RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esketex 5 mg/ml süste-/infusioonilahus Esketex 25 mg/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Esketex 5 mg/ml 1 ml lahust sisaldab 5 mg esketamiini (vastab 5,77 mg esketamiinvesinikkloriidile). Üks 5 ml ampull sisaldab 25 mg esketamiini (vastab 28,85 mg esketamiinvesinikkloriidile).

Esketex 25 mg/ml 1 ml lahust sisaldab 25 mg esketamiini (vastab 28,85 mg esketamiinvesinikkloriidile). Üks 2 ml ampull sisaldab 50 mg esketamiini (vastab 57,7 mg esketamiinvesinikkloriidile). Üks 10 ml ampull sisaldab 250 mg esketamiini (vastab 288,5 mg esketamiinvesinikkloriidile).

INN. Esketaminum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 2 ml ampull sisaldab 2,36 mg naatriumi. Üks 5 ml ampull sisaldab 15,75 mg naatriumi. Üks 10 ml ampull sisaldab 11,8 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Selge, värvitu lahus nähtavate osakesteta. Lahuse pH on 3,0…5,0. Osmolaalsus on 270…310 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

− Üldanesteesia induktsioon ja säilitamine ainsa anesteetikumina või kombinatsioonis teiste anesteetikumidega. − Lisaks regionaalanesteesiale. − Anesteesia ja analgeesia erakorralises meditsiinis. − Status asthmaticus'e ravi, kui teised spetsiifilised raviviisid ei ole tulemust andnud. − Analgeesia kopsude kunstliku ventilatsiooni ajal (intubatsioon).

Esketamiini kasutatakse täiskasvanutel ning 0…18-aastastel lastel ja noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Esketamiini tohivad anesteetikumina manustada ainult anestesioloogid või erakorralise meditsiini arstid.

Annustamine

Üldanesteesia induktsiooniks manustatakse esketamiini 0,5…1 mg/kg intravenoosselt või 2…4 mg/kg intramuskulaarselt. Üldanesteesia säilitamiseks süstitakse vajaduse järgi (enamasti iga 10…15 minuti tagant) lisaks pool esialgsest annusest.

Esketamiini võib manustada ka püsiinfusioonina annuses 0,5…3 mg/kg/h. Mitme vigastusega (hulgitraumaga) patsientidel ja halvas üldseisundis patsientidel tuleb annust vähendada.

Regionaalanesteesia korral lisavaluvaigistina kasutamisel manustatakse esketamiini intravenoosse infusioonina annuses 0,125…0,25 mg/kg/h.

Erakorralises meditsiinis analgeesiaks kasutamisel manustatakse esketamiini 0,25…0,5 mg/kg intramuskulaarselt või 0,125…0,25 mg/kg aeglase intravenoosse süstena.

Astmaatilise seisundi korral süstitakse esketamiini 0,5…1 mg/kg (vajaduse korral kuni 2,5 mg/kg) intravenoosselt.

Analgeesiaks kopsude kunstliku ventilatsiooni ajal (intubeeritud patsiendid intensiivravil) kasutatakse üldiselt esketamiini boolusannust 0,25 mg/kg, seejärel esketamiini püsiinfusiooni 0,2…0,5 (kuni 1,5) mg/kg/h koos bensodiasepiini samaaegse manustamisega.

Raviperiood ei tohi ületada 4…6 nädalat.

Nagu teistegi üldanesteetiliste ainete puhul, on individuaalne ravivastus esketamiinile mõnevõrra erinev ja sõltub annusest, manustamisviisist, patsiendi vanusest ning samal ajal manustatavatest teistest ainetest. Seetõttu ei saa anda kindlaid annustamissoovitusi. Annus tuleb tiitrida patsiendi vajaduste järgi.

Maksakahjustus Tsirroosi või muud tüüpi maksakahjustusega patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Lapsed Esketamiini annustamist erinevas vanuses laste alarühmades ei ole piisavalt uuritud. Olemasolevate piiratud andmete alusel ei erine lastele annustamine eeldatavasti märkimisväärselt täiskasvanute omast. Märkus: Nii lastekirurgias kui ka erakorralises meditsiinis kasutatakse esketamiini enamasti iseseisvalt. Muude näidustuste korral on soovitatav seda kombineerida hüpnootikumidega.

