RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EVOTAZ 300 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab atasanaviirsulfaati koguses, mis vastab 300 mg atasanaviirile, ja 150 mg kobitsistaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Roosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (ligikaudsed mõõtmed 19 mm x 10,4 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „3641” ja mille teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

EVOTAZ kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud HIV-1 infektsiooni raviks täiskasvanutele ja noorukitele (alates 12 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kellel ei esine teadaolevaid atasanaviirresistentsusega seotud mutatsioone (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

EVOTAZ’i soovitatav annus täiskasvanutele ja noorukitele (alates 12 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 35 kg) on üks tablett üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga (vt lõik 5.2).

Nõuanne unustatud annuste kohta Kui EVOTAZ’i annus ununeb võtmata 12 tunni jooksul pärast tavalist manustamisaega, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid EVOTAZ’i määratud annuse koos toiduga niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, tuleb unustatud annus jätta võtmata ning patsient peab jätkama ravimi võtmist tavalise manustamisskeemi alusel. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kuna kobitsistaat ja atasanaviir erituvad neerude kaudu vähesel määral, ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja rakendada erilisi ettevaatusabinõusid ega kohandada EVOTAZ’i annust.

EVOTAZ’i ei soovitata kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu, mõjutamata tegelikku renaalset glomerulaarfunktsiooni. Ravi EVOTAZ’iga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70 ml/min, kui ükskõik milline samaaegselt manustatav ravim (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil või adefoviir) vajab annuse kohandamist kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustus Puuduvad farmakokineetilised andmed EVOTAZ’i kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Atasanaviir ja kobitsistaat metaboliseeruvad maksas. Kerge (Child-Pugh’ klass A) maksakahjustusega patsientidel tuleb atasanaviiri kasutada ettevaatlikult. Keskmise (Child-Pugh’ klass B) ja raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel ei tohi atasanaviiri kasutada. Kerge või keskmise maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja kobitsistaadi annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kobitsistaadi kasutamist uuritud ja nendel patsientidel ei ole ravimi kasutamine soovitatav.

Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb EVOTAZ’i kasutada ettevaatlikult. Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel ei tohi EVOTAZ’i kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed

Lapsed alates sünnist kuni 3 kuu vanuseni Ohutuskaalutlustel ei tohi EVOTAZ’i kasutada alla 3 kuu vanustel lastel, eriti arvestades atasanaviiriga seotud kernikteruse võimalikku tekkeriski.

Lapsed alates 3 kuu vanusest kuni < 12 aasta vanuseni või kehakaaluga < 35 kg EVOTAZ’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta või kehakaaluga alla 35 kg ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood EVOTAZ’iga raseduse ajal ravides on atasanaviiri ekspositsioon madal. Seetõttu ei tohi raseduse ajal ravi EVOTAZ’iga alustada ning naised, kes rasestuvad ravi ajal EVOTAZ’iga, tuleb üle viia alternatiivsele raviskeemile (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Manustamisviis

EVOTAZ’i manustatakse suu kaudu koos toiduga (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablett tuleb neelata tervelt ning seda ei tohi närida, poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine koos ravimitega, mis on tsütokroom P450 isovormi CYP3A4 tugevad indutseerijad, terapeutilise toime võimaliku kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke tõttu (vt lõik 4.5). Järgmiste ravimite puhul (loetelu ei ole lõplik) on samaaegne manustamine vastunäidustatud:  karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin (epilepsiavastased ravimid)  liht-naistepuna (Hypericum perforatum) (taimne preparaat)  rifampitsiin (mükobakterite vastane ravim)  apalutamiid, enkorafeniib, ivosideniib (kasvajavastased ravimid) Samaaegne manustamine koos järgmiste ravimitega tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tekke võimaluse tõttu (vt lõik 4.5). Järgmiste ravimite puhul (loetelu ei ole lõplik) on samaaegne manustamine vastunäidustatud:  kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagra ravim) (vt lõik 4.5);  sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõigud 4.5 ja 4.4 koosmanustamise kohta, kui seda kasutatakse erektsioonihäirete raviks), avanafiil (PDE5 inhibiitorid);  dabigatraan (antikoagulant)

 simvastatiin ja lovastatiin (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);  lomitapiid (lipiidisisaldust muutev aine)  grasopreviiri sisaldavad ravimid, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsioon (mida kasutatakse kroonilise C-hepatiidi raviks) (vt lõik 4.5)  glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsioon (vt lõik 4.5)  CYP3A4 või UDP-glükuronüültransferaasi isovormi UGT1A1 substraadid, millel on kitsas terapeutiline laius. Järgmiste ravimite puhul (loetelu ei ole lõplik) on samaaegne manustamine vastunäidustatud:  alfusosiin (alfa-1-adrenoretseptorite antagonist),  amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiaravimid),  astemisool, terfenadiin (antihistamiinid),  tsisapriid (seedetrakti motoorikat soodustav ravim),  tungaltera alkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin),  pimosiid, kvetiapiin, lurasidoon (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5),  tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor),  triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (ettevaatusabinõud parenteraalse midasolaami puhul vt lõik 4.5).

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EVOTAZ’i valik patsientidel peab põhinema individuaalsetel viiruse resistentsuse määramise tulemustel ja patsiendi ravianamneesil (vt lõik 5.1).

Rasedus

Teise ja kolmanda trimestri ajal on atasanaviir/kobitsistaat 300/150 mg ravi korral täheldatud madalat atasanaviiri ekspositsiooni. Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi anda piisavat võimendust. Olulise atasanaviiri ekspositsiooni languse tõttu võib viroloogiline ravivastus kaduda ning suureneda emalt lapsele HIV infektsiooni ülekandumise risk. Seetõttu ei tohi raseduse ajal ravi EVOTAZ’iga alustada ning naised, kes rasestuvad EVOTAZ’iga ravi ajal, tuleb üle viia alternatiivsele raviskeemile (vt lõigud 4.2 ja 4.6).

Kaasnevate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Keskmise kuni raske maksakahjustusega patsientidel on EVOTAZ’i kasutamine vastunäidustatud. Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb EVOTAZ’i kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Atasanaviir Atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Atasanaviiri ohutus ja efektiivsus olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Kombineeritud retroviirusvastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.8). B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal on olemasoleva maksafunktsiooni häire või aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel maksatalitluse häirete esinemissagedus tõusnud ning neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel ilmnevad maksahaiguse süvenemise tundemärgid, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kobitsistaat Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole kobitsistaadi kasutamist uuritud. Neerukahjustus EVOTAZ’i ei ole soovitatav kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Toime hinnangulisele kreatiniini kliirensile On näidatud, et kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda toimet seerumi kreatiniinisisaldusele, mis viib hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemiseni, tuleb arvesse võtta EVOTAZ’i manustamisel patsientidele, kellel kasutatakse ravi juhtimisel, sh samaaegselt kasutatavate ravimite annuse kohandamisel, hinnangulist kreatiniini kliirensit. Lisateabe saamiseks tutvuge kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ravi EVOTAZ’iga ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 70 ml/min, kui ühe või enama samaaegselt manustatava ravimi annust on vaja kohandada kreatiniini kliirensi alusel (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil või adefoviir; vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Kuna atasanaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline nende märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Antud hetkel pole piisavalt andmeid, et kindlaks määrata, kas tenofoviirdisoproksiil ja kobitsistaadi samaaegne manustamine on seotud suurema riskiga neerukõrvaltoimete tekkeks võrreldes raviskeemidega, mille puhul kasutatakse tenofoviirdisoproksiil ilma kobitsistaadita.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes on atasanaviiri (EVOTAZ’i ühe komponendi) kasutamisel täheldatud annusega seotud asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. Teadaolevalt PR-intervalli pikenemist põhjustavate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Olemasoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel peab EVOTAZ’i kasutama ettevaatlikult ning seda võib määrata ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Eriti ettevaatlik peab olema EVOTAZ’i määramisel koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või selle manustamisel patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT, elektrolüütide tasakaalu häired) (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati ravi pärast selle katkestamist. Arvatavasti on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb hemofiiliaga patsiente teavitada suurenenud verejooksu võimalusest. Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et atasanaviir põhjustab vähem düslipideemiat kui võrdlusravimid.

Hüperbilirubineemia

Atasanaviiri saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduvat suurenemist (vt lõik 4.8).

EVOTAZ’i saavatel patsientidel peab kaaluma bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral selle muid tekkepõhjuseid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib EVOTAZ’i asemel kaaluda muud retroviirusvastast ravi. Indinaviiri on samuti seostatud UGT inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. EVOTAZ’i ja indinaviiri kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud ja nende ravimite koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Sapikivitõbi

Atasanaviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud sapikivitõbe (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Sapikivitõve tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Krooniline neeruhaigus

Turuletulekujärgselt on HIV infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest. Suures prospektiivses jälgimisuuringus leiti seos suurenenud kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse suurenemise ja kumulatiivse atasanaviir/ritonaviiri sisaldava raviskeemi kumulatiivse kasutamise vahel esialgselt normaalse neerufunktsiooniga HIV-infektsiooniga patsientidel. Seda seost täheldati sõltumatult tenofoviirdisoproksiili manustamisest. Kogu ravi vältel tuleb patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Neerukivitõbi

Atasanaviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud neerukivitõbe (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Mõnel juhul on neerukivitõbe seostatud ägeda neerukahjustuse või neerupuudulikkusega. Neerukivitõve tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhaigusi (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda ravi alustamisest mitmeid kuid hiljem. Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon ja kõrge kehamassi indeks), on haiguse esinemisest teatatud eelkõige kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada konsulteerida arstiga, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviiri (EVOTAZ’i ühe komponendi) kasutamise esimese kolme ravinädala jooksul. Atasanaviiri saanud patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgeva ravimlööbe (DRESS) sündroomi tekkest. Patsientidele tuleb selgitada nahareaktsioonide tunnuseid ja sümptoome ja neid tuleb hoolikalt jälgida. Raske lööbe korral tuleb EVOTAZ’i või mõne muu atasanaviiri sisaldava ravimi kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude ohjamisel on andnud varajane diagnoosimine ja kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on EVOTAZ’i kasutamisega seoses tekkinud SJS või DRESS, ei tohi EVOTAZ’i kasutamist uuesti alustada.

