline positiivne korrelatsioon. Ravivastuse esinemissageduse analüüs näitas ka kannabidiooli aktiivse metaboliidi (7-OH-CBD) kontsentratsiooni ja ravivastuse vahelist seost. Farmakokineetika/farmakodünaamika analüüs näitas ka kannabidiooli süsteemsete kontsentratsioonide korrelatsiooni teatavate kõrvaltoimetega, nimelt ALAT-i, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, kõhulahtisus, väsimus, GGT aktiivsuse suurenemine, söögiisu langus, lööve ja unisus (vt

lõik 4.8). Klobasaam oli (eraldi analüüsis) oluline kaasmuutuja, mis suurendas GGT aktiivsuse suurenemist, söögiisu languse ja unisuse suurenemise tõenäosust. TSC puhul

TSC-ga patsientidel puudub efektiivsuse tulemusnäitajate põhjal kokkupuute ja reageerimise suhe, kuna hinnatud annused on doosi-vastuse suhte kõrgeimal tasemel. Siiski määrati 7-OH-CBD metaboliidi kokkupuute-reageerimise suhe AST kõrguse suhtes. CBD või selle metaboliitide puhul ei tuvastatud teisi PK/PD seoseid ohutuse tulemusnäitajatega.

Ravimite koostoime uuringud

Ravimite koostoimete hindamine in vitro Kannabidiool on CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 ja UGT2B7 substraat. Kannabidiool võib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerida CYP2B6-t, CYP2C8-t ja CYP2C19-t ning indutseerida CYP2B6-t.

Metaboliit 7-COOH-CBD on in vitro kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ka UGT1A1, UGT1A4 ja UGT1A6 vahendatud aktiivsuse inhibiitor (vt lõik 4.5).

Kannabidioolil ja metaboliidil 7-OH-CBD ei ole koostoimeid põhiliste neerude või maksa tagasihaarde transporteritega ja seetõttu neil ei ole tõenäoliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 ja OATP1B3. Kannabidiool ei ole aju tagasihaarde transporterite OATP1A2 ja OATP2B1 substraat ega inhibiitor. In vitro ei ole kannabidiool ja 7-OH-CBD P-gp/MDR1, BCRP või BSEP substraadid ega väljavoolu inhibiitorid. In vivo andmed everoliimusega näitavad, et kannabidiool võib mõjutada P-gp substraadi P-gp vahendatud väljavoolu sooles (vt lõik 4.5), kuid in vivo midasolaami uuringus, ei inhibeerinud ega indutseerinud kannabidiool CYP3A4. Metaboliit 7-COOH-CBD on P-gp/MDR1 substraat ja võib potentsiaalselt inhibeerida BCRP-d, OATP1B3 ja OAT3.

Ravimite koostoimete hindamine in vivo Ravimite koostoimete uuringud epilepsiaravimitega Kannabidiooli (750 mg kaks korda ööpäevas tervetele vabatahtlikele ja 20 mg/kg ööpäevas patsientidele) potentsiaalseid koostoimeid teiste epilepsiaravimitega uuriti ravimite koostoime uuringutes tervetel vabatahtlikel ja patsientidel ning ravimite plasmakontsentratsioonide populatsiooni farmakokineetika analüüsis Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga patsientide ravi platseebokontrolliga uuringutes.

Kannabidiooli kombinatsioon klobasaamiga kutsus esile aktiivse metaboliidi N-desmetüülklobasaami kontsentratsiooni tõusu, kuid ei mõjuta klobasaami taset. Kuigi klobasaami kasutamine kannabidiooli kontsentratsiooni oluliselt ei mõjutanud, suurendas see kombinatsioon aktiivse metaboliidi 7-OH-CBD sisaldusi. Seetõttu võib osutuda vajalikuks kannabidiooli või klobasaami annust kohandada. Kannabidiooli ja everoliimuse samaaegne manustamine suurendas everoliimuse ekspositsiooni. Seega võib everoliimuse ja kannabidiooli samaaegsel manustamisel olla vajalik everoliimuse annuse kohandamine ja ravimi terapeutilise taseme jälgimine.

Klobasaami, everoliimuse ja teiste samaaegselt manustatavate antiepileptiliste ravimite in vivo koostoimed on kokkuvõtlikult esitatud allpool tabelis.

