RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml multivesikulaarset liposoomset dispersiooni sisaldab 13,3 mg bupivakaiini.

Üks 10 ml toimeainet prolongeeritult vabastava süstedispersiooni viaal sisaldab 133 mg bupivakaiini.

Üks 20 ml toimeainet prolongeeritult vabastava süstedispersiooni viaal sisaldab 266 mg bupivakaiini.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

• Üks 10 ml viaal sisaldab 21 mg naatriumi.
• Üks 20 ml viaal sisaldab 42 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon

Valge kuni valkjas liposoomne dispersioon vees.

Dispersioon on pH-ga 5,8 kuni 7,8 ja isotooniline (260–330 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

EXPAREL liposomal on näidustatud (vt lõik 5.1):

• täiskasvanutel õlapõimiku või reienärvi blokaadiks operatsioonijärgse valu ravis;
• täiskasvanutel ja 6-aastastel ja vanematel lastel väikeste kuni keskmiste operatsioonihaavade paikseks tuimestuseks somaatilise operatsioonijärgse valu ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

EXPAREL liposomalit tuleb manustada kohas, kus on olemas väljaõppinud töötajad ja nõuetekohased elustamisvahendid, et ravida kiiresti patsiente, kellel ilmnevad neuroloogilise või kardiaalse toksilisuse tunnused.

Annustamine

EXPAREL liposomali soovitatud annus täiskasvanutele ja 6-aastastele ja vanematele lastele põhineb järgmistel teguritel:

• operatsioonikoha suurus;
• ala katmiseks vajalik maht;
• patsiendispetsiifilised tegurid.

Maksimaalset annust 266 mg (20 ml lahjendamata ravimit) ei tohi ületada.

Paikne tuimestus (infiltratsioon väikeste kuni keskmise suurusega kirurgiliste haavade ümber)

• Varbanuki operatsiooni käigus manustati patsientidele kokku 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomalit, millest 7 ml inflitreeriti osteotoomia piirkonna kudedesse ja 1 ml subkutaansesse koesse.
• Hemorroidektoomiat käigus lahjendati kokku 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomalit 10 ml

tavalise füsioloogilise lahusega (kokku 30 ml), mis jagati 5 ml osadeks. Süstimiseks visualiseeriti anaalsfinkterit kella numbrilauana ja aeglaselt infiltreeriti üks osa igasse paarisnumbrisse.

• 6-aastastele ja vanematele lastele tuleb EXPAREL liposomalit manustada annuses kuni 4 mg/kg (maksimaalselt mitte rohkem kui 266 mg). EXPAREL liposomalit võib manustada kas olemasoleval kujul või lahjendatult tavalise (0,9%) füsioloogilise lahusega mahu suurendamiseks lõpliku kontsentratsioonini 0,89 mg/ml (s.t lahjendamise suhtega mahult 1:14). Lahjendatud kogumaht sõltub sisselõike pikkusest. Näiteid vt lõik 6.6.

Perifeerne närviblokaad (reienärv, õlapõimik)

• Kogu põlveliigese plastika käigus manustati patsientidele reienärvi blokaadiks 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomalit.

• Kogu õlaliigese plastika või rotaatormanseti paranduse käigus lahjendati kokku 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomalit tavalise füsioloogilise lahusega (kogumaht 20 ml) õlapõimiku närviblokaadiks.

Koosmanustamine teiste lokaalanesteetikumidega

Lokaalanesteetikumide toksilised mõjud on kuhjuvad ja nende koosmanustamisel, arvestades lokaalanesteetikumi annust ja EXPAREL liposomali laiemat farmakokineetilist profiili, tuleks olla ettevaatlik, jälgides muuhulgas lokaalanesteetikumide süsteemse toksilisusega seotud neuroloogilisi ja kardiovaskulaarseid mõjusid. Vt lõik 4.5.

EXPAREL liposomal on liposoomne preparaat ja seda ei tohi kasutada bupivakaiini mistahes muu vormi asemel. Bupivakaiinvesinikkloriidi (kohese vabastusega vormid) ja EXPAREL liposomalit võib manustada samaaegselt samas süstlas, eeldusel, et bupivakaiini lahuse ja EXPAREL liposomali annuse suhe milligrammides ei ole suurem kui 1:2. Segu valmistamisel ei tohi kasutatava bupivakaiini kogus kokku (EXPAREL liposomal + bupivakaiinvesinikkloriid) täiskasvanutel ületada 400 mg bupivakaiinvesinikkloriidile vastavat kogust. Lisateabe saamiseks vt lõik 4.4.

Eripopulatsioonid

Eakad (65 aastat ja vanemad) Eakatele patsientidele EXPAREL liposomali annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, sest bupivakaiini puhul on teada, et neerud eritavad seda oluliselt, ning toksiliste reaktsioonide risk bupivakaiini suhtes võib olla puuduliku neerufunktsiooniga patsientide seas suurem. Annuse kohandamine ei ole vajalik; kuid mõne vanema inimese suuremat tundlikkust ei saa välistada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Eakatel patsientidel võib suureneda kukkumiste risk.

Neerupuudulikkus Bupivakaiini või selle metaboliitide puhul on teada, et neerud eritavad neid oluliselt, ning puuduliku neerufunktsiooniga patsientide seas võib toksiliste reaktsioonide risk olla suurem. EXPAREL liposomali annuse valimisel tuleks arvestada puuduliku neerufunktsiooniga (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksapuudulikkus Bupivakaiini metaboliseerib maks. Kerge maksapuudulikkusega (Child-Pughi skaalal 5…6) või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ skaalal 7…9) patsientidel ei ole annuse kohandamine

vajalik. EXPAREL liposomali kasutamise soovitamiseks raske (Child-Pugh’ skaalal ≥ 7) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4 ja 5.2) ei ole piisavalt andmeid. Lapsed EXPAREL liposomali ohutus ja efektiivsus manustamisel paikseks tuimestuseks 1 kuni vähem kui 6 aasta vanustele lastele ega närviblokaadiks 1 kuni vähem kui 18 aasta vanustele lastele ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

EXPAREL liposomalit ei tohi kasutada alla 1 aasta vanustel lastel, sest vastsündinutel ja väikelastel on väiksem võime metaboliseerida anesteetikume väljaarenemata maksasüsteemi tõttu.

Manustamisviis

EXPAREL liposomalit võib manustada vaid infiltratsiooni teel või perineuraalselt.

EXPAREL liposomal on ette nähtud ainult ühekordseks manustamiseks.

EXPAREL liposomalit tuleb süstida aeglaselt (üldiselt 1 kuni 2 ml süste kohta) ja sagedasti aspireerides, kui see on kliiniliselt sobilik, et välistada veri ja minimeerida tahtmatu intravaskulaarse süste riski.

