RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elymbus 0,1 mg/g silmageel üheannuselises konteineris

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm silmageeli sisaldab 0,1 mg bimatoprosti. INN. Bimatoprostum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmageel. Värvitu opalestseeruv geel. pH: 6,9…7,9. Osmolaalsus: 250…350 mosmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silmasisese kõrgenenud rõhu langetamine kroonilise avatudnurga glaukoomi ja intraokulaarse hüpertensiooni korral täiskasvanutel monoteraapiana või koos beeta-adrenoblokaatoritega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks tilk lahust haige(te)sse silma(de)sse üks kord päevas, manustatuna õhtul. Ravimit ei tohi manustada üle ühe korra ööpäevas, sest sagedasem manustamine võib vähendada ravimi silmasisest rõhku alandavat toimet. Patsientide erirühmad Maksakahjustusega patsiendid Elymbus’t ei ole uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult. Patsientidel, kellel on anamneesis kerge maksahaigus või alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja/või bilirubiini ebanormaalsed väärtused ravi algul, ei halvendanud bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kasutamine maksafunktsiooni 24 kuulise perioodi vältel.

Neerukahjustusega patsiendid Elymbus’t ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud ja seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Lapsed Elymbuse ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud.

Manustamisviis Okulaarne. Bimatoprosti kasutamist kontaktläätsede kandjatel ei ole uuritud. Seetõttu tuleb kontaktläätsed enne silmageeli silma tilgutamist eemaldada, need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Rohkem kui ühe lokaalse toimega silmaravimi kasutamisel peab teisi ravimeid manustama vähemalt 15 minutit enne Elymbus’t. Elymbus’t tuleb manustada viimasena.

Üheannuseline konteiner sisaldab piisavalt silmageeli mõlema silma raviks. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Käesolev ravim on steriilne silmageel, mis ei sisalda säilitusainet. Ühes üheannuselises konteineris olevat silmageeli peab kasutama kohe pärast avamist haigestunud silma(desse) manustamiseks. Kuna pärast üheannuselise konteineri avamist ei saa steriilsust säilitada, tuleb allesjäänud sisu kohe pärast manustamist ära visata.

Patsientidele tuleb anda juhised:

• vältida tilguti otsa kokkupuudet silma või silmalaugudega;
• kasutada silmageeli kohe pärast üheannuselise konteineri esmast avamist ja üheannuseline konteiner pärast kasutamist ära visata;
• säilitada avamata üheannuselisi konteinereid kotikeses.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Okulaarne Kuna bimatoprosti 0,1 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kasutamise ajal on kirjeldatud prostaglandiini analoogide põhjustatud periorbitopaatiat (prostaglandin analogue periorbitopathy, PAP) ja vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni, tuleb patsienti nendest võimalikest kõrvaltoimetest informeerida enne ravi alustamist. Mõned nendest muutustest võivad olla püsivad ning põhjustada nägemisvälja ahenemist ja ainult ühe silma ravimisel põhjustada silmade erinevat väljanägemist (vt lõik 4.8). Tsüstoidset maakula ödeemi on bimatoprosti 0,3 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahusega (säilitusainega koostis) ravi järel kirjeldatud aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Seetõttu tuleb Elymbus’e kasutamisel olla ettevaatlik neil patsientidel, kellel avalduvad teadaolevad riskitegurid maakula ödeemi tekkeks (nt afaakiaga patsiendid, pseudofaakiaga patsiendid, kellel on läätse tagumise kapsli rebend).

Bimatoprosti 0,3 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kasutamisel on harva esitatud spontaanseid teateid varasemate sarvkesta infiltreerumiste või silma infektsioonide taastekke kohta. Elymbus’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud olulisi silma viirusnakkusi (nt herpes simplex) või uveiit/vikerkestapõletik.

Elymbus’t ei ole uuritud patsientidel, kellel on põletikulised silmahaigused, neovaskulaarne, põletikuline, kinnisenurga glaukoom, kaasasündinud glaukoom või kitsanurga glaukoom.

Nahk Piirkondades, kus Elymbus puutub korduvalt kokku nahapinnaga, võib suureneda karvakasv (vt lõik 4.8). Seetõttu on oluline Elymbus’t kasutada vastavalt juhistele ning vältida selle sattumist põsele või teistele nahapiirkondadele.

