RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efexor XR, 37,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Efexor XR, 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Efexor XR, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Efexor XR, 37,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Iga toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 42,43 mg venlafaksiinvesinikkloriidi, mis vastab 37,5 mg venlafaksiinile.

Efexor XR, 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Iga toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 84,85 mg venlafaksiinvesinikkloriidi, mis

vastab 75 mg venlafaksiinile.

Efexor XR, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Iga toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 169,7 mg venlafaksiinvesinikkloriidi, mis vastab 150 mg venlafaksiinile.

INN. Venlafaxinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Efexor XR, 37,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Halli läbipaistmatu kapslikaane ja virsikuvärvi läbipaistmatu kapslikehaga kõva želatiinkapsel, suuruses 3 (15,9 mm x 5,82 mm), millele on punasega trükitud „W” ja „37,5”.

Efexor XR, 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Läbipaistmatu virsikuvärvi kõva želatiinkapsel, suuruses 1 (19,4 mm x 6,91 mm), millele on punasega trükitud „W” ja „75”.

Efexor XR, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Läbipaistmatu tumeoranž kõva želatiinkapsel, suuruses 0 (23,5 mm x 7,65 mm), millele on valgega trükitud „W” ja „150”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressioon. Depressiooni retsidiivide profülaktika. Generaliseerunud ärevushäire. Sotsiaalärevushäire. Paanikahäire, agorafoobiaga või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon Venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi soovituslik algannus on 75 mg üks kord ööpäevas. Kui patsiendil ei teki ravivastust algannusele 75 mg ööpäevas, võib vajalikuks osutuda annuse

suurendamine maksimaalse annuseni 375 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 2-nädalaste või pikemate intervallidega. Kui see on sümptomite raskuse tõttu kliiniliselt põhjendatud, võib annust suurendada sagedamini, kuid mitte lühema kui 4-päevase intervalliga. Annusega seotud kõrvaltoimete ohu tõttu võib annust suurendada alles pärast kliinilist hindamist (vt lõik 4.4). Kasutama peab väikseimat efektiivset annust.

Patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja vältel, tavaliselt mitu kuud või kauem. Ravi tulemuslikkust peab regulaarselt hindama iga patsiendi puhul individuaalselt. Depressiooni kordumise ennetamiseks võib osutuda vajalikuks veel pikemaajalisem ravi. Enamikul juhtudel on soovituslik annus depressiooni kordumise profülaktikaks sama mis ägeda depressiooni puhul.

Antidepressantravi peab jätkuma vähemalt kuue kuu jooksul pärast seisundi stabiliseerumist.

Generaliseerunud ärevushäire Venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi soovituslik algannus on 75 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei teki ravivastust algannusele 75 mg ööpäevas, võib vajalikuks osutuda annuse suurendamine maksimaalse annuseni 225 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 2-nädalaste või pikemate intervallidega.

Annusega seotud kõrvaltoimete ohu tõttu võib annust suurendada ainult pärast kliinilist hindamist (vt lõik 4.4). Kasutama peab väikseimat efektiivset annust.

Patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja vältel, tavaliselt mitu kuud või kauem. Ravi tulemuslikkust peab regulaarselt hindama iga patsiendi puhul individuaalselt.

Sotsiaalärevushäire Venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi soovituslik annus on 75 mg üks kord ööpäevas. Suuremate annuste täiendavat kasulikkust ei ole tõestatud.

Patsientidel, kellel algsele annusele 75 mg ööpäevas ravivastust ei teki, võib kaaluda annuse individuaalset suurendamist maksimaalse annuseni 225 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 2- nädalaste või pikemate intervallidega.

Annusega seotud kõrvaltoimete ohu tõttu võib annust suurendada ainult pärast kliinilist hindamist (vt lõik 4.4). Kasutama peab väikseimat efektiivset annust.

Patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja vältel, tavaliselt mitu kuud või kauem. Ravi tulemuslikkust peab regulaarselt hindama iga patsiendi puhul individuaalselt.

Paanikahäire Soovitatav on kasutada venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi annust 37,5 mg ööpäevas 7 päeva jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 75 mg-ni ööpäevas. Patsientidel, kellel annusele 75 mg ööpäevas ravivastust ei teki, võib vajalikuks osutuda annuse suurendamine maksimaalse annuseni 225 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 2-nädalaste või pikemate intervallidega.

Annusega seotud kõrvaltoimete ohu tõttu võib annust suurendada ainult pärast kliinilist hindamist (vt lõik 4.4). Kasutama peab väikseimat efektiivset annust.

Patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja vältel, tavaliselt mitu kuud või kauem. Ravi tulemuslikkust peab regulaarselt hindama iga patsiendi puhul individuaalselt.

Eakad patsiendid Venlafaksiini annuse spetsiaalset kohandamist ainuüksi patsiendi vanusest lähtudes ei peeta vajalikuks. Kuid eakate ravimisel peab olema ettevaatlik (nt neerukahjustuse tekkimise võimalus, võimalikud vanusest tingitud muutused neurotransmitterite tundlikkuses ja afiinsuses). Alati tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning annuse suurendamise vajaduse korral patsiente hoolikalt jälgida.

Lapsed Venlafaksiini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel.

Kontrollitud kliinilised uuringud depressiooniga lastel ja noorukitel ei näidanud venlafaksiini efektiivsust ega toeta venlafaksiini kasutamist neil patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Venlafaksiini kasutamise efektiivsust ja ohutust lastel ja alla 18-aasta vanustel noorukitel muude näidustuste puhul ei ole kindlaks määratud.

Maksakahjustusega patsiendid Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb üldiselt kaaluda venlafaksiini päevaannuse vähendamist 50% võrra. Kliirensi individuaalse varieerumise tõttu neil patsientidel võib olla soovitav määrata neile annus individuaalselt.

Raske maksakahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid. Soovitatav on olla ettevaatlik ja kaaluda annuse vähendamist rohkem kui 50% võrra. Raske maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb kaaluda ravist saadavat võimalikku kasu ja nende patsientide ravimisega kaasnevat ohtu.

Neerukahjustusega patsiendid Kuigi patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on 30 kuni 70 ml/min, ei ole vaja annust muuta, tuleb olla nende puhul ettevaatlik. Hemodialüüsi vajavatel ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min) patsientidel tuleb annust vähendada 50% võrra. Kliirensi individuaalse varieerumise tõttu neil patsientidel võib olla soovitav määrata neile annus individuaalselt.