EXPAREL liposomalit tuleb manustada 25 G või suurema avaga nõelaga, et säilitada liposoomse bupivakaiini osakeste strukturaalset terviklikkust.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus amiidide rühma kuuluvate lokaaanesteetikumide suhtes.
• Paratservikaalne blokaad sünnitusabis, kuna on loote bradükardia või surma risk.
• Veresoonesisene manustamine.
• Intraartikulaarne manustamine (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus ja ohutus suuremate kõhuõõne, vaskulaarsete ja rindkere operatsioonide ajal ei ole tõestatud.

Lokaalanesteetikumide süsteemne toksilisus

Kuna bupivakaiini manustamisega on seotud potentsiaalne risk eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks, tuleb mistahes bupivakaiini sisaldavat toodet manustada kohas, kus on olemas väljaõppinud töötajad ja vahendid, et ravida kiiresti patsiente, kellel ilmnevad neuroloogilise või kardiaalse toksilisuse tunnused.

Pärast bupivakaiini süstimist tuleb hoolikalt ja pidevalt jälgida kardiovaskulaarseid ja respiratoorseid (hingamise piisavus) elulisi näitajaid ja patsiendi teadvusseisundit. Rahutus, ärevus, seosetu jutt, peapööritus, tuimus ning suu ja huulte kihelus, metalne maitse, kohin kõrvades, pearinglus, udune nägemine, värinad, tõmblused, depressioon või unisus võivad olla kesknärvisüsteemi toksilisuse hoiatusmärgid. Lokaalanesteetikumi toksilised kontsentratsioonid veres pärsivad südame juhtesüsteeme ja ergastavust, mis võivad kaasa tuua atrioventikulaarse blokaadi, ventrikulaarse arütmia ja südame seiskumise, mis võib olla fataalne. Lisaks pärsivad lokaalanesteetikumide toksilised kontsentratsioonid südamelihase kontraktiilsust ja põhjustavad perifeerset vasodilatatsiooni, mis toob kaasa madalama südame väljutusmahu ja arteriaalse vererõhu.

Lokaalanesteetikumide tõttu tekkinud neuroloogilisest või kardiovaskulaarsest toksilisusest tingitud ägedad hädaolukorrad on üldiselt seotud kõrgete plasmakontsentratsioonidega, mida nähakse lokaalanesteetikumide terapeutilise kasutamise ajal või lokaalanesteetikumi lahuse tahtmatu süstimise tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.9). Bupivakaiini ja teiste amiidi sisaldavate ravimite mitme annuse süstimisel võib iga korduv annus põhjustada plasmakontsentratsioonide olulist tõusu toimeaine või selle metaboliitide aeglase ladestumise või aeglase metaboolse degragatsiooni tõttu. Kõrgenenud kontsentratsioonide talutavus sõltub patsiendi seisundist.

Turuletulekujärgselt on täheldatud potentsiaalseid lokaalanesteetikumidest põhjustatud süsteemse toksilisuse juhtumeid. Kuigi enamik registreeritud tekkeajaga juhtumitest täheldati vähem kui 1 tunni möödumisel EXPAREL liposomali manustamisest, oli tekkimiseni kulunud aeg vähestel juhtudel ka üle 24 tunni. Seost potentsiaalse lokaalanesteetikumidest põhjustatud süsteemse toksilisuse ja kirurgilise protseduuri või manustamisteega EXPAREL liposomali puhul ei leitud, kuid EXPAREL liposomali korduv manustamine, üleannustamine või samaaegne kasutamine teiste lokaalanesteetikumidega võib suurendada lokaalanesteetikumidest põhjustatud süsteemse toksilisuse riski (vt lõik 4.5).

Neuroloogilised toimed

Kesknärvisüsteemi reaktsioone iseloomustab aktiivsuse suurenemine ja/või pärssumine. Võib esineda rahutus, ärevus, pearinglus, kohin kõrvades, udune nägemine või värinad, mis võivad areneda krampideks. Siiski võib aktiivsuse suurenemine olla lühiajaline või puududa ja pärssumine on esimene kõrvaltoime ilming. Sellele võib kiirelt järgneda unisus, pärast mida teadvusetus ja hingamise seiskumine. Teised kesknärvisüsteemi mõjud võivad olla iiveldus, oksendamine, külmavärinad ja pupillide ahenemine. Lokaalanesteetikumidega seotud krambihoogude esinemus sõltub kasutatud tootest ja manustatud koguannusest.

Lokaalse närviblokaadi neuroloogiliste mõjude hulka võivad kuuluda püsiv anesteesia, paresteesia, nõrkus ja paralüüs, millest taastumine võib kõigil juhtudel olla aeglane, ebatäielik või üldse puududa.

Kardiovaskulaarse funktsiooni puudulikkus

Bupivakaiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on kardiovaskulaarse funktsiooni puudulikkus, kuna nende võime kompenseerida nende ravimipreparaatide tekitatud atrioventikulaarse ülejuhte pikenemisega seotud muutusi võib olla väiksem.

Maksapuudulikkus Bupivakaiin metaboliseerub maksas, mistõttu tuleks seda kasutada maksahaigusega patsientidel ettevaatlikult. Tõsise maksahaigusega patsientidel on suurem risk toksiliste plasmakontsentratsioonide tekkeks, kuna nad ei ole võimelised lokaalanesteetikume normaalselt metaboliseerima. Mõõduka või raske maksahaigusega patsientide puhul tuleb kaaluda suuremat jälgimist lokaalanesteetikumide süsteemse toksilisuse suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Ainult 6% bupivakaiini eritatakse uriini muutmata kujul. Bupivakaiini metaboliidid erituvad teadaolevalt suures osas neerude kaudu. Eritumist uriiniga mõjutavad kuseteede verevarustus ja uriini pH-d mõjutavad tegurid. Uriini happelisemaks muutmine kiirendab neerude võimet lokaalanesteetikume eemaldada. Lokaalanesteetikumide mitmeid farmakokineetilisi näitajaid võivad oluliselt mõjutada neeruhaiguse olemasolu, uriini pH-d mõjutavad tegurid ja neeru verevool. Seega võib selle ravimpreparaadi toksiliste reaktsioonide risk olla suurem puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel.