Tabel 7. Kannabidiooli koostoimed samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimitega Samaaegne Epilepsiaravimi toime Kannabidiooli toime epilepsiaravim kannabidioolile epilepsiaravimile

Klobasaam Toime kannabidiooli sisaldustele Toime klobasaami sisaldustele puudub. Valproaat Toime CBD-le või selle Toime valproehappele või oletatavale Stiripentool Toime kannabidiooli sisaldustele Koostoime tõttu suureneb ligikaudu Everoliimus Everoliimuse toimet Kannabidiooli (12,5 mg/kg 2 korda a keskmine suurenemine C ja AUC põhjal 47% AUC ja 73% C b C ja AUC põhjal max

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus ja kartsinogeensus Kartsinogeensuse uuringus hiirtel põhjustas kannabidiooli suukaudne manustamine (0 [vesi], 0 [vehiikel], 30, 100 või 300 mg/kg ööpäevas) 2 aasta jooksul healoomulise hepatotsellulaarse adenoomi esinemissageduse suurenemist isastel hiirtel kõikide testitud annuste juures ning emastel hiirtel suurima testitud annuse juures. Suurima hinnatud annuse puhul oli kannabidiooli ekspositsioon plasmas (AUC) ligikaudu 3 korda kõrgem võrreldes oodatava ekspositsiooniga inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse (maximum recommended human dose, MRHD) 25 mg/kg ööpäevas korral. 104-nädalases kartsinogeensuse uuringus rottidel suurendas kannabidiooli suukaudne manustamine (0 [vesi], 0 [vehikkel], 15, 50 ja 150 mg/kg ööpäevas) isasloomadel kõikide annuste puhul fokaalse Leydigi rakkude hüperplaasia ja Leydigi-rakulise adenoomi esinemissagedust. Väikseima hinnatud annuse puhul oli kannabidiooli ekspositsioon plasmas (AUC) väiksem kui 1-kordne MRHD-ga saavutatav kliiniline ekspositsioon plasmas. Suurima hinnatud annuse puhul, mis vastab 10 korda suuremale ekspositsioonile plasmas võrreldes MRHD-ga saavutatava ekspositsiooniga, tekkis ühel isasloomal Leydigi-rakuline kartsinoom. Üldiselt peetakse rottidel tekkivate Leydigi-rakuliste tuumorite olulisust inimesele väheseks. Genotoksilisuse uuringutes ei ole kannabidioolil või selle peamistel inimmetaboliitidel mutageenset ega klastogeenset toimet leitud.

Reproduktsioonitoksilisus

Kannabidiool: Rottidel annustes kuni 250 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 14-kordsed inimesel tekkivad kontsentratsioonid maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral 25 mg/kg ööpäevas) kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonivõimele ei täheldatud. Kannabidiool: Küülikute embrüo-loote arengu uuringus hinnati annuseid 50, 80 või 125 mg/kg ööpäevas. Annusetase 125 mg/kg ööpäevas kutsus esile emasloomal avalduva toksilisusega seotud loote kehakaalu vähenemist ja loote struktuuriliste kõrvalekallete suurenemist. Emasloomade plasma kannabidiooli kontsentratsioonid embrüo/loote arengutoksilisusega seotud kõrvaltoimeteta annusetasemel olid küülikutel väiksemad kui inimeste kontsentratsioonid MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

Kannabidiool: Rottide embrüo-loote arengu uuringus hinnati annuseid 75, 150 või 250 mg/kg ööpäevas. Suure annuse korral täheldati embrüo/loote suremust, kuid väikeste või keskmiste annustega raviga seotud toimeid implantatsioonikadudele ei täheldatud. Kõrvatoimeteta annusetaset seostati emasloomade kannabidiooli plasmakontsentratsioonidega (AUC), mis ületasid ligikaudu 13 korda inimesel eeldatavat kontsentratsiooni MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

7-COOH-CBD: Rottide embrüo-loote arengu uuringus 7-COOH-CBD hinnati annuseid 25, 50 ja 100 mg/kg ööpäevas. Suurima uuritud annuse korral täheldati embrüo/loote väärarenguid ja kõrvalekaldeid. Muud ravimiga seotud toimed emasloomale või embrüo⁄loote arengule puudusid. Rottidel oli suurim embrüo-⁄lootetoksilisust mittepõhjustav annus seotud emaslooma 7-COOH-CBD plasmakontsentratsiooniga (AUC), mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui eeldatav kontsentratsioon inimesel MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