Venlafaksiini kasutamise katkestamisel tekkida võivad ärajätunähud Ravi järsku katkestamist tuleb vältida. Ravi lõpetamisel venlafaksiiniga on soovitatav ärajätunähtude tekkevõimaluse vähendamiseks annust vähendada järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuid annuse järk-järguliseks vähendamiseks vajalik aeg ja annuse vähendamise ulatus võivad sõltuda annusest, ravi kestusest ja konkreetsest patsiendist. Mõnel patsiendil võib osutuda vajalikuks ravi lõpetada väga aeglaselt, järk-järgult mitme kuu või pikema perioodi jooksul. Kui pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist tekkivad sümptomid on talumatud, võib kaaluda jätkamist varem määratud annusega. Arst võib seejärel jätkata annuse vähendamist, kuid aeglasemalt.

Manustamisviis

Suukaudne.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid venlafaksiinikapsleid on soovitatav manustada koos toiduga iga päev ligikaudu samal ajal. Kapslid tuleb koos vedelikuga tervelt alla neelata ning neid ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada. Toimeainet kiirelt vabastavaid venlafaksiini tablette kasutavad patsiendid võib viia üle venlafaksiini prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisele lähima samaväärse päevaannusega. Näiteks toimeainet kiirelt vabastavate venlafaksiinitablettide kasutamiselt 37,5 mg kaks korda ööpäevas võib

minna üle venlafaksiini prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisele 75 mg üks kord ööpäevas. Võimalik, et vajalik on annuse individuaalne kohandamine.

Venlafaksiini prolongeeritult vabastavad kapslid sisaldavad sferoide, mis vabastavad toimeainet aeglaselt seedetrakti. Nende sferoidide lahustumatu osa elimineeritakse ning võib olla nähtav väljaheites.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi pöördumatu toimega monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega (MAOI) on vastunäidustatud serotoniinisündroomi ohu tõttu, mille sümptomiteks on agiteeritus, treemor ja hüpertermia. Ravi venlafaksiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist pöördumatu toimega monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga.

Ravi venlafaksiiniga tuleb katkestada vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöördumatu toimega monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üleannustamine Võttes arvesse alkoholi mõju kesknärvisüsteemile ja potensiaali põhjustada psüühikahäirete kliinilist halvenemist, samuti võimalikke koostoimeid venlafaksiiniga, sh kesknärvisüsteemi pärssimine, tuleb patsientidele soovitada mitte tarvitada alkoholi (lõik 4.5). Venlafaksiini üleannustamisest, sh surmaga lõppenud juhud, on teatatud valdavalt kasutamisel koos alkoholi ja/või teiste ravimitega (lõik 4.9).

Üleannustamise riski vähendamiseks tuleb venlafaksiini retsept välja kirjutada väikseimas annuses, mis tagaks patsiendi heaolu (vt lõik 4.9).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtude) suurenenud ohuga. Risk püsib kuni märgatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille raviks venlafaksiini kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja pärast annuse muutmist. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole. Lapsed Efexor XRi ei tohi kasutada laste ja alla 18-aasta vanuste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes on antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel esinenud platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatseid ja -mõtteid) ja vaenulikkust (valdavalt agressiivsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui hoolimata sellest otsustatakse kliinilise vajaduse tõttu patsienti ravida, tuleb patsienti hoolikalt jälgida enesetapuga seotud sümptomite suhtes. Peale selle puuduvad

pikaajalised andmed ravimi ohutuse kohta laste ja noorukite kasvule, küpsemisele ja kognitiiv- käitumuslikule arengule.

Serotoniinisündroom Nagu teiste serotoninergiliste ainete puhul, võib venlafaksiini kasutamise ajal kujuneda serotoniinisündroom, potentsiaalselt eluohtlik seisund, eriti ravimi kooskasutamisel teiste ainetega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (sealhulgas triptaanid, SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid, amfetamiinid, liitium, sibutramiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum], opioidid [nt buprenorfiin, fentanüül ja selle analoogid, tramadool, dekstrometorfaan, tapentadool, petidiin, metadoon ja pentasotsiin]), ainetega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (nagu MAO inhibiitorid, nt metüleensinine), serotoniini prekursoritega (näiteks trüptofaani asendajad) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomite hulka võivad kuuluda muutused vaimses seisundis (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, diarröa). Serotoniinisündroom oma kõige raskemal kujul võib sarnaneda MNS-iga, mis hõlmab hüpertermiat, lihasrigiidsust, autonoomset ebastabiilsust eluliste näitajate kiire fluktueerumise ja vaimse seisundi muutustega.

Kui venlafaksiini kooskasutamine serotoniini ja/või dopamiini neurotransmissioonisüsteemi mõjustavate ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine, eriti ravi alguses ja annuse suurendamise korral.

Venlafaksiini kooskasutamine serotoniini prekursoritega (näiteks trüptofaani asendajad) ei ole soovitatav.

Suletudnurga glaukoom Venlafaksiini kasutamisel võib tekkida müdriaas. Kõrgenenud silma siserõhuga või ägeda suletudnurga glaukoomi (kinnise nurga glaukoom) ohuga patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Vererõhk Venlafaksiiniga ravimisel on sageli esinenud annus-sõltuvat vererõhu kõrgenemist. Turuletulekujärgsel perioodil on mõnedel juhtudel esinenud kriitilisi vererõhu tõusu juhtusid, mis on vajanud viivitamatut ravi. Enne ravi alustamist tuleks kõiki patsiente jälgida kõrge vererõhu osas ning olemasolev hüpertensioon peab olema asjakohaselt ravitud. Vererõhku tuleb kontrollida perioodiliselt, pärast ravi alustamist ning annuse suurendamist. Ettevaatlik tuleb olla ravimi kasutamisel patsientidel, kellel vererõhu kõrgenemine võib halvendada kaasuvat haigust (nt puuduliku südamefunktsiooniga patsiendid). Südame löögisagedus Südame löögisagedus võib kiireneda, eriti suuremate annuste korral. Ettevaatlik tuleb olla ravimi kasutamisel patsientidel, kellel südame löögisageduse kiirenemine võib halvendada kaasuvat haigust.