Manustamisviis

Intravenoosseks või intramuskulaarseks manustamiseks. Esketamiini manustatakse aeglase intravenoosse või intramuskulaarse süstena. Intravenoosse infusioonina pärast lahjendamist.

Anesteetikumina tohib esketamiini manustada mitte varem kui 4…6 tundi pärast viimast söömiskorda.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Esketamiini ei tohi kasutada järgmistel juhtudel: − ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

− patsientidel, kellel kõrge vererõhk (süstoolne/diastoolne vererõhk rahuolekus üle 180/100 mmHg) või intrakraniaalse rõhu tõus on seotud suure riskiga; − ainsa anesteetikumina patsientidel, kellel on avaldunud isheemilised südamehaigused; − rasedusest tingitud kõrge vererõhu korral, millega kaasnevad valgu eritumine uriiniga (preeklampsia) ja krambid (eklampsia); − patsientidel, kellel on ravimata või ebapiisavalt ravitud kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoidism); − olukordades, kus emakalihased peavad olema lõõgastunud olekus (nt emakarebendi oht, nabaväädi väljalange); − kombinatsioonis ksantiini derivaatidega (nt aminofülliin, teofülliin) (vt lõik 4.5); − kombinatsioonis ergometriiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Esketamiini tohivad anesteetikumina manustada ainult anestesioloogid või erakorralise meditsiini arstid.

Järgmistel juhtudel tuleb esketamiini kasutada ettevaatusega: − südamepuudulikkus ja ravimata hüpertensioon; − ebastabiilne stenokardia; − tõusnud intrakraniaalne rõhk ja kesknärvisüsteemi kahjustused või haigused, sest esketamiini kasutamisel on täheldatud tserebrospinaalse vedeliku rõhu tõusu; − silma tõusnud siserõhk (glaukoom) ja läbivad silmavigastused, samuti silmade läbivaatus või silmaoperatsioon, mille korral silma siserõhk ei tohi tõusta; − kroonilised alkoholitarvitajad või alkoholijoobes patsiendid; − patsiendid, kellel on või on varem olnud raskeid psüühikahäireid.

Esketamiin metaboliseerub maksas ja kliinilise toime lõppemiseks on vajalik maksakliirens. Teatatud on esketamiini kasutamisega seotud kõrvalekalletest maksafunktsiooni näitajates, eelkõige pikaajalise kasutamise (kauem kui 3 päeva) või ravimi väärtarvitamise korral. Tsirroosi või muud tüüpi maksakahjustusega patsientidel võib esketamiini toimeaeg pikeneda. Neil patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Suur annus ja kiire intravenoosne süste võib pärssida hingamist.

Kuigi kaitserefleksid suures osas säilivad, ei saa täielikult välistada vedeliku või tahkete ainete sattumist hingamisteedesse (aspiratsiooni). Seepärast ning ka suurte annuste või kiire intravenoosse süste tõttu võimaliku hingamise pärssumise tõttu peavad käepärast olema vahendid intubatsiooniks ja kopsude kunstlikuks ventilatsiooniks. Esketamiinist tingitud suurenenud süljeerituse profülaktikaks tuleb kasutada atropiini.

Ülemiste hingamisteede diagnostiliste ja raviprotseduuride ajal on eriti lastel võimalik reflekside elavnemine (hüperrefleksia) ja kõrispasmi (larüngospasmi) teke. Seega võib neelu, kõri ja bronhe hõlmavate protseduuride ajal olla vajalik müorelaksantide ja juhitava hingamise kasutamine.

Kirurgilistel protseduuridel, millega võib kaasneda vistseraalne valu, on näidustatud lihaslõõgastid ja täiendav analgeesia, juhitav hingamine ning dilämmastikoksiidi ja hapniku manustamine.