Allergiline reaktsioon

Allergilist tüüpi reaktsioonid esinevad harva ülitundlikkuse tõttu lokaalanesteetikumi või teiste koostisosade suhtes. Neid reaktsioone iseloomustavad sümptomid, nagu urtikaaria, sügelus, erüteem, angioneurootiline turse (sh kõriturse), tahhükardia, aevastamine, iiveldus, oksendamine, pearinglus, sünkoop, liigne higistamine, kõrge temperatuur ja anafülaktilised sümptomid (sh raske hüpotensioon). Teatatud on ristreaktsioonidest amiidi tüüpi lokaalanesteetikumi grupi liikmete seas. Allergilisi sümptomeid tuleb ravida sümptomaatiliselt. Kondrolüüs

Lokaalanesteetikumide, sealhulgas EXPAREL liposomali intraartikulaarne infusioon pärast artroskoopilist ja teisi kirurgilisi protseduure on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Turustamisjärgselt on teatatud kondrolüüsi esinemisest sellist infusiooni saavate patsientide seas.

Methemoglobineemia

Lokaalanesteetikumi kasutusega seoses on teatatud methemoglobineemia juhtumitest. Kuigi kõikidel patsientidel on methemoglobineemia tekke risk, on seisundi kliiniliste sümptomite tekke risk suurem alla 6 kuu vanustel imikutel ja patsientidel, kellel on glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi vaegus, kaasasündinud või idiopaatiline methemoglobineemia, südame- või kopsupuudulikkus või samaaegne kokkupuude oksüdeerivate ainetega või nende metaboliitidega (vt lõik 4.5). Kui neil patsientidel on vaja kasutada lokaalanesteetikume, on soovitatav jälgida hoolikalt methemoglobineemia sümptomeid ja tunnuseid.

Methemoglobineemia sümptomid ja tunnused võivad ilmneda kohe või mõni tund pärast kokkupuudet ja neid iseloomustab naha sinakas värv ja vere ebanormaalne värv. Methemoglobiini tasemed võivad jätkuvalt tõusta; seega on kohe vaja alustada ravi, et hoida ära tõsisemaid närvisüsteemi ja kardiovaskulaarsed kõrvaltoimeid, sh krambihood, kooma, arütmia ja surm. Sellisel juhul tuleks lõpetada ravi bupivakaiiniga ja ka mistahes muu oksüdeeriva ravimipreparaadiga. Sõltuvalt sümptomite raskusest võivad patsiendid vajada toetavat ravi (st hapnikuravi, hüdratatsioon). Veel raskemad sümptomid võivad vajada ravi metüleensinisega, vereülekannet või hüperbaarset hapnikravi.

EXPAREL liposomalile eriomased hoiatused ja ettevaatusabinõud

Teised bupivakaiini vormid ei ole bioekvivalentsed, isegi kuigi annus milligrammides on sama. Seega pole võimalik teisendada bupivakaiini teiste ravimvormide annuseid EXPAREL liposomaliks ja vastupidi. Asendamine mistahes teiste bupivakaiini sisaldavat toodetega ei ole lubatud.

EXPAREL liposomali ja bupivakaiinvesinikkloriidi samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik, eelkõige manustamisel ülihea vaskularisatsiooniga piirkondadesse, kus eeldatav süsteemne imendumine on suurem. EXPAREL-i segamist teiste lokaalanesteetikumidega ei ole lastel uuritud ning see ei ole soovitatav. Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud EXPAREL liposomali kasutamist pärast teiste bupivakaiini ravimvormide kasutamist. Siiski võib kliinilises praktikas bupivakaiinvesinikkloriidi manustada arvestades vastavaid farmakokineetilisi profiile ja konkreetset patsienti. Nagu kõikide lokaalanesteetikumide puhul, peavad arstid hindama koguannuse põhjal lokaalanesteetikumi süsteemse toksilisuse riski vastavalt manustamise ajale.

EXPAREL liposomalit ei ole hinnatud järgmiste kasutuste osas ja seetõttu ei soovitata seda tüüpi analgeesia või manustamisteede puhul:

• epiduraalne;
• intratekaalne.

EXPAREL liposomalit ei ole soovitatav kasutada reienärvi blokaadiks, kui patsiendi taastumisplaanis on ette nähtud varajane liikumine ja kõndimine (vt lõik 4.7).

EXPAREL liposomali kasutamisega võivad kaasneda sensoorsed ja/või motoorsed häired, kuid see on ajutine ja selle kestus sõltub süstekohast ja manustatud annusest. Kliinilised uuringud on näidanud, et ajutise sensoorsed ja/või motoorsed häired võivad kesta kuni 5 päeva. Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab 21 mg naatriumi ühes 10 ml viaalis ja 42 mg naatriumi ühes 20 ml viaalis, mis on võrdne vastavalt 1,1%-ga ja 2,1%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

EXPAREL liposomali kasutamine koos teiste lokaalanesteetikumidega

Teiste lokaalanesteetikumide lisamisel kuni 96 tunni jooksul pärast EXPAREL liposomali manustamist tuleb arvesse võtta bupivakaiini koguekspositsiooni.

EXPAREL liposomali kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes saavad teisi lokaalanesteetikume või toimeaineid, mis on struktuurilt lähedased amiidi tüüpi lokaalanesteetikumidele, nt teatavad antiarütmikumid, nagu lidokaiin ja meksiletiin, sest süsteemsed toksilised toimed on aditiivsed.

Teised bupivakaiini sisaldavad ravimid EXPAREL liposomali manustamisel koos bupivakaiinvesinikkloriidiga sõltub mõju EXPAREL liposomali farmakokineetilistele ja/või füsiokeemilistele omadustele kontsentratsioonist. Seega võib bupivakaiinvesinikkloriidi manustada samaaegselt samas süstlas, eeldusel, et bupivakaiinvesinikkloriidi lahuse ja EXPAREL liposomali annuste suhe milligrammides ei ole suurem kui 1:2. Bupivakaiinvesinikkloriidi ja EXPAREL liposomali summaarne kogus ei tohi täiskasvanutele koos manustamisel olla suurem kui kogus, mis vastab 400 mg bupivakaiinvesinikkloriidile (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Bupivakaiini mittesisaldavad lokaalanesteetikumid EXPAREL liposomalit võib segada ainult bupivakaiiniga, kuna segamine kas lidokaiini, ropivakaiini või mepivakaiiniga on põhjustanud bupivakaiini kohest vabanemist ravimi manustamissüsteemi multivesikulaarsetest liposoomidest. Kui EXPAREL liposomalit segada lidokaiiniga, seondub lidokaiin liposoomidega, mistõttu bupivakaiin surutakse välja ja vabaneb kiiresti. Väljatõrjumist saab ennetada, tagades, et EXPAREL liposomalit manustatakse vähemalt 20 minutit pärast lidokaiini manustamist. Andmed puuduvad teiste lokaalanesteetikumide manustamise kohta enne EXPAREL liposomali manustamist. Oksüdeerivad ravimipreparaadid

Patsientidel kellele manustatakse lokaalanesteetikume, võib olla suurem risk methemoglobineemia tekkeks, kui nad samal ajal puutuvad kokku järgmiste oksüdeerivate ravimpreparaatidega.

• Nitraadid/nitritid - nitroglütseriin, nitroprussiid, lämmastikoksiid, dilämmastikoksiid
• Lokaalanesteetikumid - bensokaiin, lidokaiin, bupivakaiin, mepivakaiin, tetrakaiin, prilokaiin, prokaiin, artikaiin, ropivakaiin
• Antineoplastilised ravimid - tsüklofosfamiid, flutamiid, rasburikaas, isofamiid, hüdroksüuurea
• Antibiootikumid - dapsoon, sulfoonamiidid, nitrofurantoiin, para-aminosalitsüülhape
• Malaariavastased ravimid - klorokviin, primakviin
• Krambivastased ained - fenütoiin, naatriumvalproaat, fenobarbitaal
• Muud ravimid - atsetaminofeen, metoklopramiid, sulfa-grupi ravimid (nt sulfasalasiin), kiniin

Muud ravimpreparaadid

Kui kasutada paikset antiseptikut, nagu povidoonjodiid, tuleb lasta manustamiskohal kuivada, enne kui sinna EXPAREL liposomalit manustatakse. EXPAREL liposomalil ei tohiks lasta kokku puutuda antiseptikutega, nagu povidoonjodiidi lahus (vt ka lõik 6.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Bupivakaiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). EXPAREL liposomalit ei ole soovitata kasutada raseduse ajal ja naistel, kes on reproduktiivses eas ega kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Bupivakaiini ja selle metaboliiti pipekoloksülidiiti esineb inimese piimas madalal tasemel. Puudub teave ravimi mõjude kohta rinnatoidul olevale imikule või ravimi mõjude kohta rinnapiima tootmisele. Kuna rinnatoidul oleval imikul on risk raskete kõrvaltoimete tekkeks, rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine EXPAREL liposomaliga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Kliinilised andmed EXPAREL liposomali toime kohta fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Bupivakaiin võib tugevalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleks teavitada eelnevalt, et bupivakaiini liposoomne dispersioon võivad põhjustada ajutist tundlikkuse või motoorse võime kadu. EXPAREL liposomali kasutamisel tekkida võiv sensoorne ja/või motoorne häire on ajutine ning selle määr ja kestvus on erinev sõltuvalt süstekohast, manustamisviisist (s.t paikseks tuimestuseks või närviblokaadiks) ja manustatud annusest ning see võib kesta kuni 5 päeva, nagu näitavad kliinilised uuringud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes EXPAREL liposomaliga seotud kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 5%) olid düsgeusia (6,0%) ja suu hüpesteesia (6,5%). Kõige olulisemad EXPAREL liposomaliga seotud kõrvaltoimed olid süsteemsed toksilised reaktsioonid. Süsteemsed toksilised reaktsioonid ilmnevad tavaliselt varsti pärast bupivakaiini manustamist, kuid vahel võivad esineda hiljem. EXPAREL liposomali põhjustatud raske kesknärvisüsteemi toksilisus võib tekitada krampe (< 0,001% turustamisjärgsete andmete põhjal). EXPAREL liposomali põhjustatud raske kardiaalne toksilisus võib tekitada rütmihäireid (0,7% kliiniliste uuringute põhjal), rasket hüpotensiooni (0,7% kliiniliste uuringute põhjal) ja/või südameseiskust (< 0,001% turustamisjärgsete andmete põhjal).

Kõrvaltoimete tabel täiskasvanutel

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgses jälgimises EXPAREL liposomaliga seotud kõrvaltoimed täiskasvanutel on toodud tabelis 1 vastavalt MeDRA organsüsteemi klassile ja sagedusele. Sagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100); harv (>1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga sageduskategooria raames on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Ravimi kõrvaltoimete tabel täiskasvanutel Organsüsteemi klass Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus Psühhiaatrilised häired Harv Segane olek, ärevus Närvisüsteemi häired Sage Düsgeusia Silma kahjustused Harv Nägemise halvenemine, udune nägemine Kõrva ja labürindi Harv Kahelikuulmine kahjustused Südamehäired Aeg-ajalt Bradükardia, tahhükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Harv Apnoe, hüpoksia, atelektaas, düspnoe, orofarüngeaalne mediastiinumi häired valu Seedetrakti häired Sage Oksendamine, kõhukinnisus, suu hüpesteesia, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Urtikaaria, üldine sügelus, sügelus, nahaärritus kahjustused Harv Ravimlööve, hüperhidroos, erüteem, lööve, küüne Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Vähenenud liikuvus, lihasnõrkus, lihasspasmid, lihaste kahjustused tõmblemine, liigesvalu Neerude ja kuseteede häired Teadmata Uriinipeetus Üldised häired ja Aeg-ajalt Püreksia manustamiskoha reaktsioonid Harv Perifeerne turse, mittekardiaalne rindkerevalu, Uuringud Aeg-ajalt Kõrgem kreatiniini, alaniini aminotransferaasi, Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Kontusioon, protseduurijärgne ödeem, kukkumine protseduuritüsistused Harv Lihasevigastus, seroom, haava tüsistused, lõikuskoha Kõrvaltoimete tabel lastel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus lastel esinenud EXPAREL liposomaliga seotud kõrvaltoimed on toodud tabelis 2 MedDRA organsüsteemi klasside ja esindmissageduste järgi. Sagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga sageduskategooria raames on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Ravimi kõrvaltoimete tabel lastel

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus Närvisüsteemi häired Sage Hüpesteesia, paresteesia, põletustunne, pearinglus, Silma kahjustused Sage Nägemise halvenemine, nägemise hägustumine Kõrva ja labürindi Sage Hüpoakuusia kahjustused Südame häired Väga sage Tahhükardia Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe, tahhüpnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine, kõhukinnisus, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused Sage Lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihaste tõmblemine kahjustused Sage Lihaste ja luustiku valud rindkeres, valu jäsemes, Üldised häired ja Sage Valu rinnus, püreksia manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Sage Anesteesiast hilisem väljumine, seroom, kukkumine protseduuritüsistused Teadmata Lokaalanesteetikumide süsteemne toksilisus Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Harvadel juhtudel on teatatud üleannustamisest EXPAREL liposomaliga eraldi või koos teise lokaalanesteetikumiga. Süsteemsed toksilised reaktsioonid, mis hõlmavad peamiselt kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi, võivad esineda lokaalanesteetikumide kõrgete kontsentratsioonide tulemusel veres. Ligi 30% üleannustamise teadetest olid seotud kõrvaltoimetega.

Üleannustamise märgid ja sümptomid võivad olla kesknärvisüsteemi sümptomid (suuümbruse paresteesia, pearinglus, düsartria, segadus, nürimeelsus, taju- ja nägemishäired ning lõpuks krambid) ja südame-veresoonkonna sümptomid (kõrgenenud vererõhust ja tahhükardiast kardiodepressiooni, vererõhu languse, bradükardia ja asüstooliani).

Üleannustamise ravi

Lokaalanesteetikumi üleannustamise esimeste tunnuste ilmnemisel tuleb manustada hapnikku.

Krampide ravi esimene samm, sh hüpoventileerimise või apnoe korral, hõlmab kiiret tähelepanu hingamisteede avatud hoidmisele ja abistatud või kontrollitud ventileerimist hapnikuga ning manustamissüsteemi kasutamist, mis võimaldab maski kaudu saavutada kohene positiivne rõhk hingamisteedes. Kohe pärast nende ventileerimismeetmete rakendamist tuleb hinnata vereringe adekvaatsust, pidades silmas, et krambihoogude ravimiseks kasutatavad ravimipreparaadid pärsivad

aeg-ajalt vereringet, kui neid manustada intravenoosselt. Kui krambid peaksid jätkuma abistavast hingamisest hoolimata ja kui vereringe võimaldab, võib manustada intravenoosselt ülikiiretoimelisi barbituraate (nagu tiopentaal või tiamülaal) või bensodiasepiine (nagu diasepaam) väikeste annustena. Tsirkulatoorse depressiooni toetusravi võib vajada intravenoosset vedelike ja vajadusel vasopressori manustamist vastavalt kliinilisele olukorrale (nt efedriin, et suurendada südamelihase kontraktiilsust). Kohese ravita võivad nii krambid kui ka kardiovaskulaarne depressioon tuua kaasa hüpoksia, atsidoosi, bradükardia, rütmihäire ja südameseiskuse. Südameseiskuse korral tuleks alustada standardsete kardiopulmonaalsete elustamisvõtetega.

Pärast esialgset maskiga hapniku manustamist võib olla näidustatud endotrahheaalne intubatsioon ravimite abil, kui on raskusi patsiendi hingamisteede avatud hoidmisega või kui on näidustatud pikemaajaline hingamise toetus (abistatud või juhitud).

Turustamisjärgselt on mõne üleannustamise juhtumi ravimiseks kasutatud lipiidemulsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Anesteetikumid, amiidid, ATC-kood: N01BB01

Toimemehhanism

Bupivakaiin on keemiliselt ja farmakoloogiliselt seotud amiidi tüüpi lokaalanesteetikumidega. See on mepivakaiini homoloog ja keemiliselt seotud lidokaiiniga.

Lokaalanesteetikumid blokeerivad närviimpulsside tekke ja ülekande, tõstes arvatavasti närvi elektrilise ergastuvuse läve, aeglustades närviimpulsi ülekannet ja vähendades aktsioonipotentsiaali tõusmise määra.

Farmakodünaamilised toimed

Lokaalanesteetikumide süsteemne imendumine tekitab toimeid kardiovaskulaar- ja kesknärvisüsteemis. Tavaliste terapeutiliste annustega ja manustamisviisidega saavutatud kontsentratsioonide juures veres on muutused südame juhtesüsteemis, ergastuvuses, refraktaarsuses, kontraktiilsuses ja perifeersete veresoonte vastupanus minimaalsed. Siiski pärsivad lokaalanesteetikumi põhjustatud toksilised kontsentratsioonid veres südame juhtesüsteeme ja ergastavust, mis võivad kaasa tuua atrioventikulaarse blokaadi, ventrikulaarse arütmia ja südame seiskumise, mis võib olla fataalne. Lisaks pärsivad lokaalanesteetikumide toksilised kontsentratsioonid veres südamelihase kontraktiilsust ja põhjustavad perifeerset vasodilatatsiooni, mis toob kaasa madalama südame väljutusmahu ja arteriaalse vererõhu. Bupivakaiini plasmakontsentratsioonid, mida seostatakse toksilisusega, on erinevad. Kuigi 2000 kuni 4000 ng/ml kontsentratsioonide puhul on teatatud bupivakaiini toksilisuse varaste subjektiivsete kesknärvisüsteemi sümptomite ilmnemist, on teatatud toksilisuse sümptomitest ka juba 800 ng/ml juures.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tõhusust kinnitavad kliinilised uuringud EXPAREL liposomali tõhusust hinnati neljas topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus osales 703 patsienti, kellel oli mõõdukas kuni raske äge valu (valu intensiivsus 0…10 skaalal ≥ 4). Ägedat valu hinnati 24 tunni jooksul pärast varbanuki operatsiooni, 48 tunni jooksul pärast kogu õlaliigese plastika/rotaatormanseti korrigeerimist ning 72 tunni jooksul pärast hemorroidektoomiat ja kogu põlveliigese plastikat. 703 patsiendi seast raviti 352 EXPAREL liposomaliga ja 351 platseeboga.

Patsiendid olid operatsiooni tüübile vastava sooga (meeste/naiste suhe 329/374), keskmine vanus 53,4 aastat (vahemik 18…88 aastat [23,2% (n = 163) olid ≥ 65-aastased ja 6,3% (n = 44) olid ≥ 75-aastased (st eakad)]), kehamassiindeks 27,9 kg/m2 (vahemik 18,7…43,9), rass oli peamiselt valge (82,9%). Kõigis olulistes kliinilistes uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks valu intensiivsuse kõveraalune pindala (AUC). Kõikides uuringutes oli saadaval valu sümptomaatiline ravi, mis oli kohandatud operatsiooni tüübi ja kliinilise praktika järgi uuringu läbiviimise ajal. Tabel 3 3. faasi uuringute valu põhitulemusnäitajate kokkuvõte

Uuring / operatsiooni EXPAREL liposomali Esmane Ravi erinevus (95% P- tüüp annus (n) / Kontroll (n) tulemusnäitaja CI) väärtusa Lokaalanalgeesia uuringute valu põhitulemusnäitajate kokkuvõte Paikne tuimestus/ 266 mg (94) / platseebo hemorroidektoomia (93) 0-72 Paikne tuimestus/ 106 mg (97) / platseebo varbanuki operatsioon (96) 0-24 Regionaalanalgeesia uuringute valu tulemusnäitajate kokkuvõte Reienärvi blokaad / 266 mg (92) / platseebo TKAb (91) 0-72 Õlapõimiku närviblokaad / AUC VAS -118 (-151, -84) <0,0001 TSA/RCR a: samaväärsus p-väärtus; b: TKA uuring oli kombineeritud teise faasi (1. osa) ja kolmanda faasi (2. osa) uuring; siin on näidatud ainult kolmanda faasi tulemused. AUC: kõvera alune pindala; NRS-R: numbriline hindamisskaala puhkeolekus (numeric rating scale at rest); TKA: kogu põlveliigese plastika (total knee arthroplasty); VAS: visuaalne analoogskaala (visual analogue scale); TSA: kogu õlaliigese plastika (total shoulder arthroplasty); RCR: rotaatormansetti parandus (rotator cuff repair); (n): katsealuste arv. Tabel 4 3. faasi uuringute opioidide põhitulemusnäitajate kokkuvõte Blokaadi tüüp / EXPAREL liposomal Opioid-pääste- Opioidivabad isikud operatsiooni tüüp Annus / Kontroll ravimite kasutus Lokaalanalgeesia uuringute opioididega seotud põhitulemusnäitajate kokkuvõte Paikne tuimestus / 266 mg / platseebo Geomeetriline Opioidivaba 72 tunni hemorroidektoomia vähimruutkeskmine: 9,9 vs jooksul: Paikne tuimestus / 106 mg / platseebo Vähimruutkeskmine 3,8 vs Opioidivaba 24 tunni varbanuki operatsioon 4,7 tabletti jooksul: Regionaalanalgeesia uuringute opioididega seotud põhitulemusnäitajate kokkuvõte Reienärvi blokaada / 266 mg / platseebo Geomeetriline Ükski isik ei olnud TKA vähimruutkeskmine: 93,2 vs kummaski grupis 72.

Blokaadi tüüp / EXPAREL liposomal Opioid-pääste- Opioidivabad isikud operatsiooni tüüp Annus / Kontroll ravimite kasutus Õlapõimiku 133 mg / platseebo Vähimruutkeskmine: 25,0 vs Opioidivaba 48 tunni närviblokaad / 109,7 MME jooksul: TSA/RCR a:TKA uuring oli kombineeritud teise faasi (1. osa) ja kolmanda faasi (2. osa) uuring. TKA: põlveliigese totaalartroplastika; TSA: õlaliigese totaalartroplastika; RCR: rotaatormansetti parandus; MME = momentide meetod; LS = vähimruut. 469 patsienti 1645 patsiendist EXPAREL liposomali paikse tuimestuse ja perifeerse närviblokaadi kliinilistes uuringutes olid 65-aastased või vanemad ja 122 patsienti olid 75-aastased või vanemad. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada EXPAREL liposomaliga uuringute tulemusi laste ühe või mitme alarühma operatsioonijärgse analgeesia kohta (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). EXPAREL-i ohutust ja farmakokineetikat selle kasutamisel paikse tuimestusena 6-aastastel ja vanematel lastel toetavad uuringu 319 andmed, mis oli III faasi avatud, mitmekeskuseline uuring EXPAREL-i hindamiseks selle manustamisel infiltratsiooni teel 12 kuni vähem kui 17 aasta vanustele lastele, kellele tehti lülisamba operatsioon (1. rühm, n = 61) ja 6 kuni 12 aasta vanustele lastele, kellele tehti lülisamba- või südameoperatsioon (2. rühm, n = 34). 1. rühmas randomiseeriti uuringus osalejad suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati EXPAREL-i ühekordne annus 4 mg/kg (maksimaalselt 266 mg) või 2 mg/kg bupivakaiinvesinikkloriidi (maksimaalselt 175 mg). 2. rühmas said kõik uuringus osalejad EXPAREL-i ühekordse annuse 4 mg/kg (maksimaalselt 266 mg). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata EXPAREL-i farmakokineetikat 6-aastastel ja vanematel lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

EXPAREL liposomal on multivesikulaarsesse liposoomse ravimi manustamissüsteemi kapseldatud bupivakaiin. Manustamisel vabaneb bupivakaiini liposoomidest pika aja jooksul aeglases tempos.

Imendumine

EXPAREL liposomali manustamise tulemusena on bupivakaiini süsteemsed plasmasisaldused avastatavad 96 tunni jooksul pärast paikset infiltratsiooni ja kuni 120 tunni jooksul pärast närviblokaadi. Perifeersete närviblokaadide korral püsivad bupivakaiini süsteemsed plasmasisaldused üldjuhul kauem kui paikse infiltratsiooni korral. Bupivakaiini süsteemsed plasmasisaldused pärast EXPAREL liposomali manustamist ei ole korrelatsioonis paikse efektiivsusega. Bupivakaiini süsteemse imendumise määr sõltub manustatud ravimi koguannusest, manustamisviisist ja manustamiskoha verevarustusest.

EXPAREL liposomali paikse tuimestuse ja perifeerse närviblokaadi tüüpiliste annuste farmakokineetiliste parameetrite kirjeldav statistika täiskasvanute kohta on esitatud vastavalt tabelis 5 ja tabelis 6.

Tabel 5 Bupivakaiini farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte pärast EXPAREL liposomali üksikannuste manustamist paikse tuimestusena täiskasvanutele