Respiratoorne Elymbus’t ei ole uuritud hingamisfunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kuigi astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) anamneesiga patsientide kohta on piiratud andmed, on turuletuleku järgselt saadud teateid astma, düspnoe ja KOKi ägenemise kohta, aga ka astma tekke kohta (vt lõik 4.8). Nende sümptomite esinemissagedus ei ole teada. Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse, astma või teiste haigusseisundite tõttu kahjustatud hingamisfunktsiooniga patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Kardiovaskulaarne Elymbus’t ei ole uuritud patsientidel, kellel esineb I astmest raskem atrioventrikulaarne blokaad või halvasti kontrollitud südame paispuudulikkus. Selle kohta on tehtud piiratud arvul spontaanseid raporteid, seoses bradükardia või madala vererõhuga bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kasutamisel (vt lõik 4.8). Elymbus’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on soodumus südametegevuse aeglustumiseks või madalale vererõhule.

Muu teave Glaukoomi või silma hüpertensiooniga patsientidel bimatoprosti 0,3 mg/ml kasutamise uuringud on näidanud, et silma sagedasem kokkupuude enam kui ühe bimatoprosti ööpäevase annusega võib vähendada silmasisest rõhku langetavat toimet (vt lõik 4.5). Patsiente, kes kasutavad Elymbus’t koos teiste prostaglandiini analoogidega, tuleb jälgida silmasisese rõhu muutuste suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Inimestel ei ole koostoimeid teiste ravimitega oodata, sest bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) süsteemne kontsentratsioon pärast okulaarset manustamist on äärmiselt madal (alla 0,2 ng/ml). Bimatoprost biotransformeeritakse mitmete ensüümide ja radade kaudu (vt lõik 5.2) ning prekliinilistes uuringutes ei ole kirjeldatud, et bimatoprost omaks toimet ravimeid metaboliseerivatele ensüümidele maksas.

Kliinilistes uuringutes kasutati bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahust (säilitusainega koostis) samaaegselt mitmete erinevate oftalmoloogiliste beeta-adrenoblokaatoritega ja koostoimete kohta tõendeid ei leitud.

Ei ole hinnatud samaaegset bimatoprosti ja teiste glaukoomivastaste ravimite kasutamist, välja arvatud lokaalsed beeta-adrenoblokaatorid.

Prostaglandiini analoogide (nt Elymbus) silmasisest rõhku langetav toime võib glaukoomi või silma hüpertensiooniga patsientidel väheneda, kui ravimeid kasutatakse koos teiste prostaglandiini analoogidega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Bimatoprosti kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel on loomkatsed näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Elymbus’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud põhjendatud vajadusel.

Imetamine Ei ole teada, kas bimatoprost eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud bimatoprosti eritumist piima. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine Elymbus’ega tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Andmed bimatoprosti toime kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Elymbus mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Nagu kõikide silmaravimite puhul, tuleb ravimi silma tilgutamisest põhjustatud hägusa nägemise puhul enne masinate juhtimist või käsitsemist oodata nägemise selginemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Kolmekuulises III faasi kliinilises uuringus, milles võrreldi säilitusaineta Elymbus’e efektiivsust ja ohutust originaalravimiga, milleks oli 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldav silmatilkade säilitusainega lahus, said ravimit Elymbus 236 patsienti. Kõige sagedamini teatatud Elymbus’e kõrvaltoimed olid konjunktiivi hüpereemia (6,8%), silmaärritus (5,1%), võõrkehatunne silmas (2,5%), silma kuivus (2,5%) ja mööduv nägemise hägustumine (2,1%). Tabelis 1 on loetletud III faasi uuringus Elymbus’e kasutamisel teatatud kõrvaltoimed. Enamik neist esinesid silmas, olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Elymbus’ega seostatud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on tabelis 1 esitatud igas organsüsteemi klassis esinemissageduse järgi raskusastme alanemise järjekorras.

Tabel 1.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Silma kahjustused sage konjunktiivi hüpereemia, silmavalu, silmaärritus, Närvisüsteemi häired aeg-ajalt pearinglus * mööduv nägemise hägustumine pärast silmageeli manustamist silma (vt lõik 4.7).

12 kuud kestnud III faasi kliinilises uuringus esines ligikaudu 38%-l bimatoprosti 0,1 mg/ml sisaldava silmatilkade lahusega (säilitusainega koostis) ravitud patsientidest kõrvaltoimed. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli konjunktiivi hüpereemia (enamasti vaevumärgatavast kuni kergekujuliseni ning mittepõletikulist päritolu), mida esines 29%-l patsientidest. Ligikaudu 4% patsientidest katkestas ravi seoses kõrvalnähtudega 12 kuud kestnud uuringus.