Kannabidiool: Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus manustati annuseid 75, 150 või 250 mg/kg ööpäevas. Annuste ≥ 150 mg/kg ööpäevas korral täheldati järglastel kasvu vähenemist, suguküpsuse hilisemat saavutamist ning muutusi käitumises (aktiivsuse vähenemist) ja kõrvaltoimeid isasloomade reproduktiivelundite arengule (täiskasvanud järglastel munandite väiksus) ja fertiilsusele. Kõrvaltoimeteta annusetase oli seotud emaslooma kannabidiooli plasmakontsentratsioonidega, mis ületasid ligikaudu 7 korda inimese kontsentratsioone MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

7-COOH-CBD: Rottidel viidi läbi sünnieelse ja -järgse arengu uuring 7-COOH-CBD annustega 20, 40 või 75 mg/kg ööpäevas. Nende annuste manustamine oli hästi talutav ning emasloomadel ega järglastel kuni täiskasvanuks saamiseni kõrvaltoimeid ei täheldatud. Rottidel sünnieelset ja -järgset arengutoksilisust mittepõhjustavat annust seostati emaslooma 7-COOH-CBD plasmakontsentratsiooniga, mis oli ligikaudu 7 korda suurem kui inimesel MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral. Toksilisus noorloomadele

Kannabidiool: kannabidiooli manustamine noortele rottidele 10 nädala jooksul (subkutaansed annused 0 või 15 mg/kg 4. kuni 6. postnataalsel päeval, millele järgnes 0, 100, 150 või 250 mg/kg suukaudne manustamine 7. kuni 77. postnataalsel päeval) põhjustas kehamassi suurenemist, isasloomade hilisemat suguküpsuse saavutamist, neuroloogilisi ja käitumislikke toimeid, luu mineraalse tiheduse suurenemist ja maksarakkude vakuolisatsiooni. Kõrvaltoimeteta annust kindlaks ei määratud. Väikseimat noortel rottidel arengutoksilisust põhjustavat annust (15 mg/kg subkutaanne / 100 mg/kg suukaudne) seostati kannabidiooli kontsentratsioonidega (AUC), mis ületasid ligikaudu 4 korda inimese kontsentratsioone MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

Teises uuringus annustati kannabidiooli rotipoegadele 4. kuni 21. postnataalsel päeval (subkutaanse süstina) ja 22. kuni 50. postnataalsel päeval (intravenoosse süstina). Kõrvaltoimeteta annusetasemeks määrati 15 mg/kg ööpäevas.

7-COOH-CBD: noorrottidel, kellele manustati metaboliiti 7-COOH-CBD (0, 20, 40 või 80 mg/kg ööpäevas) 4. kuni 6. postnataalsel päeval subkutaanselt, seejärel 7. kuni 77. postnataalsel päeval suukaudselt (kokku 10 nädala jooksul), põhjustas annus ≥ 40 mg/kg ööpäevas suremust, silmaanomaaliaid ja emasloomade varasemat suguküpsuse saavutamist ning annus 80 mg/kg ööpäevas põhjustas pikaajalisi neuroloogilisi ja käitumuslikke häireid (suurenenud liigutuste aktiivsus, vähenenud harjumine võpatust esilekutsuvate helisignaalidega ja vähenenud inhibitsioon eelstiimuliga (prepulse inhibition, PPI), aeglustunud labürindiõpe) ning funktsionaalseid sigivushäireid (innatsükli häired, vähenenud spermakontsentratsioon ja anomaalsete seemnerakkude arvu suurenemine; vähenenud paaritumise, viljakuse ja sigivuse indeksid; suurenenud implantatsioonieelsed kaod), vähenenud peaaju massi ja vähenenud luutihedust. Kahjuliku toimeta annusetasemeks määrati 20 mg/kg ööpäevas, millega seotud 7-COOH-CBD kontsentratsioon (AUC) oli ligikaudu samaväärne, mis inimesel kannabidiooli MRHD 25 mg/kg ööpäevas korral.

Kuritarvitamine Kuritarvitamisega seotud uuringud loomadel näitavad, et kannabidiool ei tekita käitumises kannabinoidide puhul esinevatega sarnaseid reaktsioone, sealhulgas ravimite eristamise uuringus üldistamisel delta-9-tetrahüdrokannabinooliks (THC). Kannabidiooli loomad ka endale ei manusta, mis tähendab, et see ei tekita meeldivat toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rafineeritud seesamiõli Veevaba etanool Sukraloos (E955) Maasika lõhna- ja maitseaine (sisaldab bensüülalkoholi)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kasutada 12 nädala jooksul pärast pudeli esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaikkollane (III tüüpi) klaasist pudel lapsekindla ja avamist tuvastada võimaldava keeratava korgiga (polüpropüleen).

