Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ezetimibe/Atorvastatin STADA ja milleks seda kasutatakse

Ezetimibe/Atorvastatin STADA on ravim, mida kasutatakse liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks veres. Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t kasutatakse täiskasvanutel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse langetamiseks veres. Lisaks suurendab Ezetimibe/Atorvastatin STADA „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA vähendab teie kolesterooli kahel viisil. See vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka kolesterooli, mida teie organism ise toodab.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t kasutatakse patsientidel, kelle kolesteroolitaset ei saa ainult dieediga reguleerida. Selle ravimi kasutamise ajal peate järgima kolesteroolitaset langetavat dieeti.

Mis on kolesterool?

Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist.

• LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu ladestumine põhjustada arterite ahenemist. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja peaajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või ajuinsult.

• HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Seisundid, mille raviks seda kasutatakse

Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust langetavale dieedile, kui teil esineb:

• vere kolesteroolitaseme tõus (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik või mitteperakondlik]) või vere rasvasisalduse tõus (segatüüpi hüperlipideemia), o mis ei ole ainult statiinidega reguleeritav o mille puhul te olete kasutanud statiini ja esetimiibi eraldi tablettidena.

• pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mille puhul tõuseb teie vere kolesteroolitase. Teile võidakse määrata ka teisi ravimeid.

• südamehaigus. Ezetimibe/Atorvastatin STADA vähendab südameinfarkti, insuldi, südame verevarustuse parandamiseks tehtava operatsiooni ja rinnavalu tõttu hospitaliseerimise riski.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA ei aita teil kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Ezetimibe/Atorvastatin STADA võtmist

Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t ei tohi võtta,

• kui olete esetimiibi, atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline

• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavates vereanalüüsides teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi
• kui te olete viljakas eas naine ja ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid
• kui te olete rase, üritate rasestuda või imetate
• kui te kasutate kombineeritud ravimit glekapreviir/pibrentasviir C-hepatiidi raviks

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Ezetimibe/Atorvastatin STADA võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väikesed vedeliku kogumid ajus
• kui teil on neeruhäired
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihashaigusi
• kui teil on esinenud lihashaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks teiste statiinide või fibraatidega)
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus
• kui teie vanus on üle 70 aasta
• kui teil on raske hingamispuudulikkus.
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Ezetimibe/Atorvastatin STADA kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs)
• kui teil kaasub või on varem esinenud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasnõrkus, mis hõlmab mõnel juhul ka hingamislihaseid) või silmamüasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), kuna statiinid võivad vahel seda seisundit raskendada või müasteeniat esile kutsuda (vt lõik 4).

Lihashäired

Kui teil tekib Ezetimibe/Atorvastatin STADA kasutamise ajal seletamatu lihasvalu, -tundlikkus

või -nõrkus, võtke kohe ühendust oma arstiga. Seda seetõttu, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid olla tõsised, sealhulgas lihaste lagunemine, mille tulemuseks on neerukahjustus. On teada, et atorvastatiin põhjustab lihashäireid ja samuti on lihashäirete juhtumitest teatatud ka esetimiibi puhul.

Samuti rääkige arstile või apteekrile, kui teil esineb püsiv lihasnõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta (või kui te pole päris kindel), rääkige sellest oma arstile või apteekrile, sest teie arst peab enne ravi alustamist Ezetimibe/Atorvastatin STADA’ga ja võimalik, et ka ravi ajal, tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kahjustatud skeletilihaste lagunemine) tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Ezetimibe/Atorvastatin STADA“).

Kui te saate ravi selle ravimiga ja olete diabeetik või diabeedi tekkeriskiga, jälgib teie arst teid hoolikalt. Te olete suurema tõenäosusega ohustatud diabeedi tekkeks, kui teil on kõrge veresuhkru ja

• rasvade tase, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Rääkige arstile oma kõigist haigustest, sh allergiatest.

Lapsed ja noorukid

Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t soovitata lastel ja noorukitel kasutada.

Muud ravimid ja Ezetimibe/Atorvastatin STADA

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Fusidiinhape Te peate ajutiselt selle ravimi võtmise katkestama, kui teil on vaja bakteriaalse infektsiooni raviks suukaudselt manustada fusidiinhapet. Arst ütleb teile, millal on ohutu Ezetimibe/Atorvastatin STADA manustamist uuesti alustada. Ezetimibe/Atorvastatin STADA manustamine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, -tundlikkust või -valu (rabdomüolüüs). Vt täiendavat teavet rabdomüolüüsi kohta lõigust 4.

Mõned ravimid võivad Ezetimibe/Atorvastatin STADA toimet muuta või vastupidi – Ezetimibe/Atorvastatin STADA võib muuta nende ravimite toimet (vt lõik 3). Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet:

• tsüklosporiin (kasutatakse sageli pärast elundi siirdamist)
• fibraadid (kolesterooli langetavad ravimid) – tuleb vältida, kuna esetimiibi/atorvastatiini kasutamist kombinatsioonis fibraatidega ei ole uuritud
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape, rifampitsiin (bakteriaalsete infektsioonide ravimid)
• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide ravimid)
• gemfibrosiil, nikotiinhappe derivaadid, kolestipool, kolestüramiin (vere lipiidisisaldust reguleerivad ravimid)
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem
• digoksiin, verapamiil, amiodaroon (südame rütmihäirete ravimid)
• letermoviir (ravim, mis aitab teil vältida haigestumist tsütomegaloviirusesse)
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir,

darunaviir, tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsioon jne (AIDS’i ravimid)

• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioon
• daptomütsiin (kasutatakse naha ja pehmete kudede infektsioonide ja baktereemia raviks)
• Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Ezetimibe/Atorvastatin STADA’ga: o suukaudsed kontratseptiivid (kasutatakse raseduse vältimiseks) o stiripentool (krambivastane epilepsiaravim) o tsimetidiin (kõrvetiste ja peptiliste haavandite korral kasutatav ravim) o fenasoon (valuvaigisti) o antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid) o varfariin, fenprokumoon, akenokumarool või fluinidioon (trombidevastased ravimid) o kolhitsiin (podagra ravim) o naistepuna ürt (kasutatakse depressiooni korral).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA koos toidu, joogi ja alkoholiga

Vt lõik 3 „Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t võtta“. Palun pidage silmas järgmist:

Greibimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greibimahla, sest greibimahla suured kogused võivad mõjutada Ezetimibe/Atorvastatin STADA toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal suurtes kogustes alkoholi tarvitamist.

Rasedus ja imetamine

Esetimiibi/atorvastatiini ohutus raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud.

Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t, kui te olete võimeline rasestuma, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute Ezetimibe/Atorvastatin STADA kasutamise ajal, lõpetage otsekohe selle võtmine ja rääkige sellest oma arstile.

Ärge võtke Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t, kui te imetate.

Pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ezetimibe/Atorvastatin STADA ei mõjuta eeldatavalt teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Ezetimibe/Atorvastatin STADA võtmist tekkida pearinglus. Kui te tunnete pärast selle ravimi võtmist pearinglust, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab naatriumi

Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Teie arst määrab teile sobiliku tugevusega tableti, sõltuvalt teie praegusest ravist ja personaalsest riskistaatusest. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne kui alustate Ezetimibe/Atorvastatin STADA kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
• Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t võttes peate te seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti jätkama.

Kui palju võtta Soovituslik annus on üks Ezetimibe/Atorvastatin STADA tablett üks kord ööpäevas.

Manustamisviis Võtke Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t mis tahes kellaajal. Te võite tableti võtta koos toiduga või ilma. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega).

Kui arst on teile määranud Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t koos kolestüramiini või mõne muu kolesterooli langetava ravimiga (sapphappe sekvestrant), peate Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t võtma vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t rohkem, kui ette nähtud

Pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke lihtsalt oma tavaline annus järgmisel päeval tavapärasel ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või -sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda ning võtke oma tabletid kaasa.

• tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust
• tõsine haigus koos naha ketendamise ja tursega; naha, suu, silmade- ja genitaalide limaskesta raske villiline lööve ja palavik. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võivad olla villidega kaetud.
• lihasnõrkus, lihaste hellus või lihaste valulikkus, lihasrebend või pruunika värvusega uriin ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik, see võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest (rabdomüolüüs), mis võib olla eluohtlik ning põhjustada neeruprobleeme.
• luupuse-laadse haiguse sündroom (sh lööve, liigeste häired ja toimed vererakkudele).

Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumeid, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga, kuna see võib viidata maksakahjustusele.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA teised võimalikud kõrvaltoimed

Sage: (võivad esineda kuni 1 inimesel 10’st)

• kõhulahtisus
• lihasvalud

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• gripp
• depressioon, uinumisraskused, unehäired
• pearinglus, peavalu, kirvendustunne
• aeglane südame löögisagedus

• kuumahood
• hingeldus
• kõhuvalu, soolegaasid, kõhukinnisus, seedehäired, kõhupuhitus, sage iste, maopõletik, iiveldus, ebamugavustunne maos, mao häired
• akne, nõgestõbi
• liigesevalu, seljavalu, jalakrambid
• lihasväsimus, -spasmid või -nõrkus
• käte ja jalgade valu
• ebaharilik nõrkus, väsimus või haiglane enesetunne
• turse, eriti pahkluu piirkonnas (ödeem)
• maksa- või lihasfunktsiooni näitajate (CK) tõus veres
• kehakaalu tõus

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedused on teadmata (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata):

• myasthenia gravis (üldist lihasnõrkust, mõnel juhul ka hingamislihaste nõrkust põhjustav haigus),
• silmamüasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus).

Rääkige oma arstile, kui te tunnete käte või jalgade nõrkust, mis halveneb pärast aktiivse tegevuse perioode, topeltnägemist või silmalaugude allavajumist, neelamisraskust või õhupuudust.

Lisaks on teatatud esetimiibi/atorvastatiini või esetimiibi või atorvastatiini tablette kasutavatel inimestel järgmisi kõrvaltoimeid:

• allergilised reaktsioonid, sh näo, huulte, keele ja/või kõri turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (vajab kiiret ravi)
• nahast kõrgem punetav lööve märklauakujuliste kahjustustega
• maksa häired
• köha
• kõrvetised
• söögiisu vähenemine või kadumine
• kõrge vererõhk

• nahalööve ja sügelus; allergilised reaktsioonid lööbe ja nõgestõvega
• kõõluse vigastus
• sapikivid ja sapipõiepõletik (võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist)
• kõhunäärmepõletik, sageli tugeva kõhuvaluga
• vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verejooksu/verevalumeid (trombotsütopeenia)
• ninakäikude põletik; ninaverejooks

• kaelavalu, valu, rindkere valu, kurguvalu
• veresuhkru taseme tõusud ja langused (kui teil esineb suhkurtõbi, peate jätkama oma veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)
• luupainajad
• sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus
• valu- või puutetundlikkuse vähenemine
• maitseaistingu muutus; suukuivus
• mälukaotus
• helin kõrvus ja/või peas; kuulmiskadu
• oksendamine
• röhitised
• juuste väljalangemine
• kehatemperatuuri tõus
• vere valgeliblede esinemine uriinianalüüsis
• hägune nägemine; nägemishäired

• günekomastia (rinnanäärmete suurenemine meestel)

Mõnede statiinidega täheldatud võimalikud kõrvaltoimed

• seksuaalfunktsiooni häired
• hingamishäired, sh püsiv köha ja/või õhupuudus või palavik
• suhkurtõbi. See on tõenäolisem, kui teie veres on kõrge suhkru ja rasvade tase, te olete ülekaaluline ja kõrge vererõhuga. Arst jälgib teid selle ravimi kasutamise ajal.
• püsiv lihasvalu, -hellus või -nõrkus ja eriti, kui samal ajal tunnete ennast haigena või teil on palavik, mis võib pärast Ezetimibe/Atorvastatin STADA-ravi lõpetamist mitte taanduda (teadmata esinemissagedus – sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab Toimeained on esetimiib ja atorvastatiin. Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg

Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 20 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 40 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 80 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Teised koostisosad on:

Tableti sisu Ezetimibe/Atorvastatin STADA mikrokristalliline tselluloos 101, mannitool, kaltsiumkarbonaat, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, polüsorbaat 80, kollane raudoksiid (E172), magneesiumstearaat, povidoon K-29/32, naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Opadry White OY-L-28900, mille koostises on: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521)

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg DrCoat FCU, mille koostises on: Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 400 Kollane raudoksiid (E172)

Kuidas Ezetimibe/Atorvastatin STADA välja näeb ja pakendi sisu

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Valged ringikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 8,1 mm läbimõõduga

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg Valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 11,6 x 7,1 mm suurusega

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Valged kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 16,1 x 6,1 mm suurusega Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 19,1 x 7,6 mm suurusega

OPA/Al/PVC//Al blistrid ja üksikannuse blistrid pappkarpides.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Pakendi suurused 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg Pakendi suurused 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Pakendi suurused 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg Pakendi suurused 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 film õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 90 (2 pakki 45 tabletiga), 100 (2 pakki 50 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 90x1 (2 pakki 45x1 tabletiga), 100 (2 pakki 50x1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Tootja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel, 61118 Saksamaa

STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 1190 Wien Austria

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Marathonos Avenue 95 Pikermi Attiki,19009 Kreeka ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048 Keratea, 190 01 Kreeka

Laboratorio Fundacio Dau Calle Lletra C De La Zona Franca 12-14 Polígono Industial De La Zona Franca De Barcelona, 08040 Barcelona, Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta palun pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

UAB „STADA Baltics“ Goštauto 40A

03163 Vilnius, Leedu Tel: +370 52603926 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 20 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 40 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 80 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

INN. Ezetimabum, atorvastatinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg tablett sisaldab 2,74 mg laktoosi. Üks Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg tablett sisaldab 3,76 mg laktoosi. Üks Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg tablett sisaldab 5,81 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 8,1 mm läbimõõduga.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 11,6 x 7,1 mm suurusega.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 16,1 x 6,1 mm suurusega.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid ligikaudu 19,1 x 7,6 mm suurusega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, keda on või ei ole varem statiiniga ravitud.

Hüperkolesteroleemia Primaarse (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) hüperkolesteroleemia või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kellel kombinatsioonravimi kasutamine on asjakohane:

• patsiendid, kellel ainult statiiniga ei saavutata piisavat tulemust;
• patsiendid, keda on juba ravitud statiini ja esetimiibiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile. Patsiendid võivad lisaks saada ka muud ravi (nt madala tihedusega lipoproteiini (LDL) aferees).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Hüperkolesteroleemia ja/või südame isheemiatõbi (anamneesis äge koronaarsündroom, ÄKS) Patsient peab järgima asjakohast lipiidide taset langetavat dieeti ning jätkama seda Ezetimibe/Atorvastatin STADA ravi ajal.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA annuste vahemik on 10 mg/10 mg ööpäevas kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Tavaline annus on 10 mg/10 mg üks kord ööpäevas. Ravi alustamisel või annuse kohandamisel tuleb arvesse võtta patsiendi väikese tihedusega lipiidiga seotud kolesterooli (LDL-kolesterooli) taset, südame isheemiatõve riski ja ravivastust praegusele kolesteroolitaset langetavale ravile.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA annus tuleb määrata individuaalselt, vastavalt erinevate annuste teadaolevale efektiivsusele (vt lõik 5.1, tabel 4) ja praegusele kolesteroolitaset langetava ravi vastusele. Annuse kohandamiste vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane intervall.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on Ezetimibe/Atorvastatin STADA annus 10 mg/10 kuni 10 mg/80 mg ööpäevas. Neil patsientidel võib Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t kasutada lisaks teistele lipiidide taset langetavatele ravimeetoditele (nt LDL aferees) või juhul, kui sellised ravimeetodid ei ole kättesaadav. Manustamine koos teiste ravimitega Ezetimibe/Atorvastatin Stada’t tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrante.

Patsientidel, kes võtavad C-hepatiidi viirusevastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri koos Ezetimibe/Atorvastatin STADA’ga, ei tohi Ezetimibe/Atorvastatin STADA ööpäevane annus ületada 10 mg/20 mg (vt lõigud 4.4. ja 4.5.).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidele on Ezetimibe/Atorvastatin STADA vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed Ezetimibe/Atorvastatin STADA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis Ezetimibe/Atorvastatin STADA on suukaudseks manustamiseks. Tablett neelatakse alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäis vett). Ezetimibe/Atorvastatin STADA’t manustatakse ühekordse annusena mistahes ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ravi esetimiibi/atorvastatiiniga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Esetimiib/atorvastatiin on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri. Esetimiib/atorvastatiin on vastunäidustatud patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samal ajal esetimiibiga statiini. Rabdomüolüüsist on siiski väga harva teatatud seoses esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis teadaolevalt on seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab atorvastatiini. Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) tasemed (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Enne ravi algust Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb määrata ettevaatusega. Enne ravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus
• hüpotüreoidism
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
• eakatel patsientidel (>70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust
• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt kreatiinkinaasi sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui kreatiinkinaasi sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud ja sümptomid püsivad pärast ravi lõpetamist esetimiibi/atorvastatiiniga
• Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal esetimiibi/atorvastatiiniga, tuleb patsiendil määrata kreatiinkinaasi sisaldus. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui kreatiinkinaasi sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid leevenevad ja kreatiinkinaasi sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist esetimiib/atorvastatiini või mõne muu statiini sisaldava ravimi väikseima annusega..
• Ravi esetimiib/atorvastatiiniga tuleb katkestada, kui esineb kreatiinkinaasi sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüs.
• Mõne statiiniga on ravi ajal või pärast seda väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (IVNM) juhtudest. IVNM kliiniliseks väljenduseks on püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi tõus, mis ei taandu ka pärast statiinravi lõpetamist.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb Ezetimibe/Atorvastatin STADA’s sisalduva toimeaine atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV- proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C hepatiidi vastaste ravimite (HCV) (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir), erütromütsiini või niatsiini manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga) (vt lõik 4.8).

Kui nende ravimite manustamine koos esetimiibi/atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada esetimiibi/atrovastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda esetimiib/atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv

kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhapperavi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasnõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb esetimiibi/atrovastatiini ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata ainult juhupõhiselt ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Daptomütsiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiini ja esetimiib/atorvastatiini) samaaegsel manustamisel daptomütsiiniga on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ordineerimisel koos daptomütsiiniga tuleb olla ettevaatlik, kuna mõlemad ained üksikult võivad põhjustada müopaatiat ja/või rabdomüolüüsi. Daptomütsiini kasutavatel patsientidel tuleb kaaluda esetimiib/atorvastatiini ajutist ärajätmist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest kasutamisest saadav kasu ületab riski. Lugege daptomütsiini ordineerimisjuhendit, et saada täiendavat teavet selle potentsiaalse koostoime kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (nt atorvastatiini ja esetimiibi/atorvastatiiniga) ning täiendavaid jälgimisega seotud juhiseid (vt lõik 4.5).

Myasthenia gravis ja silmamüasteenia Vähestel juhtudel on teatatud, et statiinid on esile kutsunud myasthenia gravis’e või silmamüasteenia retsidiivi või raskendanud neid kaasuvaid haigusi (vt lõik 4.8). Nende sümptomite raskenemisel tuleb Ezetimibe/Atorvastatin STADA ära jätta. On teatatud retsidiividest, mis tekkisid sama või erineva statiini (taas)manustamisel.

Maksaensüümid Kontrollrühmaga kliinilistes koosmanustamise uuringutes on esetimiibi ja statiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus püsib kolm või enam korda üle normi ülemise piiri, on näidustatud annuse vähendamine või esetimiibi/atorvastatiiniga ravi katkestamine. Esetimiibi/atorvastatiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes tarbivad ülemäärastes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, siis esetimiibi/atorvastatiini nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole ravi koos esetimiibi/atorvastatiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi/atorvastatiibi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse esetimiib/atorvastatiin, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist standard suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kellel on glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele ravijuhenditele.

Abiained Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg ja 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada. Atorvastatiin/Ezetimibe STADA sisaldab naatriumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikus koostoimes HMG Co-A reduktaasi inhibiitoritega võivad osaleda mitmed mehhanismid. Ravimid või taimsed preparaadid, mis inhibeerivad teatud ensüümide (nt CYP3A4) ja/või transporteri (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski.

Lisateabe saamiseks võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja režiimi võimaliku kohandamise kohta lugege kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimiomaduste kokkuvõtteid.

Farmakodünaamilised koostoimed Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) abil ja on maksatransporterite, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on ka mitme ravimi resistentsusvalgu 1 (multi-drug resistance protein 1) (MDR1) ja rinnanäärmevähi resistentusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata tema imendumist soolest ja biliaarset kliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusu, millega kaasneb müopaatia riski suurenemine. See risk võib suureneda ka esetimiib/atorvastatiini samaaegsel kasutamisel teiste potentsiaalselt müopaatiat põhjustavate ravimitega nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõik 4.4)

Farmakokineetilised koostoimed

Esetimiib/atorvastatiin Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiiniga.

Teiste ravimite toime esetimiibile/atorvastatiinile

Esetimiib

Antatsiidid: Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (LDL-kolesterool) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli üle 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg ühekordne annus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3...7,9 korda) võrreldes terve kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siiratud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitut muud ravimit, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga 12 korda. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga uuringut esetimiibi toime kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Esetimiibi/atorvastatiini lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi/atorvastatiini ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Fibraadid: Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Kuigi suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole esetimiib/atorvastatiini ja fibraatide koosmanustamine siiski soovitatav. Atorvastatiin

CYP3A4 inhibiitorid: On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist [(nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirustevastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne)]. Kui nende ravimite ja esetimiibi/atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos esetimiibi/atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda esetimiib/atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav pärast inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitorid Koosmanustamine rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitoritega (nt elbasviir ja grasopreviir) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ning müopaatia suurenenud riskini; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse korrigeerimist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grasopreviiri manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi esetimiibi/atorvastatiini annus ületada 10/20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad kaasuvalt ravi elbasviiri ja grasopreviiri sisldavate ravimitega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Tsütokroom P4503A4 indutseerijad: Atorvastatiini manustamine samal ajal tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A4 indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse esetimiib/atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida. Transporteri inhibiitorid: Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Hepatotsüütidesse haaramise transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav esetimiib/atorvastatiini annust vähendada ja ravi efektiivust patsiendil jälgida (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibraadid: Ainult fibraatide kasutamine on aeg-ajalt seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Atorvastatiini ja fibraatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise riski.

Esetimiib: Ainult esetimiibi kasutamine on seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise riski.

Soovitatav on patsientide kohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool: Atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ning selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (ligikaudu 25%). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin: Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja daptomütsiini samaaegsel kasutamisel võib tõusta müopaatia ja rabdomüolüüsi risk. Daptomütsiini manustavate patsientide puhul tuleb kaaluda esetimiib/atorvastatiini ajutist ärajätmist, välja arvatud juhul, kui nende samaaegsest kasutamisest saadav kasu ületab riski (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: Atorvastatiini ekspositsioon suureneb botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine esetimiibi/atorvastatiiniga on vajalik, tuleb kaaluda esetimiibi/atorvastatiini väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni, jälgides ohutusprofiili, kuid annus ei tohi ületada 10/20 mg ööpäevas. Samaegselt esetimiibi/atorvastatiini võtvatel patsientidel ei tohi esetimiibi/atorvastatiini ööpäevane annus koosmanustamisel botsepreviiriga ületada 10/20 mg.

Esetimiibi/atorvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N- atsetüültransferaas.

Antikoagulandid: Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turustamisjärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariini või fluindiooni ravile. Kui esetimiib/atorvastatiin lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

Digoksiin: Mitmete digoksiini annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon suurenes natuke. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: Atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid.

Varfariin: Pikaajalist varfariinravi saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja

vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariin- antikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust esetimiibi/atorvastatiiniga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada oluliste muutuste tekkimist protrombiiniajas. Pärast püsiva protrombiiniaja dokumenteerimist võib protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike tagant, mida soovitatakse tavaliselt kumariin-antikoagulantidega ravitavate patsientide puhul. Kui esetemiibi/atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Atorvastatiinravi ei ole seostatud verejooksude ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1. Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Koosmanustatav ravim ja Atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg on 1. päeval, ↑ 9,4-kordne Kui osutub vajalikuks samaaegne ööpäevas / ritonaviir 200 mg kaks 10 mg on 20. päeval kasutamine esetimiibi/atorvastatiiniga, korda ööpäevas, 8 päeva (14. kuni 21. mitte ületada selle annust 10/10 mg. Neid päev) patsiente soovitatakse kliiniliselt jälgida. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 8,7-kordne stabiilne annus 28 päeva vältel Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord ööpäevas ↑ 5,9-kordne Kui osutub vajalikus samaaegne ravi ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks 4 päeva vältel esetimiibi/atorvastatiiniga soovitatakse korda ööpäevas, 14 päeva selle väikesemat säilitusannust. Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks kord ööpäevas ↑ 4,4-kordne ööpäevas, 9 päeva 8 päeva vältel Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord ööpäevas ↑ 3,9-kordne Kui osutub vajalikus samaaegne ravi ööpäevas / ritonaviir 300 mg kaks 4 päeva vältel esetimiibi/atorvastatiiniga soovitatakse korda ööpäevas (alates päevast 5…7, selle väikesemat säilitusannust. suurendatud kuni 400 mg kaks korda Esetimiibi/atorvastatiini annustel üle ööpäevas 8. päeval), päevad 5…18, 30 10/40 mg soovitatakse patsienti min pärast atorvastatiini annust kliiniliselt jälgida. Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 3,3-kordne ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks 4 päeva vältel korda ööpäevas, 9 päeva Itraconazole 200 mg OD, 4 days 40 mg SD ↑ 3,3-kordne Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 2,5-kordne ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks 4 päeva vältel korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 2,3-kordne ööpäevas 14 päeva 4 päeva vältel Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 1,7-kordne ^ Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 14 päeva 28 päeva vältel Greibimahl 240 ml üks kord 40 mg ühekordse ↑ 37 % Suurte koguste greibimahla ja ööpäevas * annusena esetimiibi/atorvastatiini kasutamine ei ole Diltiaseem 240 mg üks kord ööpäevas 40 mg, üks kord ↑ 51 % Diltiaseemravi alustamisel või annuse 28 päeva ööpäevas kohandamisel soovitatakse patsiente Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg ühekordse ↑ 33 % ^ Soovitatakse madalamat maksimaalset ööpäevas 7 päeva annusena annust ja patsientide kliinilist jälgimist.

Koosmanustatav ravim ja Atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem Amlodipiin 10 mg ühekordne annus 80 mg ühekordse ↑ 18 % Konkreetsed soovitused puuduvad. Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord ööpäevas ↓ alla 1 % ^ Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 2 nädalat 4 nädala vältel Antatsiidne suspensioon magneesium- 10 mg üks kord ööpäevas ↓ 35 % ^ Konkreetsed soovitused puuduvad. ja alumiiniumhüdroksiidiga 30 ml neli 4 nädala vältel korda ööpäevas 2 nädalat Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas 10 mg 3 päeva vältel ↓ 41 % Konkreetsed soovitused puuduvad. 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 m ühekordse ↑ 30 % Kui samaaegne kasutamine on vältimatu, ööpäevas 7 päeva (samaaegselt annusena soovitatakse esetimiibi/atorvastatiini manustatud) manustata rifampitsiiniga koos, kliinilise Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse ↓ 80 % ööpäevas 5 päeva (manustatud eraldi) annusena Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse ↑ 35 % Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks kord ööpäevas 40 mg ühekordse ↑ 3 % Konkreetsed soovitused puuduvad. 7 päeva annusena Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse ↑ 2,3-kordne Neil patsientidel on soovitatav väiksem ööpäevas 7 päevas annusena algannus ja kliiniline jälgimine. Elbasviir 50 mg üks kord ööpäevas / 10 mg ühekordse ↑ 1,94-kordne Koos elbasviiri või grasopreviiri grasopreviir 200 mg üks kord ööpäevas annusena sisaldavate preparaatidega manustamisel 13 päevas ei tohi esetimiibi/atorvastatiini ööpäevane Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord ööpäevas ↑ 8,3-kordne Glekapreviiri või pibrentasviiri ööpäevas / pibrentasviir 120 mg üks 7 päeva vältel sisaldavate preparaatide samaaegne kord ööpäevas 7 päeva kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia) (st 1-kordne = muutuseta). %-des esitatud andmed näitavad erinevust %-des atorvastatiini monoteraapia suhtes (st 0% = muutuseta) # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greibimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte grebimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete ainete (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d ^ Kogu atorvastatiini ekvivalentne aktiivsus Suurenemist näitab “↑” ja vähenemist “↓”. Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatav ravim Esetimiib/atorvastatiin annustamisskeem Ravim/annus (mg) AUC muutus & Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas 20 päeva ↑ 15 % Digoksiini kasutavaid patsiente tuleb ööpäevas 10 asjakohaselt jälgida. päeva vältel 40 mg üks kord Suukaudsed kontratseptiivid üks kord Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 22 ööpäevas 2 kuud ↑ 28 % päeva vältel

• noretisteroon 1 mg ↑ 19 % etünüülöstradiool 35 µg

80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse annusena ↑ 3 % Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 15 päeva vältel 10 mg, üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda ööpäevas ↓ 27 % Konkreetsed soovitused puuduvad. ööpäevas 4 päeva 14 päeva vältel & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia) (st 0% = muutuseta). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt ei kaasne lipiidide taset langetava ravi katkestamisega raseduse ajaks olulist mõju pikaajalisele primaarsest hüperkolesteroleemiast tingitud riskile. Esetimiib/atorvastatiin Esetimiib/atorvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Esetimiibi/atorvastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiib/atorvastatiini ei tohi kasutada rasedatel, rasestumisvõimelistel naistel või neil, kes kahtlustavad endal rasedust. Esetimiib/atorvastatiin-ravi tuleb katkestada raseduse ajaks või seni, kui on selgunud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel tiinetele rottidele esines esetimiib/atorvastatiini suurte annuste rühmas uuritava ravimiga seotud skeletimuutus, milleks oli rinnakusegmentide luustumise vähenemine. Sellega võivad seonduda täheldatud lootekaalu langused. Tiinetel küülikutel täheldati skeletideformatsioonide (rinnakusegmentide kokkukasvamise, kaudaalsete lülide kokkukasvamise ja asümmeetriliste rinnakusegmentide variatsiooni) madalat einemissagedust.

Atorvastatiin Ohutust rasedatele ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootel. Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomuuringud ei ole tõendanud otseseid ega kaudseid toimeid rasedusele, embrüofetaalsele arengule, sünnile ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Esetimiib/atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud.

Raskete kõrvaltoimete potentsiaali tõttu ei tohi esetimiib/atorvastatiini võtvad naised lapsi imetada. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et esetimiib imendub emapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ja emapiimas sarnane. Ei ole teada, kas toimeained esetimiib/atorvastatiin imenduvad inimese rinnapiima (vt lõik 4.3)

Fertiilsus Uuringuid esetiimiibi/atorvastatiini toimest fertiilsusele ei ole läbi viidud.

Atorvastatiin Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- ega emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Esetimiib Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esetimiib/atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Esetiniib/atorvastatiini (või esetiniibi ja atorvastatiini samaaegse manustamist vastavalt esetimiib/atorvastatiini annustele) on hinnatud ohutuse osas rohkem kui 2400 patsiendil seitsmes kliinilises uuringus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esetimiib/atorvastatiiniga (või esetiniibi ja atorvastatiini samaaegse manustamisega vastavalt esetimiib/atorvastatiini annustele) või esetimiibi või atorvastatiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgselt täheldatud kõrvaltoimed esetimiib/atorvastatiini või esetimiibi või atorvastatiiniga on loetletud tabelis 3. Need kõrvaltoimed on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3 Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gripp

Teadmata nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Teadmata ülitundlikkus, sh anafülaksia, angioödeem, lööve ja urtikaaria Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata söögiisu langus, anoreksia, hüperglükeemia, hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt depressioon, unetus, unehäire

Teadmata luupainajad Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt pearinglus, düsgeusia, peavalu, paresteesia

Teadmata hüpasteesia, amneesia, perifeerne neuropaatia, myasthenia gravis Silmakahjustused Teadmata ähmane nägemine, nägemishäire, silma müasteenia

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata tinnitus, kuulmislangus Südame häired Aeg-ajalt siinusbradükardia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood Teadmata hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt düspnoe Teadmata farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks

Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus Aeg-ajalt ebamugavustunne kõhus, kõhupuhitus, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhukinnisus, Teadmata pankreatiit, gastroösofageaalne reflukshaigus, röhitised, oksendamine, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit, sapikivitõbi, sapipõiepõletik, kolestaas, letaalne ja mitteletaalne maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt akne, urtikaaria Teadmata alopeetsia, nahalööve, sügelus, erythema multiforme, angioödeem, bulloosne dermatiit, sh Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage lihasevalu

Aeg-ajalt liigesevalu, seljavalu, lihasväsimus, lihasspasmid, lihasnõrkus, jäsemevalu Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia (vahel rebendi komplikatsioonina), Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Teadmata günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt nõrkus, väsimus, halb enesetunne, turse Teadmata valu rindkeres, valu, perifeerne turse, palavik Uuringud

Aeg-ajalt ALAT ja/või ASAT aktiivsuse tõus, alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, vere Teadmata leukotsüüdid uriinis

Laboratoorsed analüüsid Kontrollitud kliinilistes uuringutes esinesid seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 × ULN) aktiivsuse kliiniliselt olulised tõusud esetimiib/atorvastatiini puhul 0,6%-l patsientidest. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ilma kolestaasita ja pärast ravi lõpetamist taastusid spontaanselt esialgsed väärtused (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

• seksuaalfunktsiooni häired
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Esetimiib/atorvastatiin Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CK tasemeid.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperlipideemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. On registreeritud mõned üleannustamise juhud, millest enamusega ei kaasnenud ebasoodsaid toimeid. Registreeritud kõrvaltoimed ei ole olnud rasked. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05

Esetimiib/atorvastatiin on lipiidisisaldust langetav ravim, mis inhibeerib selektiivselt kolesterooli ja sellega seotud taimsete steroolide imendumist soolest ning endogeense kolesterooli sünteesi.

Toimemehhanism

Esetimiib/atorvastatiin Vere kõrge kolesteroolisisaldus tuleneb soolest imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist. Atorvastatin/esetimibe STADA sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on üksteise toimet täiendavad omadused. Esetimiib/atorvastatiin langetab kõrget üldkolesterooli (TC), LDL kolesterooli, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja mitte-kõrge tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (mitte-HDL-C) taset ning tõstab kõrge tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (HDL-C) taset nii kolesterooli imendumise kui ka sünteesi pärssimise kaudu.

Esetimiib Esetimiib inhibeerib kolesterooli imendumist soolest. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja tema toimemehhanism erineb teiste kolesterooli taset langetavate ühendite klasside (nt statiinid, sapphappe sekvestrandid [vaigud], fibraadid ja taimsed stanoolid) omast. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu seotakse soolest kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib paigutub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusel väheneb kolesterooli transport soolest maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja need erinevad mehhanismid koos tagavad teineteist täiendavalt kolesteroolitaseme languse. 2-nädalases 18 hüperkolesteroleemilise patsiendiga läbiviidud kliinilises uuringus pärssis esetimiib kolesterooli imendumist soolest 54% ulatuses, võrreldes platseeboga.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise pärssimisel on tehtud mitu prekliinilist uuringut. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist. Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin alandab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime

tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- C (41%...61%), apolipoproteiini B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas esetimiib/atorvastatiin hüperkolesteroleemiaga patsientidel oluliselt üldkolesterooli, LDL-C, Apo B ja TG taset ning tõstis HDL-C taset.

Primaarne hüperkolesteroleemia Platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 628 hüperlipideemiaga patsienti 12 nädalaks saama platseebot, esetimiibi (10 mg), atorvastatiini (10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg) või koosmanustatult esetimiibi ja atorvastatiini, mis vastab atorvastatiin/esetimiib (10/10, 10/20, 10/40 ja 10/80).

Patsiendid, kes said atorvastatiin/esetimiib kõiki annuseid, võrreldi nendega, kes said atorvastatiini kõiki annuseid. Atorvastatiin/esetimiib langetas kogu-C, LDL-C, Apo B, TG ja madala tihedusega DL- C ning suurendas kõrge tihedusega DL-C väärtust oluliselt enam kui ainult atorvastatiin (vt tabel 4).

Tabel 4 Ravivastus esetimiib/atorvastatiinile primaarse hüperlipideemiaga patsientidel (keskmine a % muutus ravieelsest tasemest b 12. nädalal)

Ravi (ööpäevane annus) Koondandmed (kõik esetimiib/atorvastatiini 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 annused) c Koondandmed (kõik atorvastatiini annused) c Esetimiib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Platseebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Esetimiib/atorvastatiin annuste järgi 10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58

Atorvastatiin annuste järgi 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39

40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41

Ravi (ööpäevane annus) 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Triglütseriidide, mediaan-% muutus algtasemest b Algväärtus ilma lipiiditaset langetavat ravimita c Esetimiib/atorvastatiini koondandmed (10/10…10/80 mg) näitasid üld-C, LDL-C, Apo B, TG, mitte-HDL-C olulist vähenemist ja HDL-C olulist tõusu, võrreldes kõigi atorvastatiini annuste koondandmetega (10…80 mg) Kontrollitud uuringusse Atorvastatiini Tiitrimine vs Esetimiibi Lisamine Atorvastatiinile Hüperkolesteroleemiaga Patsientidel (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On in Patients with Hypercholesterolaemia – TEMPO) oli kaasatud 184 patsienti LDL-C tasemega ≥ 2,6 mmol/l ja ≤ 4,1 mmol/l ning südame isheemiatõve mõõdukalt kõrge riskiga, kes said vähemalt 4 nädala jooksul enne randomiseerimist atorvastatiini 20 mg. Patsiendid, kes ei olnud LDL-C tasemel < 2,6 mmol/l, randomiseeriti saama kas esetemiibi ja atorvastatiini samaaegselt (vastavalt esetimiib/atorvastatiin 10/20- le) või atorvastatiini 40 mg 6 nädala jooksul. Esetimiib/atorvastatiin 10/20 oli oluliselt efektiivsem kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 40 mg- le, langetades täiendavalt üld-C (-20 % vs -7 %), LDL-C (-31 % vs -11 %), Apo B (-21 % vs -8 %), ja mitte-HDL-C (-27 % vs. -10 %) taset. HDL-C ja TG tasemed ei erinenud oluliselt ravirühmade vahel. Samuti saavutas oluliselt suurem proportsioon atorvastatiin/esetimiibi 10/20 saanud patsientidest LDL-C taseme < 2,6 mmol kui atorvastatiini 40 mg saanud patsientidest, vastavalt 84% ja 49%.

Kontrollitud uuringus Esetimiibi Lisamine Atorvastatiinile vs Atorvastatiini Tiitrimine Madalama LCL- C Saavutamiseks Hüperkolesteroleemilistel Patsientidel (Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients - EZ-PATH) sai 556 kõrge kardiovaskulaarse riskiga ja LDL-C tasemega ≥ 1,8 mmol/l kuni ≤ 4,1 mmol/l patsienti vähemalt 4 nädalat enne randomiseerimist atorvastatiini 40 mg. Patsiendid, kelle LDL-C tase ei olnud < 1,8 mmol, randomiseeriti saama kas esetimiibi ja atorvastatiini samaaegselt (vastavalt esetimiib/atorvastatiinile 10/40) või atorvastatiini 80 mg 6 nädala vältel.

Esetimiib/atorvastatiin 10/40 oli oluliselt efektiivsem kui atorvastatiini annuse kahekordistamine 80 mg- le, langetades täiendavalt üld-C (-17 % vs -7 %), LDL-C (-27 % vs -11 %), Apo B (-18 % vs -8 %). TG (- 12 vs -6), ja mitte-HDL-C (-23 % vs. -9 %) taset. HDL-C tulemused ei erinenud oluliselt kahe ravirühma vahel. Samuti saavutas oluliselt suurem proportsioon atorvastatiin/esetimiibi 10/40 saanud patsientidest LDL-C taseme < 1,8 mmol kui atorvastatiini 80 mg saanud patsientidest, vastavalt 80% ja 32%.

8-nädalases platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 308 hüperkolesteroleemilist patsienti, kes said atorvastatiini, ilma et oleksid saavutanud Riiklikus Kolesteroolikoolituse Programmis (National Cholesterol Education Program - NCEP) püstitatud LDL-C eesmärki (LDL-C eesmärk põhineb LDL-C algväärtusel ja südame isheemiatõve riskistaatusel), saama kas esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks oma jätkuvale atorvastatiinravile. Nendest patsientidest, kel ei esinenud ravi alguses eesmärgiks püstitatud LDL-C väärtust (~83%), saavutas LDL-C eesmärgi tunduvalt rohkem esetimiibi koos atorvastatiiniga manustanud patsiente kui platseebot atorvastatiiniga saanuid, vastavalt 67% ja 19%. Esetimiib, lisatuna atorvastatiinile, langetas LDL-C taset oluliselt rohkem kui platseebo, lisatuna atorvastatiinile, vastavalt 25% ja 4%. Esetimiib, lisatuna atorvastatiinile, langetas tunduvalt ka üld-C, Apo B ja TG taset, võrreldes platseeboga, lisatuna atorvastatiinile.

Kontrollitud, 12-nädalases, 2-faasilises uuringus, millesse oli kaasatud 1539 kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti, kelle LDL-C tase oli vahemikus 2,6…4,1 mmol ja kes said raviks atorvastatiini 10 mg ööpäevas, randomiseeriti patsiendid saama atorvastatiini 20 mg, rosuvastatiini 10 mg või esetimiib/atorvastatiini 10/10. Pärast 6-nädalast ravi (1. faas) lülitati 20 mg atorvastatiini võtnud

patsiendid, kel ei saavutatud LDL-C taset < 2,6 mmol, 6 nädalaks kas atorvastatiin 40 mg-le või esetimiib/atorvastatiin 10/20-le (2. faas). Patsiendid, kes võtsid 1. faasi jooksul 10 mg rosuvastatiini, viidi üle kas 20 mg rosuvastatiinile või esetimiib/atorvastatiin 10/20-le. Tabelis 5 on näidatud LDL-C taseme langused esetimiib/atorvastatiini rühma ja teiste ravirühmade võrdluses.

Tabel 5 Ravivastus esetimiib/atorvastatiinile * kõrge riskiga patsientidel, kelle LDL-C taseme algväärtused olid atorvastatiin 10 mg raviga vahemikus 2,6…4,1 mmol

Ravi Arv Protsentuaalne muutus algväärtusest †

1. faas

Üle viidud 10 mg atorvastatiinilt

Esetimiib/atorvastatiin 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Atorvastatiin 20 mg 480 -6,4 § -9,5 § -6,0 ¶ -3,9 -1,1 -8,1 § Rosuvastatiin 10 mg 939 -7,7 § -13,0 § -6,9 # -1,1 +1,1 -10,6 §

2. faas

Üle viidud 20 mg atorvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Atorvastatiin 40 mg 124 -3,8 ϸ -6,9 ϸ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 ϸ

Üle viidud 10 mg rosuvastatiinilt Esetimiib/atorvastatiin 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Rosuvastatiin 20 mg 205 -4,5 ϸ -7,5 ϸ -4,1 ϸ -3,2 ß +0,8 -6,4 ϸ * Samaaegselt manustatud esetimiib ja atorvastatiin, vastavalt esetimiib/atorvastatiin 10/10-le või esetimiib/atrovastatiin 10/20-le † M-hinnangud (põhineb Huberi meetodil; 95 % CI ja p-väärtus saadi robustse regressioonimudeli sobitamisest ravi algtingimustega) ‡ TG-de protsentuaalsete muutuste geomeetrilised keskmised arvutati mudelipõhise vähima ruutkeskmise tagasitransformeerimise põhjal eksponentsiatsiooni kaudu ja väljendatakse järgmiselt: (geomeetriline keskmine – 1) x 100. § p<0,001 vs esetimiib/atorvastatiin 10/10 ¶ p<0,01 vs esetimiib/atorvastatiin 10/10 # p<0,05 vs esetimiib/atorvastatiin 10/10 ϸ p<0,001 vs esetimiib/atorvastatiin 10/20 ß p<0,05 vs esetimiib/atorvastatiin 10/20 Tabel 5 ei sisalda andmeid, mis võrdlevad esetimiib/atorvastatiin 10/10 või 10/20 suuremate annustega kui atorvastatiin 40 mg või rosuvastatiin 20 mg. Platseebokontrolliga uuringus Müokardi Isheemia Vähendamine Agressiivse Kolesterooli Langetamisega (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering - MIRACL) randomiseeriti ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki MI või ebastabiilne stenokardia) patsiendid saama 80 mg atorvastatiini ööpäevas (n = 1538 või platseebot (n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja kestis 16 nädalat. Atorvastatiin 80 mg ööpäevas tõi kaasa 16%-lise (p = 0,048) riski vähenemise kombineeritud primaarse tulemusnäitaja osas, milleks olid surm mis tahes põhjusel, mitteletaalne MI, elustamine südameseiskumise tõttu või hospitaliseerimist vajav stenokardia müokardi isheemia tuvastamisega. See oli peamiselt tingitud 26%-lisest taas-hospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia tõenditega stenokardia tõttu (p = 0,018).

Ezetimibe/Atorvastatin STADA sisaldab atorvastatiini. Platseebokontrolliga uuringus Anglo- Skandinaavlaste Kardiaalsete Lõpptulemuste Uuringu Lipiidide Taset Langetav Haru (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm - ASCOT-LLA) hinnati 10 305

hüpertensiivsel, 40…80-aastasel, üldkolesterooli tasemetega ≤ 6,5 mmol/l ja vähemalt kolme kardiovaskulaarse riskifaktoriga patsiendil atorvastatiini 10 mg annuste toimet letaalsele ja mitteletaalsele südame isheemiatõvele. Patsientide jälgimise mediaankestus oli 3,3 aastat. Atorvastatiin 10 mg langetas oluliselt (p < 0,001) järgmiste juhtude riski: letaalne südame isheemiatõbi pluss mitteletaalne MI 36% võrra (absoluutne riski vähenemine 1,1%); kardiovaskulaarsed juhtumid ja revaskularisatsiooni protseduurid kokku 20% võrra (absoluutne riski vähenemine 1,9%) ja koronaarsed juhtumid kokku 29% võrra (absoluutne riski vähenemine 1,4%).

Platseebokontrolliga uuringus Kollaboratiivne Atorvastatiini Diabeediuuring (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study - CARDS) hinnati 2838-l 40…75-aastasel, 2. tüüpi diabeediga, vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskifaktoriga, LDL tasemega ≤ 4,1 mmol ja TG tasemega ≤ 6,8 mmol patsiendil atorvastatiin 10 mg toimet kardiovaskulaarsele haigusele (KVH). Patsientide jälgimise mediaankestus oli 3,9 aastat. Atorvastatiin annusena 10 mg vähendas oluliselt (p < 0,05) suuremate kardiovaskulaarsete juhtude määra (37% võrra) (absoluutne riski vähenemine 3,2%), insuldi riski (48% võrra) (absoluutne riski langus 1,3%) ja MI riski (42% võrra) (absoluutne riski langus 1,9%).

Kardiovaskulaarsete juhtude ennetamine Esetimiib/simvastatiini mitmekeskuselisse, randomiseeritud, topeltpimedasse, aktiivse kontrolliga uuringusse kaasati 18 144 patsienti 10 päeva jooksul pärast hospitaliseerimist ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) (kas ägeda müokardiinfarkti [MI] või ebastabiilse stenokardia [ESS]) tõttu. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1:1 saama kas esetimiib/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067) või simvastatiini 40 mg (n = 9077) ning jälgimise mediaankestus oli 6,0 aastat.

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed; 84% olid europiidsed ja 27% olid diabeetikud. Uuringusse kvalifitseerumise ajal oli lipiidide taset langetaval ravil olevatel patsientidel (n =

6390) keskmine LDL-C tase 80 mg/dl (2,1 mmol) ja neil, kes ei olnud eelnevat lipiidide taset langetavat

ravi saanud (n = 11 504), 101 mg/dl (2,6 mmol). Enne ÄKS-iks kvalifitseerunud juhu tõttu hospitaliseerimist oli 34% patsientidest statiinravil. Ravi jätkanud patsientidest oli esetimiib/simvastatiini rühmas ühe aasta pärast keskmine LDL-C tase 53,2 mg (1,4 mmol) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli koondnäitaja, mis hõlmas kardivaskulaarset surma, suuremaid koronaarjuhtusid (SKJ; defineeritud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ebastabiilne stenokardia, mis vajas hospitaliseerimist, või mis tahes koronaarse revaskularisatsiooni protseduur vähemalt 30 päeva jooksul pärast randomiseeritud ravile määramist) ja mitteletaalset insulti. Uuringust nähtus, et esetimiib/simvastatiinraviga kaasnes märgatav kasu kardiovaskulaarse surma, SKJ ja mitteletaalse insuldi esmase koond-tulemusnäitaja vähenemise osas, võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhteline riski langus 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja esines 2572 patsiendil 9067-st (7-aastane Kaplani-Meieri [KM] määr 32,72%) esetimiib/atorvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (7 aastane KM määr 34,67%) simvastatiini monoteraapia rühmas. Sarnast märgatavat kasu loodetakse ka esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisest. Suremus selles kõrge riski rühmas ei muutunud. Esines üldine kasu kõigi insultide osas, kuid hemorraagilise insuldi osas esines väike, ebaoluline kasv esetimiibi-simvastatiini rühmas, võrreldes simvastatiiniga üksi. Seni ei ole hinnatud hemorraagilise insuldi esinemist esetimiibi ja samaaegse tugevatoimeliste statiinide kasutamisega pikaajaliselt.