Bimatoprosti 0,1 mg/ml silmatilkade lahusega (säilitusainega lahus) läbiviidud kliiniliste uuringute ajal või turustamisjärgsel perioodil on kirjeladatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid. Enamik neist esinesid silmas, olid kerged ja ükski ei olnud tõsine.

Tabel 2.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired teadmata ülitundlikkusreaktsioonid, sh Närvisüsteemi häired aeg-ajalt peavalu Silma kahjustused väga sage konjunktiivi hüpereemia,

Vaskulaarsed häired teadmata hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja teadmata astma, astma ägenemine, mediastiinumi häired kroonilise obstruktiivse Seedetrakti häired aeg-ajalt iiveldus Naha ja nahaaluskoe häired sage naha hüperpigmentatsioon, Üldised häired ja sage tilgutuskoha ärritus manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Prostaglandiini analoogide põhjustatud periorbitopaatia (prostaglandin analogue periorbitopathy, PAP) Prostaglandiini analoogid, sealhulgas Elymbus, võivad esile kutsuda periorbitaalseid lipodüstroofilisi muutusi, mis võivad viia silmalau vao süvenemise, ptoosi, enoftalmi, silmalau retraktsiooni, dermatokalaasi vähenemise ja skleera alumise osa liigse paljastumiseni. Muutused on enamasti kerged, võivad tekkida juba üks kuu pärast ravi alustamist Elymbus’ega ning võivad põhjustada nägemisvälja ahenemist isegi juhul, kui patsient ise seda ei märka. PAP-i seostatakse ka periokulaarse naha hüperpigmentatsiooni või pigmentatsiooni muutuste ning hüpertrihhoosiga. Ravi lõpetamisel või üleminekul muule ravile on täheldatud kõigi muutuste osalist või täielikku taandumist.

Vikerkesta hüperpigmentatsioon Vikerkesta suurenenud pigmentatsioon on tõenäoliselt püsiv. Pigmentatsiooni muutus on tingitud pigem melaniini suurenenud sisaldusest melanotsüütides kui melanotsüütide arvu suurenemisest. Vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni pikaajalised tagajärjed ei ole teada. Bimatoprosti silma manustamisega kaasnevad vikerkesta värvuse muutused ei pruugi mitmete kuude kuni aastate vältel olla märgatavad. Üldjuhul laieneb pupilli ümbritsev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt vikerkesta perifeeria suunas pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või selle osad. Teadaolevalt ei mõjuta ravi vikerkesta pigmendilaike ega tähne. Vikerkesta hüperpigmentatsiooni esinemissagedus oli bimatoprosti 0,1 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahuse 12. kasutuskuul 0,5%. Bimatoprosti 0,3 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahuse korral oli esinemissagedus 12. kasutuskuul 1,5% (vt tabel 3 lõigus 4.8) ja see ei olnud suurem kolmeaastase raviperioodi möödudes.

Bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kliinilistes uuringutes on ravitud üle 1800 patsiendi. Kombineerides III faasi uuringute andmeid, kus hinnati bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) kasutamist monoteraapiana ning koos teiste silmaravimitega, olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed järgmised:

• ripsmekarvade vohamine kuni 45%-l juhtudest esimesel aastal koos uute juhtude arvu vähenemisega 7%-le teisel aastal ja 2%-le kolmandal aastal;

• konjunktiivi hüpereemia (enamasti vaevumärgatavast kuni kergekujuliseni ning arvatakse, et mittepõletikulist päritolu) kuni 44%-l esimesel aastal, koos uute juhtude arvu vähenemisega 13%-ni teisel aastal ja 12%-ni kolmandal aastal;
• silma sügelemine kuni 14%-l patsientidest esimesel aastal koos uute juhtude arvu vähenemisega 3%-ni teisel aastal ja 0%-ni kolmandal aastal. Vähem kui 9% patsientidest katkestas ravi seoses kõrvalnähtudega esimesel aastal, lisaks katkestati ravi 3%-l juhtudest nii teisel kui ka kolmandal aastal.