Südamehaigus ja arütmia tekke oht Hiljutise müokardiinfarktiga või ebastabiilse südamehaigusega patsientidel ei ole venlafaksiini kasutamist hinnatud. Seepärast tuleb olla ravimi kasutamisel neil patsientidel ettevaatlik.

Turuletulekujärgsel perioodil on venlafaksiini kasutamisel esinenud QTc pikenemise, torsade de pointes’, ventrikulaarse tahhükardia ja fataalsete südame rütmihäirete juhtusid ning seda eriti üleannustamisel või nendel patsientidel, kellel esinevad muud OTc pikenemise / torsade de pointes’ riskifaktorid. Enne venlafaksiini määramist tõsise südame rütmihäire või QTc pikenemisega patsientidele tuleks kaaluda ohtude ja kasulikkuse vahekorda (vt lõik 5.1).

Krambid Ravi ajal venlafaksiiniga võib esineda krampe. Nagu kõikide antidepressantide puhul, tuleb olla ravi alustamisel venlafaksiiniga ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud krampe, ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Krambihoogude tekkimisel tuleb ravi alati katkestada.

Hüponatreemia Venlafaksiini kasutamisel võib tekkida hüponatreemia ja/või antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone, SIADH). Seda on esinenud kõige sagedamini hüpovoleemiaga või dehüdreerunud patsientidel. Eakatel, diureetikume kasutavatel või muudel vähenenud veremahuga patsientidel võib selle nähu tekkimise oht olla suurem.

Ebanormaalne veritsemine Serotoniini tagasihaaret inhibeerivad ravimid võivad põhjustada trombotsüütide funktsiooni halvenemist. SSRI-de ja SNRI-de kasutamisega seotud veritsuste juhud on hõlmanud ekhümoosi, hematoome, epistaksist ja petehhiat kuni seedetrakti ja eluohtlike verejooksudeni. SSRI-d/SNRI-d, sealhulgas venlafaksiin, võivad tõsta sünnitusjärgse hemorraagia riski (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Venlafaksiini kasutavatel patsientidel võib suureneda verejooksude oht. Nagu teistegi serotoniini tagasihaarde inhibiitorite puhul, tuleb venlafaksiini kasutamisel veritsemiskalduvusega, sealhulgas antikoagulante ja trombotsüütide inhibiitoreid kasutavatel patsientidel olla ettevaatlik.

Seerumi kolesteroolitase Kliiniliselt olulisi seerumi kolesteroolitaseme tõuse täheldati vähemalt 3 kuud kestnud platseebo- kontrolliga kliinilistes uuringutes 5,3%-l venlafaksiiniga ravitud patsientidest ja 0,0%-l platseeboga ravitud patsientidest. Pikaajalise ravi ajal tuleb kaaluda seerumi kolesteroolitaseme mõõtmist.

Samaaegne kasutamine kehakaalu alandavate ainetega Venlafaksiini ohutust ja efektiivsust selle kasutamisel koos kehakaalu alandavate ainetega, sealhulgas fentermiiniga, ei ole kindlaks määratud. Venlafaksiini samaaegne kasutamine koos kehakaalu alandavate ainetega ei ole soovitatav. Venlafaksiin ei ole näidustatud kehakaalu alandamiseks ei eraldi võetuna ega koos teiste ravimitega.

Mania/hüpomania Väikesel osal meeleoluhäiretega patsientidest, kes on kasutanud antidepressante, sealhulgas venlafaksiini, võib esineda maniat/hüpomaniat. Nagu teistegi antidepressantide puhul, peab venlafaksiini kasutamisel olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel endal või perekonnas on esinenud bipolaarset häiret.

Agressiivsus Mõnel patsiendil, kes on kasutanud antidepressante, sealhulgas venlafaksiini, võib esineda agressiivsust. Seda on esinenud ravi algul, annuse muutmisel või ravi katkestamisel. Nagu kõikide antidepressantide puhul, tuleb venlafaksiini kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud agressiivsust. Ravi lõpetamine Antidepressantide ravi lõpetamisega seotud kõrvaltoimete teke on hästi teada ja mõnikord võivad need kõrvaltoimed olla pikaajalised ja raskekujulised. Venlafaksiini raviskeemi muutmisel, sh ravi lõpetamisel on patsientidel täheldatud suitsiidi/suitsiidimõtteid ja agressiivsust. Seetõttu tuleb patsiente annuse vähendamise või ravi lõpetamise korral hoolikalt jälgida (vt eespool lõik 4.4 „Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine“ ja „Agressiivsus“). Ravi lõpetamisel esineb sageli ärajätunähte, eriti järsul katkestamisel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes esines ravi katkestamisel (järk-järgulise katkestamise ajal ja pärast selle lõppu) kõrvaltoimeid ligikaudu 31%-l venlafaksiiniga ravitud patsientidest ja 17%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Ärajätunähtude tekkimise oht võib sõltuda mitmest tegurist, sealhulgas ravi kestusest ja annusest ja annuse vähendamise määrast. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on olnud pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, nägemishäired ja hüpertensioon. Need sümptomid on

üldjuhul kerged või mõõdukad; mõnel patsiendil võivad need siiski olla ka raskekujulised. Need tekivad tavaliselt ravi katkestamise esimestel päevadel, kuid neid sümptomeid on väga harva esinenud ka patsientidel, kellel on kogemata annus vahele jäänud. Need sümptomid kaovad üldjuhul iseenesest, tavaliselt 2 nädala jooksul, kuigi mõnel inimesel võivad need kesta ka kauem (2...3 kuud või rohkem). Seepärast on soovitatav lõpetada ravi venlafaksiiniga järk-järgult mitme nädala või kuu jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2). Mõnel patsiendil võib ravi lõpetamine kesta kuid või kauem.

Seksuaalfunktsiooni häired Serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI) võivad põhjustada seksuaalfunktsiooni häirete sümptomeid (vt lõik 4.8). Teatatud on pikaajalise seksuaalfunktsiooni häire juhtudest, mille korral sümptomid on vaatamata SNRI kasutamise lõpetamisele püsinud.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus Venlafaksiini kasutamisega on seostatud akatiisia teket, millele on iseloomulik subjektiivselt ebameeldiv või ängistav rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. See tekib kõige tõenäolisemalt ravi esimestel nädalatel. Nende sümptomite tekkimisel võib patsiendi annuse suurendamine olla kahjulik.