Pärast ambulatoorset anesteesiat peab patsient koju minema koos saatjaga ega tohi järgmise 24 tunni jooksul tarvitada alkoholi.

Anesteesiast ärkamise ajal tekkida võivate psühholoogiliste reaktsioonide riski (vt ka lõik 4.8) saab tunduvalt vähendada, kui lisaks manustatakse bensodiasepiine.

Kui esketamiini kasutatakse šokis patsientidel, tuleb lähtuda šokiravi aluspõhimõtetest (vedelikumahu asendamine, O manustamine). Väga raske šokiseisundi korral, kui vererõhk on väga madal või pole mõõdetav, tuleb esketamiini nagu teisigi anesteetikume kasutada erilise ettevaatusega.

Pikaajaline kasutamine Patsientidel, kes on saanud ratseemilist ketamiini pikemat aega (üks kuu kuni mitu aastat), on teatatud tsüstiidi (sh hemorraagilise tsüstiidi), ägeda neerukahjustuse, hüdronefroosi ja kusejuha kahjustuse juhtudest, eelkõige seoses ketamiini väärtarvitamisega. Samasugune toime võib avalduda ka esketamiini väärtarvitamise korral. Pikaajalise (kauem kui 3 päeva) kasutamise korral on patsientidel teatatud hepatotoksilisuse tekkest.

Ravimite väärtarvitamine ja uimastisõltuvus Ratseemilist ketamiini kasutatakse teadaolevalt mõnuainena. Teatiste kohaselt tekitab ratseemiline ketamiin mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas mälupildid, hallutsinatsioonid, düsfooria, ärevus, unetus või desorienteeritus. Teatatud on ka kõrvaltoimetest, vt lõik „Pikaajaline kasutamine“. Seega ei saa sarnaste toimete teket välistada ka esketamiiniga ravimisel. Isikutel, kellel on anamneesis ravimite väärtarvitamine või uimastisõltuvus, võib tekkida sõltuvus ja tolerantsus ka esketamiini suhtes. Seega tuleb esketamiini määrata ja manustada ettevaatusega.

Lapsed Alla 3 kuu vanustel lastel tuleb esketamiini kasutada ettevaatusega.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3): Kombinatsioonis ksantiini derivaatidega (nt aminofülliin, teofülliin) võib krambilävi alaneda. Seetõttu tuleb samaaegset manustamist vältida.

Esketamiini ei tohi kasutada kombinatsioonis ergometriiniga.

Samaaegne manustamine nõuab ettevaatust: Kilpnäärmehormoonide ja otsese või kaudse toimega sümpatomimeetikumide ning esketamiini samaaegne manustamine võib põhjustada hüpertensiooni ja tahhükardiat. Seda tuleb esketamiini samaaegse manustamise korral arvestada.

Kui esketamiini manustatakse kombinatsioonis sedatiivsete ravimitega, nt eriti bensodiasepiinide või neuroleptikumidega, siis esketamiini kõrvaltoimed küll vähenevad, kuid toime kestus pikeneb. Kombinatsioonis esketamiiniga manustatud barbituraadid ja opioidid võivad ärkamisfaasi pikendada (vt lõik 6.2).

Teadaolevalt pikendab diasepaam ratseemilise ketamiini poolväärtusaega ja pikendab selle farmakodünaamilist toimet. Seega võib osutuda vajalikuks ka esketamiini annuse kohandamine.

Esketamiini manustamine võimendab halogeenitud süsivesinike (nt halotaan, isofluraan, desfluraan, sevofluraan) anesteetilist toimet, seega võib osutuda vajalikuks halogeenitud süsivesinike annuse vähendamine. Pikeneda võib teatud müorelaksantide (depolariseerivad, nt suksametoonium, või mittedepolariseerivad, nt pankuroonium) toime.

Esketamiini ja halogeenitud süsivesinike samaaegne manustamine võib pärast adrenaliini manustamist suurendada südamerütmihäirete tekkimise riski.

Esketamiini ja vasopressiini samaaegsel manustamisel on täheldatud vererõhu tõusu.

CYP3A4 aktiivsust inhibeerivad ravimid üldiselt vähendavad maksakliirensit, mille tulemusel suureneb CYP3A4 substraadiks olevate ravimite, näiteks esketamiini plasmakontsentratsioon.

Kui esketamiini manustatakse koos CYP3A4 ensüümi inhibeerivate ravimpreparaatidega, siis võib soovitud kliinilise toime saavutamiseks osutuda vajalikuks esketamiini annuse vähendamine.

CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ravimid üldiselt suurendavad maksakliirensit, mille tulemusel väheneb CYP3A4 substraadiks olevate ravimite, näiteks esketamiini plasmakontsentratsioon. Kui esketamiini manustatakse koos CYP3A4 ensüümi indutseerivate ravimpreparaatidega, siis võib soovitud kliinilise toime saavutamiseks osutuda vajalikuks esketamiini annuse suurendamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esketamiini kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele kognitiivsete võimete osas (vt lõik 5.3). Esketamiini kasutamine raseduse ajal on piiratud ja seda tohib manustada vaid siis, kui võimalik kasu emale on suurem kui võimalik risk lootele. Esketamiin läbib platsentaarbarjääri ja sünnituse ajal kasutatuna võib põhjustada vastsündinul hingamise pärssumist.

Imetamine Esketamiin eritub rinnapiima, kuid terapeutilistes annustes kasutatuna on toime lapsele ebatõenäoline. Sellele vaatamata ei tohi esketamiini imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esketamiin võib halvendada reaktsioonivõimet. Seda tuleb arvestada erksust ja tähelepanu nõudvates olukordades, näiteks autot juhtides. Pärast anesteesiat esketamiiniga ei tohi patsient vähemalt 24 tundi autot juhtida, masinaid kasutada ega ohtlikes olukordades töötada. Pärast ambulatoorset anesteesiat peab patsient koos saatjaga koju minema ega tohi järgmise 24 tunni jooksul alkoholi tarvitada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed sõltuvad tavaliselt annusest ja süstimiskiirusest ning mööduvad iseenesest. Psühhiaatrilised ja kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed esinevad sagedamini siis, kui esketamiini manustatakse ainsa anesteetikumina. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse järgi järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon Psühhiaatrilised häired Sage Ärkamisjärgsed reaktsioonid.1 Need on elavad unenäod (sh

Teadmata Hallutsinatsioonid, düsfooria, ärevus ja desorienteeritus Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt Krambilaadsed toonilised ja kloonilised liigutused Silma kahjustused Sage Nägemishäired (ähmane nägemine) Aeg-ajalt Kahelinägemine (diploopia), silma siserõhu tõus Südame häired Sage Mööduv tahhükardia, vererõhu tõus ja südame Harv Arütmia, bradükardia Vaskulaarsed häired Harv Hüpotensioon (eelkõige seoses vereringešokiga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Vaskulaarse resistentsuse suurenemine kopsuringes ja Seedetrakti häired Sage Iiveldus ja oksendamine, süljeerituse suurenemine Maksa ja sapiteede häired Teadmata Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Morbilliformne lööve, eksanteem Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Valu ja erüteem süstekohas 1 Kui esketamiini kasutatakse ainsa anesteetikumina, võivad kuni 30% patsientidest tekkida ärkamisfaasis annusest sõltuvad reaktsioonid. 2 Nende nähtude esinemissagedust saab tunduvalt vähendada bensodiasepiini manustamisega. * Pikaajalise kasutamise (kauem kui 3 päeva) või ravimi väärtarvitamise korral. Püsiinfusioonide kasutamisega seoses ei ole võõrutussündroomile viitavaid tunnuseid täheldatud.

Lapsed Kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste on lastel ja noorukitel samasugune nagu täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kliinilised sümptomid on krambid, südamerütmihäired ja hingamisseiskus. Hingamisseiskuse raviks tuleb kuni piisava spontaanhingamise taastumiseni rakendada abistavat või juhitavat hingamist. Krambihoogu tuleb ravida intravenoosse diasepaamiga. Kui ravi diasepaamiga ei anna piisavat ravivastust, on soovitatav manustada fenütoiini või fenobarbitaali. Spetsiifilist antidooti praegu ei teata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: anesteetikumid, teised üldanesteetikumid, ATC-kood: N01AX14

Anesteetiline aine, analgeetilise toimega anesteetikum.