Manustamine koos retroviirusvastaste ravimitega

EVOTAZ on näidustatud kasutamiseks koos teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1 infektsiooni raviks. EVOTAZ’i ei tohi kasutada kombinatsioonis ravimpreparaatidega, mis sisaldavad samu toimeaineid (sh atasanaviir, kobitsistaat), või fikseeritud annuseid sisaldavate preparaatidega, mille koostisse kuulub kobitsistaat. EVOTAZ’i ei tohi kasutada kombinatsioonis teise retroviirusvastase ravimiga, mis vajab farmakokineetilise toime võimendamist (st koos mõne teise proteaasi inhibiitori või elvitegraviiriga), sest selliste kombinatsioonide puhul ei ole annustamissoovitusi kindlaks tehtud ning nende kasutamise tagajärjel võib väheneda atasanaviiri ja/või teise retroviirusvastase ravimi plasmakontsentratsioon, mis viib terapeutilise toime kadumise ja resistentsuse tekkeni. EVOTAZ’i ja teiste proteaasi inhibiitorite koosmanustamine ei ole soovitatav. Kuna atasanaviir on EVOTAZ’i komponent, ei ole soovitatav manustada EVOTAZ’i koos nevirapiini või efavirensiga (vt lõik 4.5).

EVOTAZ’i ei tohi kasutada kombinatsioonis ritonaviiri või ritonaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega kobitsistaadi ja ritonaviiri sarnase farmakoloogilise toime tõttu CYP3A-le (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel. Kobitsistaat on tugev mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja CYP3A substraat. EVOTAZ’i ja CYP3A4 indutseerivate ravimite koosmanustamine on vastunäidustatud või mittesoovitatav (vt lõigud 4.3 ja 4.5), sest lisaks CYP3A4 indutseerimisest tingitud atasanaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemisele ei pruugi kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni languse tagajärjel selle plasmatase olla piisav küllaldase atasanaviiri farmakokineetikat võimendava toime saavutamiseks. Kobitsistaadi samaaegsel manustamisel täheldatakse CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite (sh atasanaviiri) plasmakontsentratsiooni suurenemist. Samaaegselt manustatavate ravimite suuremad plasmakontsentratsioonid võivad viia terapeutilise toime tugevnemise või pikenemiseni või kõrvaltoimete tekkeni. CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite puhul võivad kõrgemad plasmakontsentratsooonid viia raskete, eluohtlike või surmaga lõppevate kõrvaltoimete tekkeni (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

EVOTAZ’i manustamisel koos CYP3A-d inhibeerivate ravimitega võib väheneda atasanaviiri ja kobitsistaadi kliirens, mille tagajärjel suureneb nende plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5).

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 indutseerija. Üleminekul ritonaviiriga võimendatud atasanaviirilt EVOTAZ’ile peab olema ettevaatlik EVOTAZ-ravi kahe esimese nädala jooksul, eriti kui ükskõik milliste samaaegselt manustatavate ravimite annuseid on tiitritud või kohandatud ajal, mil farmakokineetilise toime võimendajana kasutati ritonaviiri (vt lõik 4.5).

Kobitsistaat on nõrk CYP2D6 inhibiitor ja metaboliseerub vähesel määral CYP2D6 kaudu. Koos EVOTAZ’iga manustamisel võivad suureneda CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kuna atasanaviir on EVOTAZ’i komponent, ei ole EVOTAZ’i ja atorvastatiini kombineerimine soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5-inhibiitorid Eriline ettevaatus on vajalik PDE5-inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil või avanafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad EVOTAZ’i. EVOTAZ’iga koosmanustamisel võib nende ravimite kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-ga seotud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos EVOTAZ’iga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekaks (vt lõik 4.5).

EVOTAZ’i ja flukonasooli või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidide süsteemsete toimete (sh Cushingi sündroomi ja neerupealiste supressiooni) tekkeriski (vt lõik 4.5).

EVOTAZ’i samaaegne manustamine koos varfariiniga võib põhjustada tõsise ja/või eluohtliku verejooksu teket varfariini plasmakontsentratsiooni suurenemise tõttu ning soovitatav on jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalised Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

EVOTAZ’i ja prootonpumba inhibiitorite (PPId) koosmanustamine ei ole soovitatav atasanaviiri vähenenud lahustuvuse tõttu, sest PPIde toimel suureneb maosisene pH tase (vt lõik 4.5).

Kontratseptsioon Pärast drospirenooni/etünüülöstradiooli manustamist koos atasanaviiri/kobitsistaadiga suureneb drospirenooni plasmakontsentratsioon. Kui drospirenooni/etünüülöstradiooli manustatakse koos atasanaviiri/kobitsistaadiga, on soovitatav kliiniline jälgimine võimaliku hüperkaleemia tõttu.

Teiste suukaudsete kontratseptiivide kasutamise soovitamiseks koos atasanaviiri/kobitsistaadiga puuduvad andmed. Kaaluda tuleb muude (mittehormonaalsete) rasestumisvastaste meetodite kasutamist (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

EVOTAZ’iga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. Kuna EVOTAZ sisaldab atasanaviiri ja kobitsistaati, võivad nende toimeainete eraldi kasutamisel tuvastatud koostoimed tekkida ka EVOTAZ’i puhul. Komplekssed või teadmata koostoimemehhanismid takistavad ritonaviiri koostoimete laiendamist teatud kobitsistaadi koostoimetele. Atasanaviiri ja teiste ravimite samaaegse kasutamise soovitused võivad seetõttu erineda sõltuvalt sellest, kas atasanaviiri toimet võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga. Eeskätt kobitsistaadiga võimendatud atasanaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes (vt lõik 4.3 ja koostoimete tabel). Ettevaatlik peab olema ka ravi esmakordsel kasutamisel pärast farmakoloogilise toime võimendaja ritonaviiri vahetamist kobitsistaadi vastu (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad atasanaviiri/kobitsistaadi ekspositsiooni

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Kobitsistaat on CYP3A substraat, mis metaboliseerub vähesel määral CYP2D6 kaudu.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud EVOTAZ’i manustamisel koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A indutseerijad (näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, apalutamiid, enkorafeniib, ivosideniib ja liht-naistepuna [Hypericum perforatum]), võib atasanaviiri ja/või kobitsistaadi plasmakontsentratsioon väheneda, mis viib terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekkimiseni atasanaviiri suhtes (vt lõik 4.3 ja tabel 1). Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav EVOTAZ’i samaaegne manustamine koos ritonaviiri või kobitsistaati sisaldavate ravimitega, mis on tugevad CYP3A inhibiitorid, võib viia atasanaviiri toime täiendava võimendumise ja plasmakontsentratsiooni suurenemiseni.

EVOTAZ’i manustamine koos CYP3A-d inhibeerivate ravimitega võib viia atasanaviiri ja/või kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) itrakonasool, ketokonasool ja vorikonasool (vt tabel 1).

EVOTAZ’i manustamine koos ravimitega, mis on mõõdukad kuni nõrgad CYP3A indutseerijad, võib viia atasanaviiri ja/või kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemiseni, mis omakorda põhjustab terapeutilise toime kadumist ja võimalikku resistentsuse tekkimist atasanaviiri suhtes. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) etraviriin, nevirapiin, efavirens, flukonasool ja bosentaan (vt tabel 1).

Ravimid, mida võib mõjutada atasanaviir/kobitsistaat

Atasanaviir on CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitor. Atasanaviir on nõrk kuni mõõdukas CYP2C8 inhibiitor. On näidatud, et in vivo atasanaviir ei indutseeri oma enda metabolismi ega suurenda mõningate CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni.

Kobitsistaat on tugev mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja nõrk CYP2D6 inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib järgmisi transportereid: P-glükoproteiin (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3. Kobitsistaat ei tohiks inhibeerida CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ega CYP2C19. Kobitsistaat ei tohiks indutseerida CYP3A4 või P-gp-d. Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega UGT1A1 indutseerija.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud Vastunäidustatud on EVOTAZ’i manustamine koos ravimitega, mis on CYP3A substraadid ja millel on kitsas terapeutiline indeks ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete tekkega. Sellised ravimid on alfusosiin, amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, kolhitsiin, dronedaroon, tungaltera alkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin), lomitapiid, lovastatiin, suukaudselt manustatav midasolaam, pimosiid, kvetiapiin, kinidiin, lurasidoon, simvastatiin, sildenafiil (kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks), avanafiil, süsteemne lidokaiin, tikagreloor, terfenadiin ja triasolaam. EVOTAZ’i manustamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga (kasutatakse kroonilise C-hepatiidi raviks) on vastunäidustatud, kuna grasopreviiri ja elbasviiri plasmakontsentratsioonid suurenevad ning grasopreviiri kontsentratsiooni suurenemise tõttu võib suureneda ALAT-i tõusu risk (vt lõik 4.3 ja tabel 1). EVOTAZ’i manustamine koos glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna võib suureneda ALAT-i tõusu risk glekapreviiri ja pibrentasviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

EVOTAZ’iga koosmanustamisel on oodata CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 ja/või UGT1A1 kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist. EVOTAZ’i manustamine patsientidele, kes saavad ravimeid, mis on transporterite P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, võib viia samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (vt lõik 4.4). Koosmanustamine dabigatraaniga, P-gp substraadiga, on vastunäidustatud. Ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid EVOTAZ’i ja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 või CYP2C19 substraatide vahel.