Suukuivus 10%-l venlafaksiiniga ravitavatest patsientidest esineb suukuivust. See võib suurendada kaariese tekkimise riski ja patsientidele tuleb tuletada meelde hammaste hügieeni tähtsust.

Diabeet Diabeediga patsientidel võib ravi SSRI või venlafaksiiniga mõjutada glükeemilist kontrolli. Võib tekkida vajadus kohandada insuliini ja/või suukaudsete antidiabeetiliste ravimite annust.

Koostoimed laboratoorsete testidega Venlafaksiini kasutavatel patsientidel on teatatud valepositiivsetest uriini immuunanalüüsi sõeltestidest fentsüklidiini ja amfetamiini suhtes. Selle põhjuseks on sõeltestide vähene spetsiifilisus. Valepositiivseid testitulemusi võib oodata mitme päeva jooksul pärast ravi lõpetamist venlafaksiiniga. Kinnitavad testid, nagu gaaskromatograafia/massispektromeetria, eristavad venlafaksiini fentsüklidiinist ja amfetamiinist.

Naatriumisisaldus Efexor XR 150 mg sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed monoamiinoksüdaasi inhibiitorid (MAOI) Venlafaksiini ei tohi kasutada koos pöördumatu toimega mitteselektiivsete monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega. Ravi venlafaksiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga. Ravi venlafaksiiniga tuleb katkestada vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid) Serotoniini sündroomi tekkimise ohu tõttu ei ole venlafaksiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAOI-ga, näiteks moklobemiidiga, śoovitatav. Pärast ravi pöörduva monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga võib enne venlafaksiini kasutamise alustamist olla lühem intervall kui 14 päeva. On soovitatav, et ravi venlafaksiiniga lõpetatakse vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöörduva toimega MAOI-ga (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI (linesoliid)

Antibiootikum linesoliid on nõrk pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI ja seda ei tohi manustada

venlafaksiiniga ravitavatele patsientidele (vt lõik 4.4). Patsientidel, kes on hiljuti lõpetanud ravi monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga ja alustanud ravi venlafaksiiniga või hiljuti lõpetanud ravi venlafaksiiniga enne ravi alustamist monoamiinoksüdaasi inhibiitoriga, on esinenud raskeid kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete hulgas on olnud treemor, müokloonus, diaforees, iiveldus, oksendamine, õhetus, pearinglus ja hüpertermia koos maliigset neuroleptilist sündroomi meenutavate nähtudega, krambihood ja surm.

Serotoniinisündroom Nagu teistegi serotoninergiliste ainete puhul, võib ravi ajal venlafaksiiniga tekkida serotoniinisündroom, potentsiaalselt eluohtlik seisund, eriti ravimi samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (sealhulgas triptaanid, SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid, amfetamiinid, liitium, sibutramiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum], opioidid [nt buprenorfiin, fentanüül ja selle analoogid, tramadool, dekstrometorfaan, tapentadool, petidiin, metadoon ja pentasotsiin]), ravimitega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (nagu monoamiinoksüdaasi inhibiitorid, nt metüleensinine), serotoniini prekursorite (näiteks trüptofaani asendajad) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kui samaaegne ravi venlafaksiiniga ja selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoriga või serotoniini- norepinefriini tagasihaarde inhibiitori või serotoniini retseptori agonistiga (triptaan) on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi algul ja annuse suurendamisel. Venlafaksiini kasutamine samaaegselt serotoniini prekursoritega (näiteks trüptofaani sisaldavate toidulisanditega) ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Kesknärvisüsteemile toimet avaldavad ained Venlafaksiini samaaegse kasutamisega koos teistega kesknärvisüsteemile toimet avaldavate ainetega kaasnevat riski ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik venlafaksiini kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemile toimet avaldavate ainetega.

Etanool Võttes arvesse alkoholi mõju kesknärvisüsteemile ja potensiaali põhjustada psüühikahäirete kliinilist halvenemist, samuti võimalikke kahjulikke koostoimeid venlafaksiiniga, sh kesknärvisüsteemi pärssimine, tuleb patsientidele soovitada mitte tavitada alkoholi.

QT intervalli pikendavad ravimid QTc pikenemise ja/või ventrikulaarse südame rütmihäire (nt torsade de pointes) risk suureneb kasutamisel koos nende ravimitega, mis pikendavad QTc intervalli. Nende ravimite kooskasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Vastavad rühmad hõlmavad: − Ia ja III klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, amiodaroon, sotalool, dofetiliid) − mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin) − mõned makroliidid (nt erütromütsiin) − mõned antihistamiinikumid − mõned kinoloonantibiootikumid (nt moksifloksatsiin).

Ülalmainitud nimekiri ei ole lõplik ning hoiduda tuleb teiste üksikute ravimite kasutamisest, mis teadaolevalt pikendavad märgatavalt QT intervalli.

Teiste ravimite mõju venlafaksiinile

Ketokonasool (CYP3A4 inhibiitor) Farmakokineetilises uuringus ketokonasooli kasutamisega CYP2D6 kiirete ja aeglaste metaboliseerijate puhul suurenes pärast ketokonasooli manustamist venlafaksiini (CYP2D6 aeglaste ja

kiirete metaboliseerijate puhul vastavalt 70% ja 21%) ja O-desmetüülvenlafaksiini (CYP2D6 aeglaste ja kiirete metaboliseerijate puhul vastavalt 33% ja 23%) kõveraalune pindala. CYP3A4 inhibiitorite (nt atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, ketokonasool, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin) ja venlafaksiini samaaegsel kasutamisel võivad venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini tasemed tõusta. Seepärast peab olema CYP3A4 inhibiitori ja venlafaksiini samaaegsel kasutamisel ettevaatlik.

Venlafaksiini toime teistele ravimitele

Liitium Venlafaksiini samaaegsel kasutamisel liitiumiga võib tekkida serotoniinisündroom (vt „Serotoniinisündroom“).

Diasepaam Venlafaksiin ei mõjuta diasepaami ega selle aktiivse metaboliidi desmetüüldiasepaami farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. Diasepaam ei näi mõjutavat venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Ei ole teada, kas ravimil on farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi koostoimeid teiste bensodiasepiinidega.