Epidyolex 100 mg/ml suukaudne lahus on saadaval järgmiste suurustega pakendites.

100 ml (1 x 100 ml pudel), milles on annustamiseks mõeldud 2 x 5 ml ja 2 x 1 ml kalibreeritud suusüstalt (HDPE-kolb ja polüpropüleensilinder) ja kaks pudeliadapterit (LDPE). 300 ml (3 x 100 ml pudelit), milles on annustamiseks mõeldud 2 x 5 ml ja 2 x 1 ml kalibreeritud suusüstalt (HDPE-kolb ja polüpropüleensilinder) ja kolm pudeliadapterit (LDPE).

5 ml süstlad on gradueeritud 0,1 ml jaotistega ja 1 ml süstlad on gradueeritud 0,05 ml jaotistega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada võib silikoonist valmistatud nasogastraalsonde, mille pikkus on vahemikus 50...125 cm ja läbimõõt 5...12 Fr. 50 cm või lühemaid ja alla 5 Fr läbimõõduga silikoonist nasogastraalsondide kasutamist tuleb vältida. Lubatud on kasutada silikoonist gastrostoome pikkusega 0,8...4 cm ja läbimõõduga 12...24 Fr. Polüvinüülkloriidist ja polüuretaanist gastrostoome ei tohi kasutada.

Pärast ravimi manustamist tuleb enteraalse toitmise sondi loputada vähemalt üks kord toatemperatuuril oleva veega. Rohkem kui ühe ravimi manustamisel, tuleb sondi loputada pärast iga ravimi manustamist. Soovitatav on loputada vähemalt viiekordse sondi mahuga veekogusega (kõige lühema/peenema sondi kasutamsel vähemalt 3 ml ja kõige pikema/jämedama sondi korral kuni 20 ml). Manustatava vedeliku piirangutega patsientidel võib olla vajalik kohandada loputusvedeliku kogust.

ENFit® ühendustega enteraalse toitmissondide kasutamisel tuleb kasutada ENFit ühilduvaid süstlaid ja pudeliadaptereid. Võimalikult täpseks annnustamiseks tuleb ≤ 1 ml annuste manustamiseks kasutada 1 ml süstlaid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1389/001 EU/1/19/1389/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. september 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuli 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Jazz Pharmaceuticals Netherlands B.V., Stationsplein 13A, 3818 LE, Amersfoort Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Suukaudne lahus – karp, mis sisaldab 100 ml (1 x 100 ml pudel) suukaudset lahust

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epidyolex 100 mg/ml suukaudne lahus kannabidiool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg kannabidiooli.

3. ABIAINED

Sisaldab rafineeritud seesamiõli, etanooli ning maasika lõhna- ja maitseainet (sealhulgas bensüülalkoholi).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus Üks 100 ml pudel Kaks 1 ml suusüstalt pudeliadapteriga Kaks 5 ml suusüstalt pudeliadapteriga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutamata ravim visata ära pärast 12 nädala möödumist pudeli esmasest avamisest. Esmakordse avamise kuupäev:

____/_____/_____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1389/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

epidyolex

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Suukaudne lahus – karp, mis sisaldab 300 ml (3 x 100 ml pudelit) suukaudset lahust

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epidyolex 100 mg/ml suukaudne lahus kannabidiool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg kannabidiooli.

3. ABIAINED

Sisaldab rafineeritud seesamiõli, etanooli ning maasika lõhna- ja maitseainet (sealhulgas bensüülalkoholi).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus 3 x 100 ml pudelit Kaks 1 ml suusüstalt pudeliadapteriga Kaks 5 ml suusüstalt kahe pudeliadapteriga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutamata ravim visata ära pärast 12 nädala möödumist pudeli esmasest avamisest. Esmakordse avamise kuupäev:

____/_____/_____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1389/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

epidyolex

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epidyolex 100 mg/ml suukaudne lahus kannabidiool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg kannabidiooli.

3. ABIAINED

Sisaldab rafineeritud seesamiõli, etanooli ning maasika lõhna- ja maitseainet (sealhulgas bensüülalkoholi).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutamata ravim visata ära pärast 12 nädala möödumist pudeli esmasest avamisest. Esmakordse avamise kuupäev: ____/_____/_____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1389/001 (1 x 100 ml pudeliga pakend) EU/1/19/1389/002 (3 x 100 ml pudeliga pakend)

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED