Näidustus: * Hormoonasendusravi östrogeenide puudusest tingitud sümptomite korral naistel menopausijärgselt, vähemalt 6 kuud pärast viimast menstruatsiooni. * Osteoporoosi ennetamine naistel menopausijärgselt, kellel on suur risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi ennetamine. Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

transdermaalne geel (0,75mg 1annus)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Estradiol Besins 0,75mg/annus transdermaalne geel nimetatakse selles infolehes kui Estradiol Besins.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Estradiol Besins ja milleks seda kasutatakse

Estradiol Besins on hormoonasendusravi (HAR) preparaat. See sisaldab naissuguhormoon östradiooli. Geeli nahale määrimisel imendub hormoon ja satub vereringesse.

Estradiol Besinsi kasutatakse naistel menopausijärgselt, kui viimasest loomulikust menstruatsioonist on möödunud vähemalt 6 kuud.

Estradiol Besinsi kasutatakse

• Pärast menopausi esinevate sümptomite leevendamiseks Menopausi ajal langeb naise kehas toodetavate östrogeenide hulk. See võib põhjustada sümptomeid, nagu näo, kaela ja rindkere õhetus (kuumahood). Estradiol Besins leevendab neid menopausijärgseid sümptomeid. Teile määratakse Estradiol Besins vaid juhul, kui teie sümptomid häirivad tõsiselt teie igapäevaelu.
• Osteoporoosi ennetamiseks Pärast menopausi võib mõnel naisel tekkida luude haprus (osteoporoos). Arutage oma arstiga kõiki olemasolevaid võimalusi. Kui teil on osteoporoosi tõttu suurem luumurdude risk ja muud ravimid teile ei sobi, võite menopausijärgse osteoporoosi ennetamiseks kasutada Estradiol Besinsi.

2. Mida on vaja teada enne Estradiol Besinsi kasutamist

Meditsiiniline anamnees ja regulaarsed läbivaatused HAR-i kasutamisega kaasnevad teatud riskid, millega tuleb arvestada, kui otsustatakse ravi alustamise või jätkamise üle.

Ravimi kasutamise kogemus enneaegse menopausiga naistel (kas munasarjade puudulikkuse tõttu või pärast kirurgilist operatsiooni) on piiratud. Kui teil on enneaegne menopaus, võivad teie riskid HAR-i kasutamisel olla erinevad. Palun rääkige sellest oma arstiga.

Enne kui te alustate (või uuesti alustate) HAR-iga, võtab arst teilt teie enda ja perekonna kohta

meditsiinilise anamneesi. Teie arst võib otsustada, et vajalik on füüsiline läbivaatus. Siia kuuluvad rinnanäärmete ja/või sisemine läbivaatus, kui vajalik.

Kui te olete alustanud Estradiol Besinsi kasutamist, peate regulaarselt käima arsti juures kontrollis (vähemalt üks kord aastas). Nende kontrollvisiitide ajal vestelge arstiga kasudest ja riskidest, mis kaasnevad Estradiol Besinsi kasutamise jätkamisega.

Käige regulaarsetel rinna skriininguuringutel, nagu arst või meditsiiniõde on teile soovitanud.

Estradiol Besinsi ei tohi kasutada, kui midagi järgnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel mõne alljärgneva punkti suhtes, pidage enne Estradiol Besinsi kasutamist nõu oma arstiga.

• Kui teil on või on varem olnud rinnanäärmevähk või kahtlustatakse rinnanäärmevähki.
• Kui teil on östrogeensõltuv vähkkasvaja, nt emaka limaskesta (endomeetriumi) vähk või kui teil kahtlustatakse seda.
• Kui teil esineb ebaselge põhjusega verejooksu tupest.
• Kui teil esineb emaka limaskesta liigne paksenemine (endomeetriumi hüperplaasia) ja seda ei ole ravitud.
• Kui teil on või on varem olnud verehüüve veenis (tromboos), nt sääres (süvaveenitromboos) või kopsudes (kopsuveresoonte emboolia).
• Kui teil on vere hüübimishäire (nt C-proteiini, S-proteiini või antitrombiini puudulikkus).
• Kui teil on või on hiljuti olnud haigus, mille põhjuseks oli verehüüve arterites, nt südameinfarkt, stenokardia või insult.
• Kui teil on või on varem onud maksahaigus ja teie maksafunktsiooni analüüsid ei ole veel normaliseerunud.
• Kui teil on harvaesinev perekondlikult päritav (pärilik) verehaigus, mida nimetatakse porfüüriaks.
• Kui olete östradiooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui mõni nimetatud seisunditest tekib teil esmakordselt Estradiol Besinsi kasutamise ajal, lõpetage kohe ravimi kasutamine ja pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Millal tuleb Estradiol Besinsiga eriti ettevaatlik olla Enne kui alustate ravi, rääkige oma arstile, kui teil on või on kunagi olnud mõni järgmistest probleemidest, sest need haigused võivad süveneda või tagasi tulla Estradiol Besinsiga ravimise ajal. Kui mõni järgmistest seisunditest kehtib teie kohta, peate sagedamini arsti juures kontrollis käima:

• fibroidid emakas;
• emaka limaskesta kasvamine väljaspool emakat (endometrioos) või anamneesis emaka limaskesta liigne vohamine (endomeetriumi hüperplaasia);
• suurenenud risk verehüüvete tekkeks (vt „Verehüübed veenis (tromboos)“);
• suurenenud risk östrogeensõltuva vähkkasvaja tekkeks (nt juhul kui emal, õel või vanaemal oli rinnavähk);
• kõrge vererõhk;
• maksahaigus, nt healoomuline maksakasvaja;
• suhkurtõbi;
• sapikivid;
• migreen või tugevad peavalud;
• immuunsüsteemi haigus, mis mõjutab paljusid organeid (süsteemne erütematoosluupus, SLE);
• epilepsia;
• astma;
• trummikilet ja kuulmist kahjustav haigus (otoskleroos);
• väga kõrge rasvade (triglütseriidid) tase veres;
• vedelikupeetus südame või neerude probleemide tõttu;
• pärilik ja omandatud angioödeem.

Lõpetage Estradiol Besinsi kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui te märkate midagi järgnevast HAR-i kasutamise ajal.

• Ükskõik milline seisund nendest, mis on loetletud lõigus „Estradiol Besinsi ei tohi kasutada“.
• Naha või silmavalgete muutumine kollaseks (kollatõbi). Need võivad olla maksahaiguse nähud.
• Angioödeemile viitavad sümptomid, nagu näo, keele ja/või kõri turse ja/või neelamisraskused või nõgestõbi koos hingamisraskustega.
• Vererõhu tugev tõus (sümptomiteks võivad olla peavalu, väsimus, pearinglus).
• Migreenilaadne peavalu esimest korda elus.
• Kui te rasestute.
• Kui te märkate verehüübele viitavaid nähte, nagu säärte valulik turse ja punetus, järsku tekkiv valu rinnus, hingamisraskus. Lisainfot vt lõigus „Verehüübed veenis (tromboos)“.

Märkus: Estradiol Besins ei ole kontratseptiiv. Kui teie viimasest menstruatsioonist on möödunud vähem kui 12 kuud või kui te olete alla 50 aastane, vajate lisaks kontratseptiivset vahendit rasestumisest hoidumiseks. Küsige nõu oma arstilt.

HAR ja vähk Emaka limaskesta liigne paksenemine (endomeetriumi hüperplaasia) ja emaka limaskesta vähk (endomeetriumi vähk) Ainult östrogeeni sisaldava HAR-i kasutamine suurendab riski emaka limaskesta liigseks paksenemiseks (endomeetriumi hüperplaasia) ja emaka limaskesta vähi (endomeetriumi vähk) tekkeks. Võttes lisaks progestageeni vähemalt 12 päeva iga 28-päevase tsükli jooksul, kaitseb see teid lisandunud riski eest. Seetõttu võib teie arst määrata teile eraldi progestageeni preparaadi, kui teil on emakas alles. Kui teie emakas on eemaldatud (hüsterektoomia), pidage nõu oma arstiga, kas teil on ohutu kasutada seda ravimit ilma progestageenita.

50...65-aastastel emakaga naistel, kes ei kasuta HAR-i, diagnoositakse keskmiselt 5 naisel 1000-st endomeetriumi vähk. 50...65-aastastel emakaga naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i, diagnoositakse endomeetriumi vähk 10...60 naisel 1000-st (st 5 kuni 55 lisajuhtu), sõltuvalt annusest ja ravi kestusest.

Estradiol Besins sisaldab suuremas annuses östrogeeni kui teised ainult östrogeeni sisaldavad HAR preparaadid. Risk endomeetriumi vähi tekkeks Estradiol Besinsi kasutamisel koos progestageeniga ei ole teada.

Ebaregulaarne veritsus Estradiol Besinsiga ravi esimese 3 kuni 6 kuu jooksul võib teil esineda ebaregulaarset või kerget veritsust (määrimist). Kui aga ebaregulaarne verejooks

• kestab kauem kui 6 kuud,
• algab siis, kui olete Estradiol Besinsi kasutanud kauem kui 6 kuud,
• jätkub ka pärast Estradiol Besinsi kasutamise lõpetamist,

pöörduge oma arsti poole nii kiiresti kui võimalik.

Ootamatu veritsus Kui te kasutate Estradiol Besinsit koos progestageeniga (st progesteroon), toimub teil kord kuus veritsus (nn menstruatsioonilaadne verejooks). Kuid kui teil esineb ootamatut veritsust (määrimine) lisaks igakuisele verejooksule, mis

• kestab kauem kui 6 kuud,
• algab siis, kui olete Estradiol Besinsi kasutanud kauem kui 6 kuud,
• jätkub ka pärast Estradiol Besinsi kasutamise lõpetamist,

pöörduge oma arsti poole nii kiiresti kui võimalik.

Rinnavähk Uurimistulemused näitavad, et östrogeen-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldav

HAR suurendab rinnavähi riski. Lisarisk sõltub HAR-i kasutamise kestusest. Lisarisk tekib pärast 3- aastast kasutamist. Pärast HAR-i lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul, kuid võib püsida veel 10 aastat või kauem, kui kasutasite HAR-i kauem kui 5 aastat.

50...54-aastastel naistel, kes ei saa HAR-i, diagnoositakse 5 aasta jooksul rinnavähk keskmiselt 13...17 naisel 1000-st. 50-aastastel naistel, kes alustavad 5-aastast ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i, tekib 16...17 rinnavähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 0...3 lisajuhtu). 50-aastastel naistel, kes alustavad 5-aastast östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR-i, on esinemissagedus 21 juhtu 1000 kasutajal (st 4...8 lisajuhtu). 50...59-aastastel naistel, kes ei saa HAR-i, diagnoositakse 10 aasta jooksul rinnavähk keskmiselt 27 naisel 1000-st. 50-aastastel naistel, kes alustavad 10-aastast ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i, tekib 34 rinnavähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 7 lisajuhtu). 50-aastastel naistel, kes alustavad 10-aastast östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR-i, tekib 48 rinnavähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 21 lisajuhtu).

• Kontrollige regulaarselt oma rindu. Pöörduge arsti poole, kui avastate mis tahes muutusi, nt naha sissetõmbumine, rinnanibu välimuse muutused, mis tahes muhud, mida te märkate või tunnete.

Lisaks soovitatakse teil liituda ka mammograafia sõeluuringu programmiga, kui teile seda pakutakse. Mammograafilise uuringu tegemisel on oluline, et teataksite meditsiiniõele/tervishoiutöötajale, kes teeb teile röntgenograafiat, et te kasutate HAR-i, kuna see ravim võib suurendada teie rindade tihedust, mis võib mõjutada mammogrammi tulemust. Kui teie rindade tihedus on suurenenud, ei pruugi mammograafia tuvastada kõiki tükke.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb harva – palju harvemini kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni või östrogeen- progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR-i on seostatud munasarjavähi veidi suurema riskiga.

Munasarjavähi risk sõltub vanusest. Näiteks 50...54-aastastel naistel, kes ei saa HAR-i, diagnoositakse ligikaudu kahel naisel 2000-st 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk. Naistel, kes on saanud HAR-i 5 aastat, esineb 3 munasarjavähi juhtu 2000 kasutaja kohta (st ligikaudu 1 lisajuht).

HAR mõju südamele ja vereringele

Verehüübed veenis (tromboos) Risk verehüüvete tekkeks veenides on HAR-i kasutajatel ligikaudu 1,3 kuni 3 korda suurem kui mittekasutajatel, seda eriti esimesel kasutamise aastal.

Verehüübed võivad olla tõsised ning kui mõni neist liigub kopsudesse, võib see põhjustada valu rinnus, hingeldust, minestust või isegi surma.

Teil on suurem tõenäosus verehüüvete tekkeks veenides, kui olete vanem ja kui midagi järgnevast kehtib teie kohta. Kui mõni neist olukordadest kehtib teie puhul, teatage sellest oma arstile:

• te ei tohi pikema aja jooksul kõndida seoses suure kirurgilise operatsiooni, vigastuse või haigusega (vt ka lõik 3, „Kui teil on tulemas kirurgiline operatsioon“);
• kui te olete tugevas ülekaalus (KMI > 30 kg/m2);
• kui teil on mõni verehüübimise probleem, mis vajab pikaajalist ravi verehüüvete teket ennetava ravimiga;
• kui mõnel teie lähedasel sugulasel on kunagi olnud verehüüve sääres, kopsus või mõnes muus organis;
• kui teil on süsteemne erütematoosluupus (SLE);
• kui teil on vähk.

Verehüübe tunnused vt lõik „Lõpetage Estradiol Besinsi kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole“.

Vaadeldes 50-ndates aastates naisi, kes ei kasuta HAR-i, siis keskmiselt tekib 5-aastase perioodi jooksul verehüüve veenis 4 kuni 7 naisel 1000-st. 50-ndates aastates naised, kes on kasutanud östrogeeni-progestageeni sisaldavat HAR-i 5 aasta jooksul, esineb 9 kuni 12 juhtu iga 1000 kasutaja kohta (st 5 lisajuhtu). 50-ndates aastates naised, kellel on emakas eemaldatud ja kes on saanud raviks ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i 5 aasta jooksul, esineb 5 kuni 8 juhtu iga 1000 kasutaja kohta (st 1 lisajuht).

Südamehaigus (südameinfarkt) Ei ole tõendatud, et HAR aitaks ära hoida südamehaigusi.

Üle 60-aastastel naistel, kes kasutavad östrogeeni-progestageeni sisaldavat HAR-i, on veidi suurem tõenäosus haigestuda südamehaigusesse kui nendel, kes HAR-i ei kasuta.

Naistel, kellel on emakas eemaldatud ja kes saavad ainult östrogeeni sisaldavat ravi, ei ole risk südamehaiguse tekkeks suurenenud. Insult Insuldi tekkerisk on HAR-i kasutajatel ligikaudu 1,5 korda suurem kui mittekasutajatel. Insuldi lisajuhtude arv HAR-i kasutajatel suureneb koos vanusega.

Vaadeldes 50-ndates aastates naisi, kes ei kasuta HAR-i, siis keskmiselt tekib 5-aastase perioodi jooksul insult 8 naisel 1000-st. 50-ndates aastates naistel, kes on saanud HAR-i, esineb 5 aasta jooksul 11 juhtu iga 1000 kasutaja kohta (st 3 lisajuhtu).

Lapsed Estradiol Besins võib nahalt kogemata üle kanduda teistele inimestele. Ärge lubage teistel, eriti lastel, kokku puutuda nahapiirkonnaga, kuhu ravimit on manustatud ning katke vajadusel manustamiskoht riietega, kui geel on kuivanud. Kui laps puutub kokku nahapiirkonnaga, kuhu östradiooli manustati, peske lapse nahk seebi ja veega nii kiiresti kui võimalik. Estradiol Besinsi ülekandumise tõttu võivad väikestel lastel tekkida ootamatud puberteedi nähud (näiteks rindade areng). Enamikul juhtudel sümptomid kaovad, kui lapsed ei puutu enam Estradiol Besinsiga kokku.

Võtke ühendust oma arstiga, kui te täheldate lapsel, kes võis kogemata Estradiol Besinsiga kokku puutuda, vastavate nähude ja sümptomite teket (rindade areng või muud muutused sugulises arengus).

Muud seisundid

• Estradiol Besinsi kasutamine võib põhjustada vedeliku kogunemist kehas. Seetõttu tuleb südame- või neerufunktsiooni häirete korral teid Estradiol Besinsi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.
• HAR ei hoia ära mälukaotust. On mõningaid tõendeid, et naistel, kes alustavad HAR-i pärast 65. eluaastat, on suurem risk mälukaotuse tekkeks. Pidage nõu oma arstiga.

Muud ravimid ja Estradiol Besins Mõned ravimid võivad häirida Estradiol Besinsi toimimist. See võib põhjustada ebaregulaarset veritsust. See kehtib järgmiste ravimite puhul:

• teised ravimid nahal kasutamiseks (nt vähivastased ravimid);
• epilepsiaravimid (nt fenobarbitaal, fenütoiin ja karbamasepiin);
• tuberkuloosi ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin);
• HIV infektsiooni ravimid (nt nevirapiin, efavirens, ritonaviir ja nelfinaviir);
• taimsed ravimid, mis sisaldavad naistepunaürti (Hypericum perfuratum).

HAR võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet:

• epilepsiaravim (lamotrigiin), kuna võib suureneda krambihoogude tekkesagedus;
• C-hepatiidi viirusinfektsiooni (HCV) ravimid, nt kombineeritud raviskeemid, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma; glekapreviir/pibrentasviir või sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir võivad põhjustada maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereanalüüsis (maksaensüümi ALAT aktiivsuse tõus) naistel, kes kasutavad etünüülöstradiooli sisaldavaid kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive. Estradiol Besins sisaldab etünüülöstradiooli asemel östradiooli. Ei ole teada, kas Estradiol Besinsi kasutamisel koos selliste HCV kombineeritud raviskeemidega võib ilmneda maksaensüümi ALAT aktiivsuse tõus.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimid, taimsed ravimid, teised loodustooted või alkoholi sisaldavad meditsiinilised nahahooldustooted või puhastusvahendid/pesuained. Teie arst annab teile sellisel juhul nõu.

Laborianalüüsid Kui teil on vaja teha vereanalüüs, öelge arstile või laboritöötajatele, et te kasutate Estradiol Besinsi, sest see ravim võib mõjutada mõnede analüüside tulemusi.

Rasedus ja imetamine Estradiol Besins on ette nähtud kasutamiseks ainult pärast menopausi. Kui te rasestute, lõpetage Estradiol Besinsi kasutamine ja pöörduge oma arsti poole. Ärge kasutage Estradiol Besinsi imetamise ajal. Ettevaatusabinõud Estradiol Besins sisaldab etanooli, et hõlbustada naha kaudu imendumist ja on tuleohtlik. Kui manustate ravimit, vältige soojusallikaid/lahtist tuld, kuni geel on nahal kuivanud. Ravim sisaldab 500 mg alkoholi (etanooli) igas 1,25 g annuses, mis võrdub 400 mg/g (40 massiprotsenti). See võib põhjustada kahjustatud nahal põletustunnet.

3. Kuidas Estradiol Besinsi kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Arst kirjutab välja väikseima annuse, millega teie sümptomeid võimalikult lühikese aja jooksul ravida. Rääkige oma arstiga, kui te arvate, et annus on liiga tugev või mitte piisavalt tugev.

Estradiol Besins on geel, mis sisaldab naissuguhormooni östradiooli. Kui te määrite geeli nahale, kuivab see 5 minuti jooksul ning hormoon imendub kiiresti ja satub teie vereringesse.

ÄRGE neelake geeli alla.

Määrige geeli nii õhukeselt kui võimalik kogu käsivarre siseküljele ja välisküljele randmest õlani ja/või reie siseküljele. Määrige seda laiali nii palju kui võimalik.

ÄRGE määrige geeli kahjustatud nahapinnale.

ÄRGE kandke seda rindadele ega limaskestadele, eriti häbeme või tupe limaskestale.

Iga kord, kui alustate geeli uue pudeli kasutamist, aktiveerige kõigepealt pump, vajutades pumpa alla ja visates esimese annuse ära.

Iga kord, kui vajutate pumpa, annab see 1,25 g geeli (1 mõõt), mis sisaldab 0,75 mg östradiooli.

Kuhu Estradiol Besinsi manustada

• Tavaline annus on ÜKS mõõt (1,25 g geeli); kantakse käele randmest õlani ja/või reie siseküljele.

Igas pudelis on vähemalt 60 annust (mõõtu) geeli.

Estradiol Besinsi tuleb peale kanda:

• naise enda poolt,
• õhtul või hommikul, eelistatavalt pärast pesemist ja iga päev samal kellaajal.
• tund pärast manustamist tuleb vältida naha kokkupuudet teiste täiskasvanute ja lastega.

Määrige geel NII LAIALI KUI VÕIMALIK kätele ja õlgadele ja/või reie siseküljele vigastamata nahale.

Kui teie nahk jääb viis minutit pärast geeli pealekandmist kleepuvaks, tähendab see, et tõenäoliselt ei ole te seda oma nahale piisavalt laiali määrinud. Järgmine kord geeli pealekandmisel jagage see käte ja õlgade ja/või reie siseküljel laiemale alale.

Pärast geeli nahale kandmist peske alati käsi hoolikalt seebi ja veega.

Ärge lubage teistel inimestel kokku puutuda nahapiirkonnaga, kuhu ravimit manustati, kuni geel on kuivanud ning katke vajadusel manustamiskoht riietega.

• Emakaga naised

Arst määrab teile väikseima efektiivse annuse, mida vajate.

Kandke Estradiol Besinsi annus iga päev 21 päeva (3 nädalat) jooksul ja lõpetage seejärel Estradiol Besinsi kasutamine 7 päevaks (1 nädal).

Östrogeenide pikaajaline kasutamine ilma progestageeni (näiteks progesteroon) lisamiseta suurendab emakaga naistel endomeetriumi vähi riski. Selle vastu võitlemiseks tuleb östrogeene koos progestageeniga kasutada vähemalt 12…14 järjestikust päeva kuus. Tõenäoliselt määrab arst teile ravi progesterooniga. Progesterooni peate võtma igakuise tsüklina vähemalt 12…14 päeva. 4-ndal nädalal, kui te ei kasuta ühtegi östrogeeni, ei kasuta te ka ühtegi progesterooni sisaldavat ravimit. Sellel ravivabal perioodil võib tekkida verejooks („menstruatsioon“).

• Emakata naised

Kui teil pole enam emakat, ei tohi östrogeenravi kombineerida progestageenidega, välja arvatud juhul, kui teil on hälve, mille korral emaka limaskesta rakke leidub ka väljaspool emakat (endometrioos). Estradiol Besinsi tuleb peale kanda igapäevaselt, ilma katkestamisteta.

Kui te kasutate Estradiol Besinsi menopausijärgsete sümptomite raviks ja te märkate, et Estradiol Besinsi toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arstiga.

Ravi kestus Arst ütleb teile, kui kaua Estradiol Besinsi kasutada. Oluline on sellest kinni pidada. Ärge lõpetage ravi enneaegselt; arutage seda kõigepealt oma arstiga.

Kui te kasutate Estradiol Besinsi rohkem, kui ette nähtud Ebameeldiv tunne rindades (rindade pinge), veritsus või närvilisus võivad olla üleannustamise tunnusteks, mis üldjuhul kaovad, kui kasutatava geeli kogust vähendatakse. Sellistel juhtudel peate kokkuleppel oma arstiga annust vähendama. Kui te olete kasutanud rohkem Estradiol Besinsi kui vaja, pöörduge kohe oma arsti või apteekri poole.

Kui te unustate Estradiol Besinsi kasutada Ärge kasutage järgmisel päeval kahekordset annust, kui annus jäi manustamata. Kui teie järgmine annus on järgmise 12 tunni jooksul, oodake järgmise manustamise aega. Kui teie järgmise annuse tähtaeg on rohkem kui 12 tundi, kandke annus kohe peale ja järgmine annus kandke peale tavalisel ajal.

Kui teile on vaja teha kirurgiline operatsioon Kui teil on plaanis minna kirurgilisele operatsioonile, öelge kirurgile, et te kasutate Estradiol Besinsi. Verehüübimise riski vähendamiseks peate võib-olla lõpetama Estradiol Besinsi kasutamise ligikaudu 4…6 nädalat enne operatsiooni (vt lõik 2 “Verehüübed veenis”). Küsige oma arstilt, millal võite uuesti Estradiol Besinsi kasutama hakata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

HAR-i kasutavatel naistel on sagedamini teatatud järgmistest haigustest võrreldes HAR-i mittekasutajatega:

• rinnanäärmevähk;
• emaka limaskesta ebanormaalne vohamine või vähk (endomeetriumi hüperplaasia või vähk);
• munasarjavähk;
• verehüübed säärte või kopsu veenides (venoosne trombemboolia);
• südamehaigus;
• insult;
• tõenäoline mälukaotus, kui HAR-i kasutamist alustati vanemal kui 65-aastasel patsiendil.

Lisainfot nende kõrvaltoimete kohta leiate lõigust 2.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st): rinnanäärme turse, valu rindades, rinnanäärme suurenemine, valusad menstruatsioonid (düsmenorröa), tugevad menstruatsiooni verejooksud (menorraagia), kerge verejooks (määrimine), tupeeritis, ootamatu tupeverejooks, emaka rakkude ebanormaalne paksenemine (endomeetriumi hüperplaasia), kõhuvalud, iiveldus või oksendamine, peavalu, kehakaalu muutus, käte, jalgade ja pahkluude turse (perifeerne turse).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st): närvilisus ja depressioon, healoomuline rinnanäärme kasvaja, emakas olevate fibroidide arvu suurenemine, migreen, pearinglus, nõrkus, unisus, pindmiste või süvaveenide tromboos, veenide valu ja turse (tromboflebiit), sügelus (kihelus), gaasid (kõhupuhitus), oksendamine, tupe- või häbeme põletik, tupeseen.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st): rasked allergilised (eluohtlikud) reaktsioonid (tõenäolisem, kui teil on varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone), kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, naha või silmavalgete kollasus, mis viitavad maksaprobleemidele, glükoositalumatus (eriti kui teil on diabeet), luuvalu, epilepsia süvenemine (tõmblused), sugutungi muutus, naha värvuse muutus, akne, kõrgenenud vererõhk.

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st): kontaktläätsede talumatus.

HAR-idega võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed.

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad, mida mõjutavad östrogeensed hormoonid, näiteks emaka limaskesta vähk (endomeetriumi vähk).
• Südameatakk (müokardiinfarkt) ja insult.
• Sapipõie haigused.
• Nahahaigused, näiteks veresoonte purpur (väikesed veretäpid naha all).
• Dementsuse sümptomid.
• Veenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia esinevad HAR-i kasutajatel sagedamini kui HAR-i mittekasutajatel. Lisateavet leiate lõigust 2 „Estradiol Besinsi ei tohi kasutada“ ja „HAR ja tromboos“.
• Rinnavähi risk on HAR-i kasutajatel pisut suurem ja suureneb HAR-i kasutamise aastate arvuga. Hinnanguliselt 1000-st HAR-i mittekasutajast haigestub rinnavähki ligikaudu 32 naist vanuses 50…64 aastat. Hinnanguliselt diagnoositakse 1000 naise kohta, kes kasutavad HAR-i 5 aastat või kes on seda kasutanud hiljuti, ligikaudu 2…6 rinnavähi lisajuhtu. Kui HAR-i kasutatakse 10 aastat, võib suurenemine ulatuda ligikaudu 5…19 lisajuhtumini 1000 kasutaja kohta. Rinnavähi lisajuhtumite arv ei sõltu HAR-i alustamise vanusest (tingimusel, et HAR-i alustatakse 45…65- aastaselt). Lisateavet leiate lõigust 2 „Estradiol Besinsi ei tohi kasutada“ ja „HAR ja rinnavähk“.
• Naistel, kellel on emakas ja kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i, suureneb emaka limaskesta vähi risk HAR-i kasutamise aastate arvuga. Hinnanguliselt 1000-st HAR-i mittekasutajast haigestub emakavähki ligikaudu 5 naist vanuses 50…65 aastat. Sõltuvalt ravi kestusest ja annuse suurusest diagnoositakse hinnanguliselt 1000 ainult östrogeeni kasutava naise kohta ligikaudu 10…60 emaka limaskesta vähi lisajuhtu. Kui samaaegselt kasutatakse progestageeni, on see oht suures osas välditud.

Teiste HAR-idega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

• Sapipõiehaigused.
• Mitmesugused nahakahjustused: naha pigmentatsioon, eeskätt näol või kaelal, mida nimetatakse „rasedusplekkideks“ (kloasmid); valulikud punetavad nahasõlmekesed (nodoosne erüteem); punaste laikude või märklauakujuliste kahjustustega nahalööve (multiformne erüteem).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Estradiol Besinsi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EPX:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Estradiol Besins sisaldab

• Toimeaine on östradiool.
• Abiained on: etanool (leiate lõigus 2 „ Estradiol Besins sisaldab etanooli“), karbomeer, trolamiin ja puhastatud vesi.

Kuidas Estradiol Besins välja näeb ja pakendi sisu Estradiol Besins on saadaval pakendites, mis sisaldavad 1, 2 või 3 mitmeannuselist pudelit. Iga 80 g pakend koosneb annustamisventiiliga varustatud pudelist. Ühe pumbavajutusega saadakse 1,25 g geeli, mis sisaldab 0,75 mg östradiooli. Iga pudel sisaldab 80 g geeli ja vähemalt 60 1,25 g annust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Besins Healthcare Ireland Limited Plaza 4, Level 4 Custom House Plaza, Harbourmaster Place, IFSC Dublin 1, D01 A9N3 Iirimaa

Tootjad Besins Manufacturing Belgium Groot-Bijgaardenstraat, 128 1620 Drogenbos Belgia või

Laboratoires Besins International 13 Rue Perrier 92120 Montrouge Prantsusmaa

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega Belgia Estradiol Besins 0,75mg/dose gel transdermique Bulgaaria Естрогел 0,75 mg/доза трансдермален гел Tšehhi Estradiol Besins, 0,75 mg/dávka transdermální gel Eesti Estradiol Besins 0,75mg/annus transdermaalne geel Horvaatia Estradiol Besins 0,75 mg po potisku transdermalni gel Ungari Estradiol Besins 0,75mg/ adag transzdermális gél Leedu Estradiol Besins 0,75 mg / dozėje transderminis gelis Läti Estradiol Besins 0,75 mg/ devā transdermālais gels Luksemburg Estradiol Besins 0,75 mg/dose transdermal gel Holland Oestrogel 0,75 mg/dosis, transdermale gel Poola Oestrogel, 0,75 mg/dawkę, żel przezskórny Rumeenia Estradiol Besins 0,75 mg/doză gel transdermic Sloveenia Estradiol Besins 0,75 mg/potisk transdermalni gel Slovakkia Estradiol Besins 0,75 mg/dávka transdermálny gel Norra Estrogel 0,75 mg/dose transdermalgel Rootsi Estrogel 0,75 mg/dos transdermal gel

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Estradiol Besins 0,75 mg/annus transdermaalne geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 1,25 g annus (üks pumbavajutus) sisaldab 0,75 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina). Üks gramm transdermaalset geeli sisaldab 0,60 mg östradiooli östradioolhemihüdraadina.

INN. Estradiolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: etanool. Üks 1,25 g annus sisaldab 500 mg alkoholi (etanool), mis vastab 400 mg/g (40% massiprotsenti).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne geel.

Selge või kergelt veiklev geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Hormoonasendusravi östrogeenide puudusest tingitud sümptomite korral naistel menopausijärgselt, vähemalt 6 kuud pärast viimast menstruatsiooni.
• Osteoporoosi ennetamine naistel menopausijärgselt, kellel on suur risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi ennetamine (vt ka lõik 4.4).

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Estradiol Besins on ainult östrogeeni sisaldav ravim. See on transdermaalne geel.

Postmenopausaalsed sümptomid Üks mõõdetud annus (üks pumbavajutus) dosaatorist vastab 1,25 g Estradiol Besinsi (0,75 mg östradiooli) annusele.

Tavaline algannus on üks pumbavajutus (1,25 g geeli, mis sisaldab 0,75 mg östradiooli) üks kord ööpäevas, kuid algannus võib erineda, vastavalt sümptomite raskusastmele. Enamikul naistest aitab see annus menopausi sümptomeid tõhusalt leevendada. Sõltuvalt individuaalsest ravivastusest võib annust kohandada 2...3 ravitsükli järel.

Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4). Estradiol Besinsi väikseim saadaolev annus on üks pumbavajutus (1,25 g geeli, mis sisaldab 0,75 mg östradiooli).

Osteoporoosi ennetamine Madalaim Estradiol Besinsi annus on üks pumbavajutus (1,25 g geeli, mis sisaldab 0,75 mg östradiooli). Madalaim efektiivne annus osteoporoosi ennetamiseks ei ole teada. Ilma emakata naised Estradiol Besinsi tuleb manustada pidevalt iga päev. Kui ei ole varasemat endometrioosi diagnoosi, ei ole soovitatav lisada progestageeni ilma emakata naistele.

Intaktse emakaga naised Postmenopausaalsete sümptomite raviks on minimaalne efektiivne annus 1,25 g geeli ööpäevas (0,75 mg östradiooli), mida tuleb manustada 21 päeva (3 nädalat) kuus, millele järgneb 7-päevane ravivaba periood (1 nädal).

Intaktse emakaga naiste puhul on vaja Estradiol Besinsi kombineerida piisava annuse progestageeniga piisava aja jooksul, vähemalt 12…14 järjestikust päeva kuus 28-päevase tsükli puhul, et vältida östrogeeni poole stimuleeritud endomeetriumi hüperplaasiat ja kartsinoomi (vt lõik 4.4, “Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom”). Soovitada tuleb ainult neid progestageene, mis on heaks kiidetud östrogeen-ravile lisamiseks.

Naistel, kes lähevad üle pidevalt östrogeeni ja progestageeni kombinatsiooniga hormoonasendusravilt (HAR), võib ravi Estradiol Besinsiga alustada tsükli mis tahes päeval.

Emakaga naistel, kes lähevad üle teiselt tsükliliselt või pidevalt järjestikuselt HAR-ilt, tuleb terapeutiline järjestikune ravi lõpetada enne Estradiol Besinsiga ravi alustamist.

Manustamisviis Enne uue pumbakomplekti kasutamist tuleb see aktiveerida: esimene geeliannus tuleb minema visata.

Geeli peab määrima patsient ise, mitte keegi teine. Pärast pealekandmist tuleb vältida ühe tunni jooksul naha kokkupuudet teiste täiskasvanute ja lastega.

Õige annus geeli tuleb väljutada ja kanda puhtale, kuivale, tervele nahapiirkonnale.

Kandke õhuke kiht geeli kogu käele randmelt kuni õlani nii seest kui ka väljastpoolt või võimalikult suurele vigastamata nahapinnale. Pealekandmisala peaks olema võimalikult suur (vt joonis 1). Tavaliselt tuleb üks jaoturi annus kanda käele ja/või õlale (ja/või reie siseküljele).

Pealekandmisalad

Käed randmest õlani Reie siseküljed

Enne naha katmist rõivastega peab laskma Estradiol Besinsil 5 minutit kuivada.

Patsiente tuleb teavitada, et lapsed ei tohi sattuda kontakti keha piirkonnaga, kuhu manustati Estradiol Besinsit (vt lõik 4.4).

Estradiol Besinsi EI tohi kanda rindadele või nende lähedale ega häbeme piirkonda.

Patsiendile tuleb soovitada pesta käsi põhjalikult seebi ja veega pärast geeli pealekandmist. Töödeldud naha pesemist või kokkupuudet teiste nahatoodetega tuleks vältida vähemalt üks tund pärast Estradiol Besinsi pealekandmist. Sekundaarne kokkupuude östradiooliga võib potentsiaalselt tekkida passiivse ülekande tagajärjel pärast nahk-nahaga kontakti. Kui patsient unustab annuse manustada ja järgmise annuseni on rohkem kui 12 tundi, tuleb vahelejäänud annus manustada ja järgmisel päeval jätkata tavapärast annustamist. Kui järgmine annus on varem kui 12 tundi, on parem lihtsalt oodata ja manustada järgmine annus nagu tavaliselt. Patsiente tuleb nõustada kahte annust korraga mitte kasutama. Annuse unustamine võib suurendada tsüklivälise veritsuse ja määrimise tõenäosust.

Patsienti tuleb teavitada sellest, et tahtmatu kontakti korral teise isiku ja patsiendi naha ravipiirkonna vahel, mida ei ole pestud või mis pole kaetud rõivastega, peab see teine isik nahaga kokkupuutunud ala võimalikult kiiresti pesema, kasutades seepi ja vett.

Lapsed Estradiol Besinsi kasutamine lastel ei ole asjakohane.

4.3 Vastunäidustused

• Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev, varasem või kahtlustatav rinnanäärmevähk.
• Teadaolevad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk).
• Diagnoosimata suguelundite veritsus.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varasem või praegune venoosne trombemboolia (nt süvaveenide tromboos, kopsuemboolia).
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini vaegus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt, ajuinfarkt).
• Äge maksahaigus või maksahaigus anamneesis, kuni maksafunktsiooni testid ei ole normaliseerunud.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim on mõeldud ainult välispidiseks kasutamiseks ja seetõttu ei tohi seda alla neelata. Mitte kanda ravimit kahjustatud nahale.

• HAR-i tohib postmenopausi sümptomite raviks alustada ainult juhul, kui need sümptomid halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt üks kord aastas hoolikalt kaaluda kasu ja riski vahekorda ning jätkata HAR-i ainult niikaua, kuni kasu kaalub üles riskid.

• Enneaegse menopausi korral kasutatava HAR-i riskide kohta on vähe tõendusmaterjali. Kuna nooremate naiste seas on absoluutse riski tase madal, võib kasu-riski vahekord neile osutuda soodsamaks võrreldes vanemate naistega.

Tervisekontroll ja järelkontroll Enne HAR-i alustamist või taasalustamist tuleb võtta täielik isiklik ja perekonna anamnees. Sellest ja kasutamise vastunäidustustest ning hoiatustest tuleb juhinduda füüsilisel (sealhulgas vaagna ja rinna) läbivaatusel. Ravi ajal soovitatakse perioodilisi kontrolle, mille sagedus ja olemus oleks kohandatud konkreetsele naisele. Naistele tuleb selgitada, millistest muutustest oma rindades tuleb arstile või meditsiiniõele teatada (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Uuringud, sealhulgas sobivad pilditöötlusvahendid, nt mammograafia, tuleb läbi viia vastavalt praegu aktsepteeritud skriinimistavadele, mida on kohandatud vastavalt inimese kliinilistele vajadustele.

Järelevalvet vajavad seisundid

Kui mõni alltoodud seisunditest esineb käesolevalt, on varem esinenud ja/või on süvenenud raseduse või eelneva hormoonravi vältel, peab patsient jääma hoolikale jälgimisele. Arvestada tuleb asjaoluga, et nimetatud seisundid võivad taastekkida või süveneda ka Estradiol Besinsi kasutamise ajal, eeskätt:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;
• trombembooliliste häirete riskifaktorid (vt allpool);
• östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid (nt 1. astme pärilikkus rinnavähi korral);
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksa adenoom);
• suhkurtõbi vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
• sapikivitõbi;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosluupus;
• endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
• epilepsia;
• astma;
• otoskleroos

Ravi viivitamatu lõpetamise põhjused Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuste ilmnemisel ja järgmistel juhtudel:

• itkerus või maksafunktsiooni halvenemine;
• vererõhu oluline tõus;
• migreeni tüüpi peavalu esmakordne tekkimine;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

• Intaktse emakaga naistel suureneb endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi oht, kui pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumi vähi riski teatatud suurenemine ainult östrogeeni kasutavate patsientide hulgas on 2...12 korda suurem kui mittekasutajatel, sõltuvalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Pärast ravi lõpetamist võib suurenenud risk püsida vähemalt 10 aastat. Annus on üks pumbavajutus (1,25 g transdermaalset geeli, mis sisaldab 0,75 mg östradiooli) üks kord ööpäevas.
• Progestageeni tsükliline lisamine vähemalt 12…14 päevaks igakuise tsükli vältel intakse emakaga naistel väldib ainult östrogeeni sisaldava HAR-iga seotud liigset riski.
• Lisatud progestageenide ohutust endomeetriumile ei ole tõestatud.
• Ravi esimestel kuudel võib esineda tsüklivälist veritsust ja määrimist. Kui see tekib hiljem ravi vältel või püsib ravi lõpetamise järgselt, tuleb välja selgitada vereerituse põhjus, pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.
• Ainult östrogeeni kasutamine võib viia premaliigsete või maliigsete muutusteni endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb kaaluda progestageeni lisamist östrogeenasendusravile, kui naisel on endometrioosi tõttu eemaldatud emakas ning on teada, et tal on residuaalseid endometrioosi koldeid.

Rinnanäärmevähk Üldised tõendid näitavad, et östrogeen-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i saavatel naistel suureneb rinnavähi tekkerisk, mis sõltub HAR-i kestusest.

Östrogeen-progestageeni kombineeritud ravi Platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus, uurimisprogrammi Women’s Health Initiative uuringus (WHI) ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud, et HAR-ina östrogeen-progestageeni kombinatsiooni kasutavatel naistel on rinnavähi suurenenud tekkerisk, mis ilmneb ligikaudu 3 (1...4) aasta pärast (vt lõik 4.8).

Östrogeeni monoteraapia WHI uuringus ei leitud rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektoomia läbinud naistel, kes kasutasid

ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i. Enamasti on jälgimisuuringutes teatatud rinnanäärmevähi diagnoosi saamise riski mõningasest suurenemisest, mis on madalam kui östrogeen-progestageeni kombinatsioonide kasutajatel täheldatud risk (vt lõik 4.8). Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR-i kasutamise kestusest. Kui HAR-i kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem. HAR, eriti östrogeen-progestageeni kombineeritud ravi, suurendab mammograafilise kujundi tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR-i; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI uuring, viitavad sellele, et kombineeritud HAR-i kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia HAR on seotud venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3-kordse suurenemisega. Sellised juhud tekivad suurema tõenäosusega HAR-i esimesel aastal kui hiljem (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ning HAR võib nimetatud riski veelgi suurendada. HAR on nendele patsientidele seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldtunnustatud riskitegurite hulka kuuluvad östrogeenide kasutamine, kõrgem vanus, suur kirurgiline operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosluupus ja vähktõbi. Puudub üksmeel veenilaiendite võimaliku rolli kohta VTE tekkes.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui operatsiooni järgselt on tõenäoline pikemaajalisem immobilisatsioon, on soovitatav ajutiselt katkestada HAR 4…6 nädalat enne operatsiooni. Ravi võib taasalustada siis, kui patsiendi liikuvus on täielikult taastunud. Kui naise isiklikus anamneesis VTE puudub, kuid esimese astme sugulasel on noores eas olnud tromboos, võib pärast hoolikat konsulteerimist ravi välistavate tegurite suhtes pakkuda skriininguuringuid (skriiningu abil on võimalik tuvastada vaid osa trombofiilsetest häiretest). Kui leitakse trombofiilne häire, mis võib olla seotud tromboosiga pereliikmel või kui see defekt on raske (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb HAR-i kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

Kui VTE tekib pärast HAR-i alustamist, tuleb ravi lõpetada. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust oma arstiga, kui nad avastavad võimaliku trombemboolilise sümptomi (nt valulik ja turses jalg, järsku tekkinud valu rindkeres, düspnoe).

Koronaararteri haigus (KAH) Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östrogeeni sisaldava HAR-i kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine KAH.

Östrogeen-progestageeni kombineeritud ravi Östrogeen-progestageeni kombineeritud HAR-i kasutajatel on KAH suhteline risk veidi suurenenud. Kuna KAH absoluutse riski algväärtus on tugevas seoses patsiendi vanusega, on KAH lisajuhtude arv östrogeen-

progestageeni kasutavatel tervetel menopausieelses eas olevatel naistel väga väike, kuid see suureneb koos vanusega. Östrogeeni monoteraapia Randomiseeritud kontrollitud andmete põhjal ei esinenud ainult östrogeenravi saavatel hüsterektomeeritud naistel suurenenud KAH-i riski.

Isheemiline ajuinfarkt Kombineeritud östrogeen-progestageeni ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise ajuinfarkti riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu koos vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga ajuinfarkti tekkerisk on tugevasti vanusest sõltuv, suureneb ka üldine ajuinfarktirisk HAR- i kasutavate naiste seas koos vanusega (vt lõik 4.8).

Võimalik östradiooli ülekandumine lastele Estradiol Besins võib kogemata üle kanduda lastele nahapiirkonnast, kuhu seda manustati.

Turuletulekujärgselt on pärast soovimatut sekundaarset kokkupuudet östradiooli geeliga teatatud rindade arengust ja kiirest kasvust eelpuberteediealistel tüdrukutel, enneaegsest puberteedist ning günekomastiast ja rindade kasvust eelpuberteediealistel poistel. Enamikul juhtudel seisund taandus pärast östradiooliga kokkupuute välistamist.

Patsiente tuleb juhendada:

• mitte lubada teistel, eriti lastel, kokku puutuda nahapiirkonnaga, kuhu ravimit on manustatud ning katta vajadusel manustamiskoht riietega. Kontakti korral tuleb lapse nahk pesta seebi ja veega nii kiiresti kui võimalik.
• pidada arstiga nõu juhul, kui lapsel, kes võis kogemata Estradiol Besinsiga kokku puutuda, tekivad vastavad nähud ja sümptomid (rindade areng või muud muutused sugulises arengus).

Muud seisundid Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust ning seetõttu tuleb südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente hoolikalt jälgida.

Hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeen- või hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on östrogeenravi saanud sarnaste seisunditega patsientidel teatatud plasma triglütseriididesisalduse olulisest suurenemisest, mille tagajärjel tekkis pankreatiit. Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) sisaldust, mis viib tsirkuleerivate kilpnäärmehormoonide (mõõdetud proteiinidega seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusuni. T3 resiini neeldumine väheneb, peegeldades suurenenud TBG taset. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste siduvate proteiinide, nt kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG), suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone-binding globuliin, SHBG) sisaldus, mis põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide taseme tõusu vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Võimalik on ka teiste plasma proteiinide (angiotensinogeen/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisalduse suurenemine.

HAR-i kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldavat HAR-i kasutamist pärast 65-aastaseks saamist.

ALAT aktiivsuse tõus Kliinilistes uuringutes, milles C-hepatiidi viirusinfektsiooniga (hepatitis C virus, HCV) patsiente raviti

kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravi saanud naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid muid östrogeene peale etünüülöstradiooli, nagu östradiool ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri, koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse suurenemine sarnane naistega, kes ei saanud mingit östrogeeni. Siiski, kuna neid teisi östrogeene kasutavate naiste arv on piiratud, on vajalik ettevaatus koosmanustamisel kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/vokslapreviiri. Vt lõik 4.5. Erihoiatused Estradiol Besins sisaldab etanooli, et hõlbustada naha kaudu imendumist ja on tuleohtlik. Ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik ja vältida soojusallikaid/lahtist tuld, kuni geel on nahal kuivanud. Ravim sisaldab 500 mg alkoholi (etanool) igas 1,25 g annuses, mis on võrdne 400 mg/g (40 massiprotsenti). See võib põhjustada kahjustatud nahal põletustunnet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide metabolismi võib kiirendada samaaegne kasutamine toimeainetega, mis indutseerivad ravimite ainevahetuses osalevaid ensüüme (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümid), nagu näiteks antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens). Teadaolevalt tugevate inhibiitorite ritonaviiri ja nelfinaviiri kooskasutamisel steroidhormoonidega ilmnevad vastupidiselt indutseerivad omadused. Harilikku naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide metabolismi.

Transdermaalsel kasutamisel puudub esmane maksapassaaž ja seetõttu võivad transdermaalselt manustatud östrogeenid, erinevalt suukaudselt manustatavatest hormoonidest, olla vähem mõjutatavad ensüümide indutseerijate poolt.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide kiirenenud metabolism põhjustada ravimi toime vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Töötlemine pindaktiivsete ainetega (nt naatriumlaurüülsulfaat) või teiste ravimitega, mis muudavad funktsiooni barjääristruktuuri, võib nahaga seotud ravimi eemaldada, muutes nahakaudset voogu. Seetõttu peavad patsiendid vältima tugevatoimeliste nahapuhastusvahendite ja puhastusvahendite (nt bensalkoonium- või bensotooniumkloriidi tooted), suure alkoholisisaldusega kootavate nahahooldustoodete, päikesekaitsekreemide ja keratolüütikute (nt salitsüülhape, piimhape) kasutamist. Vältida tuleks naha tootmist mõjutavate samaaegsete naharavimite (nt tsütotoksilised ravimid) kasutamist.

Östrogeene sisaldava HAR-i mõju teistele ravimitele Östrogeene sisaldavad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vähendavad samaaegsel manustamisel märkimisväärselt lamotrigiini kontsentratsiooni selle glükuronisatsiooni indutseerimise tõttu. See võib vähendada kontrolli krambihoogude üle. Kuigi võimalikku koostoimet HAR-i ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, võib eeldada sarnase koostoime teket, mis võib põhjustada krambihoogude kontrolli vähenemist naistel, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt.

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid muid östrogeene peale

etünüülöstradiooli, nagu östradiool ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri, koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse suurenemine sarnane naistega, kes ei saanud mingit östrogeeni. Siiski, kuna neid teisi östrogeene kasutavate naiste arv on piiratud, on vajalik ettevaatus koosmanustamisel kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/vokslapreviiri (vt lõik 4.4). Transdermaalse manustamise korral välditakse esmast maksapassaazi ja seega võivad transdermaalselt manustatud östrogeenid (ja progestageenid) HAR-is olla ensüümi aktiveerijate poolt vähem mõjutatud kui suukaudsed hormoonid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Estradiol Besins ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui Estradiol Besinsiga ravi ajal toimub rasestumine või kui seda kahtlustatakse, tuleb ravi kohe katkestada. Abordioht ja imetamise supressioon ei ole östrogeenravi näidustused. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset ega fetotoksilist toimet loote tahtmatul kokkupuutel östrogeenidega.

Imetamine Estradiol Besins ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus Estradiol Besinsi kasutamise ja selle mõju kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Estradiol Besins ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja vajavad harva ravi katkestamist. Kõrvaltoimed, kui neid on, ilmnevad tavaliselt ravi esimestel kuudel.

Järgmises tabelis on toodud menopausi ajal HAR-i kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed. Ravimi kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse alusel: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni ≤ 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). MedDRA Kõrvaltoimed termin Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni (< 1/10 000) Ainevahetus- ja Glükoositalumatus toitumishäired Psühhiaatrilised Depressioon, Libiido muutus häired meeleolu kõikumine Närvisüsteemi Peavalu Peapööritus, migreen Epilepsia häired süvenemine Seedetrakti Iiveldus, kõhuvalu Kõhupuhitus, häired oksendamine Silma Kontaktläätsede kahjustused talumatus

Vaskulaarsed Venoosne Arteriaalne häired tromboemboolia hüpertensioon Maksa ja Maksafunktsiooni sapiteede häired testide kõrvalekalded, Naha ja Kihelus Naha värvimuutus, nahaaluskoe akne kahjustused Lihaste, luustiku Luuvalu ja sidekoe kahjustused Reproduktiivse Rindade paistetus/valu, Healoomuline süsteemi ja rindade suurenemine, rinnanäärme kasvaja, rinnanäärme düsmenorröa, emaka fibroidide häired menorraagia, suurenenud maht, metrorraagia, leukorröa, leiomüoom, endomeetriumi vaginiit/tupe hüperplaasia kandidiaas Üldised häired Kehakaalu muutus Asteenia Anafülaktiline ja (suurenemine või reaktsioon (naistel, manustamiskoha vähenemine), kellel on varem reaktsioonid veepeetus koos esinenud allergilisi perifeerse tursega reaktsioone) Östrogeen/progestageeni raviga seoses on teatatud muudest kõrvaltoimetest.

• Sapipõiehaigus.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasm, multiformne erüteem, vaskulaarne purpur.
• Tõenäoline dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Rinnanäärmevähi risk

• Naistel, kes kasutavad östrogeen-progestageeni kombineeritud ravi kauem kui 5 aastat, on teatatud kuni 2-kordselt suurenenud rinnanäärmevähi riskist.
• Ainult östrogeeniga ravi saajatel on lisarisk väiksem kui östrogeen-progestageeni kombinatsiooni kasutajatel.
• Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI uuring) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs - hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2)

Vanus HAR-i Esinemus 1000 HAR-i Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR-i alguses (aastates) mittekasutanud naise kohta kasutanud naise kohta Ainult östrogeeni sisaldav HAR 50 13,3 1,2 2,7 Östrogeen-progestageeni kombinatsioon 50 13,3 1,6 8,0

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2). Märkus: kuna rinnanäärmevähi baasesinemus on EL riikides erinev, siis võib ka lisanduvate rinnanäärmevähi lisajuhtude arv vastavalt muutuda.

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2)

Vanus HAR-i Esinemus 1000 HAR-i Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR-i alguses (aastates) mittekasutanud naise kohta kasutanud naise kohta

50 26,6 1,3 7,1 50 26,6 1,8 20,8

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2). Märkus: kuna rinnanäärmevähi baasesinemus on EL riikides erinev, siis võib ka lisanduvate rinnanäärmevähi lisajuhtude arv vastavalt muutuda.

US WHI uuringud - rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 naise kohta Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR (aastad) platseeborühmas 5-aastase 95% CI kasutaja kohta 5-aastase CEE östrogeeni monoteraapia

50…79 21 0,8 (0,7…1,0) -4 (-6…0)* CEE + MPA östrogeen-progestageen‡ 50…79 17 1,2 (1,0…1,5) +4 (0…9)

* WHI uuring ilma emakata naistel, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud. ‡ Kui uuringus piirduti naistega, kes ei olnud enne uuringut HAR-i kasutanud, siis esimese viie raviaasta jooksul riski suurenemist ei täheldatud; pärast 5 aasta möödumist oli risk suurem kui mittekasutajatel. CEE- konjugeeritud hobuse östrogeen. MPA- medroksüprogesteroonatsetaat.

Endomeetriumivähi risk Postmenopausis emakaga naised Emakaga naistel, kes HAR-i ei kasuta, on endomeetriumivähi risk ligikaudu 5 juhtu 1000 naise kohta.

Emakaga naistel ei ole ainult östrogeeni sisaldava HAR-i kasutamine soovitatav, sest see suurendab endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4). Sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest, kõigub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50 kuni 65 aastat.

Lisades östrogeenravile progestageeni vähemalt 12 päeval tsükli jooksul, on võimalik suurenenud riski maandada. MWS (Million Women Study) uuringus ei esinenud kombineeritud (järjestikuse või pideva) HAR-i kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0 [0,8…1,2]).

Munasarjavähi risk Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HARi on seostatud munasarjavähi

diagnoosi riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal HAR-i saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HAR-i saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud HAR-i 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa HAR-i, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st. Venoosse trombemboolia risk HAR-i seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) suhtelise riski 1,3…3-kordse suurenemisega, st süvaveenide tromboos või kopsuarteri trombemboolia. HAR-i kasutamise esimesel aastal on selliste juhtude esinemine tõenäolisem (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud - VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemus 1000 naise kohta Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR-i (aastad) platseeborühmas 5-aastase 95% CI kasutaja kohta Ainult suukaudne östrogeen* 50…59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10) Suukaudne östrogeen-progestageeni kombinatsioon 50…59 4 2,3 (1,2…4,3) 5 (1…13) * Uuring emakata naistel.

Koronaararteri haiguse risk Üle 60-aastastel kombineeritud östrogeen-progestageeni HAR-i kasutajatel on koronaararteri haiguse risk veidi suurenenud (vt lõik 4.4).

Isheemilise ajuinfarkti risk Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageeni ravi kasutamist on seostatud isheemilise ajuinfarkti suhtelise riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise ajuinfarkti risk HAR-i ajal ei suurene.

See suhteline risk ei sõltu vanusest ega ravi kestusest, kuid kuna ravieelne risk on tugevalt vanusest sõltuv, siis suureneb ka HAR-i kasutavatel naistel üldine ajuinfarkti risk koos vanusega (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - isheemilise ajuinfarkti* lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemus 1000 naise kohta Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR-i (aastad) platseeborühmas 5-aastase 95% CI kasutaja kohta 5 aasta 50…59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5) * Isheemilist ja hemorraagilist ajuinfarkti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Valu rindades või emakakaela lima liigne tootmine võib viidata liiga suurele annusele, kuid akuutsest üleannustamisest ei ole teatatud ja tõenäoliselt ei ole see probleem. Östrogeeni üleannustamine võib põhjustada iiveldust ja läbilöögiveritsust. Spetsiifilisi antidoote ei ole ja ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid; ATC kood:G03CA03

Toimeaine, 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne endogeense inimese östradiooliga. See korvab östrogeeni produktsiooni kadumist menopausis naistel ja leevendab menopausiga kaasnevaid sümptomeid. Östrogeenid ennetavad luuhõrenemist menopausi või ovariektoomia järgselt.

Toimemehhanism Estradiol Besins kuulub looduslike füsioloogiliste östrogeenide rühma. Toimeaine on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. See võimaldab 17ß-östradiooli süsteemset manustamist kahjustamata nahale. See asendab östrogeeni tootmise kaotust menopausis või munasarjadeta naistel ja leevendab menopausi sümptomeid. Östrogeenid ennetavad luuhõrenemist menopausi või ovariektoomia järgselt.

Östrogeenid moodustavad spetsiifilise retseptoriga kompleksi, mis stimuleerib peamiselt raku siseselt DNA ja valkude sünteesi; nad avaldavad metaboolset mõju sihtorganitele. Kõige aktiivsem östrogeen retseptori tasemel on östradiool, mida toodetakse valdavalt munasarjafolliikulites, menarhest kuni menopausini. Estradiol Besins avaldab seetõttu östrogeenset toimet peamistele sihtorganitele - mitte ainult munasarjadele, endomeetriumile ja rindadele, vaid ka hüpotalamusele, hüpofüüsile, tupele, kusejuhale ja maksale - sarnaselt follikulaarses faasis täheldatuga.

Estradiol Besinsi transdermaalne manustamine väldib esmase maksapassaaži toimet, mis põhjustab angiotensinogeeni, VLDL lipoproteiinide (triglütseriidid) ja teatud hüübimisfaktorite suurenenud sünteesi.

Teave kliinilisest uuringust

Menopausi sümptomite leevendamine Menopausi sümptomeid leevendav toime saabub paari esimese ravinädala jooksul.

Läbilöögiveritsuse profiil või amenorröa esinemissagedus sõltub individuaalsest östrogeen-progestageeni annustamisrežiimist. Osteoporoosi ennetus Östrogeenipuudust menopausi ajal seostatakse luukoe vähenemise kiirenemisega ja luukoe massi vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsev toime näib olevat tõhus seni, kuni kestab ravi. Pärast HAR-i lõpetamist väheneb luukude samas tempos nagu ravi mittesaanud naistel.

WHI uuringu ja metaanalüüside tulemused näitavad, et HAR-i kasutamine, kas monoteraapiana või progestageeniga kombineeritult (üldjoontes tervetel naistel), vähendab riski puusaluu, lülisamba jt osteoporootiliste murdude tekkeks. Võimalik, et HAR aitab ära hoida luumurde ka madala luutihedusega ja/või diagnoositud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta ei ole piisavalt tõendeid.

Pärast 2-aastast ravi 2,5 g Estradiol Besinsiga (2 korda ööpäevas) oli lülisamba nimmepiirkonna luude mineraalse tiheduse (LMT) suurenemine vahemikus 1,2 ± 0,5% kuni 5,6 ± 2,9% (keskmine ± SD). Pärast kolmeaastast ravi 2,5 g Estradiol Besinsiga oli lülisamba nimmepiirkonna LMT suurenemine vahemikus 1,2 ± 0,9% aastas kuni 4,7 ± 3,2%. See LMT muutus oli sarnane sellega, mida täheldati suukaudsete konjugeeritud hobuse östrogeenide (Conjugated Equine Oestr, CEE) kasutamisel ööpäevases annuses 0,625 mg. Naiste protsent, kes säilitasid või saavutasid ravi ajal nimmepiirkonnas LMT oli 90%.

Estradiol Besins avaldas mõju ka puusa LMT-le. Reieluu proksimaalses osas esines kontroll-östriooli rühmas märkimisväärset kaotust 1,3 ± 0,3% aastas, samas kui Estradiol Besinsi rühmas olulisi muutusi ei

täheldatud. Erinevus mõlema rühma vahel oli oluline (P < 0,05).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Farmakokineetilised uuringud näitavad, et suurele nahapiirkonnale paiksel manustamisel lenduvas lahustis imendub perkutaanselt vaskulaarsüsteemi ligikaudu 10% östradioolist, sõltumata patsiendi vanusest.

Ööpäevane 2,5 g või 5 g Estradiol Besinsi manustamine vähemalt 750 cm2 suurusele pindalale põhjustab veres östrogeeni sisalduse järk-järgulise tõusu kuni püsikontsentratsioonini ligikaudu 3…5 päeva pärast ning annab tsirkuleeriva östradiooli kui ka östrooni ekvivalentide absoluutsete kontsentratsioonide ja nende omavahelise suhte taseme, mis saadi menstruaaltsükli varases keskmises folliikulite faasis.

Estradiol Besinsi manustati 17 menopausijärgsele naisele üks kord ööpäevas ühe käe tagumisele pinnale randmest õlani 14 järjestikuse päeva jooksul. Östradiooli ja östrooni maksimaalsed seerumikontsentratsioonid (C ) 12. päeval olid vastavalt 117 pg/ml ja 128 pg/ml. Annustamise keskmised seerumi östradiooli ja östrooni kontsentratsioonid (C ) 24-tunnise annustamisintervalli jooksul pärast 2,5 g Estradiol Besinsi manustamist 12. päeval olid vastavalt 76,8 pg/ml ja 95,7 pg/ml. Päevadel 11…13 saadi kaks C (minimaalne plasma) väärtust: C A oli täheldatud absoluutne minimaalne kontsentratsioon 24-tunnise annustamisintervalli jooksul ja C B oli 24 tunni jooksul pärast manustamist minimaalsed väärtused. Östradiooli ja östrooni C A väärtused 12. päeval pärast 2,5 g Estradiol Besinsi manustamist olid vastavalt 42,1 pg/ml ja 69,2 pg/ml. Östradiooli ja östrooni C B väärtused olid vastavalt 68,8 ja 90,2 pg/ml. Transdermaalsete östrogeenide imendumine välistab maksa esmase toime. Näib, et see põhjustab stabiilsemat östradiooli taset seerumis ilma suprafüsioloogiliste kontsentratsioonideta maksas. Vältides esmast metabolismi, võib transdermaalsel hormoonravil olla vähem väljendunud mõju maksa valkude sünteesile, näiteks põletikulised markerid, hüübimis- ja fibrinolüüsi markerid, triglütseriidid ja steroide siduvad valgud, samal ajal kui suukaudsel hormoonravil on rohkem väljendunud hüperkoagulantne toime ja see suurendab C-reaktiivse valgu ja fibrinolüütiliste markerite süntees. Jaotumine Östradiool seondub ulatuslikult plasmavalkudega, peamiselt suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG) ja vähemal määral albumiiniga. Ainult ligikaudu 2% on vaba ja bioloogiliselt aktiivne. Seondumata östradiooli jaotumine kudedes on kiire ja ulatuslik. Biotransformatsioon Suukaudselt manustatavad östrogeenid on märkimisväärselt mõjutatud seedetrakti ja esmase maksa metabolismist, põhjustades ebasoodsaid tagajärgi, nagu muutused maksa valkude sünteesis ja ainevahetuses. Seevastu pakuvad transdermaalsed östrogeenid paremat manustamisviisi, transportides östrogeeni otse süsteemsesse vereringesse, möödudes soolestiku seinast ja maksa esmasest metabolismist, mille tulemuseks on östradiooli ja östrooni tasemed, mis sarnanevad menopausieelsete naiste omadega. Pärast süsteemset imendumist metaboliseeritakse transdermaalselt manustatud östradiool samal viisil nagu endogeenne hormoon. Östradiool metaboliseeritakse peamiselt maksas östrooniks, hiljem östriooliks, epiöstriooliks ja katehhooli östrogeenideks, mis seejärel konjugeeritakse sulfaatide ja glükuroniididega. Metabolism hõlmab paljusid CYP isoensüüme, kuid seda vahendab peamiselt CYP3A4. Östriooli glükuroniseerib UGT1A1. Östradiooli metaboliidid alluvad enterohepaatilisele vereringele. Eritumine Eritumine toimub peamiselt uriiniga (konjugeeritud metaboliitidena). Vaid väike osa eritub väljaheitega. Ravi lõpetamisel taastuvad östradiooli ja uriiniga konjugeeritud östradiooli kontsentratsioonid algtasemele ligikaudu 76 tunniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Esimestel tundidel pärast geeli pealekandmist (vahemikus 2 kuni 12 tundi) saavutatakse östradiooli tase, mis on proportsionaalne annuse suurusega. Pärast korduvat manustamist näitab östradiooli tase annusest sõltuvat, kuid annusega proportsionaalsest väiksemat suurenemist nii (C ) kui ka AUC korral: teatatud uuringus oli östradiooli keskmine sisaldus seerumis 11…13 päeva pärast vahemikus 68,1 ± 27,4 pg/ml (ööpäevase annuse korral, mis sisaldab 1,5 mg östradiooli) ja 102,9 ± 39,9 pg/ml (ööpäevase annuse korral, mis sisaldab 3 mg östradiooli). Östradiooli mõju kohta üle 65-aastastele naistele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 4.1 „Näidustused“).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puudub asjaomane teave lisaks sellele, mis juba sisaldub ravimi omaduste kokkuvõttes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Etanool 96% Karbomeer Trolamiin Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mitmeannuseline mahuti koos mõõtepumbaga, mis koosneb polüpropüleenist (PP) pudelist, millel on madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) kott ja polüpropüleenist (PP) mõõteventiil.

Iga pudel sisaldab 80 g transdermaalset geeli ja iga annus (pumbavajutus) annab 1,25 g transdermaalset geeli (0,75 mg östradiooli ühe vajutuse kohta). Pudelis on ligikaudu 60 annust.

Pakendi suurused: 1 x 80 g, 2 x 80 g, 3 x 80 g.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Besins Healthcare Ireland Limited Plaza 4, Level 4 Custom House Plaza, Harbourmaster Place, IFSC Dublin 1, D01 A9N3 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1001520

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025