RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane Zentiva, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani. INN. Exemestanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40,40 mg mannitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valge või valkjas ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “25” ja teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2...3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja eakad patsiendid Exemestane Zentiva soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (25 mg), mis manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas, eelistatult pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi eksemestaaniga jätkata kuni viieaastase järjestikuse kombineeritud adjuvantse hormoonravikuuri lõpetamiseni (tamoksifeenile järgneb eksemestaan), kasvaja retsidiveerumisel tuleb ravi varem lõpetada.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi Exemestane Zentiva’ga jätkata kuni kasvaja progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerukahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ei soovitata lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Menopausieelsetele naistele ja rasedatele või imetavatele naistele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Exemestane Zentiva’t ei tohi manustada menopausieelses endokriinses seisundis naistele. Seega tuleb kliinilise vajaduse korral määrata LH, FSH ja östradiooli tasemete hindamise teel kindlaks menopausijärgne seisund.

Eksemestaani kasutamisel maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik.

Eksemestaanil on tugev östrogeenitaset alandav toime ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) vähenemist ja luumurdude suurenenud esinemissagedust (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alustamisel Exemestane Zentiva’ga tuleb osteoporoosiga või osteoporoosi tekkeriskiga naistel teha ravi algtasemel luu mineraalse tiheduse hindamine kehtivate kliiniliste juhendite ja kliinilise praktika kohaselt. Kaugelearenenud haigusega patsientidel tuleb luu mineraalse tiheduse hindamist käsitleda juhupõhiselt. Kuigi ravi toime tõestamiseks eksemestaani põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele ei ole piisavalt andmeid, tuleb eksemestaaniga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida ja selle riskiteguriga patsientidel alustada osteoporoosiravi või profülaktikat.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-vitamiin D sisalduse rutiinset kontrollimist, arvestades D-vitamiini tõsise puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D-vitamiini puudusega naistele tuleb määrata täiendavalt D-vitamiini.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et eksemestaan metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Kliinilises farmakokineetika uuringus ei mõjutanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga oluliselt eksemestaani farmakokineetikat. Koostoimeuuringus rifampitsiiniga, kus manustati rifampitsiini kui tugevat CYP450 indutseerijat annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja C 41%. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib eksemestaani max manustamine koos teadaolevalt CYP3A4 indutseerivate ravimitega, näiteks rifampitsiini, antikonvulsantide (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (naistepuna) sisaldavate taimsete preparaatidega vähendada eksemestaani efektiivsust. Eksemestaani kasutamisel ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik, tuleb olla ettevaatlik. Eksemestaani samaaegse kasutamise kohta teiste vähiravimitega kliinilised kogemused puuduvad.

Eksemestaani ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need tühistavad selle farmakoloogilise toime.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane Zentiva rasedatele vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub rinnapiima. Exemestane Zentiva’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Perimenopausaalses eas või rasestuda võivad naised Rasestuda võivate, sealhulgas perimenopausaalses eas või hiljuti menopausi läbinud naistega on arstil vaja arutada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadust, kuni nende menopausijärgne seisund on täielikult kinnitust leidnud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eksemestaan mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Eksemestaani kasutamisel on esinenud uimasust, unisust, asteeniat ja pearinglust. Patsiente tuleb teavitada, et nende nähtude tekkimisel võivad halveneda nende füüsilised ja/või vaimsed võimed juhtida autot või kasutada masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Eksemestaani taluti üldiselt hästi kõikides kliinilistes uuringutes, milles eksemestaani manustati tavaannusega 25 mg ööpäevas, ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varases staadiumis rinnavähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kuumahood (22%), artralgia (18%) ja väsimus (16%).

Kaugelearenenud rinnavähiga patsientide üldpopulatsioonist katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 2,8%. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimetest võib seostada östrogeenivaegusest tulenevate normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia(**) Sage Trombotsütopeenia(**) Teadmata Lümfotsüütide arvu vähenemine(**) Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksia Psühhiaatrilised häired Väga sage Depressioon, unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Sage Karpaalkanali sündroom, paresteesia Harv Unisus

Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, iiveldus Sage Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia Maksa ja sapiteede häired Harv Hepatiit(†), kolestaatiline hepatiit(†) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Hüperhidroos Sage Alopeetsia, lööve, urtikaaria, pruuritus Harv Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos(†) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesevalu ja lihaste ning luustiku valu(*) Sage Luumurd, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Valu, väsimus Sage Perifeerne turse, asteenia Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus, vere bilirubiini sisalduse tõus, vere alkaalse

(*) Sealhulgas: artralgia ja harvemini valu jäsemetes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigeste jäikus.