Täiendavad kõrvaltoimed, millest on teatatud bimatoprosti 0,3 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamisel, on toodud tabelis 3. Tabel sisaldab ka neid kõrvaltoimeid, mis ilmnesid mõlema ravimvormi puhul, kuid erineva esinemissagedusega. Enamik tekkisid silmas, olid kerge kuni mõõduka raskusega ja mitte ükski ei olnud tõsine; igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme alanemise järjekorras.

Tabel 3

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired sage peavalu Silma kahjustused väga sage silma sügelemine, Vaskulaarsed häired sage hüpertensioon Naha ja nahaaluskoe aeg-ajalt hirsutism häired Üldised häired ja aeg-ajalt asteenia manustamiskoha reaktsioonid Uuringud sage kõrvalekalded

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud ja okulaarsel manustamisel on üleannustamise võimalus ebatõenäoline.

Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Juhuks, kui Elymbus on kogemata alla neelatud, võib olla kasulik järgnev teave: uuringutes, kus manustati hiirtele ja rottidele lühikese aja vältel ravimit suu kaudu (sondi abil) kuni 100 mg/kg päevas, ei leitud toksilist toimet. See annus on vähemalt 1100 korda suurem kui annus, mille saaks 10 kg kaaluv laps, kui ta kogemata jooks ära kogu Elymbus’e pakendi sisu (30 × 0,3 g üheannuselist konteinerit; 9 g).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, prostaglandiini analoogid, ATC-kood: S01EE03.

Toimemehhanism Toimemehhanism, mille kaudu bimatoprost vähendab inimesel silmasisest rõhku, seisneb silmavedeliku väljavoolu suurendamises läbi trabekulaarse võrgu ja uveoskleraalse väljavoolu. Silmasisese rõhu langus algab ligikaudu 4 tundi pärast esmast manustamist ja maksimaalne toime saabub ligikaudu 8…12 tunni jooksul. Toime kestab vähemalt 24 tundi.

Bimatoprost on tõhus silma siserõhku langetav toimeaine. See on sünteetiline prostamiid, mis ei toimi ühegi teadaoleva prostaglandiini retseptori kaudu ja on struktuurilt lähedane prostaglandiin F (PGF ). Bimatoprost imiteerib selektiivselt biosünteesitud prostamiidi nimelise aine toimeid. 2α Prostamiidiretseptori struktuur ei ole veel tuvastatud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Randomiseeritud pimendatud uurijaga mitmekeskuselises 3-kuulises III faasi kliinilises uuringus võrreldi 485-l glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsiendil säilitusaineta Elymbus’e tõhusust ja ohutust silmasisese rõhu langetamisel võrreldes originaalravimiga, milleks oli säilitusainega 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldav silmatilkade lahus. Patsiendid osalesid uuringu jooksul kahel randomiseerimisjärgsel visiidil (6. nädalal ja 12. nädalal). Uuringus osaleja keskmine vanus oli 63,4 aastat (vahemik 30…91 aastat). Uuringu eesmärk oli tõestada Elymbus’e mittehalvemust 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldavast originaalravimist, mõlemad annustatuna üks kord päevas õhtuti. Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli keskmine silmasisese rõhu muutus uuringu algusest 12. nädalal kolmel ajahetkel (08:00, 10:00 ja 16:00). Mittehalvemuse piiriks määrati keskmise silmasisese rõhu erinevus ≤ 1,5 mmHg kõikidel ajahetkedel. Elymbus näitas silmasisese rõhu kliiniliselt olulist langust kõikidel ajahetkedel ja see ei olnud 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldavast originaalravimist halvem (tabel 1). Tabel 1. Keskmine silmasisene rõhk (mmHg) visiidi ja kellaaja kaupa ning kohandatud keskmine erinevus (Elymbus’e ja 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldava originaalravimi vahel) halvema silma puhul (mITT Uuringuvisiidid ja kellaajad (originaalravim) Uuringu algus 08:00 229 24,66 ±2,18 240 24,59 ±2,05 (1. päev) 10:00 229 24,21 ±2,43 240 24,13 ±2,36 16:00 229 23,81 ±2,66 240 23,50 ±2,84

12. nädal 08:00 221 14,98 ±2,60 228 15,15 ±2,46 –0,17 ±0,23 (–0,62; 0,28)

10:00 218 14,82 ±2,50 227 14,93 ±2,37 –0,15 ±0,22 (–0,58; 0,27) 16:00 219 14,82 ±2,44 227 14,95 ±2,30 –0,19 ±0,22 (–0,61; 0,23)

