RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ENDOXAN 200 mg, süstelahuse pulber ENDOXAN 500 mg, süstelahuse pulber ENDOXAN 1 g, süstelahuse pulber ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ENDOXAN 200 mg: Üks viaal sisaldab 213,8 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 200 mg veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN 500mg: Üks viaal sisaldab 534,5 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 500 mg veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN 1 g: Üks viaal sisaldab 1,069 g tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 1 g veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN Kaetud tablett sisaldab 53,5 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 50 mg veevabale tsüklofosfamiidile.

INN. Cyclophosphamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g, süstelahuse pulber: Süstelahuse pulber i.v. süstimiseks.

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid: Kaetud tablett suu kaudu manustamiseks.

Ravimi kirjeldus:

• tablett: valge, ümmargune, kaksikkumer;
• süstelahuse pulber: kuiv, valge, kristalliline.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kopsu-, rinnanäärme- ja munasarjakartsinoom, neuroblastoom, seminoom, osteosarkoom, müeloom, äge müeloidne leukeemia, äge lümfoidne leukeemia, krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkin'i lümfoom, mitte-Hodgkin’i lümfoom. Rabdomüosarkoom lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tsüklofosfamiidi süstelahus on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Tsüklofosfamiidi kaetud tabletid on ette nähtud suukaudseks manustamiseks.

Tsüklofosfamiidi võib kasutada üksnes arst, kellel on kogemusi pahaloomuliste kasvajate keemiaravis. Tsüklofosfamiidi võib patsientidele manustada ainult raviasutuses, kus on olemas tingimused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate jälgimiseks nii enne ravimi manustamist, manustamise ajal kui ka pärast manustamist, ning onkoloogiliste ravimite kasutamise kogemusega meditsiinipersonal. Annustamine Tsüklofosfamiidi annus on individuaalne.

Kui ei ole teisiti määratud, soovitatakse ravi järgmise skeemi järgi:

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g süsteviaalid:

• pikaajaline ravi täiskasvanutel ja lastel: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta päevas (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta);
• intervallravi 10...15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta) 2…5 päeva jooksul;
• intervallravi suurte annustega 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta) ja suuremates annustes (nt luuüditransplantatsiooni eelselt) vaheaegadega 21…28 päeva.

ENDOXAN, kaetud tabletid. Kestva ravi korral võtta 1…4 tabletti (50…200 mg) päevas. Vajadusel võib annust suurendada.

Need annused kehtivad eeskätt tsüklofosfamiidi monoteraapia korral. Kombinatsioonis teiste sarnase toksilisusega kemoterapeutikumidega tuleb annuseid vähendada või ravimitevaba intervalli pikendada.

Spetsiaalsed annustamissoovitused

Soovitav annuse vähendamine müelosupressiooniga patsientidel. Leukotsüütide hulk (µl) Trombotsüütide hulk (µl) Annus >4000 >100 000 100% ettenähtud annusest 4000…2500 100 000…50 000 50% ettenähtud annusest <2500 <50 000 Kohandada kuni väärtuste

Kombineeritud ravi korral teiste müelosupressiivsete ainetega võib olla vajalik annuse kohandamine.

Annus, ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad tsüklofosfamiidi kasutamise näidustusest, kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest terviseseisundist ja organite funktsioonist ning laboratoorsete näitude tulemustest (eelkõige vererakkude arvu näitudest).

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide pikendamine.

Müelosupressioonist tingitud tüsistuste tekkeriski vähendamiseks ja/või plaanitava annuse manustamise hõlbustamiseks võib kaaluda hemopoeesi stimuleerivate ainete kasutamist (näiteks kolooniaid ja erütropoeesi stimuleerivad faktorid).

Tsüklofosfamiidi manustamise ajal või vahetult pärast manustamist tuleb juua või veeni kaudu manustada piisavalt vedelikku, et suurendada diureesi, sest see vähendab urotrakti toksilisuse riski. Seetõttu on soovitatav manustada tsüklofosfamiidi hommikul (vt lõik 4.4).

Tsüklofosfamiidi aktiveerimine toimub maksametabolismi vahendusel, seetõttu on eelistatavad suukaudne ja intravenoosne manustamine. Manustamisviis Tsüklofosfamiid on inertne kuni selle aktiveerimiseni maksaensüümide poolt. Siiski on soovitatav, et nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul lahjendaks seda eriväljaõppe saanud personal selleks ettenähtud alas.

Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb vältida lahuse pritsimist silma. Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Suukaudne kasutamine ENDOXAN, kaetud tabletid: ENDOXAN tablette tuleb võtta hommikul. Manustamise ajal või koheselt selle järel tuleb sisse võtta adekvaatne kogus vedelikku. On oluline tagada, et patsient tühjendaks oma põit regulaarselt.

Maksapuudulikkusega patsiendid Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ja seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ning patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerupuudulikkusega patsientidele.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, aga sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi saavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat ajavahemikku tsüklofosfamiidi manustamise ja dialüüsiseansi vahel (vt lõik 4.4).

