RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 277 mg laktoosmonohüdraati ja 4 mikrogrammi päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Purpurjasroosad mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 19 mm × 8,5 mm, mille ühele küljele on märgitud „GSI“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eviplera on näidustatud raviks ilma teadaolevate mutatsioonideta, mida seostatakse resistentsusega mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi kuuluvate ainete, tenofoviiri või emtritsitabiini suhtes ning viiruskoormusega ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml 1. tüüpi inimese immuunpuudulikkuse viirusnakkusega (HIV-1) nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda genotüüpse resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Eviplera ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Eviplera soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Eviplera’t tuleb manustada koos toiduga (vt lõik 5.2).

Kui ravi lõpetamine on näidustatud Eviplera ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust korrigeerida, siis on emtritsitabiin, rilpiviriinvesinikkloriid ja tenofoviirdisoproksiil saadaval eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui patsient jätab ühe Eviplera annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta Eviplera annuse võimalikult ruttu manustama koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on jätnud Eviplera annuse vahele ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 4 tunni jooksul pärast Eviplera võtmist, tuleb võtta veel üks tablett Eviplera’t koos toiduga. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast Eviplera võtmist, ei ole Eviplera lisaannuse võtmine enne järgmise tavapärase ettenähtud annuse võtmist vajalik. Annuse kohandamine Eviplera manustamisel koos rifabutiiniga on soovitatav võtta koos Eviplera’ga lisaks üks 25 mg tablett rilpiviriini ööpäevas kogu rifabutiiniga samaaegselt manustamise kestel (vt lõik 4.5).

Eripopulatsioonid

Eakad Eviplera’t ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel. Eakatele patsientidele tuleb Eviplera’t manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Eviplera-raviga kaasnes varajane vähene seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, mis jäi aja jooksul stabiilseks ning mida ei peeta kliiniliselt oluliseks (vt lõik 4.8).

Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens (CrCl) 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas. Pikaajalise ohutuse andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili komponentide kohta ei ole kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib Eviplera’t kasutada kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui ravi võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Eviplera kasutamise kohta kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte’i (CPT) skoor A või B) patsientidel ei ole piisavalt teavet. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Eviplera annust korrigeerida. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb Eviplera kasutamisel olla ettevaatlik. Eviplera’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel. Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja B-hepatiidi viirusega (HBV) patsientidel tuleb patsiente hoolega jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed Eviplera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Rasedus Raseduse ajal täheldati rilpiviriini (ühe Eviplera komponendi) kontsentratsioonide vähenemist; seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida. Alternatiivina võib kaaluda üleminekut teisele retroviirusvastasele raviskeemile (vt lõigud 4.4, 4.6, 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Eviplera’t tuleb manustada üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga (vt lõik 5.2). Eviplera soovitatakse koos veega tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada, sest see võib mõjutada Eviplera imendumist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Eviplera’t ei tohi manustada koos järgmiste ravimitega, sest see võib põhjustada rilpiviriini plasmasisalduse märkimisväärset vähenemist (tsütokroom P450 [CYP]3A ensüümi indutseerimise või mao pH suurenemise tõttu), mis võib omakorda põhjustada Eviplera ravitoime kadumist:

• krambivastased ravimid: karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin
• antimükobakteriaalsed ravimid: rifampitsiin, rifapentiin
• prootonpumba inhibiitorid, nt omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool
• süsteemsed glükokortikoidid: deksametasoon, v.a üheannuselise ravina
• naistepuna (Hypericum perforatum)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viroloogilise ravivastuse puudumine ja resistentsuse tekkimine

Eviplera’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on esinenud eelnev viroloogilise ravivastuse puudumine mis tahes muule retroviirusvastasele ravile. Kasutamise õigustamiseks patsientidel, kellel eelnev ravi NNRTI-ga ebaõnnestus, ei ole piisavalt andmeid. Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 5.1).

Kahest 96 nädala jooksul teostatud III faasi kliinilise uuringu (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) efektiivsuse koondanalüüsist nähtus, et emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinravi saanud patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht (17,6% rilpiviriiniga versus 7,6% efavirensiga) võrreldes patsientidega, kelle viiruskoormus oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,9% rilpiviriiniga versus 2,4% efavirensiga). Viroloogilise ravivastuse puudumise määr patsientidel, kes said 48. ja 96. nädalal emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinravi, oli vastavalt 9,5% ja 11,5% ning 4,2% ja 5,1% emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + efavirensravi rühmas. Erinevus uute viroloogiliste ravivastuste puudumiste määras 48. nädala analüüsist kuni 96. nädala analüüsini ei olnud rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel statistiliselt märkimisväärne. Viroloogilise ravivastuseta patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, esines sagedamini ravist tingitud resistentsust NNRTI klassi kuuluvate ainete suhtes. Võrrelduna efavirensile viroloogilise ravivastuseta patsientidega tekkis lamivudiini/emtritsitabiini resistentsus sagedamini neil patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus rilpiviriinile (vt lõik 5.1).

Kardiovaskulaarne toime

Supraterapeutilistes annustes (75 mg ja 300 mg üks kord ööpäevas) manustatuna seostati rilpiviriini elektrokardiogrammi (EKG) QTc-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Rilpiviriini manustamine soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei oma kliiniliselt olulist toimet QTc- intervallile. Ettevaatlik tuleb olla Eviplera samaaegsel manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev polümorfse ventrikulaarse tahhükardia (Torsade de Pointes) esilekutsumise oht.

Koosmanustamine teiste ravimitega

Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse kohandamisel rifabutiiniga (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga (vt lõik 4.5). Eviplera ja didanosiini koosmanustamine: ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui Eviplera ja nefrotoksiliste ainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, tuleb neerufunktsiooni iganädalaselt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Tenofoviirdisoproksiil-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Eviplera’t manustatakse koos MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Eviplera’ga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada CrCl ja jälgida ka neerufunktsiooni (CrCl ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkimisriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või CrCl langeb < 50 ml/min ükskõik millisel Eviplera’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kuna Eviplera on kombineeritud ravim ja üksikute komponentide manustamisintervalli ei saa muuta, tuleb Eviplera-ravi katkestada patsientidel, kelle CrCl on kinnitatud andmetel langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Eviplera-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui näidustatud on ravi katkestamine ühega Eviplera komponentidest või kui annust on vaja muuta, võib kasutada saadaolevaid emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiili eraldi preparaate.

Toime luudele

Mõlemas III faasi uuringus (C209 ja C215) läbi viidud kaksikenergiaga radiograafilise absorptsiomeetria (DXA) alamuuring uuris võrdluses kontrollrühmaga rilpiviriini üldist ja taustravi tingimustes avalduvat toimet muutustele kogu keha luude mineraalses tiheduses (LMT) ja luu mineraalide sisalduses (LMS) 48. nädalal ja 96. nädalal. DXA alamuuringud näitasid, et 48. nädalal ja 96. nädalal ilmnenud kogu keha LMT ja LMSi väike, kuid statistiliselt märkimisväärne vähenemine võrreldes algnäitajatega oli sarnane nii rilpiviriini- kui ka kontrollrühmas. Rilpiviriini- ja kontrollrühma võrdlemisel ei esinenud ühtegi erinevust kogu keha LMT ega LMSi muutustes algväärtustest, ei üldpopulatsioonis ega nendel patsientidel, kes said taustravi, sh tenofoviirdisoproksiili. Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Kuni 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes HIV- või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud LMT vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Muudes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit (PI). Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja

pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde,kaaluda alternatiivseid raviskeeme. Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid

Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva HBV-ga patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Eviplera ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1).

Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsiente, kellel Eviplera-ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt paar kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Eviplera ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Maksaensüümid ei metaboliseeri emtritsitabiini olulisel määral, mistõttu maksakahjustuse mõju peaks olema piiratud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega (CPT skoor A või B) patsientidel ei ole vaja kohandada rilpiviriinvesinikkloriidi annust. Rilpiviriinvesinikkloriidi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

On ebatõenäoline, et kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Eviplera annuse korrigeerimist (vt lõike 4.2 ja 5.2). Ettevaatlik tuleb olla Eviplera kasutamisel mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor B) ja seda ei ole soovitatav kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas, kuid mitte ainult lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia. Need sümptomid kadusid pärast Eviplera võtmise katkestamist. Eviplera võtmine tuleb katkestada kohe, kui täheldatakse raskeid naha- ja/või limaskesta reaktsioone, ja tuleb alustada asjakohast ravi.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja autoimmuunhepatiiti); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Eakad

Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel Eviplera’ga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus

Rilpiviriini võtmisel 25 mg üks kord ööpäevas raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide vähenemist. III faasi uuringutes (C209 ja C215) seostati rilpiviriini vähenenud kontsentratsiooni, nagu

seda täheldati raseduse ajal, viroloogilise ravivastuse puudumise ohu suurenemisega, seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.6, 5.1 ja 5.2). Alternatiivina võib kaaluda üleminekut teisele retroviirusvastasele raviskeemile. Abiained

Eviplera sisaldab laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Eviplera sisaldab päikeseloojangukollaseks alumiiniumlakiks (E110) nimetatavat värvainet, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Eviplera sisaldab emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Eviplera kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Rilpiviriini metaboliseerib peamiselt CYP3A. Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d võivad seetõttu mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2).

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Eviplera ja CYP3A-d indutseerivate ravimite koos manustamisel on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse vähenemist, mis võib omakorda viia Eviplera ravitoime kadumiseni (vt lõik 4.3).

Eviplera manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse vähenemist (mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada Eviplera ravitoime kadumist (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Eviplera’t ei tohi samaaegselt manustada teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega. Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse kohandamisel rifabutiiniga (vt lõik 4.2).

Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Eviplera’t manustada samaaegselt koos teiste tsütidiinianaloogidega, nt lamivudiiniga (vt lõik 4.4). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga. Didanosiin Eviplera ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Eviplera samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks).

Teised NNRTI-d Eviplera’t ei soovitata manustada koos teiste NNRTI-dega.

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine

Tsütokroom P450 ensüümi inhibiitorid Eviplera manustamisel koos CYP3A ensüümi toimet inhibeerivate ravimitega on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse suurenemist. QT-intervalli pikendavad ravimid Ettevaatlik tuleb olla Eviplera manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev polümorfse ventrikulaarse tahhükardia (Torsade de Pointes) esilekutsumise oht. Rilpiviriin ja elektrokardiogrammi QTc-intervalli pikendavate ravimite vahelise võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta on vähe andmeid. Tervete uuritavatega läbi viidud uuringus ilmnes rilpiviriini supraterapeutilistes annustes manustamisel (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) EKG QTc-intervalli pikenemine (vt lõik 5.1).

P-glükoproteiini substraadid Rilpiviriin inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp) in vitro (IC on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Sellegipoolest ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib suurendada ekspositsiooni teistele P-gp transporditavatele ravimitele, mis on vastuvõtlikumad soolestiku P-gp inhibeerimisele (nt dabigatraaneteksilaat). Rilpiviriin on in vitro transporteri MATE-2K inhibiitor IC väärtusega < 2,7 nM. Selle leiu kliiniline tähendus on hetkel teadmata. Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning koosmanustatud ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“).

Tabel 1: Koostoimed Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Nukleosiidi või nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI/N[t]RTI) Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera ja didanosiini Didanosiin 400 mg üks kord ööpäevas/rilpiviriin1 Didanosiin: koosmanustamine ei ole

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Didanosiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili ja laktatsidoosi, mõnikord Proteaasi inhibiitorid (PI) – võimendatud (väikese annuse ritonaviiri koosmanustamisega) Atazanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera samaaegne Atazanaviir/ritonaviir/rilpiviriin Koostoimeid ei ole uuritud. kasutamine koos Atazanaviir (300 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir Atazanaviir: (100 mg üks kord ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (245 mg üks kord ööpäevas) C : ↓ 28% Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir Darunaviir: (100 mg üks kord ööpäevs)/rilpiviriin1 AUC: ↔ Darunaviir (300 mg üks kord ööpäevas)/ritonaviir Darunaviir: (100 mg üks kord ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (245 mg üks kord ööpäevas) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Lopinaviir/ritonaviir/ emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir (400 mg kaks korda ööpäevas)/ritonaviir Lopinaviir: (100 mg kaks korda ööpäevas)/rilpiviriin1 AUC: ↔ (pehmekapsel) C : ↓ 11% Lopinaviir (400 mg kaks korda ööpäevas)/ritonaviir Lopinaviir/ritonaviir: (100 mg kaks korda ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ (245 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ CCR5 antagonistid Maravirok/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulist Maravirok/rilpiviriin Koostoimeid ei ole uuritud. ravimitevahelist Maravirok (300 mg kaks korda AUC: ↔ ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil (245 mg üks kord C : ↔ ööpäevas) Tenofoviirisisaldust ei Integraasiahela ülekande inhibiitorid Raltegraviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulist Raltegraviir/rilpiviriin Raltegraviir: ravimitevahelist Raltegraviir (400 mg kaks korda Raltegraviir: ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 49%

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Muud viirustevastased ained Ledipasviir/sofosbuviir (90 mg/400 mg üks kord Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ööpäevas)/emtritsitabiin/rilpiviriin/ AUC: ↔ ole soovitatav. Suurenenud tenofoviirdisoproksiil (200 mg/25 mg/245 mg üks C : ↔ tenofoviiri kord ööpäevas) C : ↔ kontsentratsioon võib Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei (400 mg/100 mg üks kord ööpäevas)/ AUC: ↔ ole soovitatav. Suurenenud emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviirdisoproksiil C : ↔ tenofoviiri (200 mg/25 mg/245 mg üks kord ööpäevas) kontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Sofosbuviir/velpatasviir/ Koostoimeid Eviplera’ga ei Annuse korrigeerimine ei voksilapreviir (400 mg/100 mg/ ole uuritud. ole soovitatav. Suurenenud 100 mg + 100 mg üks kord tenofoviiri ööpäevas)5/rilpiviriin/emtritsitabiin (25 mg/200 mg Eeldatav kontsentratsioon võib üks kord ööpäevas)6 Sofosbuviir: süvendada Sofosbuviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Sofosbuviir (400 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin Sofosbuviir: ole vajalik. (25 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↔ Sofosbuviir/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei Herpesviiruse vastased ained Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Annuse korrigeerimine ei Seenevastased ained Ketokonasool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera kasutamine koos Ketokonasool (400 mg üks kord Ketokonasool: asooli tüüpi seenevastaste ööpäevas)/rilpiviriin1 AUC: ↓ 24% ainetega võib põhjustada Flukonasool2 Rilpiviriin: Itrakonasool2 AUC: ↑ 49% Rilpiviriini kasutamisel Posakonasool2 C : ↑ 76% annuses 25 mg ei ole Vorikonasool2 C : ↑ 30% annuse korrigeerimine Ketokonasool/tenofoviirdiso-proksiil Koostoimeid ei ole uuritud. Mükobakterite vastased ained Rifabutiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine võib Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin3 Rifabutiin: suure tõenäosusega Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin Rilpiviriin: (25 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↓ 42% Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin Rilpiviriin: (50 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↑ 16%* Rifabutiin/tenofoviir-disoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga Rifampitsiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera’t ei tohi kasutada Rifampitsiin (600 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin1 Rifampitsiin: koos rifampitsiiniga, sest Rifampitsiin (600 mg üks kord Rifampitsiin: ööpäevas)/tenofoviirdisoproksiil (245 mg üks kord AUC: ↔ ööpäevas) C : ↔ Rifapentiin2 Koostoimeid Eviplera mis Eviplera’t ei tohi kasutada Makroliidid Klaritromütsiin Koostoimeid Eviplera mis Eviplera manustamine Erütromütsiin tahes koostisosaga ei ole koos nende makroliididega