Parameetrid C (ng/ml) 166 (92,7) 867 (353) max T (h) 2 (0,5–24) 0,5 (0,25–36) max AUC (h•ng/ml) 5864 (2038) 16 867 (7868) (0-t) AUC (h•ng/ml) 7105 (2283) 18 289 (7569) (inf) t (h) 34 (17) 24 (39) ½ AUC = plasmakontsentratsiooni ja alates 0-st kuni viimase mõõdetava kontsentratsioonini kestva aja suhte kõvera alune pindala; AUC = 0-t inf plasmakontsentratsiooni ja alates 0-st kuni lõpmatuseni ekstrapoleeritud aja suhte kõvera alune pindala; C = maksimaalne plasmakontsentratsioon; T = aeg, mis kulub C -ni jõudmiseks; t = terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg. max max max 1/2 Tabel 6 Bupivakaiini farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte pärast EXPAREL liposomali üksikannuste manustamist perifeerse närviblokaadina täiskasvanutele Parameetrid (kogu põlveliigese plastika) (kogu õlaliigese plastika) C (ng/ml) 282 (127) 577 (289) 209,35 (121) 460,93 (188) max T (h) 72 72 48 49 max AUC (0-t) 11 878 (7 870) 22 099 (11 137) 11426,28 (7855) 28669,07 (13205) (h•ng/ml) AUC (inf) 18 452 (12 092)* 34 491 (5 297)* 12654,57 (8031) 28774,03 (13275) (h•ng/ml) t (h) 29,0 (24)* 18,2 (6)* 11 (4) 15 (6) ½ AUC = plasmakontsentratsiooni ja alates 0-st kuni viimase mõõdetava kontsentratsioonini kestva aja suhte kõvera alune pindala; 0-t AUC = plasmakontsentratsiooni ja alates 0-st kuni lõpmatuseni ekstrapoleeritud aja suhte kõvera alune pindala; inf C = maksimaalne plasmakontsentratsioon; T = aeg, mis kulub C -ni jõudmiseks; t = terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg; max max max 1/2 Jaotumine EXPAREL liposomaliga vabaneb bupivakaiin liposoomsest struktuurist keeruka mehhanismi teel, mis hõlmab lipiidide barjäärmembraanide ümberorganiseerumist ja ravimi järgnevat difusiooni pika aja jooksul. Pärast seda, kui bupivakaiin on EXPAREL liposomalist vabanenud ja süsteemselt imendunud, on bupivakaiini jaotumine oodatavalt sama kui mistahes bupivakaiinvesinikkloriidi lahuse puhul. Bupivakaiin jaotub teataval määral kõikidesse kehakudedesse; kõrge kontrentratsioon on suure verevooluga organites nagu maks, kopsud, süda ja aju. Difusiooni määra ja ulatust mõjutab plasmavalkudega seonduvuse määr, ioniseerimise määr ja lipiidide lahustumise määr. Bupivakaiinil on kõrge valguga seostumise võime (95%), peamiselt happelise α1-glükoproteiiniga ja kõrgete kontsentratsioonide juures ka albumiiniga. Bupivakaiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist. Kirjanduse andmetel on bupivakaiini ekstraheerumise määr maksas 0,37 intravenoosse manustamise korral. Bupivakaiini jaotusruumala tasakaaluseisundis on 73 l. Metaboliseerumine Amiidi tüüpi lokaalanesteetikumid, nagu bupivakaiin, metaboliseeruvad peamiselt maksas, konjugeerides glükuroonhappega. Bupivakaiini metaboliseerub ulatuslikult, millest annab märku lähteravimi minimaalne hulk uriinis. Pipekolülksülidiin (PPX) on bupivakaiini peamine metaboliit; ligikaudu 5% bupivakaiinist muundub PPX-iks. Peamine PPX tekkega seotud maksaensüüm oli maksa

mikrosoomide põhjal CYP3A4, kuigi CYP2C19-l ja CYP2D6-l võib olla väike osakaal. Oluline ainevahetusrada on ka aromaatse tuuma hüdroksüülimine, mis annab vähem olulisi ainevahetussaadusi. Liposoomi lipiidkomponendid järgivad eeldatavalt sarnaseid ainevahetusradu, mis looduslikud lipiidid. Eritumine

Neerud on enamike lokaalanesteetikumide ja nende metaboliitide peamine eritusorgan. Uriiniga eritub ainult 6% bupivakaiini muutumatul kujul. Olemasolev neeruhaigus, uriini pH-d mõjutavad tegurid ja verevool neerudes võivad oluliselt mõjutada lokaalanesteetikumide mitmeid farmakokineetilisi näitajaid. Selle teadmise põhjal peaksid arstid olema ettevaatlikud, kui manustavad mistahes lokaalanesteetikume, sh EXPAREL liposomali, neeruhaigusega patsiendile. EXPAREL liposomali kliinilistel uuringutel põhinevate populatsiooni farmakokineetika mudelites kõigub näiv kliirens haava infiltratsiooni uuringutes 22,9 l/h-st kuni regionaalanalgeesia uuringutes 10,6 l/h-ni, ja flip-flop kineetika tõttu peegeldab see imendumiskiirust.

Eripopulatsioonid

Lapsed Bupivakaiini farmakokineetilised profiilid pärast EXPAREL-i manustamist ühekordse annusena paikseks tuimestuseks olid ühesuguste kirurgiliste protseduuride korral lastel ja täiskasvanud uuringus osalejatel sarnased. Bupivakaiini farmakokineetiliste näitajate kokkuvõte EXPAREL-i manustamisel paikseks tuimestuseks lülisamba või südame-rindkere protseduuridel 6-aastastel ja vanematel lastel on esitatud tabelis 7.

Tabel 7 Bupivakaiini farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte EXPAREL-i ja bupivakaiinvesinikkloriidi kasutamisel

Uuring Uuringuravi Kogu Cmax Kogu Tmax (h) AUC (0-t) AUC (0-inf) u nr Patsiendirühm m (annus) (ng/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) Lülisamba protseduurid

1. rühm: 12 kuni EXPAREL 357 (121) 1,1 9043 (3763) 14 246 (9119)

< 17 aastat (N = 16) 4 mg/kg (0,3; 26,1)

1. rühm: 12 kuni Bupivakaiin 564 (321) 0,9 5233 (2538) 5709 (3282)

319 < 17 aastat (N = 15) 2 mg/kg (0,3; 2,5)

2. rühm: 6 kuni EXPAREL 320 (165) 7,4 10 250 (5957) 11 570 (7307)

< 12 aastat (N = 2) 4 mg/kg (2,4; 12,3) Südame-rindkere protseduurid 319 2. rühm: 6 kuni EXPAREL 447 (243) 22,7 16 776 (7936) 26 164 (28 038) < 12 aastat (N = 21) 4 mg/kg (0,2; 54,5)

Eakad Närviblokaadi ja haava infiltratsiooni kliinilistel uuringutel põhinevates populatsiooni farmakokineetika mudelites täheldati eakatel patsientidel ligikaudu 29% väiksemat kliirensit, mida ei loetud kliiniliselt oluliseks.

Maksapuudulikkus Maksahaiguse olemasolu võib oluliselt mõjutada lokaalanesteetikumide mitmeid farmakokineetilisi näitajaid. Kerge kuni mõõduka maksahaigusega patsientidele EXPAREL liposomali manustamist käsitlenud uuring leidis, et nende patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski peaksid arstid, arvestades teadaolevat infot amiidi tüüpi lokaalanesteetikumide nagu bupivakaiin kohta, pidama silmas, et maksahaigusega patsiendid, eriti raske maksahaigusega, võivad olla vastuvõtlikumad amiidi tüüpi lokaalanesteetikumide võimaliku toksilisuse suhtes.

Neerupuudulikkus EXPAREL liposomali närviblokaadis kasutamise kliiniliste uuringute andmete põhjal teostatud populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kerge või mõõduka neerupuudulikkuse mõju. Raske neerupuudulikkusega patsientidel EXPAREL liposomalit ei uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Perifeersete närviblokaadide populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal vanus, sugu, kehakaal ja rass EXPAREL liposomali farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Bupivakaiini kartsinogeense mõju hindamise pikaajalisi uuringuid loomadel ei ole läbi viidud. Bupivakaiini mutageenset mõju ei ole määratud.

Bupivakaiin läbib platsentaarbarjääri. Kliiniliselt oluliste annuste juures põhjustas tiinetele rottidele ja jänestele manustatud subkutaanne bupivakaiin arengutoksilisust. Täheldati embrüo-loote surma jänestel ja järglaste väiksemat ellujäämist rottide puhul. Bupivakaiini mõju fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dierukoüülfosfatidüülkoliin (DEPC) Dipalmitoüülfosfatidüülglütserool (DPPG) Kolesterool parenteraalseks kasutamiseks Trikapriliin Naatriumkloriid Fosforhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

EXPAREL liposomalit ei tohi lahjendada veega või teiste hüpotooniliste preparaatidega, kuna see kahjustab liposoome. Lokaalsed antiseptikud, nagu joodpovidoon, näitasid tugevat koostoimet EXPAREL liposomaliga, kui lahuseid segada. See on tingitud lipiididega reageerivate antiseptikute pindaktiivsusest. Kui aga lokaalseid antiseptikuid kasutada nahapinnal ja lasta kuivada enne EXPAREL liposomali paikset manustamist, ei ole tavalise kliinilise praktika juures koostoimeid ette näha (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat

Pärast esmast avamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus polüpropüleensüstaldes on tõestatud 48 tunni jooksul külmkapis (2 °C...8 °C) ja 6 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25 °C). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist

Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus segatuna bupivakaiini teiste ravimvormidega on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25 °C). Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus segatuna 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või Ringerlaktaadi lahusega on tõestatud 4 tunni jooksul külmkapis (2 °C...8 °C) või toatemperatuuril (kuni 25 °C). Kui pakendi avamise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid: hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Avamata viaale võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 30 päeva. Viaale ei tohi külmikusse tagasi panna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml või 20 ml I tüüpi klaasist ühekordselt kasutatavad viaalid, mis on suletud etüleen- tetrafluoroetüleeni kattega butüülkummist halli punnkorgi ja alumiiniumümbrisega, millel on polüpropüleenist eemaldatav kate.

Saadaval 4 või 10 viaaliga pakendites.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

EXPAREL liposomali viaalid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Enne manustamist tuleb EXPAREL liposomali viaale visuaalselt kontrollida. Vahetult enne ravimi väljavõtmist tuleb viaale mitu korda õrnalt ümber pöörata, et osakesi redispergeerida.

EXPAREL liposomalit tuleb manustada 25 G või suurema läbimõõduga nõelaga, et tagada bupivakaiini liposoomide terviklikkus.

EXPAREL liposomalit saab manustada kasutusvalmis dispersioonina või lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidiga või Ringerlaktaadi lahusega kontsentratsioonini kuni 0,89 mg/ml (s.t 1 : 14 lahust mahu järgi). Infiltreeritud mahu mediaan lülisamba protseduuride puhul uuringus 319 (31 cm × 2 poolt × 3 kihti / 1,5 ml infiltraati 1 cm kohta) oli 124 ml. Infiltreeritud mahu mediaan südame protseduuride puhul uuringus 319 (13 cm × 2 poolt × 3 kihti / 1,5 ml infiltraati 1 cm kohta) oli 52 ml.

Bupivakaiinvesinikkloriidi (toimeainet kiiresti vabastavaid ravimvorme) võib manustada samaaegselt samas süstlas, eeldusel, et bupivakaiin-HCl lahuse ja EXPAREL liposomali annuste suhe milligrammides ei ole suurem kui 1:2. Bupivakaiinvesinikkloriidi ja EXPAREL liposomali täiskasvanutele manustatav annus kokku ei tohi ületada 400 mg bupivakaiinvesinikkloriidi kogust. Bupivakaiini sisaldus EXPAREL liposomalis on väljendatud bupivakaiini koguse kaudu, seega tuleb koos manustatava bupivakaiini üldkoguse arvutamiseks teisendada EXPAREL liposomalis sisalduva bupivakaiini annus bupivakaiinvesinikkloriidile vastavaks koguseks, korrutades EXPAREL liposomali annuse koefitsiendiga 1,128.

EXPAREL liposomali segu valmistamisel bupivakaiiniga või füsioloogilise lahusega või mõlemaga ei ole komponentide lisamise järjekord oluline.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pacira Ireland Ltd Unit 13 Classon House Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1489/001 EU/1/20/1489/002 EU/1/20/1489/003 EU/1/20/1489/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2020 Müügiloa uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Millmount Healthcare Limited Block-7 City North Business Campus Stamullen, Co. Meath K32 YD60 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon bupivakaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 ml toimeainet prolongeeritult vabastava süstedispersiooni viaal sisaldab 133 mg bupivakaiini.

3. ABIAINED

Sisaldab lisaks dipalmitoüülfosfatidüülglütserooli (DPPG), dierukoüülfosfatidüülkoliini (DEPC), kolesterooli parenteraalseks kasutamiseks, trikapriliini, naatriumkloriidi, fosforhapet ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon 4 x 10 ml viaalid 10 x 10 ml viaalid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Viaal on ühekordseks kasutamiseks. Infiltratsioon/perineuraalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Lugege infolehelt kõlblikkusaja kohta pärast esmast avamist ja lisateavet säilitamise kohta.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pacira Ireland Ltd Unit 13 Classon House Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/0/00/000/001 4 x 10 ml viaali EU/0/00/000/002 10 x 10 ml viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon bupivakaiin infiltratsioon/perineuraalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

133 mg/10 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon bupivakaiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml toimeainet prolongeeritult vabastava süstedispersiooni viaal sisaldab 266 mg bupivakaiini.

3. ABIAINED

Sisaldab lisaks dipalmitoüülfosfatidüülglütserooli (DPPG), dierukoüülfosfatidüülkoliini (DEPC), kolesterooli parenteraalseks kasutamiseks, trikapriliini, naatriumkloriidi, fosforhapet ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon 4 x 20 ml viaalid 10 x 20 ml viaalid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Viaal on ühekordseks kasutamiseks. Infiltratsioon/perineuraalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Lugege infolehelt kõlblikkusaja kohta pärast esmast avamist ja lisateavet säilitamise kohta.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pacira Ireland Ltd Unit 13 Classon House Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1489/003 4 x 20 ml viaali EU/1/20/1489/004 10 x 20 ml viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml toimeainet prolongeeritult vabastav süstedispersioon bupivakaiin infiltratsioon/perineuraalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

266 mg/20 ml

6. MUU