(**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati harva trombotsütopeeniat ja leukopeeniat. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said eksemestaani, eriti juba olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel. Siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide väärtused oluliselt aja jooksul ja ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist. Nimetatud kõrvaltoimeid ei täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel. (†) Sagedus on arvutatud 3/X baasil.

Järgmises tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus varase rinnanäärmevähi uuringus IES (Intergroup Exemestane Study), olenemata nende põhjusest patsientidel uuringuravi ajal ja kuni 30 päeva möödumisel uuringuravi lõpetamisest.

Kõrvaltoimed ja haigused Eksemestaan Tamoksifeen

Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%) Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%) Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%) Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%) Suurenenud higistamine 270 (12,0%) 242 (10,6%) Günekoloogilised 235 (10,5%) 340 (14,9%) Pearinglus 224 (10,0%) 200 (8,8%) Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%) Vaginaalne verejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%) Teised primaarsed vähivorm 84 (3,6%) 125 (5,3%) Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%) Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%) Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%) Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%) Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete nähtude esinemissagedus eksemestaani rühmas ja tamoksifeeni rühmas vastavalt 4,5% ja 4,2%. Mitte ühegi konkreetse kardiovaskulaarse nähu osas ei täheldatud rühmade vahel olulist erinevust: hüpertensioon (9,9% vs 8,4%), müokardiinfarkt (0,6% vs 0,2%) ja südamepuudulikkus (1,1% vs 0,7%).

IES-uuringus täheldati eksemestaani rühmas hüperkolesteroleemia suuremat esinemissagedust kui tamoksifeeni rühmas (3,7% vs 2,1%).

Varase rinnanäärmevähiga vähese riskiga menopausijärgses eas naiste eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus, kus neid raviti eksemestaaniga (N = 73) või platseeboga (N = 73) 24 kuud, seondus eksemestaani kasutamisega plasma HDL-kolesterooli taseme keskmiselt 7...9% vähenemine võrreldes 1% suurenemisega platseebo kasutamisel. Eksemestaani rühmas vähenes ka apolipoproteiin A1 tase 5...6% võrreldes 0...2%-ga platseeborühmas. Teistele lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) avaldunud toime oli mõlemas ravirühmas väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole selge.

IES-uuringus täheldati eksemestaani rühmas maohaavandite suuremat esinemissagedust kui tamoksifeeni rühmas (0,7% vs <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaani rühmas tekkis maohaavand, sai kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või oli neil anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Eksemestaaniga toimunud kliinilistes uuringutes manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; neid annuseid taluti hästi. Eksemestaani ühekordne annus, mille korral võiksid tekkida eluohtlikud sümptomid, ei ole teada. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis oli mg/m2 alusel samaväärne vastavalt 2000- ja 4000- kordse inimestele soovitatud annusega.

Ravi Spetsiaalne antidoot puudub ning üleannustamist tuleb ravida sümptomaatiliselt. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud elutähtsate näitude sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, aromataasi inhibiitorid ATC-kood: L02BG06. Toimemehhanism Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on menopausijärgses eas naistel hormoonsõltuva rinnanäärmevähi tõhus ja selektiivne ravimeetod. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates 5 mg annusest oluliselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (> 90%) saavutati

annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnavähiga patsientidel, keda raviti annusega 25 mg ööpäevas, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdro-derivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit mitme annusena ööpäevas, ei tuvastatud eksemestaanil olulist toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui ka pärast adrenokortikotroopse hormooni manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glüko- või mineralokortikoididega. Annusest sõltumatut LH- ja FSH-kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis on täheldatud ka väikeste annuste korral: see toime on siiski sellele ravimirühmale iseloomulik ning tuleneb tõenäoliselt tagasisidest hüpofüüsi tasemel östrogeenide kontsentratsiooni languse tõttu, kuna need stimuleerivad ka menopausijärgses eas naistel gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (IES) osales östrogeenretseptor-positiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga 4724 menopausijärgses eas patsienti, kes olid olnud 2...3 aasta vältel pärast tamoksifeeniga adjuvantravi alustamist haigusvabad ja kes randomiseeriti rühmadesse, milles manustati kokku viieaastase hormoonravi kuuri lõpuleviimiseks 3...2 aasta vältel kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas).

IES-i keskmiselt 52 kuud kestnud jälgimine Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus, et jätkuravi eksemestaaniga pärast 2...3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga parandas kliiniliselt ja statistiliselt oluliselt haigusvaba elulemust võrreldes tamoksifeeniga ravi jätkamisega. Analüüs näitas, et eksemestaan vähendas uuringuperioodi vältel tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p = 0,00015). Eksemestaani kasulik toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemiaravist.

Eksemestaan vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p = 0,04158).

Kogu uuringupopulatsioonis kokku täheldati eksemestaani rühmas tamoksifeeni rühmaga võrreldes suunda üldise elulemuse paranemisele (222 surmajuhtumit vs 262 surmajuhtumit) ja riskimäär oli eksemestaani rühmas 0,85 (logaritmiline astaktest: p = 0,07362), mis tähendas riski 15%-list vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite (s.t östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani rühmas tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p = 0,0069).

52 kuu peamised tulemused efektiivsuse osas kõikidel patsientidel (ravikavatsuslik populatsioon) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel:

Tulemusnäitaja Eksemestaan Tamoksifeen Riski määr p-väärtus* Populatsioon Juhte/N (%) Juhte/N (%) (95% usaldusvahemik) Haigusvaba elulemus a

Kõik patsiendid 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67...0,88) 0,00015 ÖR+ patsiendid 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65...0,88) 0,00030 Kontralateraalne rinnavähk Kõik patsiendid 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33...0,99) 0,04158 ÖR+ patsiendid 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30...0,95) 0,03048 Rinnavähivaba elulemus b Kõik patsiendid 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65...0,89) 0,00041 ÖR+ patsiendid 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62...0,87) 0,00038 Kaugmetastaasidevaba elulemus c Kõik patsiendid 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70...0,98) 0,02621 ÖR+ patsiendid 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65...0,95) 0,01123 Üldine elulemus d Kõik patsiendid 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71...1,02) 0,07362 ÖR+ patsiendid 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68...1,02) 0,07569

* Logaritmiline astaktest; ÖR+ patsiendid = östrogeenretseptor-positiivsed patsiendid; a Haigusvaba elulemust määratletakse paiksete või kaugmetastaaside või kontralateraalse rinnanäärmevähi esmakordse tekkimisena või surmana ükskõik mis põhjusel. b Rinnanäärmevähivaba elulemust määratletakse paiksete või kaugmetastaaside või kontralateraalse rinnanäärmevähi esmakordse tekkimisena või rinnanäärmevähist põhjustatud surmana. c Kaugmetastaasidevaba elulemust määratletakse kaugmetastaaside esmakordse tekkimisena või rinnanäärmevähist põhjustatud surmana. d Üldist elulemust määratletakse surmana ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsiooni kohta oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p = 0,04250), mis tähendab surma riski kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list vähenemist.

IES luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast kahe- või kolmeaastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemestaani saavas rühmas kui tamoksifeeni rühmas (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p = 0,038).

IES endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast kaheaastast ravi täheldati eksemestaani kasutavas rühmas endomeetriumi paksuse mediaalset 33%-list vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Uuringuravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (< 5 mm-ni) 54%-l eksemestaaniga ravitud patsientidest.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine Ligikaudu 30 kuu pikkuse mediaanväärtusega ravi ja 87 kuu pikkuse mediaanväärtusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2- kuni 3-aastast ravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeeniga ravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002). Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemia- või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli tegemist enam kui 9 kasvajast haaratud lümfisõlmega, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi (tsüklofosfamiid, metotreksaat

ja 5-fluorouratsiil). Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt ka rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425).