Esetimiib/simvastatiini ravitoime oli üldjoontes kokkusobiv paljudest alarühmadest (nagu sugu, vanus, rass, diabeedianamnees, lipiidide taseme algväärtused, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensioon) saadud tulemustega.

Joonis 1: Esetimiib/simvastatiini toime primaarsele koond-tulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, suurem koronaarjuhtum või mitteletaalne insult)

Tabel 6 Suuremad kardiovaskulaarsed juhud ravirühmade lõikes kõigil IMPROVE-IT uuringus randomiseeritud patsientidel

Lõpptulemus 10/40 mg * 40 mg † suhe Esmane efektiivsuse koond- tulemusnäitaja (KV surm, suuremad koronaarjuhtumid ja mitteletaalne 0,936 (0,887; insult) 2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,988) 0,016 Esmase koond-tulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsus-tulemusnäitajad (täpsustatud juhu esmaesinemine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89 % 538 6,84 % 0,997 Suurem koronaarjuhtum:

Mitteletaalne MI 945 12,77 % 1083 14,41 % 0,002 Hospitaliseerimist vajav 1,059 (0,846; ebastabiilne stenokardia 1,326) Koronaarne revaskularisatsioon 0,947 (0,886; 30 päeva pärast 1,012) Mitteletaalne insult 245 3,49 % 305 4,24 % 0,010 * 6 %-l tiitriti üles kuni esetimiib/simvastatiin 10/80 mg-ni † 27 %-l tiitriti üles kuni simvastatiin 80 mg-ni ‡ Kaplani-Meieri määr 7 aasta pärast Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoFH) Kliinilise ja/või genotüüpse HoFH diagnoosiga patsientidel viidi läbi topeltpime, randomiseeritud, 12- nädalane uuring. Analüüsiti uuringu alguses atorvastatiini annuseid 40 mg saanud patsientide alarühma (n = 36) andmeid. Atorvastatiini annuse suurendamine 40 mg-lt 80 mg-le (n = 12) tõi kaasa LDL-C taseme 2%-lise languse, võrreldes 40 mg-ga uuringu alguses. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne manustamine vastavalt esetimiib/atorvastatiinile (10/40 ja 10/80 kogutud andmed, n = 24) tõi kaasa LDL-C taseme 19%-lise languse, võrreldes atorvastatiini annusega 40 mg uuringu alguses. Patsientidel, kellele manustati esetimiibi ja atorvastatiini vastavalt esetimiib/atorvastatiinile (10/80, n = 12), esines LDL-C taseme 25%- line langus, võrreldes atorvastatiini annusega 40 mg uuringu alguses. Pärast 12-nädalase uuringu lõpetamist määrati kõlblikud patsiendid (n = 35), kes said uuringu alguses atorvastatiini annuseid 40 mg, saama samaaegselt esetimiibi ja atorvastatiini vastavalt esetimiib/atorvastatiinile 10/40 täiendavalt kuni 24 kuu jooksul. Pärast vähemalt 4 ravinädalat võis atorvastatiini annuse kahekordistada maksimaalse annuseni 80 mg. 24 kuu lõpul esines esetimiib/atorvastatiini (10/40 ja 10/80 kogutud andmed) puhul LDL-C taseme langus, mis oli kooskõlas 12-nädalases uuringus nähtuga. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada esetimiib/atorvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Esetimiib/atrovastatiin Kombineeritud ravimi biosaadavus on ekvivalentne esetimiibi ja atorvastatiini tablettide vastavate annuste samaaegse manustamisel saadavaga.

Imendumine Esetimiib/atorvastatiin Rasvase toidu toimed esetimiibi ja atorvastatiini farmakokineetikale, kui need on manustatud esetimiib/atorvastatiini tablettidena, on võrreldavad kummagi toimeaine eraldi tablettide manustamisel täheldatuga. Esetimiib Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine ei ole süstelahustele sobivas vesikeskkonnas lahustatav.

10 mg tablettide koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) manustamine ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini max annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99%, võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitori toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele. Eritumine

Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% koguradioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust tuvastada.

Atorvastatiin Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone-transportiva polüpeptiidi 1B1

(OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit.

Lapsed

Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel hõlmab homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL- C- ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja üldkolesterooli (TC) vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Eakad

Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Esetimiibiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide seas on LDL- kolesterooli vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel kõrgemad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Maksakahjustus

Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh' skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Atorvastatiin Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). Neerukahjustus

Esetimiib

Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Esetimiib Kogu esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL- kolesterooli vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon naistel erineb (C ligikaudu 20% kõrgem ja AUC 10% madalam) meeste omast. Erinevus meeste ja naiste vahel ei olnud kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. SLCO1B1 polümorfism

Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud haaramine hepatotsüütidesse. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiib/atorvastatiin Kolmekuulistes esetimiibi ja atrovastatiini koosmanustamise uuringutes rottidel ja koertel tuvastatud toksilised toimed olid olemuselt samad nagu tüüpiliselt seoses statiinidega kaasnevad. Statiinile omased histopatoloogilised leiud piirdusid maksaga. Mõned toksilised toimed olid selgemini väljendunud kui ainult statiinravi korral täheldatud. See omistatakse samaaegse manustamise järgsetele farmakokineetilistele ja/või farmakodünaamilistele koostoimetele. Esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisel tiinetele rottidele esines esetimiib/atorvastatiini suurte annuste (1000/108,6 mg/kg) rühmas uuritava ravimiga seotud skeletimuutus, milleks oli rinnakusegmentide luustumise vähenemine. Sellega võivad seonduda täheldatud lootekaalu langused. Tiinetel küülikutel täheldati skeletideformatsioonide (rinnakusegmentide kokkukasvamise, kaudaalsete lülide kokkukasvamise ja asümmeetriliste rinnakusegmentide variatsiooni) madalat einemissagedust.

Mitmes in vivo ja in vitro testis ei näidanud esetimiib kas üksikult või kombinatsioonis atorvastatiiniga mingit genotoksilist potentsiaali.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud toksiliste toimete sihtelundeid. Koertel, keda

raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapi kolesteroolisisaldus 2,5…3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvalt annuses 1000 mg/kg ööpäevas manustatuna läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) esines hepatotsellulaarseid adenoome isas- ja hepatotsellulaarseid kartsinoome emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos 101 Mannitool Kaltsiumkarbonaat Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Polüsorbaat 80 Kollane raudoksiid (E172) Magneesiumstearaat Povidoon-K-29/32 Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Opadry White OY-L-28900, mille koostises on: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg

DrCoat FCU, mille koostises on: Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 400 Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC/Al blistrid ja üksikannuse blistrid pappkarpides.

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/10 mg Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused: 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/20 mg Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused: 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/40 mg Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused: 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti

Ezetimibe/Atorvastatin STADA 10 mg/80 mg Pakendi suurused: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti Pakendi suurused: 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 90 (2 pakki 45 tabletiga), 100 (2 pakki 50 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend, mis sisaldab 90x1 (2 pakki 45x1 tabletiga), 100 (2 pakki 50x1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

10 mg/10 mg: 1143324 10 mg/20 mg: 1143824 10 mg/40 mg: 1143924 10 mg/80 mg: 1144024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2024