Koostoimete tabel Koostoimed EVOTAZ’i ja proteaasi inhibiitorite ja teiste, ravimite vahel on toodud allolevas tabelis 1 (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Tabelis 1 toodud soovitused põhinevad kas võimendamata atasanaviiriga ja ritonaviiri/kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiriga läbi viidud koostoimete uuringutel või koostoime arvatava ulatuse ja tõsiste kõrvaltoimete või EVOTAZ’i terapeutilise toime kadumise tekkevõimaluse alusel prognoositud koostoimetel. Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 1 toodud andmed on saadud tervete katsealustega läbi viidud uuringutest, kui ei ole märgitud teisiti.

Tabel 1: Koostoimed EVOTAZ’i ja teiste ravimite vahel

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega

HCV-VIIRUSE VASTASED RAVIMID grasopreviir 200 mg üks kord atasanaviiri AUC ↑43% (↑30% EVOTAZ’i manustamine koos ööpäevas ↑57%) elbasviir/grasopreviiriga on (atasanaviir 300 mg/ritonaviir atasanaviiri C ↑12% (↓1% vastunäidustatud, kuna on oodata 100 mg üks kord ööpäevas) ↑24%) grasopreviiri elbasviir 50 mg üks kord atasanaviiri AUC ↑7% (↓2% ööpäevas ↑17%) (atasanaviir 300 mg/ritonaviir atasanaviiri C ↑2% (↓4% 100 mg üks kord ööpäevas) ↑8%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega sofosbuviir 400 mg/velpatasviir, sofosbuviiri AUC: ↑40% (↑25% EVOTAZ'i manustamisel koos 100 mg/voksilapreviir 100 mg ↑57%) voksilapreviiri sisaldavate ühekordne annus* sofosbuviiri C ↑29% (↑9% ravimitega on oodata (atasanaviir 300 mg koos ↑52%) voksilapreviiri kontsentratsiooni ritonaviiriga 100 mg üks kord suurenemist. EVOTAZ'i ööpäevas) velpatasviiri AUC: ↑93% (↑58% manustamine koos voksilapreviiri

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega glekapreviir glekapreviiri AUC: ↑553% Vastunäidustatud, kuna võib 300 mg/pibrentasviir 120 mg (↑424% ↑714%) suureneda ALAT-i tõusu risk üks kord ööpäevas glekapreviiri C : ↑306% glekapreviiri ja pibrentasviiri (atasanaviir 300 mg ja ritonaviir (↑215% ↑423%) plasmakontsentratsioonide 100 mg üks kord ööpäevas*) glekapreviiri C : ↑1330% märkimisväärse suurenemise tõttu RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid: EVOTAZ’i ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis teiste proteaasi inhibiitoritega, sest koosmanustamisel saavutatav proteaasi inhibiitori ekspositsioon ei pruugi olla piisav. indinaviir Indinaviir on seotud UGT EVOTAZ’i samaaegne Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId) lamivudiin 150 mg kaks korda Atasanaviiriga Arvestades neid andmeid ning ööpäevas + zidovudiin 300 mg koosmanustamisel ei täheldatud kuna kobitsistaat ei mõjuta kaks korda ööpäevas olulist mõju lamivudiini ja arvatavasti oluliselt NRTIde (atasanaviir 400 mg üks kord zidovudiini kontsentratsioonile. farmakokineetikat, ei tohiks ka ööpäevas) EVOTAZ’iga koosmanustamine

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega didanosiin (puhverdatud atasanaviir, manustatud Didanosiini tuleb võtta tühja tabletid) 200 mg/stavudiin samaaegselt koos ddI+d4T (tühja kõhuga 2 tundi pärast koos 40 mg, mõlemad üksikannusena kõhuga) toiduga võetud EVOTAZ’i. (atasanaviiri 400 mg ühekordne atasanaviiri AUC ↓87% (↓92% EVOTAZ’i kasutamine koos annus) ↓79%) stavudiiniga ei muuda arvatavasti didanosiini (gastroresistentsed didanosiin (koos toiduga) kapslid) 400 mg ühekordne didanosiini AUC ↓34% (↓40% annus ↓26%) (atasanaviir 400 mg üks kord didanosiini C ↓36% (↓45% ööpäevas) ↓26%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega tenofoviirdisoproksiilfumaraat atasanaviiri AUC ↓25% (↓30% Tenofoviir DF toimel võivad (tenofoviir DF) 300 mg üks kord ↓19%) väheneda atasanaviiri AUC ja ööpäevas atasanaviiri C ↓21% (↓27% C . Tenofoviir DF (atasanaviir 400 mg üks kord ↓14%) koosmanustamisel on soovitatav ööpäevas) atasanaviiri C ↓40% (↓48% EVOTAZ’i ja tenofoviir DF 300 mg toiduga. Atasanaviiri toimel tenofoviirdisoproksiilfumaraati tenofoviir: suureneb tenofoviiri vastab 245 mg AUC: ↑24% (↑21% ↑28%) kontsentratsioon. Suuremad tenofoviirdisoproksiilile. C : ↑14% (↑8% ↑20%) kontsentratsioonid võivad tenofoviiralafenamiid 10 mg üks tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiid/emtritsita- kord ööpäevas/emtritsitabiin AUC ↑75% (↑55% ↑98%) biini ja EVOTAZ’i 200 mg üks kord ööpäevas C ↑80% (↑48% ↑118%) koosmanustamisel on (atasanaviir 300 mg üks kord tenofoviiralafenamiid/emtritsita- ööpäevas koos kobitsistaadiga tenofoviir: biini soovitatav annus 10/200 mg 150 mg üks kord ööpäevas) AUC ↑247% (↑229% ↑267%) üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid 10 mg üks max HBV infektsiooni raviks ei ole kord ööpäevas min soovitav EVOTAZ’i ja 25 mg (atasanaviir 300 mg üks kord tenofoviiralafenamiidi ööpäevas koos kobitsistaadiga samaaegselt manustada. 150 mg üks kord ööpäevas)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId) efavirens 600 mg üks kord atasanaviir EVOTAZ’i ja efavirensi ööpäevas atasanaviiri AUC ↓74% (↓78% koosmanustamine ei ole (atasanaviir 400 mg üks kord ↓68%) soovitatav. Efavirensi toimel ööpäevas) atasanaviiri C ↓59% (↓77% väheneb atasanaviiri efavirensi 600 mg ühekordne efavirens: annus AUC: ↔7% (↓11% ↓3%) (kobitsistaat 150 mg üks kord C : ↓13% (↓20% ↓6%) ööpäevas) C : kindlaks määramata etraviriin Etraviriini ja EVOTAZ’i EVOTAZ’i ei soovitata kasutada

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega nevirapiin 200 mg kaks korda nevirapiini AUC ↑25% (↑17% EVOTAZ’i ja nevirapiini ööpäevas ↑34%) koosmanustamine ei ole (atasanaviir 300 mg üks kord nevirapiini C ↑17% (↑9% soovitatav ning võib viia ööpäevas koos 100 mg ↑25%) EVOTAZ’i terapeutilise toime ritonaviiriga üks kord ööpäevas) nevirapiini C ↑32% (↑22% kadumise ja resistentsuse HIV-infektsiooniga patsientidel Nevirapiini ja EVOTAZ’i läbi viidud uuring atasanaviiri AUC ↓42% (↓52% koosmanustamisel on oodata rilpiviriin EVOTAZ’i toimel on oodata EVOTAZ’i ja rilpiviriini Integraasi inhibiitorid dolutegraviir EVOTAZ’i samaaegsel EVOTAZ’i ja dolutegraviiri võib raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri AUC ↑72% Koos EVOTAZ’iga manustamisel ööpäevas raltegraviiri C ↑53% ei ole vaja muuta raltegraviiri (atasanaviir 400 mg) raltegraviiri C ↑95% annust.