Eakad Eakate patsientide puhul tuleb tsüklofosfamiidi toksilisuse jälgimisel ning annuse kohandamisel arvestada asjaoluga, et eakatel on sagedamini tegemist maksa-, neeru- , südame- või muude organite puudulikkusega ja kaasuvate haiguste ning samal ajal kasutatavate ravimitega.

Lapsed Spetsiifiline teave laste kohta puudub. Laste raviks on tsüklofosfamiidi kasutatud ja ainult antud earühmale omaseid kõrvaltoimeid ei ole seejuures täheldatud.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, toimeaine metaboliitide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• Ägedate infektsioonide korral;
• Luuüdi aplaasiaga patsientidel;
• Kuseteede infektsioonide korral;
• Tsütotoksilisest keemiaravist või kiiritusravist tingitud ägeda kuseteede limaskesta toksilisuse korral;
• Põie väljalaskeosa obstruktsiooniga patsientidel.

Tsüklofosfamiidi ei tohi kasutada healoomuliste haiguste raviks, välja arvatud immunosupressiooniks eluohtlikes olukordades.

Raseduse korral on tsüklofosfamiid vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Käesolevas ja teistes ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes kirjeldatud tsüklofosfamiidi toksilisuse ning selle tagajärgede riskitegurid võivad olla vastunäidustusteks juhtudel, kui tsüklofosfamiidi ei kasutata eluohtliku seisundi ravimiseks. Nimetatud kordadel tuleb igal juhul eraldi hinnata ravist oodatava kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda. HOIATUSED Müelosupressioon, immunosupressioon ja infektsioonid

• Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunreaktsioonide olulise pärssumise.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud müelosupressioon võib avalduda leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia (sellega kaasneb verejooksude suurenenud tekkerisk) ja aneemiana.
• Tõsine immunosupressioon võib kaasa tuua raskeid, vahel isegi surmaga lõppevaid infektsioone. On teatatud sepsisest ja septilisest šokist. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud pneumooniat ning teisi bakteriaalseid, viiruslikke ja seeninfektsioone ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioone.
• Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Reaktiveerumist on kirjeldatud bakteriaalsete, viiruslike ja seeninfektsioonide ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide osas.
• Infektsioone tuleb adekvaatselt ravida.
• Raviarsti otsusel võib neutropeenia esinemisel olla teatud juhtudel näidustatud profülaktiline antimikrobiaalne ravi.
• Neutropeenilise palaviku korral on näidustatud ravi antibiootikumide ja/või antimükootikumidega.
• Luuüdi funktsiooni tõsise kahjustuse ja raske immunosupressiooniga patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatlikult või tuleb selle kasutamisest loobuda.
• Üldreeglina (st et kasutada võib ainult erijuhtudel) ei tohi tsüklofosfamiidi manustada patsientidele kellel leukotsüütide arv veres on alla 2500 raku mikroliitris (raku/mm3) ja/või trombotsüütide arv on alla 50 000 raku mikroliitris (raku/mm3).
• Ravi tsüklofosfamiidiga ei ole näidustatud või tuleb see katkestada või tsüklofosfamiidi annust vähendada patsientidel, kellel esineb või kellel tekib ravi ajal tõsine infektsioon.
• Koos tsüklofosfamiidi annuste suurenemisega kaasneb tavaliselt ka perifeersete vererakkude ja trombotsüütide arvu oluline vähenemine ning nende taastumisele kuluv aeg.
• Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu nadiir (väikseim väärtus) saabub tavaliselt 1…2 ravinädalal. Luuüdi taastub siiski üsna kiiresti ja rakkude arv perifeerses veres normaliseerub üldreeglina umbes 20 päevaga.
• Patsientidel, kes on varem saanud ja/või saavad samal ajal muud keemia- ja/või kiiritusravi, võib eeldada tõsise müelosupressiooni teket.
• Kõigil patsientidel tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid.

• Leukotsüütide arvu tuleb kontrollida enne igat manustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi ajal [(iga 5…7 päeva tagant ravi alguses ja iga 2 päeva tagant, kui leukotsüütide arv langeb alla 3000 raku mikroliitris (raku/mm3)].
• Trombotsüütide arvu ja vere hemoglobiinisisaldust tuleb kontrollida enne igat manustamist ning sobivate ajavahemike tagant pärast manustamist.