Ketamiini paremale pööratav isomeer esketamiin on kiraalne tsükloheksanooni derivaat, millel on tugev analgeetiline toime. Samal ajal kutsub see esile nn dissotsiatiivse anesteesia. Analgeetiline toime avaldub ka subdissotsiatiivsetes annustes ja kestab kauem kui anesteetiline toime. Neid soovitud farmakoloogilisi toimeid omistatakse peamiselt esketamiini NMDA retseptoreid blokeerivatele omadustele. R- ja S-isomeeri vahelise analgeetilise ning anesteetilise tugevuse suhe on ligikaudu 1 : 4. Esketamiin on ligikaudu kaks korda tõhusam kui ratseemilise ketamiini sama annus.

Esketamiinil on märkimisväärne lokaalanesteetiline toime seljaajule ja perifeersetele närvidele.

Esketamiinanesteesia ajal tehtud EEG-l on täheldatavad ajukoore bioelektrilise aktiivsuse nõrgenemise tunnused, eelkõige frontaalpiirkonnas, ja näha on subkortikaalsete struktuuride aktiveerumine. Lihastoonus säilib või tõuseb, seega kaitserefleksid üldiselt ei nõrgene. Krambilävi ei ole alanenud. Spontaanhingamisel tekib intrakraniaalse rõhu tõus, mis on ennetatav adekvaatse kopsude kunstliku ventilatsiooniga.

Tsentraalse sümpatomimeetilise toime tõttu põhjustab esketamiin vererõhu tõusu ja südame löögisageduse suurenemist, millega seoses suureneb ka müokardi hapnikutarve ja paraneb koronaarperfusioon. Südamele avaldab esketamiin negatiivset inotroopset ja antiarütmilist toimet. Vastandlike mõjude tõttu muutub perifeerne resistentsus vähe.

Pärast esketamiini manustamist on täheldatud mõõdukat hüperventilatsiooni, mis ei avalda veregaaside sisaldusele märgatavat mõju. Esketamiin avaldab bronhilihastele lõõgastavat toimet.

Esketamiin ei mõjuta ainevahetust, endokriinsüsteemi, neeru- ja soolefunktsiooni ega hüübimissüsteemi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vastupidi farmakodünaamilistele erinevustele on ketamiini enantiomeeride farmakokineetilised omadused väga sarnased, s.t esketamiini ja ratseemilise (±)-ketamiini farmakokineetikas erinevusi ei ole või on need ebaolulised. Seega saab võrdluseks kasutada (±)-ketamiiniga (edaspidi: ketamiin) saadud farmakokineetilisi kogemusi. Ketamiini farmakokineetika on lineaarne. Imendumine Pärast intravenoosset manustamist jõuab ketamiin kiiresti peaajju; tippkontsentratsioon saabub 1 minuti jooksul ning kontsentratsioon ajukoes on ligikaudu 6,5 korda suurem kui plasmas. Ketamiin läbib platsentaarbarjääri. Pärast intramuskulaarset manustamist imendub ketamiin kiiresti deltalihasesse (imendumise poolväärtusaeg on 2…17 minutit). Pärast ketamiini manustamist annuses 0,5 mg/kg ja vähem kui 4 minuti pikkust ooteaega mõõdeti plasmas tippkontsentratsioon 243 ng/ml (100…425 ng/ml) 22 minuti pärast (5…30 minutit).

Jaotumine Ketamiin jaotub kiiresti hea perfusiooniga kudedesse (nt süda, kops ja aju), seejärel lihastesse, perifeersetesse kudedesse ja rasvkoesse. Ketamiini jaotumisfaas kestab inimesel intravenoosse boolusannuse 2,5 mg/kg korral umbes 45 minutit; poolväärtusaeg on 10…15 minutit, mis on seotud anesteetilise toime kestusega (umbes 20 minutit). Pärast S-ketamiini intravenoosselt manustatud boolusannust 1 mg/kg on S-ketamiini plasmakontsentratsioon 1 minuti möödudes ligikaudu 2,6 µg/ml ja 5 minuti möödudes 0,9 µg/ml. Pärast S-ketamiini intramuskulaarselt manustatud annust 0,5 mg/kg on S-ketamiini maksimaalne kontsentratsioon 25 minuti möödudes ligikaudu 0,14 µg/ml.

Biotransformatsioon Ketamiin lagundatakse maksas tsütokroom P450 süsteemi vahendusel demetüülimise teel märksa nõrgema toimega peamiseks metaboliidiks norketamiiniks, aga ka teisteks, lõpuks inaktiivseteks metaboliitideks. Inimese maksa mikrosoomidel toimub ketamiini N-demetüülimine norketamiiniks peamisel CYP3A4 ensüümi vahendusel, CYP2B6 ja CYP2C9 ensüümide osa on tagasihoidlik. Metabolism on kiire ja suures osas kvantitatiivne. Metaboolne kliirens on 1200…1500 ml/min.

Eritumine Ketamiini lõpliku eritumise poolväärtusaeg on vahemikus 79 minutit (pärast püsiinfusiooni) ja 186 minutit (pärast väikese annuse intravenoosset manustamist), (±)-norketamiinil mõõdetud 240 minutit. Kirjeldatud üksikjuhtude põhjal otsustades muutub selle farmakokineetika tõenäoliselt tuntavalt juhul, kui raviks kasutatakse püsiinfusiooni.

Ketamiin ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu. Pärast 3H-ketamiini manustamist koguti 120 tunni uriin ning 91…97% koguradioaktiivsusest tuvastati uriinis ja ainult 3% roojas. 72 tunni uriin näitas, et vaid 2,3% ja 1,6% annusest eritub vastavalt kas vaba ketamiinina või vaba (±)-norketamiinina ja 16% annusest dehüdronorketamiinina.

Kliinilise raviuuringu (7…8 patsienti rühmas) osana määrati muutumatu raviaine ja metaboliitide I (norketamiin) ja II (tsükloheksanooni derivaat) sisaldus plasmas vastavalt pärast ketamiinratsemaadi annuse 2 mg/kg, esketamiini annuse 1 mg/kg ja (R)-(-)-ketamiini annuse 3 mg/kg intravenoosset manustamist. Kõigil juhtudel olid muutumatu raviaine ning I ja II metaboliidi plasmakontsentratsiooni kõverad suuremas osas paralleelsed, s.t ilma märgatavate farmakokineetiliste erinevusteta. Eritumise profiilid olid kõigis kolmes rühmas samuti võrreldavad.

Veel kahes värskemas uuringus leiti kinnitust esketamiini ja ketamiini ratsemaadi ning (R)-(-)-ketamiini farmakokineetiliste profiilide sarnasusele. Leiti, et esketamiin kaldub kiiremini erituma ning tal on suurem kogukliirens kui (R)-(-)-ketamiinil ja ketamiini ratsemaadil, mis tõotab kliinilises kasutuses paremat kontrolli ravimi toime üle.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia Loomkatses (sealhulgas primaatidel) annustega, mis kutsuvad esile kerge kuni mõõduka anesteesia, ilmnes, et anesteetikumide kasutamine aju kiire arengu faasis või sünaptogeneesi perioodil põhjustab areneva aju rakkude hävimist ja sellega seotud püsivat kognitiivset defitsiiti. Nende mittekliiniliste leidude kliiniline tähendus on teadmata. a) Krooniline toksilisus Korduva intravenoosse manustamise uuringus rottidel, mille käigus manustati ravimit rohkem kui 13 nädala vältel, täheldati esketamiini ööpäevase annusega 8 mg/kg või rohkem loomade kehamassi vähenemist. Selle ja suurema annusega suurenes hingamissagedus ning tekkis ka ülikurnatus, millele järgnesid hingamissageduse vähenemine ja ataksia. Veel ilmnes annusest sõltuv põrna massi vähenemine. Pärast samaväärse anesteetilise toimega ketamiini ratsemaadi intravenoosset annust (16 mg/kg ööpäevas) täheldati samuti kõiki eespool nimetatud toksilisuse sümptomeid, kuid need olid tugevamalt väljendunud kui pärast S-enantiomeeri manustamist annuses 8 mg/kg ööpäevas.