Eksemestaan vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (st östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut test: p=0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2- kuni 3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: –3,37 (lülisammas) ja –2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning –1,29 (lülisammas) ja –2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeeni rühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaani rühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (kogu puus) ja tamoksifeeni rühmas –3,44 (lülisambas), –4,15 (kogu puus)].

Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaani rühmas oluliselt suurem kui tamoksifeeni rühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%; p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest. IES-i 119 kuud kestnud lõplik jälgimine Ligikaudu 30-kuulise mediaankestusega ravi ja 119-kuulise mediaankestusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2...3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeeniga ravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 14% võrra tamoksifeeniga võrreldes (riskide suhe 0,86; p = 0,00393). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega eelnevast keemiaravist.

Lisaks pikendas eksemestaan oluliselt ka rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,83; p < 0,00152) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,86; p = 0,02213). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalse rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,75; p = 0,10707).

Kogu uuringupopulatsioonis ei erinenud üldine elulemus kahe rühma vahel statistiliselt: eksemestaani rühmas oli 467 surmajuhtu (19,9%) ja tamoksifeeni rühmas 510 surmajuhtu (21,5%) (riskide suhe 0,91; p = 0,15737; korduvtestimise suhtes kohandamata). Positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alarühmas oli kohandamata üldise elulemuse riski suhe 0,89 (logaritmiline astaktest: p = 0,07881) eksemestaani rühmas võrreldes tamoksifeeni rühmaga.

Kogu uuringupopulatsioonis täheldati pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite suhtes (st östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, eelnev keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) eksemestaani rühmas statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist tamoksifeeniga võrreldes (üldise elulemuse riskide suhe 0,86; Waldi hii-ruut test: p = 0,0257).

Eksemestaaniga ravi saanud patsientidel täheldati tamoksifeeni monoteraapiat saanud patsientidega võrreldes muude (rinnanääret mittehaaravate) primaarsete kasvajate madalamat esinemissagedust (9,9% versus 12,4%).

Põhiuuringus, kus kõikide patsientide jälgimisperioodi mediaankestus oli 119 kuud (0163,94) ja eksemestaaniga ravi mediaankestus 30 kuud (040,41), teatati luumurdude esinemisest 169 (7,3%) eksemestaani rühma patsiendil võrreldes 122 (5,2%) tamoksifeeni rühma patsiendiga (p = 0,004).

IES-uuringus varajase rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel saadud efektiivsuse tulemused (ITT) 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 34,5-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba 213 306 0,69 (95% CI: 0,58...0,82) 0,00003 elulemusa Rinnanäärmevähi- 171 262 0,65 (95% CI: 0,54...0,79) <0,00001 vaba elulemusb Kontralateraalne 8 25 0,32 (95% CI: 0,15...0,72) 0,00340 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta 142 204 0,70 (95% CI: 0,56...0,86) 0,00083 elulemusc Üldine elulemusd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67...1,10) 0,22962 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 52-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba 354 453 0,77 (95% CI: 0,67...0,88) 0,00015 elulemusa Rinnanäärmevähi- 289 373 0,76 (95% CI: 0,65...0,89) 0,00041 vaba elulemusb Kontralateraalne 20 35 0,57 (95% CI: 0,33...0,99) 0,04158 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta 248 297 0,83 (95% CI: 0,70...0,98) 0,02621 elulemusc Üldine elulemusd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71...1,02) 0,07362 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 87-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba 552 641 0,84 (95% CI: 0,75...0,94) 0,002 elulemusa Rinnanäärmevähi- 434 513 0,82 (95% CI: 0,72...0,94) 0,00263 vaba elulemusb Kontralateraalne 43 58 0,74 (95% CI: 0,50...1,10) 0,12983 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta 353 409 0,85 ((95% CI: 0,74...0,98) 0,02425 elulemusc Üldine elulemusd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77...1,02) 0,08972 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 119-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba 672 761 0,86 (95% CI: 0,77...0,95) 0,00393 elulemusa Rinnanäärmevähi- 517 608 0,83 (95% CI: 0,74...0,93) 0,00152 vaba elulemusb Kontralateraalne 57 75 0,75 (95% CI: 0,53...1,06) 0,10707 rinnanäärmevähk