Imipramiin Venlafaksiin ei mõjutanud imipramiini ega 2-OH-imipramiini farmakokineetikat. Venlafaksiini manustamisel 75 mg kuni 150 mg ööpäevas suurenes 2-OH-desipramiini AUC annusest sõltuvalt 2,5- kuni 4,5-kordselt. Imipramiin ei mõjutanud venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Venlafaksiini ja imipramiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik.

Haloperidool Farmakokineetilises uuringus haloperidooliga leiti, et haloperidooli suukaudne üldkliirens vähenes 42% võrra, AUC suurenes 70% võrra, C suurenes 88% võrra, kuid poolväärtusaeg ei muutunud. Seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kes kasutavad haloperidooli ja venlafaksiini samaaegselt. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Risperidoon Venlafaksiin suurendas risperidooni AUC 50% võrra, kuid ei muutnud oluliselt kogu aktiivse rühma (risperidoon ja 9-hüdroksürisperidoon) farmakokineetilist profiili. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Metoprolool Venlafaksiini ja metoprolooli samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele nende ravimite farmakokineetilise koostoime uuringus tõusis metoprolooli plasmakontsentratsioon ligikaudu 30...40% võrra, samas metoprolooli aktiivse metaboliidi α-hüdroksümetoprolooli plasmakontsentratsioon ei muutunud. Selle leiu kliiniline tähtsus hüpertensiooniga patsientidele ei ole teada. Metoprolool ei mõjutanud venlafaksiini ega selle aktiivse metaboliidi O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetilist profiili. Venlafaksiini ja metoprolooli koosmanustamisel peab olema ettevaatlik. Indinaviir Farmakokineetiline uuring indinaviiriga näitas indinaviiri AUC vähenemist 28% võrra ja C vähenemist 36% võrra. Indinaviir ei mõjutanud venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ravimid, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüümide kaudu In vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin on suhteliselt nõrk CYP2D6 inhibiitor. In vivo venlafaksiin ei pärssinud isoensüüme CYP3A4 (alprasolaam ja karbamasepiin), CYP1A2 (kofeiin) ja CYP2C9 (tolbutamiid) või CYP2C19 (diasepaam).

Suukaudsed kontratseptiivid Turuletulekujärgselt on teatatud soovimatutest rasestumistest patsientidel, kes võtsid suukaudseid kontratseptiive venlafaksiin-ravi ajal. Puuduvad kindlad tõendid, et need rasestumised olid põhjustatud koostoimest venlafaksiiniga. Koostoime uuringuid hormonaalsete kontratseptiividega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Venlafaksiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rasedatele võib manustada venlafaksiini vaid juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimaliku riski.

Nagu teistegi serotoniini tagasihaarde inhibiitorite puhul (SSRI/SNRI), võivad vastsündinutel tekkida ärajätunähud, kui venlafaksiini kasutatakse kuni sünnituseni või ka siis, kui selle kasutamine on lõpetatud veidi varem. Mõnel vastsündinul, kes puutusid venlafaksiiniga kokku raseduse kolmanda trimestri lõpupoole, tekkisid tüsistused, mille tõttu nad vajasid kunstlikku toitmist, hingamisfunktsiooni toetamist või pikemaajalist haiglaravi. Sellised tüsistused võivad tekkida kohe pärast sünnitust.

Vaatlusandmed näitavad sünnitusjärgse hemorraagia kõrgenenud riski (vähem kui 2-kordne) pärast kokkupuudet SSRI-de/SNRI-dega kuu aja jooksul enne sünnitust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Epidemioloogiliste andmete põhjal on alust arvata, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eelkõige raseduse hilises staadiumis, võib suurendada vastsündinul püsiva pulmonaalse hüpertensiooni (persistent pulmonary hypertension, PPHN) riski. Kuigi PPHN seotust SNRI-raviga ei ole uuritud, ei saa venlafaksiini kasutamisel potentsiaalset riski välistada, arvestades sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

SSRI/SNRI kasutamisel emal raseduse lõppjärgus võib vastsündinutel täheldada järgmisi sümptomeid: ärrituvus, treemor, hüpotoonia, pikaajalised nutuhood ja raskused imemise või uinumisega. Need sümptomid võivad tuleneda kas serotoninergilisest toimest või ravimi mõjust. Enamikul juhtudel tekivad need tüsistused kohe või 24 tunni jooksul pärast sündi.

Imetamine Venlafaksiin ja selle aktiivne metaboliit O-desmetüülvenlafaksiin erituvad rinnapiima. Turuletulekujärgselt on esinenud venlafaksiini kasutavate emade rinnapiima saavatel lastel ärrituvust, liigset nuttu ja muutunud unerežiimi. Samuti on kirjeldatud imetamise lõpetamisel tekkivat venlafaksiini manustamise katkestamisest tingitud sümptomite kujunemist. Ohtu imikule ei saa välistada. Seetõttu tuleb otsustada, kas jätkata imetamist ja katkestada ravi Efexor XRiga või jätkata ravi Efexor XRiga ja katkestada imetamine, võttes arvesse imetamise vajalikkust lapsele ja Efexor XRi ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus Uuringus, milles manustati O-desmetüülvenlafaksiini nii isastele kui ka emastele rottidele, täheldati viljakuse vähenemist. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kõik psühhoaktiivsed ravimid võivad kahjustada otsustusvõimet, mõtlemist ja motoorseid oskusi. Seepärast tuleb kõiki venlafaksiini kasutavaid patsiente hoiatada nende võime suhtes juhtida sõidukit või kasutada ohtlikke masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed, millest kliinilistes uuringutes teatati väga sageli (> 1/10) olid iiveldus, suukuivus, peavalu ja higistamine (kaasa arvatud öine higistamine).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide, esinemissageduse kategooria järgi ja igas kategoorias meditsiinilise tõsiduse vähenemise järjekorras.

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja agranulotsü- trombotsüto- lümfisüsteemi toos*, peenia* häired aplastiline Immuun- anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon* Endokriin- antidiureetili- vere süsteemi häired se hormooni prolaktiini- Ainevahetus- ja söögiisu langus hüponatree- toitumishäired mia* Psühhiaatrilised unetus segasus- mania, deliirium* suitsidaalsed häired seisund*, hüpomania, mõtted ja Närvisüsteemi peavalu*c, akatiisia*, sünkoop, maliigne hilis- häired pearinglus, treemor, müokloonus, neuroleptiline düskineesia* sedatsioon paresteesia, koordinatsiooni- sündroom*, Silma nägemishäired, suletudnurga kahjustused akommodat- glaukoom* Kõrva ja tinnitus* vertiigo labürindi kahjustused

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Südame häired tahhükardia, torsade de stressist Vaskulaarsed hüpertensioon, ortostaatiline häired kuumahood hüpotensioon, Respiratoorsed, düspnoe*, interstitsiaalne rindkere ja haigutamine kopsuhaigus*, mediastiinumi pulmonaalne häired eosinofiilia* Seedetrakti iiveldus, kõhulahtisus*, seedetrakti pankreatiit* häired suukuivus, oksendamine verejooks* kõhu- kinnisus Maksa ja kõrvalekalded hepatiit* sapiteede häired maksafunkt- Naha ja hüper- nahalööve, nõgestõbi*, Stevensi- nahaaluskoe hidroos* pruritus* alopeetsia*, Johnsoni kahjustused (sh öine ekhümoos sündroom*, higista- angioödeem*, epidermise mine)* valgustundlik- toksiline Lihaste, hüpertoonia rabdo- luustiku ja müolüüs* sidekoe kahjustused Neerude ja katkendlik kuse- kuseteede urineerimine, pidamatus* häired kusepeetus, Reproduktiivse menorraagia*, sünnitus- süsteemi ja metrorraagia*, järgne rinnanäärme erektsiooni- hemorraa- häired häireb, gia*d Üldised häired väsimus, limaskestade ja manustamis- asteenia, veritsus* koha külmavärinad* reaktsioonid Uuringud kehakaalu veritsusaja

* Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. a Venlafaksiini ravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4). b Vt lõik 4.4. c Kliiniliste uuringute koondandmete kohaselt esines peavalu sarnaselt nii venlafaksiini kui platseebo kasutajatel. d Sellest kõrvaltoimest on teatatud SSRI/SNRI rühma ravimite puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Ravi lõpetamine Ravi lõpetamisel venlafaksiiniga (eriti järsul katkestamisel) tekivad sageli ärajätusümptomid. Kõige sagedamini esinenud nähud on pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, vertiigo, peavalu, gripisündroom, nägemishäired ja hüpertensioon. Need sümptomid on üldjuhul kerged või mõõdukad ja mööduvad iseenesest; mõnel patsiendil võivad need olla ka rasked ja/või püsida pikemat aega. Seepärast on soovitatav lõpetada ravi venlafaksiiniga, kui seda enam ei vajata, järk-järgult, annuse järk-järgulise vähendamise teel. Kuid annuse vähendamise või ravi lõpetamise ajal muutusid mõned patsiendid väga agressiivseteks ja neil tekkisid suitsiidimõtted (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lapsed Lastel ja noorukitel (6- kuni 17-aastased) oli venlafaksiini kõrvaltoimete profiil (platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes) üldiselt samasugune kui täiskasvanutel. Nagu täiskasvanutelgi, täheldati söögiiisu vähenemist, kehakaalu langust, vererõhu tõusu ja kolesteroolitaseme suurenemist vereseerumis (vt lõik 4.4).

Laste kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimena suitsiidimõtteid. Sagenesid ka vaenulikkuse ning, eriti depressiooni korral, ka enesevigastuste juhud.

Lastel täheldati eelkõige järgmisi kõrvaltoimeid: kõhuvalu, agiteeritus, düspepsia, ekhümoos, epistaksis ja müalgia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Turuletulekujärgselt on venlafaksiini üleannustamisest, sh surmaga lõppenud juhud, teatatud valdavalt kasutamisel koos alkoholi ja/või teiste ravimitega. Kõige sagedamini teatatud üleannustamisnähud on tahhükardia, muutused teadvuse tasemes (ulatudes unisusest koomani), müdriaas, krambid ja oksendamine. Veel on teatatud kõrvaltoimetest, nagu muudatused EKG-s (nt QT-intervalli pikenemine, Hisi kimbu blokaad, QRS-kompleksi pikenemine, vt lõik 5.1), ventrikulaarne tahhükardia, bradükardia, hüpotensioon, hüpoglükeemia, vertiigo ja surmad. Ligikaudu 3 grammi venlafaksiini sissevõtmine võib täiskasvanul esile kutsuda rasked mürgistussümptomid.

Avaldatud retrospektiivsete uuringute andmetel võib venlafaksiini üleannustamine olla seotud suurema surmlõppe riskiga kui SSRI-tüüpi antidepressantide korral, kuid väiksemaga kui tritsükliliste antidepressantide korral. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et venlafaksiiniga ravi saavatel patsientidel esineb rohkem suitsiidi riskifaktoreid kui SSRI-dega ravitavatel patsientidel. Ei ole teada, mil määral võib surmlõppe riski suurenemise panna venlafaksiini toksilisuse arvele üleannustamisel ja kui palju see sõltub venlafaksiiniga ravitud patsientide teatud iseärasustest.

Soovituslik ravi Raske mürgistuse korral võib vaja olla kompleksset erakorralist ravi ja jälgimist. Seetõttu on venlafaksiiniga seotud üleannustamise kahtluse korral soovitav viivitamata ühendust võtta riikliku mürgistusteabekeskuse või arstiga.

Soovitatav on üldine toetav ja sümptomaatiline ravi; jälgida tuleb südamerütmi ja elutähtsaid näitajaid. Aspiratsiooniohu korral ei ole oksendamise esilekutsumine soovitatav. Maoloputus võib olla näidustatud vahetult pärast ravimi sissevõtmist või vastavate sümptomitega patsiendi puhul. Toimeaine imendumist võib piirata ka aktiivsöe manustamine. Forsseeritud diureesi, dialüüsi, hemoperfusiooni ja verevahetuse kasulikkus ei ole tõenäoline. Venlafaksiini spetsiaalseid antidoote ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX16.

Toimemehhanism Venlafaksiini antidepressiivne toime inimesele arvatakse olevat seotud neurotransmitterite aktiivsuse potentseerimisega kesknärvisüsteemis. Prekliinilised uuringud on näidanud, et venlafaksiin ja selle peamine metaboliit O-desmetüülvenlafaksiin on serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid. Venlafaksiin on ka dopamiini tagasihaarde nõrk inhibiitor. Venlafaksiin ja selle aktiivne metaboliit vähendavad beeta-adrenergilist reaktsiooni pärast nii ühekordse annuse manustamist kui ka korduvat manustamist. Venlafaksiin ja O-desmetüülvenlafaksiin on üldise toime poolest neurotransmitterite tagasihaardele ja retseptoritega seondumisele väga sarnased.