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega CCR5 antagonistid maravirok Maravirok on CYP3A substraat Maraviroki ja EVOTAZ’i

ANTIBIOOTIKUMID klaritromütsiin 500 mg kaks klaritromütsiini AUC ↑94% Kaaluda tuleb teiste korda ööpäevas (↑75% ↑116%) antibiootikumide kasutamist. (atasanaviir 400 mg üks kord klaritromütsiini C ↑50% ööpäevas) (↑32% ↑71%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega DIABEEDIRAVIMID metformiin Kobitsistaat inhibeerib Soovitatav on EVOTAZ’i saavaid SEENTEVASTASED RAVIMID

ketokonasool 200 mg üks kord Ei täheldatud olulist mõju Vajalik on ettevaatus. EVOTAZ’i ööpäevas atasanaviiri kontsentratsioonile. ja ketokonasooli või itrakonasooli (atasanaviir 400 mg üks kord koosmanustamise kohta ööpäevas) spetsiifilised itrakonasool Sarnaselt ketokonasooliga on vorikonasool Toimed on teadmata Vorikonasooli ei tohi manustada flukonasool 200 mg üks kord Atasanaviiri/ritonaviiri EVOTAZ’iga koosmanustamisel ööpäevas samaaegne manustamine koos on soovitatav kliiniline jälgimine. (atasanaviir 300 mg ja ritonaviir flukonasooliga ei mõjutanud 100 mg üks kord ööpäevas) oluliselt atasanaviiri ja

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega PODAGRAVASTASED RAVIMID kolhitsiin Koos EVOTAZ’iga Neeru- või maksakahjustusega MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID rifabutiin 150 mg kaks korda rifabutiini AUC ↑48% (↑19% EVOTAZ’i ja rifabutiini nädalas ↑84%)* koosmanustamine ei ole (atasanaviir 300 mg üks kord rifabutiini C ↑149% (↑103% soovitatav. Kui kombinatsioon on ööpäevas koos 100 mg ↑206%)* vajalik, on rifabutiini ritonaviiriga üks kord ööpäevas) rifabutiini C ↑40% (↑5% soovitatavaks annuseks 150 mg rifabutiin 150 mg ülepäeviti / kobitsistaat: elvitegraviir 150 mg üks kord AUC: ↔ ööpäevas / kobitsistaat 150 mg C : ↔ üks kord ööpäevas C : ↓66%

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega rifampitsiin 600 mg üks kord Rifampitsiin on tugev CYP3A4 Rifampitsiini toimel väheneb ööpäevas indutseerija ja põhjustab oluliselt atasanaviiri (atasanaviir 300 mg üks kord atasanaviiri AUC vähenemist plasmakontsentratsioon, mis võib ööpäevas koos 100 mg 72% võrra, mille tulemusena viia EVOTAZ’i terapeutilise ritonaviiriga üks kord ööpäevas) võib tekkida viroloogilise toime kadumiseni ja resistentsuse MAOHAPPE SEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID H -retseptori antagonistid Ilma tenofoviirita famotidiin 20 mg kaks korda atasanaviiri AUC ↓18% (↓25% Patsientidel, kes tenofoviiri ei ööpäevas ↑1%) kasuta, tuleb EVOTAZ’i üks (atasanaviir 300 mg/ ritonaviir atasanaviiri C ↓20% (↓32% kord ööpäevas koos toiduga 100 mg üks kord ööpäevas) ↓7%) manustada samaaegselt ja/või HIV-infektsiooniga patsientidel atasanaviiri C ↔1% (↓16% vähemalt 10 tundi pärast Koos tenofoviir DF 300 mg üks kord ööpäevas famotidiin 20 mg kaks korda atasanaviiri AUC ↓10% (↓18% Patsientidel, kes kasutavad ööpäevas ↓2%) tenofoviir DF, ei ole soovitatav (atasanaviir 300 mg / ritonaviir atasanaviiri C ↓9% (↓16% manustada EVOTAZ’i koos 100 mg / tenofoviir DF 300 mg ↓1%) H -retseptori antagonistiga. üks kord ööpäevas, samaaegne atasanaviiri C ↓19% (↓31% manustamine) ↓6%) Prootonpumba inhibiitorid omeprasool 40 mg üks kord atasanaviiri AUC ↓94% (↓95% EVOTAZ’i ja prootonpumba ööpäevas ↓93%) inhibiitorite koosmanustamine ei (atasanaviir 400 mg üks kord atasanaviiri C ↓96% (↓96% ole soovitatav. ööpäevas, 2 tundi pärast ↓95%) omeprasooli) atasanaviiri C ↓95% (↓97% omeprasool 40 mg üks kord atasanaviiri AUC ↓76% (↓78% ööpäevas ↓73%) (atasanaviir 300 mg üks kord atasanaviiri C ↓72% (↓76% ööpäevas koos 100 mg ↓68%) ritonaviiriga üks kord ööpäevas, atasanaviiri C ↓78% (↓81% 2 tundi pärast omeprasooli) ↓74%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega omeprasool 20 mg üks kord atasanaviiri AUC ↓42% (↓66% ööpäevas enne lõunat ↓25%) (atasanaviir 300 mg üks kord atasanaviiri C ↓39% (↓64% ööpäevas koos 100 mg ↓19%) ritonaviiriga üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↓46% (↓59% pärast lõunat, 12 tundi pärast ↓29%) omeprasooli) Antatsiidid antatsiidid ja puhvreid Atasanaviiri vähenenud EVOTAZ’i tuleb manustada sisaldavad ravimid plasmakontsentratsioon võib olla 2 tundi enne või 1 tund pärast ALFA-1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni EVOTAZ’i kasutamine koos ANTIKOAGULANDID dabigatraan EVOTAZ’iga koosmanustamisel EVOTAZ’i kasutamine koos

varfariin EVOTAZ’i samaaegsel EVOTAZ’i samaaegsel

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega apiksabaan EVOTAZ’iga koos Apiksabaani, edoksabaani või edoksabaan manustamisel võib DOAC-ide rivaroksabaani koosmanustamine rivaroksabaan plasmakontsentratsioon tõusta, EVOTAZ’iga ei ole soovitav.

ANTIAGREGANDID tikagreloor EVOTAZ’i ja tikagreloori koos EVOTAZ’i ja tikagreloori

klopidogreel EVOTAZ’i ja klopidogreeli koos EVOTAZ’i ja klopidogreeli prasugreel Koostoime mehhanism on Prasugreeli annust ei ole vaja EPILEPSIAVASTASED RAVIMID karbamasepiin Nende epilepsiavastaste ravimite EVOTAZ’i ja nende fenobarbitaal toimel on oodata atasanaviiri epilepsiavastaste ravimite fenütoiin ja/või kobitsistaadi samaaegne manustamine on

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega ANTIHISTAMIINID astemisool EVOTAZ’i ei tohi kasutada EVOTAZ’i ning astemisooli ja terfenadiin kombinatsioonis ravimitega, mis terfenadiini samaaegne KASVAJAVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID

Kasvajavastased ravimid irinotekaan Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja EVOTAZ’i kasutamisel koos dasatiniib EVOTAZ’iga koosmanustamisel Koos EVOTAZ’iga manustamisel nilotiniib võib nende ravimite võib nende ravimite vinblastiin kontsentratsioon suureneda. kontsentratsioon suureneda, mille vinkristiin tagajärjel on võimalik antud apalutamiid Atasanaviiri ja kobitsistaadi EVOTAZ’i kasutamine koos

enkorafeniib EVOTAZ’i viroloogilise EVOTAZ’i kasutamine koos ivosideniib ravivastuse võimalik kadumine, enkorafeniibi või ivosideniibiga on

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Immunosupressandid tsüklosporiin Koos EVOTAZ’iga EVOTAZ’i samaaegsel takroliimus manustamisel võib suureneda manustamisel on soovitatav siroliimus nende immunosupressantide sagedamini jälgida ANTIPSÜHHOOTIKUMID pimosiid Koos EVOTAZ’iga Pimosiidi, kvetiapiini või kvetiapiin manustamisel võib suureneda lurasidooni ja EVOTAZ’i lurasidoon nende ravimite kontsentratsioon. kombineeritud kasutamine on KARDIOVASKULAARSED RAVIMID

Antiarütmikumid disopüramiid Koos EVOTAZ’iga EVOTAZ’iga koosmanustamine flekainiid manustamisel võib suureneda võib põhjustada tõsiseid ja/või meksiletiin nende antiarütmikumide eluohtlikke kõrvaltoimeid. Nende propafenoon kontsentratsioon. ravimite kasutamisel koos amiodaroon Koos EVOTAZ’iga Amiodaroonil, dronedaroonil, dronedaroon manustamisel võib suureneda kinidiinil ja süsteemsel lidokaiinil kinidiin nende antiarütmikumide on kitsas terapeutiline laius ja süsteemne lidokaiin kontsentratsioon. need on vastunäidustatud CYP3A digoksiin (0,5 mg ühekordne Koos EVOTAZ’iga Koos kobitsistaadiga annus) / kobitsistaat manustamisel võib suureneda manustamisel suureneb digoksiini (150 mg korduvad annused) digoksiini maksimaalne kontsentratsioon.