Urotrakti ja neerude toksilisus

• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud hemorraagilist tsüstiiti, püeliiti, uretriiti ja hematuuriat. Samuti võivad tekkida põiehaavandid/nekroos, põie fibroos/kontraktuur ja sekundaarne põievähk.
• Urotrakti toksilisus võib nõuda ravi katkestamist.
• Fibroosi, verejooksu või sekundaarse pahaloomulise kasvaja tõttu on osutunud vajalikuks tsüstektoomia.
• On teatatud surmaga lõppenud urotrakti toksilisuse juhtudest.
• Urotrakti toksilisus võib ilmneda nii tsüklofosfamiidi pika- kui ka lühiajalise kasutamise korral. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka juba pärast ühe tsüklofosfamiidi annuse manustamist.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi tekkeriski võib suurendada varasem või samaaegne kiiritusravi või ravi busulfaaniga.
• Tsüstiit on enamikul juhtudest esialgu abakteriaalne. Hiljem võib aset leida põie sekundaarne bakteriaalne kolonisatsioon.
• Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga tuleb korrigeerida või välistada mis tahes põhjusel kuseteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).
• Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes või muud urotrakti või nefrotoksilisusele viitavad nähud.
• Urotrakti aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla ettevaatlik või tsüklofosfamiidi üldse mitte kasutada.
• Põietoksilisuse esinemissagedust ja raskusastet saab suurel määral vähendada Uroprotektor Mesna kasutamise ja/või piisava hüdreerimisega, et võimendada diureesi. Tähtis on, et patsiendid tühjendaksid regulaarsete ajavahemike tagant põit.
• Hematuuria kaob tavaliselt mõne päeva vältel pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist, ent võib püsida ka pikema aja vältel.
• Raske hemorraagilise tsüstiidi esinemisel tuleb ravi tsüklofosfamiidiga tavaliselt katkestada.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud ka nefrotoksilisust, näiteks renaalset tubulaarset nekroosi.
• Tsüklofosfamiidi manustamisel on täheldatud organismi üldise veesisalduse suurenemisega seotud hüponatreemiat, ägedat veeintoksikatsiooni ja antidiureetilise hormooni ebakohase sekretsiooni sündroomi (SIADH) meenutavat kliinilist sündroomi. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Kardiotoksilisus ja kasutamine südamehaigustega patsientidel

• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud müokardiiti ja müoperikardiiti, millega võib kaasneda oluline perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis osadel juhtudel on viinud tõsise, sealhulgas ka surmale viinud südame paispuudulikkuse tekkele.
• Histopatoloogilisel uurimisel on eelkõige leitud hemorraagilist müokardiiti. Hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi tõttu on sekundaarsena tekkinud ka hemoperikard.
• Ägedat kardiaalset toksilisust on täheldatud juba tsüklofosfamiidi ühekordsel manustamisel annuses alla 2 mg/kg.
• Tsüklofosfamiidi sisaldanud raviskeemide kasutamisel on teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas kodade virvendus- ja laperdusarütmiast) ning ventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas raskest QT intervalli pikenemisest koos ventrikulaarse tahhüarütmiaga) koos muude kardiotoksilisuse nähtudega või ilma nendeta.

• Tsüklofosfamiidi kardiotoksilisuse risk suurte tsüklofosfamiidi annuste kasutamisel võib olla suurenenud eakatel patsientidel, patsientidel, kes on varem saanud südame piirkonna kiiritusravi ja/või varasema või samaaegse ravi korral muude kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).
• Eriti ettevaatlik tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla patsientidel, kellel esinevad kardiotoksilisuse riskitegurid, ja olemasoleva südamehaigusega patsientide ravimisel.

Pulmonaalne toksilisus

• Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ning pärast ravi on täheldatud pneumoniiti ja pulmonaalset fibroosi. Lisaks sellele on teatatud pulmonaalsest veno-oklusiivsest haigusest ja teistest pulmonaalse toksilisuse avaldumise vormidest.
• Samuti on täheldatud hingamispuudulikkusele viinud pulmonaalsest toksilisusest.
• Ehkki tsüklofosfamiidist tingitud pulmonaalse toksilisuse esinemissagedus on väike, on pulmonaalse toksilisusega patsientide prognoos halb.
• Hilise algusega pneumoniidiga (avaldub enam kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) kaasneb väga suur suremus. Pneumoniit võib tekkida isegi mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga.
• Ägedat pulmonaalset toksilisust on täheldatud juba pärast tsüklofosfamiidi ühekordset manustamist.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

• Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, nii võib ka tsüklofosfamiid põhjustada sekundaarseid pahaloomulisi kasvajaid ja kasvajaeelseid seisundeid.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on oht urotrakti kasvajate ja müelodüsplastiliste seisundite tekkeks, millest osa võib progresseeruda ägeda leukeemiani. Muudeks pahaloomulisteks kasvajateks, mida on täheldatud tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi sisaldavate keemiaravi skeemide kasutamisel, on lümfoomid, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.
• Mõnedel juhtudel on sekundaarsed pahaloomulised kasvajad tekkinud mitu aastat pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Pahaloomulisest kasvajatest on teatatud ka pärast tsüklofosfamiidi emakasisest (in utero) kasutamist.
• Hemorraagilise tsüstiidi tekke vältimine ravi ajal tsüklofosfamiidiga aitab põievähi tekkeriski oluliselt vähendada.

Veno-oklusiivne maksahaigus

• Tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse oluliseks riskiteguriks on tsütoreduktiivne raviskeem, mida kasutatakse luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks ning mis koosneb tsüklofosfamiidi kasutamisest koos kogu keha kiirituse ja busulfaani või muude ravimitega (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi ilmneb nimetatud sündroom tavaliselt 1…2 nädalat pärast luuüdi siirdamist ning selle sümptomiteks on kehakaalu äkiline tõus, maksa valulik suurenemine, astsiit ja hüperbilirubineemia/ikterus.
• Siiski on patsientidel, kes on pikema aja vältel saanud ravi tsüklofosfamiidi väikeste annustega, täheldatud ka veno-oklusiivse maksahaiguse järkjärgulist algust.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse tüsistusena võivad tekkida hepatorenaalne sündroom ja hulgiorganpuudulikkus. Tsüklofosfamiidist põhjustatud veno-oklusiivne maksahaigus on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.
• Veno-oklusiivse maksahaiguse teket soodustavateks riskiteguriteks suureannuselist tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel on: olemasolev maksafunktsiooni häire; varasem kõhupiirkonna kiiritusravi; madal jõudluse skoor.

Genotoksilisus

• Tsüklofosfamiid on genotoksiline ja mutageenne nii somaatilistele rakkudele kui ka mees- ja naissugurakkudele. Seetõttu ei tohi naised ravi ajal tsüklofosfamiidiga rasestuda ja mehed last eostada.
• Mehed ei tohi last eostada vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu tsüklofosfamiidiga.
• Loomkatsete andmed on näidanud, et ootsüütide ekspositsioon tsüklofosfamiidile follikulaarse küpsemise faasis võib viia implantatsioonide ja eluvõimeliste tiinuste määra vähenemisele ning suurendada väärarengute tekkeriski. Selle toimega tuleb arvestada kunstliku viljastamise või rasestumise plaanimisel pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Ootsüütide follikulaarse küpsemise faasi täpne kestus inimesel ei ole teada, aga see võib olla pikem kui 12 kuud.
• Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud perioodi vältel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt ka lõik 4.6).

Toime fertiilsusele

• Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Tsüklofosfamiid võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust.
• Viljatuse teke sõltub tsüklofosfamiidi annusest, ravi kestusest ja sugunäärmete funktsionaalsest staatusest ravi ajal.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud viljatus võib osadel patsientidel olla pöördumatu.

Naispatsiendid

• Küllalt suurel osal tsüklofosfamiidiga ravitud naistest on täheldatud mööduvat või pöördumatut amenorröad, millega on seotud östrogeenide sekretsiooni vähenemine ja gonadotropiini sekretsiooni suurenemine.
• Eelkõige vanematel naistel võib amenorröa olla pöördumatu.
• Ravi korral tsüklofosfamiidiga on samuti teatatud oligomenorröast.
• Tüdrukutel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, arenevad sekundaarsed sootunnused tavaliselt normaalselt ja neil on regulaarsed menstruatsioonid.
• Tüdrukud, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, on hiljem rasestunud.
• Tsüklofosfamiidiga ravitud tütarlastel, kellel on pärast ravi lõppu säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (menstruatsioonide lõppemine enne 40. eluaastat).

Meespatsiendid

• Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia, millega tavaliselt kaasneb gonadotropiini suurenenud sekretsioon ja normaalne testosterooni sekretsioon.
• Seksuaalne võimekus ja libiido ei ole neil patsientidel tavaliselt häiritud.
• Poistel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, võivad sekundaarsed sootunnused areneda normaalselt, aga neil võib esineda oligospermia või azoospermia.
• Teatud astmes võib tekkida munandite atroofia.
• Tsüklofosfamiidi põhjustatud azoospermia on mõnedel patsientidel mööduv, aga spermatogenees võib taastuda alles mitu aastat pärast ravi lõpetamist.
• Mehed, kellel on pärast ravi tsüklofosfamiidiga esialgu täheldatud viljatust, on hiljem eostanud lapsi.

Anafülaktilised reaktsioonid ja ristuv ülitundlikkus teiste alküülivate ainete suhtes Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka surmaga lõppenud reaktsioone. On teatatud võimalikust ristuvast ülitundlikkusest teiste alküülivate ainete suhtes.

Haavade paranemise halvenemine

• Tsüklofosfamiid võib takistada haavade normaalset paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD Juuste väljalangemine

• Tsüklofosfamiidi kasutamisel on teatatud juuste väljalangemisest, eelkõige suuremate annuste korral.
• Juuste väljalangemine võib progresseeruda kiilaspäisuseni.
• Juuksed kasvavad enamasti tagasi pärast ravi lõppu või juba ravi ajal, ehkki need võivad olla erineva paksuse või värvusega.

Iiveldus ja oksendamine

• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist iivelduse ja oksendamise profülaktikaks või leevendamiseks kaasaegsete ravijuhiste kohaselt.
• Alkoholi tarvitamine võib tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust süvendada.

Stomatiit

• Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta mukosiit).
• Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda kaasaegsetes ravijuhistes soovitatavaid meetmeid stomatiidi profülaktikaks ja leevendamiseks.

Paravenoosne manustamine

• Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime alles pärast selle aktiveerimist maksas. Seetõttu on koekahjustuste tekkevõimalus juhusliku paravenoosse manustamise korral väike.
• Tsüklofosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja ekstravaskulaarsele sattunud tsüklofosfamiidi lahus niipalju kui võimalik kanüüli kaudu tagasi aspireerida. Vajaduse korral tuleb võtta muid vajalikke meetmeid.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerupuudulikkusega patsientidele (vt ka lõik 4.2). Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ning seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ja patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Kasutamine eemaldatud neerupealistega patsientidel Eemaldatud neerupealistega patsientidel võib olla vajalik suurendada kortikosteroidasendusravi annust, kui nad puutuvad kokku tsütostaatilisest ravist, sealhulgas tsüklofosfamiidi kasutamisest tingitud toksilisusest tingitud stressiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui koos tsüklofosfamiidiga või selle manustamise järel plaanitakse kasutada muid ravimeid või raviviise, mis võivad oma farmakodünaamilise või farmakokineetilise koostoime tõttu suurendada toksiliste toimete raskusastet või nende tekke tõenäosust, tuleb igal üksikul juhul kaaluda sellest oodatavat kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda. Eelpool nimetatud kombinatsioonravi saavaid patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, et vajaduse korral saaks kohe võtta sobivaid ravimeetmeid. Patsiente, keda ravitakse samal ajal koos tsüklofosfamiidiga tsüklofosfamiidi aktiveerimist vähendavate ainetega, tuleb jälgida võimaliku terapeutilise toime vähenemise suhtes ja vajaduse korral kohandada tsüklofosfamiidi annust.

Koostoimed, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat

• Tsüklofosfamiidi aktiveerimise vähenemine maksas võib vähendada tsüklofosfamiidravi tõhusust. Ained, mis pidurdavad tsüklofosfamiidi aktiveerimist on: aprepitant; bupropioon; busulfaan: patsientidel, kellele on manustatud vähem kui 24 tundi pärast busulfaani suurte annuste manustamist suures annuses tsüklofosfamiidi, on täheldatud tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist; tsiprofloksatsiin: tsiprofloksatsiini manustamisel enne ravi tsüklofosfamiidiga (antud raviskeemi kasutatakse enne luuüdi siirdamist) on täheldatud patsiendi põhihaiguse retsidiveerumist; klooramfenikool; flukonasool; itrakonasool; prasugreel; sulfoonamiidid; tiotepa: suureannuseliste keemiaraviskeemide kasutamisel on täheldatud tsüklofosfamiidi bioaktivatsiooni olulist pärssimist, kui tiotepat manustati üks tund enne tsüklofosfamiidi.
• Tsüklofosfamiidi tsütotoksiliste metaboliitide sisaldus võib suureneda järgmiste ravimite samaaegse kasutamise korral: allopurinool; kloraalhüdraat; tsimetidiin; disulfiraam; glütseraldehüüd; inimese maksa mikrosomaalsete ensüümide (näiteks tsütokroom P450 ensüümid) indutseerijad: ravimite ja ainete varasema või samaaegse kasutamise korral, mis teadaolevalt indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (näiteks rifampiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ja kortikosteroidid) tuleb arvestada hepaatiliste ja ekstrahepaatiliste mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni võimalusega; proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tsüklofosfamiidiga võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide sisaldust. Proteaasi inhibiitorit sisaldanud raviskeemi kasutamisel lisaks tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist ja etoposiidist koosnevale raviskeemile (CDE) täheldati infektsioonide ning neutropeenia suuremat esinemissagedust kui mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) kasutamisel põhineva raviskeemi korral.

• Ondansetroon Ondansetrooni ja tsüklofosfamiidi suurte annuste vahel on täheldatud farmakokineetilist koostoimet, mille väljenduseks on tsüklofosfamiidi aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemine.

Farmakodünaamilised koostoimed ja teadmata mehhanismiga koostoimed, mis võivad mõjutada tsüklofosfamiidi kasutamist Tsüklofosfamiidi samaaegne või järjestikune kasutamine teiste sarnase toksilisuse profiiliga ainetega võib esile kutsuda kombineeritud (suuremad) toksilised toimed.

• Hematoloogiline toksilisus ja/või immunosupressioon võivad suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos järgmiste ravimitega: AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat; natalisumab; paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on täheldatud hematoloogilise toksilisuse suurenemist; tiasiiddiureetikumid;

• zidovudiin.

• Kardiotoksilisus võib suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos: antratsükliinidega; tsütarabiiniga; pentostatiiniga; südamepiirkonna kiiritusraviga; trastusumabiga.

• Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi kombineeritud toimest järgmiste ainetega: amiodaroon; G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor): patsientidel, kes on saanud tsüklofosfamiidi hõlmanud tsütotoksilist keemiaravi koos G-CSF-i või GM-CSF-iga, on leitud suurem pulmonaalse toksilisuse risk.
• Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi samaaegsest kasutamisest koos: amfoteritsiin B-ga; indometatsiiniga: tsüklofosfamiidi ja indometatsiini samaaegsel kasutamisel on teatatud ägedast veeintoksikatsioonist.

• Muude toksiliste toimete tugevnemine: asatiopriin: suurenenud risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksanekroos); busulfaan: veno-oklusiivse maksahaiguse ja mukosiidi esinemissageduse suurenemine; proteaasi inhibiitorid: mukosiidi esinemissageduse suurenemine.

Teised koostoimed

• Alkohol

Pahaloomuliste kasvajatega katseloomadel täheldati tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annuste manustamisel koos etanooliga kasvajavastase toime vähenemist. Mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi esilekutsutud oksendamist ja iiveldust.

• Etanertsept

Wegeneri granulomatoosiga patsientidel täheldati etanertsepti lisamisel standardsele tsüklofosfamiidi sisaldavale raviskeemile tihkete mitte-nahatuumorite esinemissageduse suurenemist.

• Metronidasool

Tsüklofosfamiidi ja metronidasooli korraga kasutanud patsiendil on teatatud ägedast entsefalopaatiast. Selle koostoime põhjuslik seos ei ole selge. Katseloomadel läbi viidud uuringus täheldati metronidasooli ja tsüklofosfamiidi samaaegsel manustamisel tsüklofosfamiidi toksilisuse suurenemist.

• Tamoksifeen

Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegsel kasutamisel suureneb trombembooliliste tüsistuste risk.

Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja/või toimet

• Bupropioon

Tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 vahendusel võib pärssida bupropiooni metaboliseerumist.

• Kumariinid

Varfariini ja tsüklofosfamiidi saanud patsientidel on teatatud nii varfariini toime tugevnemisest kui ka vähenemisest.

• Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel on täheldatud seerumi tsüklosporiini väiksemaidkontsentratsioone kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Antud koostoime tõttu võib suureneda siirik-peremehe-vastu reaktsiooni esinemissagedus.

• Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

Ravi tsüklofosfamiidiga kutsub esile ensüüm koliini esteraasi aktiivsuse väljendunud ja pikaajalise inhibeerimise. Depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (näiteks suktsinüülkoliin) samaaegsel kasutamisel võib tekkida pikka aega kestev apnoe. Anestesioloogi tuleb hoiatada, kui patsient on 10 päeva vältel enne üldanesteesiat saanud ravi tsüklofosfamiidiga.

• Digoksiin, β-atsetüüldigoksiin

On leitud, et tsütotoksiline ravi vähendab digoksiini ja β-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist seedetraktist.

• Vaktsiinid

Tsüklosporiini immunosupressiivse toime tõttu võib väheneda organismi reageerimine vaktsineerimisele. Elusvaktsiinide kasutamisel võib tekkida vaktsiini põhjustatud infektsioon.

• Verapamiil

Tsütotoksilise ravi korral on täheldatud suukaudselt manustatud verapamiili imendumise vähenemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tsüklofosfamiid läbib platsentaarbarjääri. Ravil tsüklofosfamiidiga on genotoksiline toime ja tsüklofosfamiidi manustamine rasedale naisele võib esile kutsuda lootekahjustuse.

• Lastel, kes on sündinud raseduse esimesel trimestril tsüklofosfamiidiga ravitud emadel, on täheldatud väärarenguid. Samas on teateid ka täiesti normaalsetest lastest emadel, kes raseduse esimesel trimestril on saanud tsüklofosfamiidravi.

• Üsasisene kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib esile kutsuda raseduse katkemise, üsasisese kasvu pidurdumise ning ägeda fetotoksilise toime vastsündinul, mille väljenduseks võivad olla leukopeenia, aneemia, pantsütopeenia, tõsine luuüdi hüpoplaasia ja gastroenteriit.

• Loomkatsete andmed näitavad, et raseduse katkemise ja loote väärarengute suurenenud risk pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga püsib nii kaua, kui eksisteerivad veel ootsüüdid/folliikulid, mis olid oma küpsemise faasides eksponeeritud tsüklofosfamiidi toimele (vt lõik 4.4 Genotoksilisus).

• Kui tsüklofosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui naine rasestub ravi ajal või pärast ravi lõpetamist, siis tuleb arvestada võimaliku lootekahjustuse esinemisvõimalusega (vt lõik 4.4 Genotoksilisus).

• Tsüklofosfamiid eritub rinnapiima. Lastel, keda on rinnaga toitnud tsüklofosfamiidravi saav ema, on täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ei tohi last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsüklofosfamiidravi saavatel patsientidel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (näiteks uimasus, ähmane nägemine, nägemise halvenemine). Otsus, kas patsient võib autot juhtida või masinatega töötada, tuleb langetada igal üksikul juhul eraldi.

4.8 Kõrvaltoimed

4.8.1 Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Käesolevas dokumendis ära toodud tsüklofosfamiidi kõrvaltoimed põhinevad turuletuleku järgsetel andmetel (vt allpool).

4.8.2 Turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiste esinemissageduse kriteeriumite järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100…< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000…< 1/100), harv (≥ 1/10 000…< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass MedDRA eelistatav termin Esinemissagedus Infektsioonid ja Infektsioonid Sage infestatsioonid Pneumoonia Aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja Äge müeloidleukeemia, äge Harv täpsustamata kasvajad promüelotsüütleukeemia Harv (sealhulgas tsüstid ja Müelodüsplastiline sündroom Harv polüübid) Sekundaarsed kasvajad Harv Vere ja lümfisüsteemi Müelosupressioon Väga sage häired Leukopeenia Väga sage Immuunsüsteemi häired Immunosupressioon Väga sage Endokriinsüsteemi Ovulatsioonihäired Aeg-ajalt häired Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja Anoreksia Harv toitumishäired Hüponatreemia Väga harv Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Väga harv Närvisüsteemi häired Perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt Silma kahjustused Ähmane nägemine Harv Kõrva ja labürindi Kurtus Aeg-ajalt kahjustused Kuulmise halvenemine Teadmata Südame häired Ventrikulaarne arütmia Harv

Vaskulaarsed häired Verejooks Harv Respiratoorsed, rindkere Ägeda respiratoorse distressi sündroom Väga harv ja mediastiinumi häired (ARDS) Seedetrakti häired Hemorraagiline enterokoliit Väga harv Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni häired Harv häired Hepatiit Harv

Naha ja nahaaluskoe Juuste väljalangemine Väga sage kahjustused Kiilaspäisus Aeg-ajalt Lihas-skeleti ja sidekoe Rabdomüolüüs Väga harv kahjustused Lihaskramp Väga harv Neerude ja kuseteede Tsüstiit Väga sage häired Mikrohematuuria Väga sage

Rasedus, Enneaegne sünnitus Teadmata sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Reproduktiivse süsteemi Spermatogeneesi häirumine Sage ja rinnanäärme häired Ovulatsioonihäire Aeg-ajalt Kaasasündinud, Intrauteriinne surm Teadmata perekondlikud ja Loote väärareng Teadmata geneetilised häired Loote kasvu pidurdumine Teadmata Üldised häired ja Palavik Väga sage manustamiskoha Külmavärinad Sage reaktsioonid Asteenia Sage Uuringud Vere laktaatdehüdrogenaasi sisalduse Aeg-ajalt

* täheldatud koos ülitundlikkusega ** sealhulgas surmaga lõppenud juhud *** pöördumatu kahjustus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

• Tsüklofosfamiidi üleannustamine võib endaga kaasa tuua selliseid tõsiseid annusest sõltuvaid toksilisuse ilminguid nagu müelosupressioon, urotrakti toksilisus, kardiotoksilisus (sealhulgas südamepuudulikkus), veno-oklusiivne maksahaigus ja stomatiit (vt lõik 4.4).
• Patsiente, kes on saanud tsüklofosfamiidi üleannuse, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse, eelkõige hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes.
• Spetsiifilist antidooti tsüklofosfamiidile ei ole teada.
• Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Seetõttu on tsüklofosfamiidi tahtliku või juhusliku üleannustamise või intoksikatsiooni korral näidustatud kohene dialüüsravi.
• Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning hõlmab vajaduse korral kaasneva infektsiooni, müelosupressiooni või muu toksilisuse ilmingu tänapäeva nõuetele vastavat ravi.

Tsüklofosfamiidi üleannustamisest tingitud urotrakti toksilisuse ärahoidmisel või leevendamisel võib olla abi tsüstiidi profülaktikast mesnaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksafosforiinide grupi tsütostaatikum.

ATC kood: L01AA01

Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime paljude kasvaja tüüpide suhtes. Tsüklofosfamiidi aktiivsed metaboliidid on alküülivad ained, mis lisavad DNA-le raku jagunemise protsessi ajal alküülrühmad, takistades sel teel DNA normaalset sünteesimist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järel imendub tsüklofosfamiid kiiresti. Keskmine poolväärtusaeg on nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral vahemikus 4…8 tundi.

Tsüklofosfamiid on inaktiivne eelravim, selle aktiivsed alküülivad metaboliidid tekivad maksametabolismi käigus ja saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni 4…6 tundi pärast intravenoosset manustamist. Tsüklofosfamiid võib indutseerida maksaensüüme. Tsüklofosfamiid ise seondub verevalkudega vähesel määral, aga aktiivsed metaboliidid on enamikus seotud plasmavalkudega. Tsüklofosfamiid jaotub kergesti kudedesse ning läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri ning eritub ka astsiidivedelikku. Metabolidiid eritatakse organismist renaalsel teel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Muid ravimi väljakirjutajale tähtsaid prekliinilisi andmeid, kui on ära toodud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte, teistes alalõikudes, ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süsteviaalid Puuduvad.

ENDOXAN kaetud tabletid. Kaltsiumkarbonaat, kaltsiummonohüdrogeenfosfaat, karmelloosnaatrium, zelatiin, glütserool, laktoos, maisitärklis, magneesiumstearaat, makrogool, Montana glükool vaha, polüsorbaat, polüvidoon, sahharoos, ränidioksiid, talk, titaandioksiid.

6.2 Sobimatus

Parenteraalset ravimvormi puudutav info: Bensüülalkohol suurendab tsüklofosfamiidi lagunemise kiirust.

6.3 Kõlblikkusaeg

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber: Avamata viaal: 36 kuud.

Pärast intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahuse valmistamist Keemilisest ja füüsikalisest vaatepunktist on vesi-, naatriumkloriidi- või glükoosilahus stabiilne 24 tunni vältel, kui seda hoida temperatuuril 2…8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb toode kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid: 36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber: Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (kas intravenoosseks või suukaudseks manustamiseks) hoida temperatuuril 2...8 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g viaalid: Valmistatud puhutud värvitust klaasist (ENDOXAN 200mg ENDOXAN 500mg, 1g), klaasi tüüp III või tüüp I erinevate suurustega (15 ml, 50 ml, 75 ml).

Punnkork on valmistatud bromüülkummist, näiteks tüüp FM 157/1 hall, Helvoet Pharma.

Flipp-off korgid, mis sisaldavad alumiiniumkorki ja PP-diskid ei ole otseses kokkupuutes tootega.

ENDOXAN kaetud tabletid: Alumiiniumfoolium, 20 µm, üksikult asetatud, läikiv, kõva, sile, sobilik kuumpakendamiseks PVC ja PVDC-kaetud PVC-kattega (9 g katet ruutmeetri kohta).

PVC/PVDC pressitud leht, läbipaistev, 200 µm, PVC kaetud PVDC 40 g ruutmeetri kohta.

Pakendi suurused: 200 mg viaalid 1 ja 10 500 mg viaal 1 1 g viaal 1 kaetud tabletid 50, 200, 500, 1000 Haigla pakendid Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks/käsitlemiseks

Üldised juhised Kui viaale hoida soovitatavatest temperatuuridest kõrgema temperatuuri juures, võib see põhjustada toimeaine lagunemise, mille tunnuseks on viaali sisu muutumine kollaseks sulanud massiks. Sulanud materjali sisaldavat viaali ei tohi kasutada.

Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline. Tsükofosfamiidi käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda. Tühjade tsüklofosfamiidi viaalide ja selle lahustamisel ning lahjendamisel kasutatud esemete (süstlad, nõelad) hävitamisel tuleb järgida vastavaid ettevaatusabinõusid.

Vaid tablette puudutav info: Tablettide katmine võimaldab vältida tableti kasutaja vahetut kontakti toimeainega. Teiste isikute tahtmatu saastumise vältimiseks ei tohi tablette poolitada ega purustada.

Parenteraalne kasutamine Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt osakeste ja värvikaotuse suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad.

Intravenoosne manustamine peab eelistatavalt toimuma intravenoosse infusioonina. Manustamiskiirusega seotud ebasoovitavate reaktsioonide (näiteks näopiirkonna turse, peavalu, ninakinnisus, põletav tunne juustega kaetud peanahas) tekkevõimaluse vähendamiseks tuleb tsüklofosfamiidi manustada väga aeglaselt.

Infusiooni kiirus sõltub ka tsüklofosfamiidi lahjendamiseks kasutatud lahuse kogusest ja tüübist.

Otsesel süstimisel veeni tuleb tsüklofosfamiid lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9% naatriumkloriidi lahus). Süstevees lahustatud tsüklofosfamiid on hüpotooniline, mistõttu ei tohi sellist lahust otse veeni süstida. Infusioonilahuse valmistamiseks tuleb tsüklofosfamiid algul lahustada steriilses süstevees ja edasi lahjendada see mõne soovitatava infusioonilahusega.

Enne manustamist tuleb viaali sisu lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9% naatriumkloriidi lahus) järgnevalt: ENDOXAN 200 mg – 10 ml füsioloogilises soolalahuses. ENDOXAN 500 mg – 25 ml füsioloogilises soolalahuses.

ENDOXAN 1 g – 50 ml füsioloogilises soolalahuses.

Viaalile lisatakse soolalahust ja viaali raputatakse tugevasti, kuni pulber on täielikult lahustunud. Pulbri lahustamisel saadud lahus on selge ja selle pH on vahemikus 4…6.

Tsüklofosfamiidi süstelahust võib lahjendada järgmiste infusioonilahustega: naatriumkloriidi lahus, glükoosilahus, naatriumkloriidi ja glükoosi lahus, naatriumkloriidi ja kaaliumkloriidi lahus ning kaaliumkloriidi ja glükoosilahus. Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

OÜ Baxter Estonia Põhja pst 25 Tallinn 10415 Eesti

Telefon: +372 6515120

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ENDOXAN 200 mg süstelahuse pulber: 145896 ENDOXAN 500 mg süstelahuse pulber: 145996 ENDOXAN 1 g süstelahuse pulber: 146096 ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid: 182197

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

ENDOXAN süstelahuse pulber: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.1996 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

ENDOXAN 50 mg tablett: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.12.1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2023