Venlafaksiinil ei ole in vitro olulist afiinsust roti aju muskariini-, kolinergiliste, H -histaminergiliste ega alfa -adrenergiliste retseptorite suhtes. Farmakoloogilise toimega neile retseptoritele võivad kaasneda mitmesuguste teiste antidepressiivsete ravimitega seonduvad kõrvaltoimed, näiteks antikolinergilised, sedatiivsed ja kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Venlafaksiinil puudub inhibeeriv toime monoamiinoksüdaasidele (MAO). In vitro uuringud näitasid, et venlafaksiinil praktiliselt puudub afiinsus opiaatide või bensodiasepiini retseptorite suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon Venlafaksiini kiireltvabastava ravimvormi efektiivsust depressiooni ravis tõestati viie randomiseeritud topeltpimeda lühiajalise 4- kuni 6-nädalase platseebokontrolliga uuringuga, milles kasutati annuseid kuni 375 mg ööpäevas. Venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi efektiivsus depressiooni raviks määrati kindlaks kahes lühiajalises platseebokontrolliga uuringus kestusega 8 kuni 12 nädalat, milles kasutati annuseid 75…225 mg ööpäevas.

Ühes pikaajalises uuringus randomiseeriti täiskasvanud ambulatoorsed patsiendid, kellel oli 8-nädalases avatud uuringus tekkinud ravivastus prolongeeritult vabanevale venlafaksiinile (75, 150 või 225 mg), sama prolongeeritult vabaneva venlafaksiini annusega jätkavasse või platseebo rühma kuni 26 nädalaks, mille jooksul jälgiti retsidiivide teket. Teises pikaajalises uuringus tõestati venlafaksiini efektiivsus depressiooni korduvate episoodide ennetamisel 12 kuu jooksul platseebokontrolliga topeltpimedas kliinilises uuringus depressiooni korduvate episoodidega ambulatoorsetel täiskasvanud patsientidel, kellel oli tekkinud viimase depressiooniepisoodi puhul ravivastus venlafaksiini suhtes (100…200 mg ööpäevas, kaks korda ööpäevas).

Generaliseerunud ärevushäire Venlafaksiini prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsus generaliseerunud ärevushäire ravis tõestati kahes 8-nädalases platseebokontrolliga püsiannusega (75…225 mg ööpäevas) uuringus, ühes 6-kuulises platseebokontrolliga, püsiannusega (75…225 mg ööpäevas) uuringus ja ühes 6-kuulises

platseebokontrolliga paindliku annustamisega (37,5, 75 ja 150 mg ööpäevas) uuringus täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega.

Kuigi tõestati ka annuse 37,5 mg ööpäevas paremust platseeboga võrreldes, ei olnud see püsivalt sama efektiivne kui suuremad annusted. Sotsiaalärevushäire Venlafaksiini prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsus sotsiaalärevushäire ravis tõestati neljas topeltpimedas paralleelrühmaga 12-nädalases mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus paindliku annustamisega uuringus ja ühes topeltpimedas paralleelrühmaga 6-kuulises platseebokontrolliga püsi/paindliku annusega uuringus täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega. Patsientidele manustati annuseid vahemikus 75…225 mg ööpäevas. Ei leidnud tõendamist, et rühmas annusega 150…225 mg ööpäevas oleks olnud ravimi efektiivsus 6-kuulise uuringu jooksul suurem kui

annust 75 mg ööpäevas kasutanud rühmas.

Paanikahäire Venlafaksiini prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsus paanikahäire raviks tõestati kahes topeltpimedas 12-nädalases mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus paanikahäirega täiskasvanud patsientidega (agorafoobiaga või ilma). Algannusena kasutati paanikahäire uuringutes 7 päeva vältel annust 37,5 mg ööpäevas. Seejärel said patsiendid ühes uuringus püsivaid annuseid 75 või 150 mg ööpäevas ja teises uuringus 75 või 225 mg ööpäevas.

Efektiivsus leidis tõestamist ka pikaajalises topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmaga uuringus ravimi pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse ning relapsi ennetamise kohta täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel, kellel oli tekkinud avatud uuringus ravivastus. Patsiendid jätkasid venlafaksiini prolongeeritult vabastava ravimvormi sama annuse kasutamist, mida nad olid kasutanud avatud faasi lõpul (75, 150 või 225 mg). Südame elektrofüsioloogia Tervete uuringus osalejatega tehtud põhjalikus QTc eriuuringus ei pikendanud venlafaksiin supraterapeutilises annuses 450 mg ööpäevas (225 mg kaks korda ööpäevas) QT intervalli kliiniliselt olulisel määral. Siiski on turuletulekujärgselt teatatud QTc pikenemise / torsade de pointes’ ja ventrikulaarse südame rütmihäire juhtudest, seda eriti üleannustamise korral või nendel patsientidel, kellel esinevad muud QTc pikenemise / torsade de pointes’ riskifaktorid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 4.9).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Venlafaksiin metaboliseerub ulatuslikult, eelkõige aktiivseks metaboliidiks O-desmetüülvenlafaksiiniks. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini keskmised poolväärtusajad vereplasmas ± standardhälve on vastavalt 5 ± 2 ja 11 ± 2 tundi. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini stabiilsed kontsentratsioonid saavutatakse 3 päeva jooksul alates suukaudse mitme annusega ravi alustamisest. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini kineetika on annusevahemikus 75 mg kuni 450 mg ööpäevas lineaarne.

Imendumine Pärast toimeainet kiiresti vabastava venlafaksiini ühekordset suukaudset annust imendub vähemalt 92% venlafaksiinist. Presüsteemse metabolismi tõttu on absoluutne biosaadavus 40…45%. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini plasmakontsentratsioonid on maksimaalsed vastavalt 2 ja 3 tundi pärast toimeainet kiiresti vabastava venlafaksiini manustamist. Toimeainet prolongeeritult vabastavate venlafaksiini kapslite manustamisel on venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini plasmakontsentratsioonid maksimaalsed vastavalt 5,5 ja 9 tundi pärast manustamist. Kui venlafaksiini võrdseid päevaannuseid manustatakse kas toimeainet kiiresti vabastava tableti või toimeainet prolongeeritult vabastava kapsli kujul, saavutatakse toimeainet prolongeeritult vabastava kapsli puhul aeglasem, kuid sama ulatusega imendumine kui toimeainet kiiresti vabastava tableti puhul. Toit ei mõjuta venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini biosaadavust.