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Antihüpertensiivsed ravimid metoprolool Koos EVOTAZ’iga EVOTAZ’i samaaegsel timolool manustamisel võib suureneda manustamisel on soovitatav Kaltsiumikanali blokaatorid bepridiil EVOTAZ’i ei tohi kasutada Kasutamine koos bepridiiliga on

diltiaseem 180 mg üks kord diltiaseemi AUC ↑125% (↑109% EVOTAZ’i komponendi ööpäevas ↑141%) atasanaviiri kasutamisel koos (atasanaviir 400 mg üks kord diltiaseemi C ↑98% (↑78% diltiaseemiga suureneb ööpäevas) ↑119%) diltiaseemi ja metaboliidi amlodipiin Koos EVOTAZ’iga Vajalik on ettevaatus. Kaaluda felodipiin manustamisel võib suureneda tuleks kaltsiumikanali nikardipiin nende kaltsiumikanali blokaatorite annuse tiitrimist. nifedipiin blokaatorite kontsentratsioon. Soovitatav on EKG monitooring. verapamiil

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Endoteliiniretseptori antagonistid bosentaan Bosentaani ja kobitsistaadi Kobitsistaadi gonadotropiini vabastava ↓atasanaviir Atasanaviiri ja/või kobitsistaadi hormooni antagonisti retseptor plasmakontsentratsioon võib (GnRH) ↓kobitsistaat väheneda, kui elagoliksi elagoliks manustatakse koos EVOTAZ’iga. KORTIKOSTEROIDID deksametasoon ja teised Manustamine koos Manustamine koos CYP3A kaudu kortikosteroidid, mis deksametasooni ja teiste metaboliseeruvate metaboliseeruvad CYP3A kortikosteroididega (kõik kortikosteroididega, eriti kaudu manustamisteed), mis pikaajalisel kasutamisel, võib

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Peamiselt CYP3A poolt Koostoimeid EVOTAZ’i ühegi EVOTAZ’i ja CYP3A poolt metaboliseeritavad koostisainega ei ole uuritud. metaboliseeritavate kortikosteroidid kortikosteroidide (sh (sh betametasoon, budesoniid, Samaaegsel manustamisel koos flutikasoonpropionaat või teised flutikasoon, mometasoon, EVOTAZ’iga võib nende inhaleeritavad kortikosteroidid) prednisoon, triamtsinoloon). ravimite plasmakontsentratsioon samaaegne kasutamine võib

kinaasi inhibiitorid ↑R406, fostamatiniibi aktiivne Fostamatiniibi kasutamine koos fostamatiniib metaboliit EVOTAZ’iga võib suurendada ANTIDEPRESSANDID Muud antidepressandid: trasodoon Koos EVOTAZ’iga kasutamisel Trasodooni ja EVOTAZ’i

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega EREKTSIOONIHÄIRED PDE5 inhibiitorid sildenafiil Sildenafiil, tadalafiil ja Patsiente tuleb teavitada nende tadalafiil vardenafiil metaboliseeruvad võimalike kõrvaltoimete tekkest, vardenafiil CYP3A4 kaudu. Samaaegsel kui PDE5 inhibiitoreid avanafiil kasutamisel koos EVOTAZ’iga kasutatakse erektsioonihäirete

TAIMSED PREPARAADID Liht-naistepuna Liht-naistepuna kasutamine koos EVOTAZ’i kasutamine koos (Hypericum perforatum) EVOTAZ’iga võib põhjustada liht-naistepuna sisaldavate

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID progestiin/östrogeen Etünüülöstradiooli ja EVOTAZ’i ja hormonaalsete

drospirenoon/etünüülöstradiool drospirenooni AUC: ↑ 130% Pärast 3 mg/0,02 mg ühekordne annus drospirenooni C : ↔ drospirenooni/etünüülöstradiooli (atasanaviir 300 mg üks kord drospirenooni C : Ei ole manustamist koos ööpäevas ja kobitsistaat 150 mg arvutatud atasanaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas) suureneb drospirenooni VERE LIPIIDISISALDUST MUUTVAD AINED lomitapiid Lomitapiidi koosmanustamist Lomitapiidi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid simvastatiin Simvastatiini ja lovastatiini Simvastatiini või lovastatiini lovastatiin metabolism on väga CYP3A4 samaaegne kasutamine koos atorvastatiini 10 mg ühekordne atorvastatiini AUC: ↑ 822% Atasanaviiri/kobitsistaadiga koos annus atorvastatiini C : ↑ 1785% manustamisel atorvastatiini (atasanaviir 300 mg üks kord atorvastatiini C : Ei ole plasmakontsentratsioon suureneb. ööpäevas koos kobitsistaadiga arvutatud 150 mg üks kord ööpäevas) Atorvastatiini samaaegne

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega pravastatiin Kuigi uuringud puuduvad, võib Vajalik on ettevaatus. fluvastatiin koos proteaasi inhibiitoritega pitavastatiin kasutamisel suureneda

rosuvastatiin (10 mg ühekordne rosuvastatiini AUC: ↑ 242% Atasanaviiri/kobitsistaadiga koos annus) rosuvastatiini C : ↑ 958% manustamisel rosuvastatiini (atasanaviir 300 mg üks kord rosuvastatiini C : Ei ole plasmakontsentratsioon suureneb. ööpäevas koos kobitsistaadiga arvutatud 150 mg üks kord ööpäevas) Kui koos manustamine on vajalik, INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID salmeterool Kasutamisel koos EVOTAZ’iga Salmeterooli kasutamine koos TUNGALTERA ALKALOIDID dihüdroergotamiin EVOTAZ’i ei tohi kasutada koos EVOTAZ’i ja nende tungaltera ergometriin ravimitega, mis on CYP3A4 alkaloidide kooskasutamine on ergotamiin substraadid ja millel on kitsas vastunäidustatud (vt lõik 4.3). metüülergonoviin terapeutiline indeks. NEUROLEPTIKUMID perfenasiin Neuroleptikumide ja EVOTAZ’i Kasutamisel koos EVOTAZ’iga risperidoon kooskasutamisel võib suureneda võib olla vaja vähendada CYP3A tioridasiin neuroleptikumide või CYP2D6 kaudu

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega OPIOIDID buprenorfiin, üks kord buprenorfiini AUC ↑67% Samaaegne kasutamine eeldab ööpäevas, püsiv säilitusannus buprenorfiini C ↑37% sedatsiooni ja kognitiivse (atasanaviir 300 mg üks kord buprenorfiini C ↑69% funktsiooni kliinilist jälgimist. ööpäevas koos 100 mg Vajalik võib olla buprenorfiini ritonaviiriga üks kord ööpäevas) norbuprenorfiini AUC ↑105% annuse vähendamine. buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC: ↑35% kombinatsioonis kobitsistaadiga buprenorfiini C : ↔66% metadoon, püsiv säilitusannus Atasanaviiri samaaegsel Metadooni manustamisel koos (atasanaviir 400 mg üks kord manustamisel ei täheldatud EVOTAZ’iga ei ole annuse ööpäevas) olulist mõju metadooni kohandamine vajalik. PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON PDE5 inhibiitorid sildenafiil Kasutamisel koos EVOTAZ’iga Pulmonaalse arteriaalse

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega RAHUSTID/UINUTID midasolaam Midasolaam ja triasolaam EVOTAZ’i ei tohi kasutada koos triasolaam metaboliseeruvad ulatuslikult triasolaami või suukaudse buspiroon Koos EVOTAZ’iga Nende rahustite/uinutite annus klorasepaat manustamisel võib suureneda võib vajada vähendamist ja diasepaam nende rahustite/uinutite soovitatav on kontsentratsiooni estasolaam kontsentratsioon jälgimine. flurasepaam zolpideem Koostoime mehhanism on SEEDETRAKTI MOTOORIKAT SOODUSTAVAD AINED tsisapriid EVOTAZ’i ei tohi kasutada koos EVOTAZ’i ja tsisapriidi

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

EVOTAZ’i ei soovitata raseduse ajal kasutada ning rasedatel patsientidel ei tohi ravi alustada; soovitatav on kasutada alternatiivset raviskeemi (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Põhjuseks on oluliselt madalam kobitsistaadi ekspositsioon ning sellest tulenevalt koosmanustatud retroviirusvastaste ravimite, sealhulgas atasanaviiri, madalam ekspositsioon raseduse teisel ja kolmandal trimestril võrreldes sünnitusjärgse ajaga.

Loomkatsed EVOTAZ’iga ei ole piisavad reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks (vt lõik 5.3).

Imetamine

EVOTAZ’i toimeainet atasanaviiri on leitud inimese rinnapiimast. Ei ole teada, kas kobitsistaat/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima, kuid loomkatsed on näidanud kobitsistaadi/metaboliitide eritumist piima. Nii HIV ülekandumise ohu kui tõsiste kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu rinnapiima saaval lapsel ei tohi naine EVOTAZ’i saamise ajal last rinnaga toita. Fertiilsus

EVOTAZ’i toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Mittekliinilises fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3). Puuduvad inimestelt saadud andmed kobitsistaadi toime kohta fertiilsusele. Loomkatsed ei näita kobitsistaadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EVOTAZ’il mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Atasanaviiri ja kobitsistaati sisaldavate raviskeemide kasutamise järgselt võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

EVOTAZ’i üldised ohutusandmed põhinevad atasanaviiriga ning kobitsistaadi või ritonaviiriga võimendatud atasanaviiriga läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmetel ja turuletulekujärgsetel andmetel.

Kuna EVOTAZ sisaldab atasanaviiri ja kobitsistaati, võivad tekkida kumbagi üksikkomponendiga seotud kõrvaltoimed.

III faasi kliinilises uuringus (GS-US-216-0114) olid kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri rühmas kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed seotud bilirubiinisisalduse suurenemisega (vt tabel 2).

Kahes kontrollitud kliinilises uuringus, kus patsiendid said ainult atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) võimendatud atasanaviiri (300 mg üks kord ööpäevas), olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed iiveldus, kõhulahtisus ja ikterus. Enamikel juhtudel teatati ikterusest paari päeva kuni paari kuu jooksul pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on HIV infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage söögiisu suurenemine aeg-ajalt kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine, isutus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ebatavalised unenäod aeg-ajalt depressioon, unehäired, desorientatsioon, ärevus

Närvisüsteemi häired Sage peavalu, pearinglus, unisus, maitsehäire aeg-ajalt perifeerne neuropaatia, minestus, amneesia Silma kahjustused

väga sage silmade kollasus Südame häired aeg-ajalt torsades de pointesa Harv QTc-intervalli pikeneminea, tursed, südamepekslemine Vaskulaarsed häired

aeg-ajalt hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt hingeldus Seedetrakti häired

väga sage iiveldus Sage oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõhuvalu, meteorism, kõhupuhitus, aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, aftoosne stomatiit Maksa ja sapiteede häired

väga sage ikterus Sage hüperbilirubineemia aeg-ajalt hepatiit, kolelitiaasa, kolestaasa Harv hepatosplenomegaalia, koletsüstiita Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage lööve aeg-ajalt sügelus, multiformne erüteema,b, toksilised nahalööbeda,b, eosinofiilia ja Harv Stevensi-Johnsoni sündrooma,b, vesivilliline lööve, ekseem, vasodilatsioon Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt lihasvalu, lihasatroofia, liigesvalu

Harv müopaatia Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt nefrolitiaasa, hematuuria, proteinuuria, pollakisuuria, interstitsiaalne nefriit, Harv neeruvalu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus aeg-ajalt palavik, asteenia, rindkerevalu, halb enesetunne Harv kõnnaku häired a Need kõrvaltoimed tuvastati turuletulekujärgse seire käigus, kuid esinemissagedused saadi statistilise arvutuse teel, mis põhines randomiseeritud kontrollitud ja teistes kliinilistes uuringutes atasanaviiri (koos ritonaviiriga või ilma) saanud patsientide koguarvul (n = 2321). b Lisateabe saamiseks vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom ja autoimmuunhaigused Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhaigusi (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda ravi alustamistest mitmeid kuid hiljem (vt lõik 4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Osteonekroosi esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas makulopapuloosne nahalööve, mis tekib atasanaviirravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgeva ravimlööbe (DRESS) sündroomi tekkest atasanaviiri kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus On näidatud, et EVOTAZ’i komponent kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine võrreldes ravieelse väärtusega üksnes kobitsistaadi inhibeeriva toime tõttu ei ületa üldjuhul 0,4 mg/dl.

Uuringus GS-US-216-0114 tekkis hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemine kobitsistaatravi alguses ning seejärel stabiliseerus. Cockcrofti-Gaulti meetodil arvutatud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) keskmine (± SD) muutus pärast 144 ravinädalat oli -15,1 ± 16,5 ml/min kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri pluss emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuste kombinatsiooni rühmas ning -8,0 ± 16,8 ml/min ritonaviiriga võimendatud atasanaviiri pluss emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuste kombinatsiooni rühmas.

Toimed maksale Uuringus GS-US-216-0114 esines 144 ravinädala jooksul sageli hüperbilirubineemiat (> 1 x ULN): 97,7% kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri pluss emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuste kombinatsiooni rühmas ja 97,4% ritonaviiriga võimendatud atasanaviiri pluss emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuste kombinatsiooni rühmas. Samas tekkis üldbilirubiini tõus > 2 x ULN

suuremal protsendil patsientidest kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri rühmas kui ritonaviiriga võimendatud atasanaviiri rühmas (88,0% versus 80,9%). Uuringuravi katkestamise sagedus bilirubiiniga seotud kõrvaltoimete tõttu oli väike ja sarnane mõlemas rühmas (4,9% kobitsistaadiga võimendatud rühmas ja 4,0% ritonaviiriga võimendatud rühmas). Alaniinaminotransferaasi või aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine > 3 x ULN registreeriti 12,8%-l isikutest kobitsistaadiga võimendatud rühmas ja 9,0%-l ritonaviiriga võimendatud rühmas. Laboratoorsed kõrvalekalded Atasanaviiri ja lisaks ühe või enama nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori kombineeritud ravi kõige sagedasem laboratoorne kõrvalekalle patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mis peamiselt oli kaudne (konjugeerimata) bilirubiini tõus (87% raskusaste 1, 2, 3 või 4). 3. või 4. raskusastme üldbilirubiini tõusu täheldati 37%-l (6% raskusaste 4). Varem ravi saanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestuse mediaaniga 95 nädalat, esines 53%-l 3.–4. raskusastme üldbilirubiini tõus. Varem ravi mittesaanud patsientidest, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestuse mediaaniga 96 nädalat, esines 48%-l 3.–4. raskusastme üldbilirubiini tõus (vt lõik 4.4).

Atasanaviiri ja ühe või enama nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori kombineeritud ravi teised märkimisväärsed kliinilis-laboratoorsed kõrvalekalded (3. või 4. raskusaste) mis esinesid ≥ 2%-l patsientides, olid järgnevad: kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi / seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsuse suurenemine (5%), neutrofiilide arvu vähenemine (5%), aspartaataminotransferaaasi / seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasi (ASAT/SGOT) aktiivsuse suurenemine (3%) ja lipaasisisalduse suurenemine (3%).

Samaaegne 3.–4. raskusastme ALAT/ASAT ja 3.–4. raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil atasanaviiriga ravitud patsientidest.

Lapsed

Lapsed alates 3 kuu vanusest kuni < 12 aasta vanuseni Kliinilistes uuringutes raviti 3 kuu kuni alla 18 aasta vanuseid lapsi atasanaviiriga keskmiselt 115 nädalat. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel teatati esimese astme (23%) ja teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedamini kirjeldatud laboratoorne kõrvalekalle atasanaviiri saanud lastel oli üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN, 3.–4. raskusaste), mida esines 45% patsientidest.

Lapsed vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga üle 35 kg Avatud kliinilises uuringus (GS-US-216-0128) hinnati koos kobitsistaadi pluss kahe NRTIga manustatud atasanaviiri ohutust 48 nädala jooksul HIV-1 infektsiooniga viroloogilise supressiooni saavutanud lastel vanuses 12...< 18 aastat (N = 14). Selles uuringus oli atasanaviiri ja kobitsistaadi ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Muud patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Kaasneva B-või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel esines ravieelset maksa transaminaaside tõusu sagedamini kui ilma kroonilise viirushepatiidita patsientidel. Nende ja viirushepatiidita patsientide vahel ei täheldatud erinevusi bilirubiinisisalduse tõusu esinemissageduses. Kaasneva infektsiooniga patsientidel ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu sagedus oli võrreldav atasanaviiri sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Kaasneva kroonilise B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Uuringus GS-US-216-0114 oli 3,6% patsientidest positiivsed B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni suhtes ja 5,3% olid seropositiivsed C-hepatiidi viiruse suhtes. Üldiselt oli maksafunktsiooni oluliste häiretega patsientidel normist erinev transaminaaside (ASAT või ALAT) algtase, samaaegne krooniline või äge

B- või C-hepatiidi infektsioon, samaaegne hepatotoksiliste ravimite (nt. isoniatsiid) kasutamine või anamneesis alkoholism või alkoholi liigtarvitamine. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

EVOTAZ’i ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmeid piiratud hulgal.

EVOTAZ’i üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole. EVOTAZ’i üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude suhtes. Ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, kaasa arvatud eluliste näitajate ja EKG ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna atasanaviir ja kobitsistaat metaboliseeruvad ulatuslikult maksas ja seonduvad suurel määral valkudega, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne selle ravimpreparaadi märkimisväärsel eemaldamisel organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR15

Toimemehhanism

EVOTAZ on viirusevastase ravimi atasanaviiri ja farmakokineetilise toime võimendaja kobitsistaadi fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioon.

Atasanaviir Atasanaviir on asa-peptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viiruse Gag-Pol proteiinide viirusespetsiifilist töötlemist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades sel viisil küpsete virionide moodustumist ja teiste rakkude nakatumist.

Kobitsistaat Kobitsistaat on selektiivne mehhanismipõhine CYP3A alatüübi tsütokroom P450 inhibiitor. CYP3A-vahendatud metabolismi inhibeerimine kobitsistaadi poolt suurendab CYP3A substraatide (sh atasanaviiri) süsteemset ekspositsiooni, kui biosaadavus on piiratud ja poolväärtusaeg lühenenud CYP3A-sõltuva metabolismi tõttu. Viirusevastane toime in vitro

Atasanaviir Atasanaviiril on HIV-1 (sh kõigi testitud alatüüpide) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Kobitsistaat Kobitsistaadil ei ole viirusevastast toimet.

Farmakodünaamilised toimed

Kobitsistaadi toime atasanaviiri farmakokineetikale EVOTAZ’i retroviirusvastane toime on tingitud atasanaviir-komponendist. Kobitsistaadi toimet atasanaviiri farmakokineetika võimendajana on demonstreeritud farmakineetilistes uuringutes. Nendes uuringutes oli 150 mg kobitsistaadiga võimendatud 300 mg atasanaviiri ekspositsioon vastavuses

100 mg ritonaviiriga võimendamisel täheldatuga. EVOTAZ on bioekvivalentne samaaegselt eraldi preparaatidena üks kord ööpäevas manustatud 300 mg atasanaviiri ja 150 mg kobitsistaadi kombinatsiooniga (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsiendid Atasanaviiri koos kobitsistaadiga kasutamise ohutust ja efektiivsust HIV-1 infektsiooniga patsientidel hinnati randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrollrühmaga III faasi uuringus GS-US-216-0114 varem ravi mitte saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel oli ravieelne hinnanguline kreatiniini kliirens üle 70 ml/min (n = 692).