Hilisretsidiivideta 411 472 0,86 (95% CI: 0,75...0,98) 0,02213 elulemusc Üldine elulemusd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81...1,04) 0,15737 CI (confidence interval) = usaldusintervall; IES (Intergroup Exemestane Study) = rühmadevaheline eksemestaani uuring; ITT (intention-to-treat) = ravikavatsuslik. a Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma mis tahes põhjusel. b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu. c Hilisretsidiivideta elulemust defineeritakse kui kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma rinnanäärmevähi tõttu. d Üldist elulemust defineeritakse kui surma mis tahes põhjusel.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud retsenseeritud ja kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani annuses 25 mg ööpäevas, tõestati elulemuse, progresseerumiseni kuluva aja ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kelle kaugelearenenud rinnanäärmevähk oli adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esmavaliku ravina kasutatud tamoksifeeniga ravi järel või ajal progresseerunud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Eksemestaan imendub pärast eksemestaani tablettide suukaudset manustamist kiiresti. Seedetraktis imendub suur osa annusest. Absoluutne biosaadavus inimesele ei ole teada, kuigi seda piirab eeldatavalt ulatuslik metaboliseerumine esmasel maksapassaažil. Sarnase toime tulemusena oli absoluutne biosaadavus rottidel ja koertel 5%. Pärast ühekordset annust 25 mg saavutatakse maksimaalsed tasemed vereplasmas 18 ng/ml 2 tunni pärast. Manustamine koos söögiga suurendab biosaadavust 40%.

Jaotumine Eksemestaani suukaudse biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotusmaht on ca 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid punalibledega ei seondu.

Pärast korduvat manustamist eksemestaan ettearvamatult ei kuhju.

Eritumine Eksemestaani metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP 3A4 isoensüümi poolt ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi poolt, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani suukaudse biosaadavuse suhtes korrigeerimata kliirens on ca 500 l/h.

Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Uriiniga eritub muutumatul kujul 1% annusest. 14C-märgistusega eksemestaan elimineerus uriini ja roojaga võrdsel hulgal (40%) ühe nädala jooksul.

Erirühmad

Vanus Eksemestaani süsteemse ekspositsiooni ja uuringus osalejate vanuse vahel olulist korrelatsiooni ei esinenud.

Neerukahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CL < 30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne ekspositsioon 2 korda suurem kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutusprofiili arvestades ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Maksakahjustus Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on eksemestaani ekspositsioon 2...3 korda suurem kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutusprofiili arvestades ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud Rottide ja koertega tehtud kroonilise toksilisuse uuringute tulemused, nt toime reproduktiivorganitele ja nende manustele, olid üldjuhul omistatavad eksemestaani farmakoloogilisele toimele. Muid toksilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati ainult ekspositsioonide korral, mida peeti maksimaalsest inimesel tekkivast ekspositsioonist nii palju suuremateks, et need olid kliinilise kasutamise suhtes väheolulised.

Mutageensus Eksemestaan ei olnud genotoksiline bakterite (Amesi test), V79 hiina hamstri rakkude, rottide hepatotsüütide ega hiire rakkude pisituumade testis. Kuigi eksemestaan oli lümfotsüütidele in vitro klastogeenne, ei olnud sellel klastogeenset toimet kahes in vivo uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus Eksemestaan oli rottidele ja küülikutele embrüotoksiline süsteemse ekspositsiooni tasemetel, mis olid sarnased nendele, mis saadi inimestel annusega 25 mg ööpäevas. Teratogeensuse kohta tõendid puudusid.

Kartsinogeensus Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel raviga seotud kasvajaid ei täheldatud. Isaste rottidega lõpetati uuring 92. nädalal kroonilisest nefropaatiast põhjustatud varase surma tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtega täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemise suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, millist toimet on hiirtel täheldatud, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutuubulite adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ja seda esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse ekspositsiooni kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtki neist täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimise suhtes eksemestaaniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mannitool (E421) kopovidoon krospovidoon mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid naatriumtärklisglükolaat (A-tüüp) magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate hüpromelloos (E464)

makrogool 400 titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid/polüvinüülideenkloriid/alumiiniumblistrid: Pakendis 30 õhukese polümeerikattega tabletti (blistris 10 tabletti).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

696610

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.03.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2022