CI = usaldusvahemik; N = hinnatavate andmetega patsientide arv; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik; SD = standardhälve; SE = standardviga 3-kuulise uuringu jooksul ei tuvastatud Elymbus’el muid kõrvaltoimeid peale nende, mis on juba dokumenteeritud 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldava originaalravimi puhul. Mõlemas rühmas oli kõige sagedamini teatatud raviga seotud kõrvaltoime hüpereemia (konjunktiivi ja silma) ning seda esines Elymbus’e kasutamisel harvem (6,8% patsientidest) võrreldes 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldava originaalravimiga (11,2%). Konjunktiivi hüpereemia süvenemist esines samuti Elymbus’e rühmas harvem võrreldes 0,1 mg/ml bimatoprostiga nii 6. nädalal (vastavalt 20,1% vs 29,3%) kui ka 12. nädalal (vastavalt 18,3% vs 30,4%). Elymbus oli seotud vähemate subjektiivsete silmasümptomitega kogu päeva jooksul 12. nädalal (ärritus/põletustunne: 12,3% vs 19,5%, silma kuivustunne: 16,4% vs 25,6%) ning vähemate subjektiivsete sümptomitega silma tilgutamise ajal (ärritus/põletustunne: 12,8% vs 21,2%, sügelus: 5,4% vs 10,4% ja silma kuivustunne: 7,3% vs 14,3%) võrreldes originaalravimiga.

Elymbus’e kasutamise kohta patsientidel avatudnurgaga glaukoomiga koos pseudoeksfoliatiivse ja pigmentaarse glaukoomiga ning kroonilise suletudnurgaga glaukoomiga koos iridotoomiaga ei ole piisavalt kogemusi.

Lapsed Elymbus’e ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimestel ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud Elymbus’ega, vaid bimatoprosti 0,3 mg/ml sisaldava silmatilkade lahusega (säilitusainega koostis).

Imendumine In vitro läbib bimatoprost inimese sarvkesta ja skleerat hästi. Pärast okulaarset manustamist täiskasvanutele on bimatoprosti süsteemne sisaldus väga madal ja akumulatsiooni aja möödudes ei toimu. Üks kord päevas ühe tilga 0,3 mg/ml bimatoprosti (säilitusainega koostis) manustamise järgselt mõlemasse silma kahe nädala vältel ilmnes maksimaalne kontsentratsioon veres 10 minuti jooksul pärast manustamist. See langes madalaima võimaliku kindlaksmääratava tasemeni (0,025 ng/ml) 1,5 tunni jooksul pärast annustamist. Keskmised C -i ja AUC väärtused olid 7. ja 14. päeval sarnased, vastavalt ligikaudu 0,08 ng/ml ja 0,09 ng•hr/ml, mis näitab, et bimatroposti tasakaalukontsentratsioon saavutati esimese nädala jooksul pärast silma manustamist. Jaotumine Bimatoprost jaotub mõõdukalt kudedes ja süsteemne jaotusmaht inimesel tasakaalukontsentratsioonil oli 0,67 l/kg. Inimese veres leidub bimatoprosti peamiselt plasmas. Bimatoprost seondub ligikaudu 88% plasmavalkudega. Biotransformatsioon Peale okulaarset manustamist süsteemsesse tsirkulatsiooni jõudes on bimatoprost põhiline tsirkuleeriv aine veres. Seejärel bimatoprost oksüdeeritakse, N-deetüleeritakse ja glükuroniseeritakse – moodustuvad erinevad metaboliidid.

Eritumine Bimatoprost eritub esmajoones neerude kaudu – kuni 67% tervetele vabatahtlikele intravenoosselt manustatud annusest eritus uriiniga, 25% annusest eritus roojaga. Pärast intravenoosset manustamist määratud poolväärtusaeg on ligikaudu 45 minutit, totaalne vere kliirens on 1,5 l/hr/kg.

Iseloomustus eakatel patsientidel Pärast 0,3 mg/ml bimatoprosti (säilitusainega koostis) manustamist kaks korda päevas oli bimatoprosti keskmine AUC väärtus eakatel (65-aastased ja vanemad) 0,0634 ng•hr/ml märkimisväärselt 0–24hr kõrgem kui noortel tervetel täiskasvanutel 0,0218 ng•hr/ml. Kuna ravimi süsteemne sisaldus pärast silma manustamist jäi nii eakatel kui ka noortel uuritavatel väga väikeseks, ei ole see leid kliiniliselt oluline. Aja jooksul ei akumuleerunud bimatoprost veres ning ohutusprofiil oli eakatel ja noortel patsientidel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid inimestele manustatud maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste puhul.

Ahvidel, kellele manustati bimatoprosti okulaarselt kontsentratsioonides ≥ 0,3 mg/ml ööpäevas ühe aasta vältel, tekkisid vikerkesta suurenenud pigmentatsioon ja annusest sõltuvad pöörduvad periokulaarsed toimed, mida iseloomustas väljaulatuv ülemine ja/või alumine sulcus lacrimalis ja palpebraalse fissuuri laienemine. Vikerkesta suurenenud pigmentatsioon näib olevat põhjustatud melanotsüütide suurenenud melaniini produktsiooni stimulatsioonist, mitte melanotsüütide arvu suurenemisest. Periokulaarsete toimetega seoses ei ole leitud funktsionaalseid ega mikroskoopilisi muutusi ja periokulaarsete muutuste tekkemehhanism ei ole teada.

Mitmetes in vitro ja in vivo uuringutes ei osutunud bimatoprost mutageenseks ega kartsinogeenseks.

Bimatoprost ei kahjustanud rottide fertiilsust annuses kuni 0,6 mg/kg päevas (vähemalt 103 korda suurem kui inimestel ettenähtud ekspositsioon 0,3 mg/ml bimatoprosti kasutamisel). Embrüo/fetaalsetes uuringutes täheldati hiirtel ja rottidel abordi teket, kuid mitte arenguhäireid, kui nad said ravimi annuseid, mis olid inimesele manustatavatest 0,3 mg/ml bimatoprosti annustest vastavalt vähemalt 860 või 1700 korda suuremad. Need annused põhjustasid vastavalt vähemalt 33 või 97 korda suuremat süsteemset ekspositsiooni kui inimestel 0,3 mg/ml bimatoprosti kasutamisel ettenähtud ekspositsioon. Rottide peri- ja postnataalsetes uuringutes põhjustas ema mürgistus gestatsiooniaja lühenemist, loote surma ja poegade kehakaalu langust annuse juures ≥ 0,3 mg/kg ööpäevas (vähemalt 41 korda suurem kui inimestel ettenähtud ekspositsioon 0,3 mg/ml bimatoprosti kasutamisel). Järglaste käitumisfunktsioonile ravim ei mõjunud.

Silma imendumine Loomadel läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes saavutati bimatoprosti happe (peamine aktiivne metaboliit) maksimaalsed kontsentratsioonid nii vesivedelikus kui ka vikerkesta ripskehas üks tund pärast Elymbus’e ja 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldavate silmatilkade manustamist. Bimatoprosti ja bimatoprosti vaba happe kumulatiivse sisalduse alusel oli:

• Elymbus’e C 3,3 ja 4 korda suurem kui 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldava silmatilkade lahuse max

C vastavalt vesivedelikus ja vikerkesta ripskehas; ning 0,74 ja 0,78 korda 0,3 mg/ml max bimatoprosti sisaldava silmatilkade lahuse C vastavalt vesivedelikus ja vikerkesta ripskehas;

• Elymbus’e AUC 2,7 ja 3,6 korda suurem kui 0,1 mg/ml bimatoprosti sisaldava silmatilkade 0,5–12h

lahuse (säilitusainega koostis) AUC vastavalt vesivedelikus ja vikerkesta ripskehas; ning 0,7 ja 0,6 korda 0,3 mg/ml bimatoprosti sisaldava silmatilkade lahuse (säilitusainega koostis) AUC vastavalt vesivedelikus ja vikerkesta ripskehas. 12h Okulaarne toksilisus Elymbus’e okulaarsel manustamisel loomadele üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul ei täheldatud paikset ega süsteemset toksilist toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool Karbomeer Naatriumatsetaattrihüdraat Makrogool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast kotikese avamist: üheannuseline konteiner tuleb ära kasutada ühe kuu jooksul. Pärast üheannuselise konteineri avamist: kasutada kohe ja seejärel üheannuseline konteiner ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida üheannuseline konteiner kotikeses, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 üheannuselist konteinerit (LDPE), mis sisaldavad 0,3 g silmageeli, on pakendatud kotikesse (polüetüleen/alumiinium/polüetüleen/PET).

Pakendi suurused: 10 (1 × 10), 30 (3 × 10) või 90 (9 × 10) üheannuselist konteinerit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires THEA 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1126723

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2023