b) Mutageensus ja tumorigeensus In vitro tehtud mutageensusuuringutes (Amesi test, HGPRT-test V79 rakkudel, kromosoomikahjustuse uuring inimese lümfotsüütidel) ja in vivo uuringutes (roti luuüdi kromosoomide analüüs) ei ilmnenud mingeid tõendeid mutageensete omaduste kohta. Loomakatseid esketamiini kartsinogeense toime kohta ei ole.

c) Reproduktsioonitoksilisus Rottide peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati emasloomadele alates viljastumispäevast kuni 21. imetamispäevani intravenoosselt esketamiini (1,4 ja 16 mg/kg ööpäevas) või ratseemilist ketamiini

(16 mg/kg ööpäevas). Nagu eespool mainitud 13-nädalases uuringus, täheldati ka siin suurenenud hingamissagedust, ülikurnatust ja ataksiat. Samas annuses (16 mg/kg ööpäevas) manustatud S-enantiomeeri ja ratsemaadi korral olid need sümptomid võrreldavad. Sigivusnäitajad ei muutunud üheski annuserühmas. Samamoodi ei avaldunud mingit mõju F põlvkonna vanaloomadele ega nende sigimiskäitumisele. Tõendeid teratogeensete omaduste kohta ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Süstimiseks ei tohi esketamiini ja barbituraate kokku segada, sest need on keemiliselt sobimatud ning tekib sade. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuridel 25 °C ja 2…8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Esketex 5 mg/ml 5 ml värvitust klaasist, ühe punkti murdekohaga ampullid. Ampullid on märgistatud türkiissinist värvi rõngaga.

Esketex 25 mg/ml 2 ml või 10 ml värvitust klaasist, ühe punkti murdekohaga ampullid. Ampullid on märgistatud kahe värvilise rõngaga: ülemine rõngas on sinist värvi ja alumine rõngas rohelist värvi.

Ampullid on pakendatud polüvinüülkloriidkilega vooderdisse. Vooderdisega ampullid on pakitud kartongkarpi.

Pakendi suurused:

Esketex 5 mg/ml 5 või 10 ampulli, igas 5 ml

Esketex 25 mg/ml 5 või 10 ampulli, igas 2 ml 5 või 10 ampulli, igas 10 ml

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui lahus ja pakend seda võimaldavad, tuleb parenteraalseid ravimeid alati enne manustamist kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuse suhtes. Kui täheldatakse värvimuutusi, hägusust või sadet, ei tohi lahust kasutada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ravimipreparaat tuleb ära kasutada kohe pärast ampulli avamist. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Esketexi tohib segada järgmiste lahustega:

• naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus
• glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus

Pärast ülal loetletud lahustega lahjendamist kontsentratsioonini 1 mg/ml ja 2 mg/ml on Esketex keemilis-füüsikaliselt stabiilne kokkupuutes PVC- ja EVA-materjalist infusioonikottidega, PVC- materjalist ja polüetüleenist infusioonisüsteemidega ning polüpropüleenist ja polükarbonaadist süstaldega.

Juhised ampulli avamiseks

1) Pöörake ampull värvilise otsaga üles. Kui ampulli ülaosas on lahust, koputage õrnalt sõrmega, et

kogu lahus valguks ampulli alumisse ossa.

2) Kasutage avamiseks mõlemat kätt. Hoides ampulli ühes käes kasutage teist kätt ampulli ülemise

osa ära murdmiseks suunaga värvipunktist eemale (vt alltoodud pilte).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 67083320 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/ml: 1071022 25 mg/ml: 1070722

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2022