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid Eviplera mis Eviplera’t ei tohi kasutada Okskarbasepiin tahes koostisosaga ei ole koos nende krambivastaste Fenobarbitaal uuritud. ainetega, sest Fenütoiin koosmanustamine võib GLÜKOKORTIKOIDID Deksametasoon (süsteemne, v.a ühekordse annuse Koostoimeid Eviplera mis Eviplera’t ei tohi kasutada kasutamisel) tahes koostisosaga ei ole koos süsteemse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera’t ei tohi kasutada Omeprasool (20 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin1 Omeprasool: koos prootonpumba Lansoprasool2 Rabeprasool2 Pantoprasool2 Esomeprasool2 min Omeprasool/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID Famotidiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Eviplera ja H -retseptori Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna Rilpiviriin: koosmanustamisel tuleb 12 tundi enne rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin1 AUC: ↓ 9% olla eriti ettevaatlik, sest Tsimetidiin2 C : ↔ põhjustada rilpiviriini Nisatidiin2 plasmasisalduse Ranitidiin2 märkimisväärset Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna 2 tundi Rilpiviriin: enne rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin1 AUC: ↓ 76% imendumine, mao pH Famotidiin (40 mg ühekordne annus, võetuna 4 tundi Rilpiviriin: 2 pärast rilpiviriini manustamist)/rilpiviriin1 AUC: ↑ 13% Famotidiin/tenofoviirdiso-proksiil Koostoimeid ei ole uuritud. ANTATSIIDID Antatsiidid (nt alumiinium- või Koostoimeid Eviplera mis Eviplera ja antatsiidide magneesiumhüdroksiid, kaltsiumkarbonaat) tahes koostisosaga ei ole koosmanustamisel tuleb NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Metadooni ja Eviplera Metadoon (60…100 mg üks kord ööpäevas, isikule R(−) metadoon: koosmanustamise kohandatud annuses)/rilpiviriin AUC: ↓ 16% alustamisel ei ole annuse Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon:

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga ANALGEETIKUMID Paratsetamool/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Paratsetamool (500 mg ühekordne annus)/rilpiviriin1 Paratsetamool: ole vajalik. Paratsetamool/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud. SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool/noretindroon/ Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei emtritsitabiin ole vajalik. Etünüülöstradiool (0,035 mg üks kord Etünüülöstradiool: ööpäevas)/rilpiviriin AUC: ↔ Noretindroon (1 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin Noretindroon: Etünüülöstradiool/noretindroon/ Etünüülöstradiool: tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ Norgestimaat/etünüülöstradiool/tenofoviirdisoproksiil Norgestimaat: Annuse korrigeerimine ei ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Digoksiin/rilpiviriin Digoksiin: ole vajalik. Digoksiin/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid Eviplera mis Dabigatraani IMMUNOSUPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/emtritsitabiin Takroliimus: Annuse korrigeerimine ei ANTIDIABEETIKUMID Metformiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Metformiin (850 mg ühekordne annus)/rilpiviriin Metformiin: ole vajalik. Metformiin/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud. TAIMSED TOOTED Naistepuna Koostoimeid Eviplera mis Eviplera’t ei tohi kasutada (Hypericum perforatum) tahes koostisosaga ei ole koos naistepuna sisaldavate

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Eviplera’ga HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Atorvastatiin (40 mg üks kord ööpäevas)/rilpiviriin1 Atorvastatiin: ole vajalik. Atorvastatiin/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud. POSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse korrigeerimine ei Sildenafiil (50 mg ühekordne annus)/rilpiviriin1 Sildenafiil: ole vajalik. Vardenafiil2 C : ↔ Tadalafiil2 C : ↔ Sildenafiil/tenofoviirdisoproksiil Koostoimeid ei ole uuritud. NC = pole arvutatud 1 See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. Annustamissoovitused kehtivad rilpiviriini soovitatavale annusele 25 mg üks kord ööpäevas. 2 Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad. 3 See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. 4 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 5 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse C- hepatiidi viirusega (HCV) nakatunud patsientidelt. 6 Uuring viidi läbi emtritsitabiini/rilpiriviini/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Eviplera kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni. Rasedus Eviplera või selle toimeainete kasutamise kohta rasedatel pole tehtud adekvaatseid või hästi kontrollitud uuringuid. Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide vähenemist; seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida. Suur hulk andmeid rasedate kohta (enam kui 1000 raseda andmed) ei viita emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga seotud väärarengutele ning loote või vastsündinu toksilisusele. Loomkatsed ei näita Eviplera toimeainete otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Eviplera kasutamist rasedatel võib vajaduse korral kaaluda.

Imetamine Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil erituvad rinnapiima. Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub rinnapiima. Rilpiviriin eritub rottide piima.

Andmed Eviplera toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud.

Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatele imikutele tuleb naistel soovitada Eviplera saamise ajal last rinnaga mitte toita.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Eviplera toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eviplera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Eviplera koostisosadega on esinenud väsimust, pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni on uuritud ravisse kuuluvate ravimitena varem ravi mittesaanud patsientidel (III faasi uuringud C209 ja C215). Ühe tabletiga (Eviplera) ravi (single-tablet regimen, STR) uuriti viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes läksid üle ritonaviiriga võimendatud PI-d sisaldavalt ravilt (III faasi uuring GS-US-264-0106) või efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ravilt (IIb faasi uuring GS-US-264-0111). Varem ravi mittesaanud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud rilpiviriinvesinikkloriidi ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (9%), pearinglus (8%), ebaharilikud unenäod (8%), peavalu (6%), kõhulahtisus (5%) ja unetus (5%) (III faasi kliiniliste uuringute C209 ja C215 koondandmed, vt lõik 5.1). Viroloogilise supressiooniga, Eviplerale üleminevatel patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud Eviplera’ga, olid väsimus (3%), kõhulahtisus (3%), iiveldus (2%) ja unetus (2%) (48. nädala andmed III faasi uuringust GS-US-264-0106). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid neis uuringutes samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviiruste vastaste toimeainetega. Tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja aeg-ajalt neerude proksimaalse tubulopaatia juhte (sh Fanconi sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud). Eviplera’t saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Eviplera-ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele Eviplera koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage

(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel Eviplera ja selle üksikute toimeainetega põhinevate Eviplera kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired neutropeenia1, vähenenud leukotsüütide arv2, vähenenud hemoglobiininäit2, vähenenud Sage: trombotsüütide arv2 Aeg-ajalt: aneemia1, 4 Immuunsüsteemi häired Sage: allergiline reaktsioon1 Aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Ainevahetus- ja toitumishäired kogukolesterooli suurenenud sisaldus (tühja kõhuga)2, suurenenud LDL-kolesterooli Väga sage: sisaldus (tühja kõhuga)2, hüpofosfateemia3, 5 Sage: hüpertriglütserideemia1, 2, hüperglükeemia1, vähenenud isu2 Aeg-ajalt: hüpokaleemia3, 5 Harv: laktatsidoos3 Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus1, 2 Sage: depressioon2, rusutud meeleolu2, unehäired2, ebaharilikud unenäod1, 2 Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu1, 2, 3, pearinglus1, 2, 3 Sage: unisus2 Seedetrakti häired Väga sage: pankrease amülaasi suurenenud sisaldus2, oksendamine1, 2, 3, kõhulahtisus1, 3, iiveldus1, 2, 3 amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) suurenendu sisaldus1, seerumi lipaasisisalduse Sage: tõus1, 2, kõhuvalu1, 2, 3, ebamugavustunne kõhus2, kõhu paisumine3, düspepsia1, soolegaasid3, suukuivus2 Aeg-ajalt: pankreatiit3 Maksa ja sapiteede häired Väga sage: transaminaaside sisalduse (ASAT ja/või ALAT) suurenemine1, 2, 3 Sage: suurenenud bilirubiinisisaldus1, 2 Harv: hepatiit3, maksasteatoos3 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve1, 2, 3 vesivilliline lööve1, mädavilliline lööve1, urtikaaria1, naha värvuse muutus (suurenenud Sage: pigmentatsioon)1, 4, makulopapuloosne lööve1, sügelus1 Aeg-ajalt: angioödeem1, 3, 6, rasked nahareaktsioonid süsteemsete sümptomitega7 Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Väga sage: kreatiinkinaasi tõus1 Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine3 Aeg-ajalt: rabdomüolüüs3, 5, lihasnõrkus3, 5 osteomalaatsia (väljendub luuvaluna ning harva võib põhjustada ka luumurde)3, 5, 8, Harv: müopaatia3, 5 Neerude ja kuseteede häired neerude proksimaalne tubulopaatia sh Fanconi sündroom3, kreatiniini sisalduse tõus3, Aeg-ajalt: proteinuuria3 neerupuudulikkus (äge ja krooniline)3, äge tubulaarnekroos3, nefriit (sealhulgas äge Harv: interstitsiaalne nefriit)3, 8, nefrogeenne diabetes insipidus3

Esinemissagedus Kõrvaltoime Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia1, 3 Sage: valu1, väsimus2 1 Emtritsitabiini kohta tuvastatud kõrvaltoime. 2 Rilpiviriinvesinikkloriidi kohta tuvastatud kõrvaltoime. 3 Tenofoviirdisoproksiili kohta tuvastatud kõrvaltoime. 4 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (vt lõik 4.8, „Lapsed“). 5 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 6 See oli tenofoviirdisoproksiili harv kõrvaltoime. See kõrvaltoime esines ka emtritsitabiini turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-ga täiskasvanutel ja lastel. Harv esinemissagegus tuletati statistilisest arvutusest, mis põhines emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul nendes kliinilistes uuringutes (n = 1563). 7 See kõrvaltoime esines Eviplera turuletulekujärgsel jälgimisel (fikseeritud annuse kombinatsioon), kuid seda ei täheldatud Eviplera randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid Evipleraʼt või kõiki selle komponente saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1261). Vt lõiku 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 8 See kõrvaltoime esines tenofoviirdisoproksiili turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Lipiidid Varem ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud III faasi koonduuringutes C209 ja C215 oli 96. nädalal rilpiviriini rühmas keskmine muutus võrreldes algnäitajaga kogukolesteroolil (tühja kõhuga) 5 mg/dl, kõrge tihedusega lipoproteiinil (high-density lipoprotein, HDL)-kolesteroolil (tühja kõhuga) 4 mg/dl, madala tihedusega lipoproteiinil (low density lipoprotein, LDL)-kolesteroolil (tühja kõhuga) 1 mg/dl ja triglütseriididel (tühja kõhuga) −7 mg/dl. Viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes läksid ritonaviiriga võimendatud PI-d sisaldavalt ravilt üle Eviplera-ravile, läbi viidud III faasi uuringus GS- US-264-0106 oli 48. nädalal keskmine muutus võrreldes algnäitajaga üldkolesteroolis (tühja kõhuga) −24 mg/dl, HDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) −2 mg/dl, LDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) −16 mg/dl ja triglütseriidides (tühja kõhuga) −64 mg/dl. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerufunktsiooni kahjustus Eviplera võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8 Ohutusprofiili kokkuvõte). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud CrCl vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele (vt lõik 4.4). Laktatsidoos Tenofoviirdisoproksiili manustamisel üksi või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on täheldatud laktatsidoosi juhte. Varasemate soodustavate teguritega patsientidel, näiteks kompenseerimata maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad kaasnevat ravi, mis teadaolevalt laktatsidoosi esile kutsuvad, on tenofoviirdisoproksiiliga ravimise ajal suurenenud tõsise laktatsidoosi tekke risk, sh surmaga lõppevad juhud.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastast kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja autoimmuunhepatiiti); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviiruste vastast kombineeritud ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Rasked nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Eviplera’t ei soovitata sellel rühmal kasutada (vt lõik 4.2).

Emtritsitabiini (Eviplera üks toimeaine) manustamisel lastele esinesid järgmised kõrvaltoimed sagedamini, võrreldes täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega. Lastel oli sage aneemia (9,5%) ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Teised erirühmad

Eakad Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel Eviplera’ga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu Eviplera’ga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HIV-/HCV-infektsiooniga patsientidel oli emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV- infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt. Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib esineda Eviplera ja selle üksikute toimeainetega seotud kõrvaltoimete tekkimise suurenenud risk. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi, sh jälgida patsiendi kliinilist olekut, elutähtsaid näitajaid ja EKG-d (QT-intervall).

Eviplera üleannustamisel puudub kindel antidoot. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. Kuna rilpiviriin seondub valkudega väga suurel määral, ei ole dialüüsi abil märkimisväärses koguses toimeaine eemaldamine tõenäoliselt võimalik. Järgnev ravi peab toimuma vastavalt kliinilisele näidustusele või riikliku mürgistusteabekeskuse soovitustele, kui need on saadaval.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR08.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime HIV-1-le ja HIV-2-le ning HBV-le.

Rilpiviriin on HIV-1 NNRTI diarüülpürimidiin. Rilpiviriini toimet vahendab HIV-1 pöördtranskriptaasi (RT) mittekonkureeriv inhibeerimine.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-RT-d, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakulise DNA polümeraase α, β ja mitokondriaalse DNA polümeraasi γ. Viirusevastane toime in vitro

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviiri kolmikkombineerimisel täheldati rakukultuuris sünergistlikku viirusevastast toimet.

Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Emtritsitabiini 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 µM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 µM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 µM).

Emtritsitabiini kombinatsiooni uuringutes nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) (abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin, efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin) ja proteaasi inhibiitoritega (PI) (amprenaviir, nelfinaviir, ritonaviir ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid. Rilpiviriinil ilmnes metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastane toime ägedalt nakatunud T-rakuliinis, kus HIV-1/IIIB keskmise EC väärtus oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ehkki rilpiviriinil ilmnes in vitro piiratud HIV-2-vastane toime, kui EC väärtused olid vahemikus 2510...10 830 nM (920…3970 ng/ml), ei ole HIV-2-infektsiooni ravi rilpiviriinvesinikkloriidiga soovitatav kliiniliste andmete puudumise tõttu. Rilpiviriinil ilmnes ka viirusevastane toime paljude HIV-1 rühma M (alatüüp A, B, C, D, F, G, H) esmaste isolaatide suhtes, mille EC väärtused olid vahemikus 0,07...1,01 nM (0,03...0,37 ng/ml), ja rühma O esmaste isolaatide suhtes, mille EC väärtused olid vahemikus 2,88...8,45 nM (1,06...3,10 ng/ml). Tenofoviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere lümfotsüütides. Tenofoviiri EC väärtused olid vahemikus 0,04…8,5 µM. Tenofoviiril ilmnes rakukultuuris viirusevastane toime HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC väärtused vahemikus 0,5…2,2 µM) ning tüvespetsiifiline toime HIV-2-le (EC väärtused 50 50 vahemikus 1,6…5,5 µM). Tenofoviiri kombinatsiooni uuringutes NRTI-dega (abakaviir, didanosiin, emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin, efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin ja PI-dega (amprenaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonavir ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid. Resistentsus Arvestades kõiki olemasolevaid in vitro andmeid ja saadud andmeid varem ravi mittesaanud patsientide kohta, võivad Eviplera toimet mõjutada ravi alguses olemasolevad järgmised resistentsusega seotud mutatsioonid HIV-1 pöördtranskriptaasis (PT): K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ja L100I ja K103N kombinatsioon.