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas 300 mg atasanaviiri koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos fikseeritud taustraviskeemiga, mis koosnes 300 mg tenofoviir DF ja 200 mg emtritsitabiinist, mida manustati fikseeritud annuseid sisaldava tabletina. Randomiseerimine stratifitseeriti HIV-1 RNA sisalduse järgi (≤ 100 000 koopiat/ml või > 100 000 koopiat/ml). Viroloogilist ravivastust hinnati mõlemas ravirühmas ja viroloogilist ravivastust defineeriti kui mittemääratava viiruskoormuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) saavutamist. Viirused olid ravieelselt teadaolevalt tundlikud atasanaviiri, emtritsitabiini ja tenofoviir DF suhtes.

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid sarnased nii atasanaviir koos kobitsistaadiga kui ka atasanaviir koos ritonaviiriga rühmas. Patsientide vanuse mediaan oli 36 aastat (vahemik: 19...70). Ravieelne plasma HIV-1 RNA mediaan oli 4.81 log koopiat/ml (vahemik: 3.21...6.44). Ravieelne CD4+ rakkude arvu m ediaan oli 352 rakku/mm3 (vahemik: 1...1455) ja 16,9% oli CD4+ rakkude arv ≤200 rakku/mm3. Viiruskoormusega > 100,000 koopiat/ml oli ravi alguses 39,7% patsientidest. Uuringu GS-US-216-0114 ravitulemused 48. nädalal ja 144. nädalal on toodud tabelis 3. Tabel 3: Randomiseeritud ravi viroloogilised tulemusnäitajad uuringus GS-US-216-0114 48.a ja 144.b nädalal

Ravi viroloogiline 85% 87% 72% 74% õnnestumine HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml Ravierinevus -2,2% (95% CI = 7,4%, 3,0%) -2,1% (95% CI = 8,7%, 4,5%)

Ravi viroloogiline 6% 4% 8% 5% ebaõnnestuminec Puuduvad viroloogilised 9% 9% 20% 21% andmed 48. või 144. nädala ajavahemiku kohta Uuringuravimi võtmine 6% 7% 11% 11% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud

Uuringuravimi võtmine 3% 2% 8% 10% katkestatud muudel põhjustel ja viimane määratud HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Puuduvad andmed vastava 0% 0% < 1% < 1% ajavahemiku kohta, kuid saab uuringuravimit a 48. nädala ajavahemik on 309. päevast kuni 378. päevani (kaasa arvatud) b 144. nädala ajavahemik on 967. päevast kuni 1050. päevani (kaasa arvatud) c Hõlmab isikuid, kellel oli ≥ 50 koopiat/ml 48. või 144. nädala ajavahemiku jooksul, efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu enneaegselt katkestanud isikuid ning isikuid, kes katkestasid muudel põhjustel kui kõrvaltoime, surm või efektiivsuse puudumine või kadumine ning kellel katkestamise ajal oli viiruse hulk ≥ 50 koopiat/ml. d Hõlmab patsiente, kes katkestasid kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. päevast kuni vastava ajavahemikuni, kui selle tagajärjel ei saadud raviaegseid viroloogilisi andmeid nimetatud ajavahemiku jooksul. e Hõlmab isikuid, kes katkestasid muudel põhjustel kui kõrvaltoime, surm või efektiivsuse puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrolli katkemine. f Pluss foonravi 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviir DF fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioonina Atasanaviir koos kobitsistaadiga ning emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsiooniga oli HIV-1 RNA taseme < 50 koopiat/ml saavutamisel samaväärne võrreldes atasanaviiri ja ritonaviiri ning emtritsitabiini ja tenofoviir DF fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsiooniga.

Uuringus GS-US-216-0114 oli CD4+ rakkude arvu keskmine suurenemine võrreldes ravieelsega 48. ja 144. nädalal vastavalt 213 ja 310 rakku/mm3 kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri saanud patsientidel ning 219 ja 332 rakku/mm3 ritonaviiriga võimendatud atasanaviiri saanud patsientidel.

Resistentsus

EVOTAZ'i resistentsusprofiili määrab atasanaviir. Viirusvastase toime puudumise tõttu ei selekteeri kobitsistaat mitte ühtegi HIV resistentset mutatsiooni.

Atasanaviir Kliinilistes uuringutes retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel keda raviti võimendamata atasanaviiriga, oli I50L asendus, mõnikord koos A71V muutusega, tõenduseks atasanaviiri resistentsuse asendusele. Resistentsuse tase atasanaviirile oli vahemikus 3.5...29-kordne ilma teiste PI-de fenotüübilise ristresistentsuseta. Täiendava informatsiooni saamiseks vaadake REYATAZ'i ravimi omaduste kokkuvõtet. Atasanaviir koos kobitsistaadiga Kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri resistentsuse tekke kohta on vähe andmeid.

Uuringus GS-US-216-0114 144 nädala jooksul 300 mg atasanaviiri koos 150 mg kobitsistaadiga saanud patsientide ravi ebaõnnestumise analüüsis oli hinnatav genotüübiline andmestik nii ravieelsest kui ravi ebaõnnestumise isolaatidest kõigi 21 viroloogilise ebaõnnestumisekohta selles rühmas (6%, 21/344). Nendest 21 patsiendist tekkis kolmel emtritsitabiiniga seotud M184V resistentsuse asendus. Ühelgi patsiendil ei arenenud tenofoviiriga seotud resistentsuse asendust K65R või K70E või proteaasi inhibiitoritega seotud primaarset resistentsuse asendust. Atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiri saanute rühmas oli hinnatav genotüübi andmestik saadaval kõigi 19 viroloogilise ebaõnnestumise

kohta (5%, 19/348). Ühel patsiendil 19-st tekkis emtritsitabiiniga seotud resistentne asendus M184V, millega ei kaasnenud tenofoviiri või proteaasi inhibiitoritega seonduvaid resistentseid asendusi Lapsed

Lapsed alates 3 kuu vanusest kuni < 12 aasta vanuseni või kehakaaluga alla 35 kg Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada EVOTAZ’iga läbi viidud uuringute tulemused HIV-1 infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lapsed vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga üle 35 kg Koos kobitsistaadiga manustatud atasanaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati avatud II/III faasi uuringus GS-US-216-0128 HIV-1 infektsiooniga viroloogilise supressiooni saavutanud lastel vanuses 12...< 18 aastat, kellel oli hinnangulise kreatiniini kliirensi algväärtus ≥ 90 ml/min. Neliteist patsienti said atasanaviiri 300 mg üks kord ööpäevas koos kobitsistaadiga 150 mg üks kord ööpäevas, mida manustati lisaks kahte NRTId sisaldavale foonravile.

Patsientide vanuse mediaan oli 14 aastat (vahemik: 12...17); patsientide kehakaalu mediaan oli 52,7 kg (vahemik: 46,5…63,3); 71% olid meessoost; 57% olid asiaadid, 29% europiidse rassi esindajad ja 14% mustanahalised. 13 uuritaval 14-st oli ravieelne plasma HIV-RNA < 50 koopiat/ml ja 1 uuritaval oli plasma HIV-RNA = 50 koopiat/ml.

Atasanaviiri + kobitsistaadiga ravitud patsientidel oli ravieelne CD4+ rakkude arvu ja CD4+% mediaan vastavalt 770 rakku/mm3 (vahemik: 486…1765) ja 33% (vahemik: 23…45%). 48. nädalal püsis 93%-l patsientidest (13/14) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ning CD4+ rakkude arvu ja CD4+% muutuse mediaan võrreldes ravieelsega oli -60 rakku/mm3 ja -0,3%. Kolm patsienti 14-st olid sobivad resistentsusanalüüsiks: 1 patsiendil puudus resistentsus proteaasis või pöördtranskriptaasis ning 2 patsiendi kohta puudusid andmed analüüsi ebaõnnestumise tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üks EVOTAZ’i tablett on bioekvivalentne ühe atasanaviiri kapsliga (300 mg) pluss ühe kobitsistaadi tabletiga (150 mg) pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist koos kerge einega tervetele isikutele (n = 62).

Järgnevalt on toodud atasanaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni või EVOTAZ’i üksikute komponentide farmakokineetilised omadused.

Imendumine

Uuringus, kus HIV-infektsiooniga isikuid (n = 22) juhendati võtma 300 mg atasanaviiri koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos toiduga, olid atasanaviiri tasakaaluseisundi C , AUC ja C (keskmine ± SD) väärtused vastavalt 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml ja 0,80 ± 0,72 μg/ml. tau Kobitsistaadi tasakaaluseisundi C , AUC ja C (keskmine ± SD) väärtused olid vastavalt 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•h/ml ja 0,05 ± 0,07 μg/ml (n = 22). Toidu mõju EVOTAZ’i ühekordse annuse manustamine koos kerge einega (336 kcal, 5,1 g rasva, 9,3 g valku) viis atasanaviiri C -i 42% ja AUC 28% ning kobitsistaadi C -i 31% ja AUC 24% suurenemiseni max max võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. EVOTAZ’i ühekordse annuse manustamine koos rasvarikka einega (1038 kcal, 59 g rasva, 37 g valku) viis atasanaviiri C -i 14% vähenemiseni ilma atasanaviiri AUC või kobitsistaadi ekspositsiooni (C , AUC) väärtuste muutuseta võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. 24-tunni atasanaviiri kontsentratsioon suurenes pärast suure rasvasisaldusega einet ligikaudu 23% aeglustunud imendumise tõttu; T -i mediaan suurenes 2,0 tunnilt 3,5 tunnini. Pärast rasvarikast einet vähenesid C ja AUC vastavalt 36% ja 25% võrrelduna kerge einega, sellele vaatamata oli atasanaviiri 24 tunni kontsentratioon sarnane EVOTAZ’i kontsentratioonile nii kerge eine kui ka rasvarikka eine järgselt. Biosaadavuse suurendamiseks tuleb EVOTAZ’i manustada koos toiduga.