Jaotumine Venlafaksiin ja O-desmetüülvenlafaksiin seonduvad terapeutilistel kontsentratsioonidel inimese plasmavalkudega minimaalselt (vastavalt 27% ja 30%). Venlafaksiini jaotusmaht stabiilses olekus pärast intravenoosset manustamist on 4,4 ± 1,6 l/kg.

Biotransformatsioon Venlafaksiini metabolism maksas on ulatuslik. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin biotransformeerub CYP2D6 toimel oma põhiliseks aktiivseks metaboliidiks O-desmetüülvenlafaksiiniks. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin biotransformeerub CYP3A4 toimel oma vähemtähtsaks ja vähemaktiivseks metaboliidiks N-desmetüülvenlafaksiiniks. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Venlafaksiin ei pärssinud CYP1A2, CYP2C9 ega CYP3A4.

Eritumine Venlafaksiin ja selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu. Ligikaudu 87% venlafaksiini annusest väljub uriiniga 48 tunni jooksul kas muutumatul kujul venlafaksiinina (5%), konjugeerimata O-desmetüülvenlafaksiinina (29%), konjugeeritud O-desmetüülvenlafaksiinina (26%) või muude vähemtähtsate inaktiivsete metaboliitidena (27%). Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini keskmised tasakaalukontsentratsiooni plasmakliirensid ± standardhälve on vastavalt 1,3 ± 0,6 l/h/kg ja 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Erigrupid

Vanus ja sugu Patsiendi vanus ja sugu ei mõjuta oluliselt venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat.

CYP2D6 kiired/aeglased metaboliseerijad Venlafaksiini plasmakontsentratsioonid on CYP2D6 aeglaste metaboliseerijate puhul kõrgemad kui kiirete metaboliseerijate puhul. Kuna venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini üldine ekspositsioon (kontsentratsioonikõveraalune pindala) on nii aeglaste kui ka kiirete metaboliseerijate puhul sarnane, ei ole nende kahe rühma puhul vaja kasutada venlafaksiini erinevaid annustamisskeeme.

Maksakahjustus Child-Pugh raskusastmega A (kerge maksakahjustus) ja Child-Pugh raskusastmega B (mõõdukas maksakahjustus) uuringus osalejatel pikenesid venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini poolväärtusajad, võrreldes normaalsete uuringus osalejatega. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini suukaudne kliirens vähenes. Uuringus osalejatel täheldati suuri individuaalseid erinevusi. Raske maksakahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Dialüüsiga patsientidel pikenes venlafaksiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 180% võrra ja kliirens vähenes ligikaudu 57% võrra, võrreldes normaalsete uuringus osalejatega, kuid O-desmetüülvenlafaksiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 142% võrra ja kliirens vähenes ligikaudu 56% võrra. Raske neerukahjustusega patsientidel ja hemodialüüsi saavatel patsientidel on annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Venlafaksiini uuringud rottide ja hiirtega kartsinogeneesi ei näidanud. Venlafaksiin ei olnud väga erinevates in vitro ja in vivo uuringutes mutageenne.

Loomadega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esines rottidel poegade kehakaalu langus, poegade surnult sündimise sagenemine ja poegade 5 esimesel laktatsioonipäeval suremise sagenemine. Nende surmajuhtumite põhjus ei ole teada. Neid toimeid täheldati annusega 30 mg/kg ööpäevas, mis on 4 korda suurem inimese ööpäevaannusest 375 mg venlafaksiini (mg/kg alusel). Nende leidude suhtes toimeta annus oli inimese annusest 1,3 korda suurem. Võimalik oht inimesele ei ole teada.

Uuringus, milles manustati O-desmetüülvenlafaksiini nii isastele kui ka emastele rottidele, täheldati viljakuse vähenemist. Need annused ületasid ligikaudu 1…2-kordselt inimestele manustatavat venlafaksiini annust 375 mg ööpäevas. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Efexor XR 37,5 mg Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Etüültselluloos Hüpromelloos Talk

Kapsli kest Želatiin Must, punane ja kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Kapsli trükitint Šellak Punane raudoksiid (E172) Ammooniumhüdroksiid Simetikoon Propüleenglükool

Efexor XR 75 mg Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Etüültselluloos Hüpromelloos Talk

Kapsli kest Želatiin Punane ja kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Kapsli trükitint Šellak Punane raudoksiid (E172) Ammooniumhüdroksiid Simetikoon Propüleenglükool

Efexor XR 150 mg Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Etüültselluloos Hüpromelloos Talk

Kapsli kest Želatiin

Punane ja kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Kapsli trükitint Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Povidoon Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Efexor XR 37,5 mg Selged või läbipaistmatud PVC/alumiiniumfoolium blisterpakendid 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 50, 60, 100 kapsliga ning haiglatele 70 (10 x 7, 1 x 70) kapsliga. PVC/alumiiniumfoolium üheannuselised blisterpakendid 14, 28, 84, 100 kapsliga. Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid 7, 14, 20, 21, 35, 50, 100 kapsliga ning haiglatele 70 kapsliga.

Efexor XR 75 mg Selged või läbipaistmatud PVC/alumiiniumfoolium blisterpakendid 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 kapsliga ning haiglatele 500 (10 x 50) ja 1000 (10 x 100) kapsliga. PVC/alumiiniumfoolium üheannuselised blisterpakendid 14, 28, 84, 100 kapsliga. Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid 14, 20, 50, 100 kapsliga ning haiglatele 500 ja 1000 kapsliga. Efexor XR 150 mg Selged või läbipaistmatud PVC/alumiiniumfoolium blisterpakendid 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 kapsliga ning haiglatele 500 (10 x 50) ja 1000 (10 x 100) kapsliga. PVC/alumiiniumfoolium üheannuselised blisterpakendid 14, 28, 84, 100 kapsliga. Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid 14, 20, 50, 100 kapsliga ning haiglatele 500 ja 1000 kapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Efexor XR 37,5 mg: 352801 Efexor XR 75 mg: 317800 Efexor XR 150 mg: 317700

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Efexor XR 37,5 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.06.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.06.2015

Efexor XR 75 mg / Efexor XR 150 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.06.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026