NNRTI mutatsioonide, muud kui ülalnimetatud (st K103N või L100I mutatsioonid üksikmutatsioonidena), negatiivset mõju ei saa välistada, sest seda ei uuritud in vivo piisaval arvul patsientidel. Nagu teistegi retroviirusvastaste ravimite korral, tuleb Eviplera kasutamisel juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 4.4).

Rakukultuuris Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V või M184I asenduse arenemisest RT-s emtritsitabiinravi või K65R asenduse arenemisest RT-s tenofoviirravikorral. Lisaks sellele on tenofoviiri kasutamisel täheldatud K70E asendust HIV-1 PT-s ja see vähendab mõnevõrra tundlikkust abakaviiri, emtritsitabiini, tenofoviiri ja lamivudiini suhtes. Ühtegi teist emtritsitabiin- või tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. HIV-1 K65R, M184V ja K65R+M184V mutandid säilitavad rilpiviriini suhtes täieliku tundlikkuse.

Rakukultuurist valiti rilpiviriiniresistentsed tüved, alustades erineva päritoluga ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st, samuti NNRTI-resistentsest HIV-1-st. Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid Resistentsuse analüüsides kasutati viroloogilise ravivastuse puudumise laiemat definitsiooni kui esmase efektiivsuse analüüsides. 96. nädala resistentsuse koondanalüüsist patsientidel, kes said rilpiviriini kombinatsioonis emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga, nähtus, et rilpiviriini rühma patsientidel oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht uuringute esimesel 48 nädalal (11,5% rilpiviriini rühmas ja 4,2% efavirensi rühmas), samas kui 48. nädala ja 96. nädala analüüside vahelisel perioodil täheldati mõlemas rühmas viroloogilise ravivastuse puudumise harvenemist (15 patsienti ehk 2,7% rilpiviriini rühmas ja 14 patsienti ehk 2,6% efavirensi rühmas). Neist viroloogilise ravivastuse puudumise juhtudest 5/15 (rilpiviriin) ja 5/14 (efavirens) esines patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml.

III faasi kliinilistes uuringutes C209 ja C215 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilii + rilpiviriinvesinikkloriidi saanud patsientide 96. nädalal teostatud resistentsuse koondanalüüsis oli 78 patsienti, kes ei saavutanud viroloogilist vastust ja genotüüpne resistentsusinfo on nendest patsientidest 71 kohta. Selles analüüsis olid nendel patsientidel kõige sagedamini tekkinud NNRTI- resistentsusega seotud mutatsioonid V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Kõige sagedamini esinevad mutatsioonid olid samad nii 48. kui 96. nädala analüüsides. V90I ja V189I mutatsioonide olemasolu uuringu alguses ei mõjutanud ravivastust. E138K asendust esines kõige sagedamini rilpiviriinravi ajal, tavaliselt kombinatsioonis M184I asendusega. 52% rilpiviriini rühma patsientidest, kes ei saavutanud viroloogilist vastust, kujunesid samaaegselt välja NNRTI ja NRTI mutatsioonid. NRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid, mis tekkisid raviperioodil kolmel või enamal patsiendil, olid K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Kuni 96. nädalani ilmnes rilpiviriini rühma patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml, vähem resistentsusega seonduvaid asenduse ja/või rilpiviriini fenotüübilise resistentsuse juhte (7/288) kui patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml (30/262). Patsientidest, kellel kujunes välja rilpiviriini resistentsus, olid 4/7 patsienti, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml ja 28/30 patsienti, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml ristresistentsed teistele NNRTI-dele.

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuring GS-US-264-0106 469-st Eviplera-ravi saanud patsiendist [317 patsienti, kes läksid ravi alguses üle Eviplerale (Eviplera rühm) ja 152 patsienti, kes läksid üle 24. nädalal (hilinenud ravivahetuse rühm)] viitasid 7 patsiendi analüüside tulemused resistentsuse väljakujunemisele ning kõigi genotüüpsed ja fenotüüpsed andmed olid saadaval. Kuni 24. nädalani kujunes kahel patsiendil, kes läksid ravi alguses Eviplerale üle (2 patsienti 317-st, 0,6%) ja ühel patsiendil, kes jätkas ritonaviiriga võimendatud PI-l põhinevat ravi [jäi ravieelsele ravile (Stayed on Baseline Regimen, SBR) rühm] (1 patsient 159-st, 0,6%) välja genotüüpne ja/või fenotüüpne resistentsus uuringuravimile. Pärast 24. nädalat kujunes veel kahel Eviplera rühma patsiendi HIV-1-l 48. nädalaks välja resistentsus (kokku 4 patsienti 469-st, 0,9%). Ülejäänud kolmel Eviplera-ravi saanud patsiendil ravist tingitud resistentsust ei esinenud. Kõige sagedamini esinevad ravist tingitud resistentsuse mutatsioonid Eviplera-ravi saanud patsientidel olid M184V/I ja E138K PT-s. Kõik patsiendid jäid tenofoviirile vastuvõtlikuks. 24-st Eviplera-ravi saanud patsiendist, kelle HIV-1-s oli juba ravieelselt NNRTI-ga seonduv K103N substitutsioon, 18-st Eviplera rühma patsiendist 17-l ja 6-st SBR rühma patsiendist 5-l püsis viroloogiline supressioon pärast üleminekut Eviplerale vastavalt kuni 48. ja 24. ravinädalani. Ühel ravieelse K103N-ga patsiendil ilmnes 48. nädalaks lisaks viroloogilise ravivastuse puudumisele ka ravist tingitud resistentsus.

Uuring GS-US-264-0111

Kuni 48. nädalani ei kujunenud efavirensilt/emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt Eviplerale üleläinud patsientide seast kahel viroloogilise vastuseta patsiendil välja ravist tingitud resistentsust (0 patsienti 49-st). Ristresistentsus

Rilpiviriiniresistentsete HIV-1 teisendite vahel ei ole ilmnenud märkimisväärset ristresistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes ega emtritsitabiini- või tenofoviiriresistentsete teisendite ja rilpiviriini vahel.

Rakukultuuris Emtritsitabiin M184V/I asendusega emtritsitabiiniresistentsed viirused olid ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilitasid tundlikkuse didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

Viiruseid kandvad asendused, millel oli vähenenud vastuvõtlikkus stavudiini ja zidovudiintümidiini analoogiga seotud mutatsioonide (TAM-id) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) suhtes või didanosiini (L74V) suhtes, säilitasid tundlikkuse emtritsitabiini suhtes. K103N asendusega või rilpiviriini ja teiste NNRTI-de resistentsusega seonduvate asendustega HIV-1 oli vastuvõtlik emtritsitabiinile.

Rilpiviriinvesinikkloriid 67 HIV-1 rekombinantse laboratoorse tüvega paneelis, millel oli NNRTI-resistentsusega seotud pöördtranskriptsiooni asukohtades üks resistentsusega seotud mutatsioon, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, ilmnes rilpiviriinil viirusevastane toime 64 (96%) tüve suhtes. Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mis olid seotud vastuvõtlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes, olid K101P ja Y181V/I. Ainuüksi K103N asendus ei põhjustanud vastuvõtlikkuse kadumist rilpiviriini suhtes, aga K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes. Teises uuringus põhjustas Y188L-i asendus kliiniliste isolaatide korral 9-kordselt ja koht- spetsiifiliste mutantide korral 6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes.

Tenofoviirdisoproksiil K65R ja K70E asendused põhjustavad vähenenud tundlikkust abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilitavad tundlikkuse zidovudiini suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat TAM-i, sealhulgas kas M41L või L210W PT asendust, esines vähenenud ravivastus tenofoviirdisoproksiilile.

Viroloogiline ravivastus tenofoviirdisoproksiilile ei vähenenud HIV-1-ga patsientidel, kellel ilmnes abakaviiri-/emtritsitabiini-/lamivudiini resistentsusega seotud M184V asendus. K103N, Y181C või rilpiviriiniga seotud asendustega HIV-1 patsiendid, kes olid resistentsed NNRTI- de suhtes, olid tundlikud tenofoviiri suhtes.

Varem ravi mittesaanud patsiendid Resistentsuse (sh ristresistentsus teistele NNRTIdele) tulemused patsientidel, kes said III faasi uuringutes (C209 ja C215 koondandmed) rilpiviriinvesinikkloriidi koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ning kellel esines viroloogilise ravivastuse puudumine, on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Uuringutest C209 ja C215 (koondandmed) saadud fenotüübilise resistentsuse ja ristresistentsuse tulemused patsientidel, kes said 96. nädalal rilpiviriinvesinikkloriidi koos emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga (resistentsuse analüüsi põhjal)

Resistentsus rilpiviriinile1 31/66 4/22 27/44 Ristresistensus2 etraviriinile 28/31 3/4 25/27 efavirensile 27/31 3/4 24/27 nevirapiinile 13/31 1/4 12/27 Resistentsus 40/66 9/22 31/44 emtritsitabiinile/lamivudiinile (M184I/V) Resistentsus tenofoviirile (K65R) 2/66 0/22 2/44 1 Fenotüübiline resistentsus rilpiviriinile (> 3,7-kordne muutus võrreldes kontrollrühmaga). 2 Fenotüübiline resistentsus (Antivirogram). Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-US-264-0106 ilmnes 4-l patsiendil 469-st, kes läksid ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitoril (PI) põhinevalt ravilt üle Eviplera-ravile, 48. nädalaks HIV-1 vähenenud vastuvõtlikkus vähemalt ühele Eviplera koostisosale. De novo resistentsus emtritsitabiinile/lamivudiinile ilmnes 4-l juhul, lisaks ka rilpiviriinile 2-l juhul, millele järgnes ristresistentsuse väljakujunemine efavirensile (2/2), nevirapiinile (2/2) ja etraviriinile (1/2). Toimed elektrokardiogrammile

Soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriinvesinikkloriidi toimet QTcF- intervallile hinnati randomiseeritud, platseeboga ja toimeainega (moxifloxacin 400 mg üks kord ööpäevas) kontrollitud, ristülesehitusega uuringus 60 tervel täiskasvanul, kellel tehti 13 mõõtmist 24-tunnise stabiilsusperioodi vältel. Rilpiviriinvesinikkloriidi manustamine soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei seostu kliiniliselt olulise toimega QTc-le.

Rilpiviriinvesinikkloriidi supraterapeutilise annuse 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas manustamise uurimisel tervetel täiskasvanutel olid maksimaalsed keskmised ajale kohandatud (95% ülemine usalduspiir) QTcF-intervalli erinevused platseebost pärast algnäitaja korrigeerimist vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Rilpiviriinvesinikkloriidi püsikontsentratsioonis manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas andis tulemuseks, vastavalt keskmise C -i ligikaudu 2,6-kordse suurenemise ja 6,7-kordse suurenemise, mis on suurem kui püsikontsentratsiooni C , mis ilmnes rilpiviriinvesinikkloriidi manustamisel soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas. Kliinilised kogemused Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid Eviplera efektiivsusnäitajad põhinevad 96 nädala andmete analüüsil, mis koguti kahest randomiseeritud topeltpimedast kontrollitud uuringust C209 ja C215. Uuringusse kaasati antiretroviraalset varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid (n = 1368), kelle plasma HIV-1 RNA oli ≥ 5000 koopiat/ml ja keda skriiniti N(t)RTI vastuvõtlikkuse suhtes ning spetsiifilise NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringute ülesehitus, v.a taustraviskeem, on identne. Patsiendid randomiseeriti 1:1 suhtarvus saama kas rilpiviriinvesinikkloriidi 25 mg (n = 686) üks kord ööpäevas või efavirensi 600 mg (n = 682) üks kord ööpäevas, lisaks taustraviskeemile. Uuringus C209 (n = 690) oli taustraviks emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil. Uuringus C215 (n = 678) koosnes taustravi kahest uurija valitud N(t)RTI-st: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil (60%, n = 406) või lamivudiin/zidovudiin (30%, n = 204) või abakaviir + lamivudiin (10%, n = 68).

Entritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustravi saanud patsientidega läbi viidud uuringute C209 ja C215 koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised andmed ja algandmed rilpiviriini ning efavirensi saavate rühmade vahel. Tabelis 4 on näidatud valitud demograafilised andmed ja haiguse tunnusjooned uuringu alguses. Mediaanne plasma HIV-1 RNA oli rilpiviriini ja efavirensi rühma randomiseeritud patsientidel vastavalt 5,0 ja 5,0 log koopiat/ml ja mediaanne CD4+ arv oli 247 × 106 rakku/l ja 261 × 106 rakku/l. Tabel 4. Uuringutes C209 ja C215 osalenud varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientide demograafilised ja ravieelsed tunnusjooned (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensit saavate patsientide koondandmed) 96. nädalal Demograafilised andmed Keskmine vanus (vahemik), aastates 36,0 36,0 Sugu Mehed 78% 79% Naised 22% 21% Etniline kuuluvus Valgenahalised 64% 61% Mustanahalised/afroameeriklased 25% 23% Aasialased 10% 13% Muu 1% 1% Kohalikud eeskirjad keelavad 1% 1% päringu Haiguse algnäitajad Keskmine algne plasma HIV-1 RNA 5,0 5,0 (vahemik) log 10 koopiat/ml (2–7) (3–7) Keskmine algne CD4+ rakkude arv 247 261 (vahemik), × 106 rakku/l (1–888) (1–857) Kaasuva HBV/HCV-ga patsientide 7,7% 8,1% osakaal protsentides

Tabelis 5 on esitatud alamrühma analüüs viroloogilise ravivastuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) kohta nii 48. nädalal kui 96. nädalal ja viroloogilise vastuse puudumise kohta algse viiruskoormuse alusel (kahe III faasi kliinilise uuringu, C209 ja C215 koondandmed patsientidelt, kes said emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustravi). Rilpiviriini rühma ja efavirensi rühma vastusemäärad (kinnitatud mittesedastatav viiruskoormus < 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) 96. nädalal olid omavahel võrreldavad. Viroloogilise ravivastuse puudumist esines 96. nädalal rilpiviriini rühmas rohkem kui efavirensi rühmas. Valdav osa viroloogilise ravivastuse puudumise juhte ilmnes aga ravi esimesel 48. nädalal. Ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu esines 96. nädalal efavirensi rühmas rohkem kui rilpiviriini rühmas.

Tabel 5. Uuringute C209 ja C215 randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate patsientide koondandmed) 48. nädalal (esmane) ja 96. nädalal

Üldine ravivastus 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) (HIV-1 RNA (80,4; 86,6) (79,2; 85,6) < 50 koopiat/ml (TLOVRa))b Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml) ≤ 100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Algne CD4+ rakkude arv (× 106 rakku/l) < 50 51,7% (15/29) 79,3% (23/29) 48,3% 72,4% ≥ 50–200 80,9% (123/152) 80,7% (109/135) 71,1% 72,6% ≥ 200–350 86,3% (215/249) 82,3% (205/249) 80,7% 78,7% ≥ 350 89,1% (106/119) 85,0% (113/133) 84,0% 80,5% Puuduv vastus Viroloogilise 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550)c 5,1% (28/546)d vastuse puudumine (kõik patsiendid) Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml) ≤ 100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Surm 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Katkestamine 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) kõrvaltoime tõttu Katkestamine mitte 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546) kõrvaltoimega seotud põhjusele n = patsientide koguarv ühes ravirühmas. a ITT TLOVR = kavatsus ravida, viroloogilise vastuse kadumise piiraeg. b Vastusemäära erinevus on 1% (95% usaldusintervall −3%...6%), kasutades tavalist üldistamist. c 48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 17 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (6 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 11 patsienti algse viiruskoormusega > 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma. d 48. nädala esmauuringu ja 96. nädala uuringu vahel esines 10 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (3 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 7 patsienti algse viiruskoormusega > 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma. e nt kontrolluuringule mitte saabunud, mittevastavus, otsus katkestada uuringus osalemine. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + rilpiviriinvesinikkloriid ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel alla võrdlemiseks kasutatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil + efavirensile.

96. nädalal olid keskmised muutused CD4+ rakkude arvus võrreldes algväärtusega rilpiviriini ja efavirensi ravirühmades vastavalt +226 × 106 rakku/l ja +222 × 106 rakku/l emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili taustraviskeemil olevatel patsientidel. Ajavahemikus 48. nädalast 96. nädalani uusi ristresistentsuse nähte ei esinenud. Resistentsuse tulemused patsientidel, kellel esines protokollis määratletud viroloogilise vastuse puudumine ja fenotüübiline resistentsus 96. nädalal, on ära toodud tabelis 6:

Tabel 6. Uuringute C209 ja C215 fenotüübilise resistentsuse tulemused (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate patsientide koondandmed) 96. nädalal (resistentsuse analüüsi põhjal)

Resistentsus 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) emtritsitabiin/lamivudiinile Resistentsus rilpiviriinile 5,6% (31/550) 0 Resistentsus efavirensile 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

Patsientidel, kellel puudus ravivastus Eviplera’le ning kellel kujunes välja resistentsus Eviplera suhtes, täheldati üldjuhul ka ristresistentsust teistele heakskiidetud NNRT-dele (etraviriin, efavirens, nevirapiin).

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuring GS-US-264-0106 Kahe NRTI-ga kombineeritud, ritonaviiriga võimendatud PI Eviplera STR vastu väljavahetamise efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud avatud, viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olema kas oma esimesel või teisel retroviirusvastasel ravil ning neil ei tohtinud anamneesis olla viroloogilise ravivastuse puudumist, ei olemasolevat ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera koostisosast ning nad pidid olema stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne sõeluuringute algust. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 kas ravieelselt Eviplerale üle minema (Eviplera rühm, n = 317) või jätkama 24. nädala jooksul ravieelse retroviirusvastase raviga (SBR rühm, n = 152). Patsientide keskmine vanus oli 42 aastat (vahemikus 19–73), 88% oli mehed, 77% olid valgenahalised, 17% olid mustanahalised ja 17% olid hispaania/ladina päritolu. Keskmine ravieelne CD4 rakkude arv oli 584 × 106 rakku/l (vahemikus 42–1484). Randomiseerimine stratifitseeriti tenofoviirdisoproksiili ja/või lopinaviir/ritonaviiri kasutamise alusel ravieelses ravis.

24. nädala ravitulemused on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. 24.a nädala randomiseeritud ravi tulemused uuringus GS-US-264-0106

Ravi viroloogiline õnnestumine pärast 94% (297/317) 90% (143/159) 24-nädalast ravib HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml Viroloogilise ravivastuse puuduminec 1% (3/317) 5% (8/159)

24. nädalal viroloogilised andmed puuduvad

Uuringuravimi võtmine katkestatud 2% (6/317) 0% kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel 3% (11/317) 3% (5/159) põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad, 0% 2% (3/159) kuid uuringuravimi kasutamine jätkub CD4 keskmine tõus võrreldes algnäitajatega +10 +22 (× 106 rakku/l) a 24. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 127...210 päeva (kaasaarvatud). b Hetkeanalüüs. c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 24. nädalal HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kellel varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime (KT) või surm ja kellel viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise KT või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kuni 24. nädalani, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud KT, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Üleminekul Eviplerale ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml püsimise osas alla võrdluses patsientidega, kes jäid ritonaviiriga võimendatud PI ravile kombinatsioonis kahe NRTI-ga [ravi erinevus (95% usaldusvahemik): +3,8% (–1,6% kuni 9,1%)]. SBR rühma patsientidest, kes jäid ravieelsele ravile 24-ks nädalaks ning läksid seejärel üle Eviplerale, 92%-l (140/152) oli HIV-1 RNA pärast 24-nädalast Eviplera-ravi < 50 koopiat/ml, mis on kooskõlas 24. nädala tulemustega patsientidel, kes läksid ravieelselt Eviplerale üle. 48-ks nädalaks oli 89%-l patsientidest (283/317), kes randomiseeriti ravieelselt üle minema Eviplerale (Eviplera rühm), HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, 3%-l (8/317) tuvastati viroloogilise ravivastuse puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml), ja 8%-l (26/317) puudusid 48. nädala andmete kogumise hetkel saadaolevad andmed. 26-st patsiendist, kellel puudusid andmed 48. nädala andmete kogumise hetkel, 7 katkestasid kõrvaltoimete (KT) või surma tõttu, 16 katkestasid muudel põhjustel ja 3-l puudusid andmed, kuid nad jätkasid uuringuravimi võtmist. 48. nädalal oli mediaalne muutus CD4 rakkude arvus vastavalt raviaegsele analüüsile +17 × 106 rakku/l.

Eviplera rühmas oli 7 patsienti 317-st (2%) ja hilinenud ravivahetuse rühmas 6 patsienti 152-st (4%), kes katkestasid jäädavalt uuringuravimi võtmise ravist tingitud kõrvaltoime (treatment-emergent adverse event, TEAE) tõttu. SBR rühmas ei katkestanud ükski patsient osalemist TEAE tõttu. Uuring GS-US-264-0111 Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiil STR Eviplera STR vastu väljavahetamise efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat hinnati avatud viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olnud eelnevalt saanud vähemalt kolme kuu jooksul esmase retroviirusvastase ravina ainult efavirensit/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ning nende ravivahetuse soovi põhjus oli efavirensi talumatus. Patsiendid pidid olema stabiilselt supresseeritud vähemalt 8 nädalat enne uuringusse registreerimist, neil ei tohtinud olla ei olemasolevat ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera koostisosast ning nende HIV-1 RNA pidi olema sõeluuringu ajal < 50 koopiat/ml. Patsiendid viidi efavirensilt/ emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt üle Eviplerale ilma aktiivravimita perioodita.

49-st patsiendist, kes said vähemalt ühe annuse Eviplera’t, 100% jäid 12. ja 24. nädalal supresseerituks (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). 48. nädalal oli 94% patsientidest (46/49) jätkuvalt supresseeritud ja 4%-l tuvastati viroloogilise ravivastuse puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml). Ühel patsiendil (2%) puudusid 48. nädala andmete kogumise perioodil andmed; uuringuravim katkestati uuringuplaani rikkumise tõttu (st muul põhjusel kui kõrvaltoime või surm) ning viimane saadaolev HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Eviplera’ga läbi viidud uuringute tulemusi HIV-1-infektsiooni ravis laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Rasedus

Rilpiviriini (mida võtsid Eviplera’na 16 patsienti 19-st ja teise taustraviskeemi raames 3 patsienti 19-st) kasutamist hinnati uuringus TMC114HIV3015 rasedatel raseduse 2. ja 3. trimestril ja pärast sünnitust. Farmakokineetiliste andmete kohaselt vähenes retroviirusvastasesse raviskeemi kuuluva rilpiviriini kogukontsentratsioon (AUC) raseduse ajal ligikaudu 30% võrreldes sünnitusjärgse ajaga (6–12 nädalat). Viroloogiline ravivastus püsis üldjuhul kogu uuringu vältel: uuringu lõpuni osalenud 12 patsiendist 10-l saavutati uuringu lõpuks supressioon; ülejäänud 2 patsiendil täheldati viiruskoormuse suurenemist ainult pärast sünnitust, vähemalt 1 patsiendil suboptimaalse ravijärgimuse kahtluse tõttu. Uuringu lõpuni osalenud emade puhul, kelle HIV-staatus oli teada, ühelgi 10 imikust emalt lapsele edasikandumist ei täheldatud. Rilpiviriini taluti raseduse ajal ja pärast sünnitust hästi. Võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel uusi ohutusalaseid leide ei esinenud (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe Eviplera õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli, ühe rilpiviriini (vesinikkloriidina) 25 mg õhukese polümeerikattega tableti ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist täiskõhuga tervetele isikutele. Pärast Eviplera suukaudset manustamist koos toiduga tervetele isikutele imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 2,5 tundi pärast annuse manustamist. Tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas tekib 2 tunni jooksul ja rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib tavaliselt 4–5 tunni jooksul. Pärast tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist HIV- nakkusega patsientidele imendub tenofoviirdisoproksiil kiiresti ja see muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini absoluutne biosaadavus 200 mg kõvakapslist oli hinnanguliselt 93%. Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiili tablettidest oli tühja kõhuga patsientidel ligikaudu 25%. Rilpiviriini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Eviplera manustamisel tervetele täiskasvanud isikutele koos kerge eine (390 kcal) või tavaeinega (540 kcal) suurenesid rilpiviriini ja tenofoviiri ekspositsioonid võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes. Rilpiviriini C ja AUC suurenesid vastavalt 34% ja 9% (kerge eine) ning 26% ja 16% (tavaeine). Tenofoviiri C ja AUC suurenesid vastavalt 12% ja 28% (kerge eine) ning 32% ja 38% (tavaeine). Emitritsitabiini ekspositsioonile toit mõju ei avaldanud. Eviplera’t tuleb optimaalse imendumise tagamiseks manustada koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli ühekomponendilise emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1400 ml/kg ja 800 ml/kg. Pärast ühekomponendilise emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Rilpiviriini in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, on ligikaudu 99,7%. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma-

või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro katsed näitasid, et rilpiviriinhüdrokloriid teeb primaalselt läbi oksüdatiivse metabolismi, mida vahendabCYP3A süsteem. In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Rilpiviriini eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast [14C-]rilpiviriini ühekordse suukaudse annuse manustamist võib väljaheitest ja uriinist leida vastavalt ligikaudu 85% ja 6,1% radioaktiivsust. Väljaheites leidus muutumatul kujul rilpiviriini keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinis tuvastati muutumatult kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses (< 1% annusest).

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel (inimese orgaaniline aniooni transporter 1 [hOAT1]). Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Farmakokineetika erirühmades

Eakad HIV-nakkusega patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rilpiviriini farmakokineetilised omadused ei erinenud hinnatud vanusevahemikus (18 kuni 78 aastat), milles oli ainult kaks patsienti vanuses 65 aastat või vanemad. Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Rilpiviriini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi meestel ja naistel ei täheldatud.

Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Lapsed Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetika lastel ja noorukitel on uurimisel. Annustamissoovitusi lastele ei ole võimalik anda ebapiisavate andmete tõttu (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas. Pikaajalise ohutuse andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili komponentide kohta ei ole kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib Eviplera’t kasutada kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui leitakse, et ravi võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl < 50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt CrCl algväärtusele (CrCl > 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl = 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; CrCl = 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; CrCl = 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease – ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42857 (29%) ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusevastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli CrCl 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon. Rilpiviriini farmakokineetikat ei ole uuritud neerupudulikkusega patsientidel. Rilpiviriini väljutamismäär neerude kaudu on ebaoluliselt väike. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD- ga patsientidel võib plasmasisaldus suureneda muutunud ravimiimendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu, mis kaasub neeru funktsioonihäirega. Et rilpiviriin seondub suurel määral plasmavalkudega, on selle märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsiga või peritoneaalse dialüüsiga ebatõenäoline (vt lõik 4.9).

Maksafunktsiooni kahjustus Eviplera annuse korrigeerimise kohta soovitusi ei ole, kuid ettevaatlik tuleb olla mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega. Eviplera’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel.

Rilpiviriinvesinikkloriid metaboliseeritakse ja elimineeritakse peamiselt maksas. Uuringus, milles võrreldi kerge maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor A) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga ning mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor B) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga, oli rilpiviriini mitmekordse annuse ekspositsioon 47% suurem kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ja 5% suurem mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Rilpiviriini ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel (vt lõik 4.2). Sellegipoolest ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse sidumata rilpiviriini ekspositsioon suureneb mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse korral märkimisväärselt. Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt CPT klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita uuritavatele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C i ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga patsientidel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientide omale.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kaasuv B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon ei oma rilpiviriini ekspositsioonile kliinilist olulist toimet.

Üleminek efavirensil põhinevalt ravilt Uuringus GS-US-264-0111 kogutud efektiivsusandmed (vt lõik 5.1) viitavad sellele, et lühiajaline rilpiviriini madalam ekspositsioon ei mõjuta Eviplera viirusevastast toimet. Efavirensi sisalduse vähenemise tõttu plasmas vähenes induktiivne mõju ja rilpiviriinisisaldus hakkas normaliseeruma. Üleminekujärgse aja vältel, kui efavirensi sisaldus plasmas vähenes ja rilpiviriini sisaldus plasmas suurenes, ei olnud ühelgi patsiendil efavirensi- või rilpiviriinisisaldus samal ajal alla nende vastavate IC tasemete. Üleminekul efavirensit sisaldavalt ravilt ei ole annuse kohandamine vajalik. Rasedus ja sünnitusjärgne periood Pärast rilpiviriini võtmist 25 mg üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi raames oli rilpiviriini kogukontsentratsioon raseduse ajal väiksem (sarnaselt nii 2. kui 3. trimestril) kui pärast sünnitust. Rilpiviriini seondumata vaba (s.t aktiivse) fraktsiooni kontsentratsiooni vähenemine raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga oli vähem märgatav kui rilpiviriini kogukontsentratsiooni vähenemine.

Rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas raseduse 2. trimestril kasutanud naistel olid keskmised individuaalsed kogu rilpiviriini väärtused C , AUC ja C vastavalt 21%, 29% ja 35% madalamad kui pärast sünnitust; raseduse 3. trimestril olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 20%, 31% ja 42% madalamad kui pärast sünnitust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rilpiviriinvesinikkloriidi farmakoloogilise ohutuse, ravimi dispositsiooni, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel täheldati maksaensüümi indutseerimisega seostuvat maksatoksilisust. Koertel täheldati kolestaasitaolisi toimeid.

Hiirte ja rottidega läbiviidud kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriiniga ilmnes nendele liikidele spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, kuid seda ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Loomkatsed on näidanud, et rilpiviriin läbib vähesel määral platsentabarjääri. Ei ole teada, kas rilpiviriin läbib platsentabarjääri ka rasedatel naistel. Rottidel ja küülikutel ei olnud rilpiviriin teratogeenne. Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Polüsorbaat 20 Povidoon Eelželatiniseeritud maisitärklis

Tableti õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Indigokarmiin Laktoosmonohüdraat Polüetüleenglükool Punane raudoksiid Päikeseloojangukollane alumiiniumlakk (E110) Titaandioksiid Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel). Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit, milles on 30 õhukese polümeerikattega tabletti, ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/737/001 EU/1/11/737/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. november 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juuli 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ιirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviirdisoproksiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati ja päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110), lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/11/737/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/737/002 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eviplera [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN [Ainult välispakendil]