Jaotumine Atasanaviir Kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml seondus atasanaviir ligikaudu 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga sarnases ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV-infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka tserebrospinaalvedelikus ja spermas.

Kobitsistaat Kobitsistaat seondub inimese plasmavalkudega 97...98% ulatuses ja keskmine ravimi kontsentratsioonide suhe plasmas/veres oli 2.

Biotransformatsioon

Atasanaviir Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksüdeeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga kas vabade või glükuroniidmetaboliitidena. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküülimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud atasanaviiri kahte ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusevastast toimet.

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub CYP3A (peamine)- ja CYP2D6 (teisene)-vahendatud oksüdatsiooni teel ja ei läbi glükuronisatsiooni. Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Metaboliitide sisaldus uriinis ja roojas on väike ning need ei osale kobitsistaadi CYP3A inhibeerivas toimes.

Eritumine

Atasanaviir Pärast 400 mg [14C]-atasanaviiri ühekordse annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul ravimina eritus rooja ja uriiniga oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatul kujul ravimi keskmine eritumine uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n = 33, kombineeritud uuringud) oli atasanaviiri manustamisintervalli keskmine poolväärtusaeg tasakaaluseisundis 12 tundi pärast 300 mg manustamist ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega. Kobitsistaat Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist oli 86% ja 8,2% annusest määratav vastavalt roojas ja uriinis. Kobitsistaadi manustamise järgne terminaalne plasma poolväärtusaja mediaan on ligikaudu 3...4 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Atasanaviir Atasanaviiri farmakokineetika on mittelineaarne ning annusevahemikus 200...800 mg üks kord ööpäevas suurenevad AUC ja C väärtused rohkem kui proportsionaalselt annusega. Kobitsistaat Sarnaselt mehhanismipõhise CYP3A inhibiitoriga on kobitsistaadi ekspositsioon on mittelineaarne ja annusevahemikus 50...400 mg suurem kui proportsionaalne annusega.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Atasanaviir Tervetel uuritavatel eritub umbes 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Farmakokineetilisi andmeid ei ole saadud atasanaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele. Atasanaviiri üks kord ööpäevas 400 mg korduvate annuste manustamist on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n = 20), kaasa arvatud hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi selles uuringus olid mõned piirangud (nt ei uuritud seondumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel atasanaviiri farmakokineetiliste näitajate vähenemine 30...50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kobitsistaat Kobitsistaadi farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega (hinnanguline kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) ja HIV-1 infektsioonita isikutel. Kooskõlas kobitsistaadi vähese renaalse kliirensiga ei esinenud raske neerukahjustusega ja tervete uuritavate võrdluses kobitsistaadi farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi.

Maksakahjustus Atasanaviir Atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa kaudu. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale selle manustamisel koos kobitsistaadiga ei ole uuritud. Maksafunktsiooni häirega patsientidel on atasanaviiri koos kobitsistaadiga manustatud oodata atasanaviiri kontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa kaudu. Kobitsistaadi farmakokineetika uuring viidi läbi HIV-1 infektsioonita ja keskmise maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) isikutel. Keskmise maksakahjustusega ja tervete uuritavate võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas. Raske maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass C) mõju kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Eakad patsiendid Eakatel (65-aastastel ja vanematel) patsientidel ei ole uuritud atasanaviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat nende manustamisel üksinda või kombineeritult.

Lapsed

Lapsed alates 3 kuu vanusest kuni < 12 aasta vanuseni Atasanaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooni farmakokineetika kohta 3 kuu kuni < 12 aasta vanustel lastel andmed puuduvad. Lapsed vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga üle 35 kg Uuringus GS-US-216-0128 kobitsistaadiga võimendatud atasanaviiri saanud 12…< 18-aastastel lastel olid atasanaviiri ja kobitsitaadi ekspositsiooni väärtused (AUC , C ja C ) suuremad (24…180%) kui täiskasvanutel; samas ei loeta neid muutusi kliiniliselt olulisteks, sest ohutusprofiil oli täiskasvanutel ja lastel sarnane. Sugu Atasanaviiri või kobitsistaadi farmakokineetikas ei ole tuvastatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Rass Atasanaviiri või kobitsistaadi farmakokineetikas ei ole tuvastatud etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Atasanaviiri ja kobitsistaadi 3-kuulises kombineeritud suukaudse toksilisuse uuringus rottidel ei ilmnenud toksikoloogilisi koostoimeid, sest aditiivseid või sünergilisi toksilisi toimeid ei täheldatud. Võrreldes nende ravimite monoteraapia puhul täheldatuga, võib kõik leiud omistada kas atasanaviirile või kobitsistaadile. Ex vivo farmakoloogilises uuringus küülikutel puutus isoleeritud süda kokku atasanaviiri, kobitsistaadi või atasanaviiri ja kobitsistaadi kombinatsiooniga. Kumbki toimeaine kutsus esile toime vasaku vatsakese kontraktiilsusele ja PR-intervalli pikenemisele kontsentratsioonide puhul, mis olid vähemalt 35 korda suuremad inimesele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast vaba atasanaviiri ja kobitsistaadi maksimaalsest kontsentratsioonist. Toimeainete kombineeritud manustamise korral ei täheldatud selgeid aditiivseid või sünergilisi kardiovaskulaarseid toimeid atasanaviiri ja kobitsistaadi kontsentratsioonide puhul, mis olid vähemalt 2 korda suuremad inimesele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast maksimaalsest kontsentratsioonist.

Järgmised andmed on saadud EVOTAZ’i koostisse kuuluvate üksikute toimeainete prekliinilistest ohutusuuringutest.

Atasanaviir

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviiriga seotud leiud üldiselt maksaga ja avaldusid üldjuhul minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seotud annuste kasutamisel hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnenud atasanaviiri süsteemse ekspositsiooni väärtused olid vähemalt võrdsed inimestel 400 mg üks kord ööpäevas manustamisel saavutatud väärtustega. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi, oli 12-kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saavutatakse inimesel 400 mg üks kord ööpäevas manustamisel. Seerumi kolesterooli- ja glükoosisisalduse minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel, kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inhibeeriti inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanaleid (hERG) 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 μM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi maksimaalsele kontsentratsioonile inimesel. Uuringus küüliku Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD ) 13% võrra. Elektrokardiograafilised muutused (siinusbradükardia, PR-intervalli pikenemine, QT-intervalli pikenemine ja QRS-kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9-kuulistes toksilisuse uuringutes koertel ei täheldatud ravimiga seotud elektrokardiogrammi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähtsus on teadmata. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR-intervalli pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9). Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit, mõjutamata paaritumist või fertiilsust. Rottidel ja küülikutel ei täheldatud teratogeenset toimet ka emasloomale toksiliste annuste juures. Tiinetel küülikutel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel, kui otsustavas embrüo arengu uuringus manustati emasloomale maksimaalsest annusest 2 ja 4 korda suuremaid annuseid. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emasloomale toksilise annuse manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksiliste annuste juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem väärtustest, mis saavutatakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas. Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i pöördmutatsiooni testis, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumise kui olemasolu korral. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust

duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsioonide juures, mis ületasid in vitro klastogeenseid kontsentratsioone. Hiirtel ja rottidel teostatud atasanaviiri pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes täheldati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Healoomuliste maksaadenoomide esinemissageduse suurenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis avaldusid üksikute rakkude nekroosina ja mis arvatakse olevat mitteoluline inimestel saavutatava terapeutilise ekspositsiooni puhul. Rottidel ja isastel hiirtel ei ilmnenud tumorigeenseid leide.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus, mis näitab, et see võib otsese kokkupuute korral ärritada silma.

Kobitsistaat

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja küülikutega läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Rottidel kutsus emasloomale märkimisväärselt toksiline annus esile luustumise muutused loote lülisambas ja sternumi embrüonaalsetes segmentides.

Ex vivo uuringud küülikutel ja in vivo uuringud koertel näitavad, et kobitsistaadil on madal QT-intervalli pikenemist põhjustav potentsiaal ning see võib vähesel määral pikendada PR-intervalli ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni keskmiste kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt 10 korda suuremad inimesel soovitatava 150 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavast plasmakontsentratsioonist.

Kobitsistaadi pikaajalises kartsinogeensuse uuringus rottidel ilmnes sellele liigile spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, mis ei oma inimeste puhul tähtsust. Pikaajalises kartsinogeensuse uuringus hiirtel kartsinogeenset potentsiaali ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumtärklisglükolaat Krospovidoon (E1202) Steariinhape (E570) Magneesiumstearaat (E470b) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Räni (E551) Tableti kate

Hüpromelloos (hüdroksüpropüülmetüültselluloos, E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Triatsetiin (E1518) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel. Iga pudel sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja kuivatusainet silikageeli.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: karp, mis sisaldab ühte pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga ja karp, mis sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolm 30 tabletiga pudelit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1025/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.07.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. märts 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 - Anagni (FR) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST KARBIL JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EVOTAZ 300 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tabletid atasanaviir/kobitsistaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina) ja 150 mg kobitsistaati.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti. 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolm 30 tabletiga pudelit).

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEED

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1025/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1025/002 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolm 30 tabletiga pudelit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evotaz

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN