Endoxan - süstelahuse pulber (200mg)

ENDOXAN
süstelahuse pulber (200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

ENDOXAN, 200 mg süstelahuse pulber

ENDOXAN, 500 mg süstelahuse pulber

ENDOXAN, 1 g süstelahuse pulber

Tsüklofosfamiid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Oluline teave ENDOXANi kohta

Teie arst on teile ENDOXANi välja kirjutanud keemiaravile alluva vähi raviks.

ENDOXAN on ravim, mis hävitab vähirakke, aga kahjustab seejuures ka organismi normaalseid rakke. Seetõttu võib see põhjustada erinevaid kõrvaltoimeid. Teie arst on teile ENDOXANi määranud põhjusel, et tema arvates on vähist tulenevad riskid teile suuremad kui ENDOXANi võimalikud kõrvaltoimed. Teie arst jälgib teid ravi ajal regulaarselt ja ravib kõiki võimalikke kõrvaltoimeid. ENDOXAN võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid:

•vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada väsimustunnet ja muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks;

•neerude ja põie kahjustus. Selle vältimiseks võidakse teile anda ühte teist ravimit nimega Mesna, mis aitab neerude ja põie kahjustust ära hoida. Kui te märkate uriinis verd, siis rääkige sellest kohe oma arstile;

•nagu enamiku vähivastaste või keemiaraviks kasutatavate ravimite puhul, võib ka ENDOXAN põhjustada juuste väljalangemist (juuste hõrenemisest kuni täieliku juuste kaotuseni), aga pärast ravi lõpetamist juuste kasv taastub. Samuti võib ENDOXAN põhjustada iiveldust ja oksendamist. Teie arst võib anda teile nõu ja ravimeid, et sellega toime tulla;

•ravi ajal ENDOXANiga ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõppu ei tohi mehed ega naised plaanida järglaste saamist. Selleks tuleb kasutada mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Küsige selles osas nõu oma arstilt.

Nüüd lugege läbi kogu infoleht. See sisaldab ka muud teavet ENDOXANi kohta, mis võib just teie jaoks olla väga tähtis.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on ENDOXAN ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne ENDOXANi kasutamist
3. Kuidas ENDOXANi kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed

Kuidas ENDOXANi säilitada

1. Pakendi sisu ja muu teave
2. Mis ravim on ENDOXAN ja milleks seda kasutatakse

ENDOXAN on tsütotoksiline ehk vähivastane ravim. See toimib vähirakkude hävitamise teel ja niisugust ravimeetodit nimetatakse vahel ka keemiaraviks.

ENDOXANi kasutatakse terve rea erinevate kasvajate raviks. Sageli kasutatakse ENDOXANi koos teiste kasvajavastaste ravimite või kiiritusraviga. Vahel võib arst määrata ENDOXANi ka teiste haiguste raviks, mis ei ole kasvajad, sellisel juhul ütleb arst seda teile, kui see kehtib ka teie kohta.

Mida on vaja teada enne ENDOXANi kasutamist

Teile ei anta ENDOXANi

•kui teil on kunagi esinenud allergiline reaktsioon ENDOXANi toimeaine tsüklofosfamiidi suhtes. Sellised allergilised reaktsioonid võivad olla näiteks õhupuudustunne, vilistav hingamine, lööve, nahasügelus või näo ja huulte turse;

•kui teie luuüdi ei tööta normaalselt (eriti juhul, kui te olete varem saanud keemia- või kiiritusravi). Selle kontrollimiseks tehakse vereproovid, et näha, kui hästi teie luuüdi töötab;

•kui teil on kuseteede infektsioon, mille väljenduseks on valu urineerimisel (tsüstiit);

•kui teil on käesoleval ajal mõni infektsioon;

•kui teil on varasema keemia- või kiiritusraviga seoses esinenud neeru- või põieprobleeme;

•kui teil on tegemist mõne seisundiga, mis raskendab urineerimist (uriini äravoolu takistus).

Teavitage oma arsti:

•kui te saate või olete varem saanud keemia- või kiiritusravi;

•kui teil on diabeet;

•kui teil on maksa- või neeruprobleemid. Teie arst kontrollib vereanalüüsi abil, kui hästi teie maks ja neerud töötavad;

•kui teil on eemaldatud neerupealised;

•kui teil on südameprobleemid või kui te olete saanud kiiritusravi südame piirkonda;

•kui teie üldine terviseseisund on halb või kui teil esineb jõuetus;

•kui te olete eakas.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

•ENDOXAN võib mõjutada teie verd ja immuunsüsteemi.

•Vererakke toodetakse luuüdis. Eristatakse kolme tüüpi vererakke:

• vere punalibled, mis transpordivad organismis hapnikku;
• vere valgelibled, mis võitlevad infektsioonidega;
• vereliistakud (trombotsüüdid), mis aitavad verel hüübida.

•ENDOXANi manustamise järel väheneb kõigi nende kolme tüüpi vererakkude arv. See on ENDOXANi vältimatu kõrvaltoime. Vererakkude arv langeb kõige madalamale väärtusele umbes 5…10 päeva pärast ENDOXANi kasutamise alustamist ning püsib madalana veel paar päeva pärast ravikuuri lõpetamist. Enamikul inimestest taastub normaalne vererakkude arv 21…28 päeva jooksul. Kui te olete varem saanud palju keemiaravi kuure, siis võib vererakkude arvu taastumine võtta rohkem aega.

•Vererakkude arvu vähenemisel võite te olla vastuvõtlikum infektsioonide suhtes. Püüdke sel ajal vältida lähedast kokkupuudet inimestega, kellel on köha, külmetus või mõni muu nakkushaigus. Teie arst määrab teile vastava ravi, kui teil on infektsioon või kui ta arvab, et teil võib olla oht selle tekkeks.

•Enne ravi alustamist ENDOXANiga ja ravi ajal kontrollib teie arst regulaarselt, et teie vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute arv oleks piisavalt suur. Vajaduse korral võib arst vähendada teie annust või lükata järgmise ravikuuri algust edasi.

•ENDOXAN võib aeglustada haavade paranemist. Hoidke kõik haavad puhta ja kuivana ning jälgige, et need paraneksid normaalselt.

•Oluline on säilitada oma igemete tervis, sest ravi ajal võivad tekkida suuhaavandid ja suupõletik. Pidage selles suhtes nõu oma arstiga, kui te pole päris kindel, mida see tähendab.

•ENDOXAN võib kahjustada põie limaskesta, kutsudes esile verejooksu põide, mis väljendub verise uriini ja valulikkusena urineerimise ajal. Teie arst teab, et ENDOXAN võib seda põhjustada, seetõttu võib ta anda teile ravimit nimega Mesna, mis kaitseb teie põit.

•Mesnat võidakse teile manustada kas süstena või segatuna ENDOXANi tilkinfusiooni lahusega või ka tablettidena.

•Täpsem teave Mesna kohta on toodud Mesna süstelahuse ja tablettide pakendi infolehes.

•Enamikul inimestest, kellele manustatakse ENDOXANi koos Mesnaga, ei teki mingeid põieprobleeme, aga teie arst võib sellest hoolimata kontrollida vere esinemist teie uriinis kas testriba või mikroskoobi abil.

•Kui te märkate uriinis verd, siis peate sellest kohe oma arstile teatama, sest sellisel juhul võib olla vajalik ENDOXANi manustamine lõpetada.

•Vähivastased ravimid ja kiiritusravi võivad suurendada teiste kasvajate tekkeriski – see võib juhtuda aastaid pärast ravi lõpetamist. ENDOXAN võib suurendada põiepiirkonna kasvajate tekkeriski.

•ENDOXAN võib kahjustada südant ja põhjustada südame rütmihäireid. See risk suureneb ENDOXANi suuremate annuste korral, kui te saate samal ajal kiiritusravi või teisi keemiaravi preparaate või kui te olete eakas. Arst jälgib ravi ajal hoolikalt teie südant.

•ENDOXAN võib põhjustada kopsude põletikku või armistumist. See võib tekkida enam kui kuus kuud pärast ravi. Teavitage kohe oma arsti, kui te tunnete, et hingamine on muutunud raskemaks.

•ENDOXANil võib olla eluohtlik toime teie maksale. Teavitage kohe oma arsti, kui te märkate äkilist kehakaalu suurenemist, valu maksa piirkonnas või naha või silmavalgete kollasust.

•Ravi ENDOXANiga võib põhjustada juuste hõrenemise või kiilaspäisuse. Enamikul juhtudest kasvavad juuksed tagasi, aga nende paksus või värv võivad olla muutunud.

•ENDOXAN võib põhjustada iiveldust ja oksendamist. See võib kesta umbes 24 tundi pärast ENDOXANi manustamist. Vahel võib olla vajalik, et arst määrab teile iiveldust ja oksendamist vähendavaid ravimeid. Küsige selle kohta nõu oma arstilt.

Muud ravimid ja ENDOXAN

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on, et te teavitaksite neid järgmistest ravimitest või raviviisidest, sest nende samaaegne kasutamine võib mõjutada ENDOXANi toimet.

Järgmised ravimid võivad vähendada ENDOXANi efektiivsust:

•aprepitant (oksendamisvastane ravim);

•bupropioon (antidepressant);

•busulfaan ja tiotepa (kasutatakse vähi raviks);

•tsiprofloksatsiin ja klooramfenikool (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);

•flukonasool ja itrakonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks);

•prasugreel (kasutatakse vere vedeldamiseks);

•sulfoonamiidid, näiteks sulfadiasiin, sulfasalasiin, sulfametoksasool (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);

Järgmised ravimid võivad suurendada ENDOXANi toksilisust:

•allopurinool (kasutatakse podagra raviks);

•asatiopriin (kasutatakse immuunsüsteemi aktiivsuse vähendamiseks);

•kloraalhüdraat (kasutatakse unetuse raviks);

•tsimetidiin (kasutatakse mao happesuse vähendamiseks);

•disulfiraam (kasutatakse alkoholismi raviks);

•glütseeraldehüüd (kasutatakse soolatüügaste raviks);

•proteaasi inhibiitorid (kasutatakse viirusinfektsioonide raviks);

•ondansetroon (oksendamisvastane ravim);

•ravimid, mis aktiveerivad maksaensüüme, näiteks:

• rifampitsiin (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
• karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks);
• naistepuna (taimne ravim kergekujulise depressiooni raviks);
• kortikosteroidid (kasutatakse põletiku raviks).

•ravimid, mis võivad suurendada toksilisi toimeid vererakkudele ja immuunsusele, näiteks:

• AKE inhibiitorid (kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks);
• natalisumab (kasutatakse sclerosis multiplex’i raviks);
• paklitakseel (kasutatakse vähi raviks);
• tiasiiddiureetikumid, näiteks hüdroklorotiasiid ja kloortalidoon (kasutatakse kõrge vererõhu ja tursete raviks);
• zidovudiin (kasutatakse viirusinfektsioonide raviks);
• klosapiin (kasutatakse mõnede psühhiaatriliste häirete sümptomite raviks);

•ravimid, mis võivad suurendada ENDOXANi toksilisi toimeid südamele, näiteks:

• antratsükliinid, näiteks bleomütsiin, doksorubitsiin, epirubitsiin, mitomütsiin (kasutatakse vähi raviks);
• tsütarabiin, pentostatiin, trastusumab (kasutatakse vähi raviks);
• kiiritusravi südame piirkonda;

•ravimid, mis võivad suurendada ENDOXANi toksilisi toimeid kopsudele, näiteks:

• amiodaroon (kasutatakse südame rütmihäirete raviks);
• granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (GCSF) ja granulotsüütidemakrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor (GMCSF) (kasutatakse vere valgeliblede arvu suurendamiseks pärast keemiaravi);

•ravimid, mis suurendavad toksilisi toimeid neerudele, näiteks:

• amfoteritsiin B (kasutatakse seeninfektsioonide raviks);
• indometatsiin (kasutatakse valu ja põletiku raviks);

Muud ravimid, mis võivad mõjutada ENDOXANi toimet või mille toimet võib ENDOXAN mõjutada, on järgmised:

•etanertsept (kasutatakse reumatoidartriidi raviks);

•metronidasool (kasutatakse bakterite ja algloomade poolt põhjustatud infektsioonide raviks);

•tamoksifeen (kasutatakse vähi raviks);

•bupropioon (kasutatakse suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks);

•kumariini derivaadid, näiteks varfariin (kasutatakse vere vedeldamiseks);

•tsüklosporiin (kasutatakse immuunsüsteemi aktiivsuse vähendamiseks);

•suktsinüülkoliin (kasutatakse lihaste lõõgastamiseks meditsiiniliste protseduuride ajal);

•digoksiin ja ß-atsetüüldigoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks);

•vaktsiinid;

•verapamiil (kasutatakse kõrgvererõhutõve, stenokardia või südame rütmihäirete raviks).

ENDOXAN koos toidu, joogi ja alkoholiga

Alkoholi tarvitamine võib suurendada ENDOXANist põhjustatud iiveldust ja oksendamist.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Vältige ravi ajal ENDOXANiga rasestumist. See võib esile kutsuda abordi või kahjustada teie veel südimata last. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

•Mehed ega naised ei tohi vähemalt 6…12 kuu vältel pärast ravi ENDOXANiga plaanida järglaste saamist. Selleks tuleb kasutada mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Küsige selle kohta nõu oma arstilt.

•Ravi ENDOXANiga võib mõjutada teie võimet saada lapsi tulevikus. Arutage oma arstiga

võimalust külmutada enne ravi alustamist oma spermaproov või munarakud. Ravi ajal ENDOXANiga ärge imetage last. Küsige selle kohta nõu oma arstilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Mõned ENDOXANiga teostatava ravi kõrvaltoimed võivad mõjutada teie võimet juhtida autot või töötada masinatega ohutult. Teie arst otsustab, kas need tegevused on teie jaoks ohutud.

Mida teha, kui te lähete mõne teise arsti juurde või kui te vajate haiglaravi

Kui te lähete mis tahes põhjusel mõne teise arsti juurde või kui te vajate haiglaravi, siis teavitage arsti kõigist ravimitest, mida te kasutate. Ärge võtke enne ühtegi ravimit, kui te olete arstile öelnud, et te saate ravi ENDOXANiga.

Kuidas ENDOXANi kasutada

ENDOXANi manustab teile teie arst või meditsiiniõde.

•ENDOXANi manustatakse süstina.

•Kui ENDOXANi manustatakse süstina, siis lisatakse see tavaliselt suurele vedelikukotile ning tilgutatakse (infundeeritakse) aeglaselt teie veeni. Selliseks veeniks võib olla näiteks mõni küünarvarre või käeselja veen või rangluu all asuv suur veen. Sõltuvalt teie annusest võib ENDOXANi manustamine kesta mõnest minutist kuni ühe tunnini.

•ENDOXANi kasutatakse sageli koos teiste vähivastaste ravimitega või koos kiiritusraviga.

Tavaline annus

•Teie arst otsustab, kui palju ravimit te vajate ja millal seda tuleb manustada.

•Teile manustatav ENDOXANi annus sõltub:

• teie haigusest;
• teie kehapinna ruumalast (see on teie pikkuse ja kehakaalu kombinatsioon);
• teie üldisest terviseseisundist;
• sellest, kas te saate samal ajal teisi vähivastaseis ravimeid või kiiritusravi. ENDOXANi manustatakse tavaliselt mitme ravikuurina. Iga ravikuuri järel on vaheperiood

(ajavahemik, mil teile ENDOXANi ei manustata), enne kui alustatakse uue ravikuuriga. Teie arst võib vähendada teil kasutatavat ravimiannust ja jälgiga teid tähelepanelikumalt:

•kui teil on probleeme maksa või neerudega;

•kui te olete eakas.

Kui ei ole teisiti määratud, soovitatakse ravi järgmise skeemi järgi:

1. •pikaajaline ravi täiskasvanutel ja lastel: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta päevas (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta);
2. •intervallravi 10...15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta) 2…5 päeva jooksul;
3. •intervallravi suurte annustega 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta) ja suuremates annustes (näit. luuüditransplantatsiooni eelselt) vaheaegadega 21…28 päeva.

Need annused kehtivad eeskätt tsüklofosfamiidi monoteraapia korral. Kombinatsioonis teiste sarnase toksilisusega kemoterapeutikumidega tuleb annuseid vähendada või ravimitevaba intervalli pikendada.

Soovitav annuse vähendamine müelosupressiooniga patsientidel

Leukotsüütide hulk [µl]	Trombotsüütide hulk [µl]	Annus
>4000	>100 000	100 % ettenähtud annusest
4000…2500	100 000…50 000	50 % ettenähtud annusest
<2500	<50 000	Kohandada kuni väärtuste
		normaliseerumiseni või määrata
		individuaalselt

Kui te võtate ENDOXANi rohkem, kui ette nähtud

Üleannustamise korral või juhul, kui laps on mõne teie tableti alla neelanud, võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Teie või teie laps võite/võib sellisel juhul vajada haiglaravi.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. ENDOXANi kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Teavitage kohe oma arsti, kui te märkate mõnda allpool nimetatud tõsistest kõrvaltoimetest:

•allergilised reaktsioonid, mille sümptomiteks võivad olla õhupuudustunne, vilistav hingamine, lööve, nahasügelus või näo ja huulte turse;

•verevalumite teke, ilma et te oleksite ennast ära löönud, või igemete veritsemine. See võib viidata sellele, et vereliistakute arv teie veres on liiga väike;

•vere valgeliblede arvu vähenemine. Teie arst kontrollib seda ravi ajal ENDOXANiga. Vere valgeliblede arvu vähenemine ei põhjusta iseenesest mingeid sümptomeid, aga teil on sellisel juhul suurem oht infektsioonide tekkeks. Kui te kahtlustate, et teil võib olla mõni infektsioon (selle sümptomiteks võivad olla palavik, külmatunne või külmavärinad, kuumatunne või higistamine, köha või valulik urineerimine), siis võite te nende infektsioonide raviks vajada antibiootikume, sest teie vere valgeliblede arv on normaalsest väiksem;

•kahvatus, letargia ja jõuetus. Need sümptomid võivad viidata vere punaliblede arvu vähenemisele (aneemia). Vere punaliblede arvu vähenemine ei vaja tavaliselt ravi, sest teie organism taastab aja vältel ise vere punaliblede arvu. Siiski, kui tegemist on tõsise aneemiaga, võite te vajada vereülekannet;

•verine uriin, valulik urineerimine või uriini hulga vähenemine.

Muud kõrvaltoimed võivad olla:

Immuunsüsteem:

•allergilised reaktsioonid, mille sümptomiteks võivad olla õhupuudustunne, vilistav hingamine, lööve, nahasügelus või näo ja huulte turse.

Seedetrakt:

•iiveldus ja oksendamine. See võib kesta umbes 24 tundi pärast ENDOXANi manustamist. Vahel võib olla vajalik, et arst määrab teile iiveldust ja oksendamist vähendavaid ravimeid. Küsige selle kohta nõu oma arstilt;

•suu limaskesta põletik, sealhulgas ka suuhaavandid;

•tugev kõhu- ja seljavalu (kõhunäärme põletik).

Nahk ja juuksed:

•juuste väljalangemine. Te võite lihtsalt märgata, et juukseid kammides või pead pestes on väljalangenud juuste arv mõnevõrra suurem kui tavaliselt, aga te võite kaotada ka kõik juuksed. Juuste väljalangemise ulatus sõltub ENDOXANi annusest, teie juuste paksusest ja sellest, kas te saate samal ajal ravi ka teiste vähivastaste ravimitega. Tõenäosus juuste väljalangemiseks on suurem siis, kui te kasutate ENDOXANi koos teiste vähivastaste ravimitega; kui te saate ravi üksnes ENDOXANiga, on see tõenäosus väiksem;

•naha ja silmavalgete kollasus (kollatõbi), mille põhjuseks on maksaprobleemid;

•kahvatus (aneemia), mille põhjuseks on vere punaliblede arvu vähenemine. Teie arst jälgib seda ravi vältel.

•verevalumite teke, mille põhjuseks on vere hüübimise aeglustumine;

•küünte ja naha värvuse muutused.

Kuseteed:

•põletustunne või valu urineerimisel;

•põie armistumine ja kokkutõmbumine (see põhjustab valu ja vajadust sageli urineerida);

•verevähk (leukeemia);

•neeruprobleemid, sealhulgas neerupuudulikkus.

Rindkere:

•õhupuudustunne;

•kopsude põletik, mis põhjustab hingeldust, köha ja palavikku;

•kopsude armistumine, mis põhjustab õhupuudustunnet.

Süda ja vereringe:

•kiire südametegevus, südamepuudulikkus;

•südame rütmi ja funktsiooni muutused ENDOXANi suurte annuste kasutamisel. Need muutused ilmnevad EKG uuringul, mida teie arst teile teeb.

Seksuaalfunktsioon:

•spermatosoidide kadumine seemnevedelikust (mõnedel juhtudel jäädavalt);

•normaalsest vererohkemad menstruatsioonid;

•menstruatsioonide kadumine (mõnedel juhtudel jäädavalt).

Üldised häired:

•nõrkus;

•söögiisu kadumine;

•sekundaarsed kasvajad (mõnikord põie piirkonnas);

•kõhu suurenemine ja tursed (vedelikupeetus);

•veresuhkrusisalduse suurenemine (selle sümptomiteks on janu, väsimus ja kergesti ärrituvus);

•veresuhkrusisalduse vähenemine (selle sümptomiteks on segasus ja higistamine);

•vere punaliblede mõõtmete suurenemine.

Muutusi võidakse täheldada ka mõnedes vereanalüüsides:

•ensüümideks nimetatavate keemiliste ainete sisalduse suurenemine;

•vere naatriumisisalduse vähenemine.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas ENDOXANi säilitada

Kuivõrd ENDOXANi manustatakse teile tavaliselt haiglas, siis hoolitseb selle ohutu ja nõuetekohase säilitamise eest haiglapersonal. Juhuks, kui teil on siiski säilitustungimusi vaja teada, siis on need ära toodud allpool.

•Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

•Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast tähist „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

•Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida ENDOXAN sisaldab

Toimeaine on tsüklofosfamiid. Üks viaal sisaldab 200 mg, 500 mg või 1 g tsüklofosfamiidi. Abiaineid ravimis ei ole.

Kuidas ENDOXAN välja näeb ja pakendi sisu

ENDOXAN on kuiv valge pulber, mis on pakendatud klaasvaali ja väliskarpi. Igas karbis on üks viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2,

D-33790 Halle

Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: OÜ Baxter Estonia

Kungla 2

Saue 76505

Tel. +372 6515 120

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2016

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ENDOXAN 200 mg, süstelahuse pulber

ENDOXAN 500 mg, süstelahuse pulber

ENDOXAN 1 g, süstelahuse pulber

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ENDOXAN 200 mg:

Üks viaal sisaldab 213,8 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 200 mg veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN 500mg:

Üks viaal sisaldab 534,5 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 500 mg veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN 1 g:

Üks viaal sisaldab 1,069 g tsüklofosfamiidmonohüdraati (vastavalt 1 g veevaba tsüklofosfamiidi).

ENDOXAN

Kaetud tablett sisaldab 53,5 mg tsüklofosfamiidmonohüdraati, mis vastab 50 mg veevabale tsüklofosfamiidile.

INN. Cyclophosphamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g, süstelahuse pulber:

Süstelahuse pulber i.v. süstimiseks.

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid:

Kaetud tablett suu kaudu manustamiseks.

Ravimi kirjeldus:

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

• tablett: valge, ümmargune, kaksikkumer;
• süstelahuse pulber: kuiv, valge, kristalliline.

Kopsu-, rinnanäärme- ja munasarjakartsinoom, neuroblastoom, seminoom, osteosarkoom, müeloom, äge müeloidne leukeemia, äge lümfoidne leukeemia, krooniline lümfoidne leukeemia, Hodgkin'i lümfoom, mitte-Hodgkin’i lümfoom. Rabdomüosarkoom lastel.

Annustamine ja manustamisviis

Tsüklofosfamiidi süstelahus on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Tsüklofosfamiidi kaetud tabletid on ette nähtud suukaudseks manustamiseks.

Tsüklofosfamiidi võib kasutada üksnes arst, kellel on kogemusi pahaloomuliste kasvajate keemiaravis. Tsüklofosfamiidi võib patsientidele manustada ainult raviasutuses, kus on olemas tingimused kliiniliste, biokeemiliste ja hematoloogiliste näitajate jälgimiseks nii enne ravimi manustamist, manustamise ajal kui ka pärast manustamist, ning onkoloogiliste ravimite kasutamise kogemusega meditsiinipersonal.

Annustamine

Tsüklofosfamiidi annus on individuaalne.

Kui ei ole teisiti määratud, soovitatakse ravi järgmise skeemi järgi:

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g süsteviaalid:

1. •pikaajaline ravi täiskasvanutel ja lastel: 3…6 mg/kg kehakaalu kohta päevas (vastavalt 120…240 mg/m2 kehapinna kohta);
2. •intervallravi 10...15 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 400…600 mg/m2 kehapinna kohta) 2…5 päeva jooksul;
3. •intervallravi suurte annustega 20…40 mg/kg kehakaalu kohta (vastavalt 800…1600 mg/m2 kehapinna kohta) ja suuremates annustes (nt luuüditransplantatsiooni eelselt) vaheaegadega 21…28 päeva.

ENDOXAN, kaetud tabletid.

Kestva ravi korral võtta 1…4 tabletti (50…200 mg) päevas. Vajadusel võib annust suurendada.

Need annused kehtivad eeskätt tsüklofosfamiidi monoteraapia korral. Kombinatsioonis teiste sarnase toksilisusega kemoterapeutikumidega tuleb annuseid vähendada või ravimitevaba intervalli pikendada.

Spetsiaalsed annustamissoovitused

Soovitav annuse vähendamine müelosupressiooniga patsientidel.

Leukotsüütide hulk (µl)	Trombotsüütide hulk (µl)	Annus
>4000	>100 000	100% ettenähtud annusest
4000…2500	100 000…50 000	50% ettenähtud annusest
<2500	<50 000	Kohandada kuni väärtuste
		normaliseerumiseni või
		määrata individuaalselt

Kombineeritud ravi korral teiste müelosupressiivsete ainetega võib olla vajalik annuse kohandamine.

Annus, ravi kestus ja/või manustamissagedus sõltuvad tsüklofosfamiidi kasutamise näidustusest, kombinatsioonravi skeemist, patsiendi üldisest terviseseisundist ja organite funktsioonist ning laboratoorsete näitude tulemustest (eelkõige vererakkude arvu näitudest).

Tsüklofosfamiidi kasutamisel koos teiste tsütostaatiliste ravimitega, millel on sarnane toksilisuse profiil, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine või annustamisvaheliste intervallide pikendamine.

Müelosupressioonist tingitud tüsistuste tekkeriski vähendamiseks ja/või plaanitava annuse manustamise hõlbustamiseks võib kaaluda hemopoeesi stimuleerivate ainete kasutamist (näiteks kolooniaid ja erütropoeesi stimuleerivad faktorid).

Tsüklofosfamiidi manustamise ajal või vahetult pärast manustamist tuleb juua või veeni kaudu manustada piisavalt vedelikku, et suurendada diureesi, sest see vähendab urotrakti toksilisuse riski. Seetõttu on soovitatav manustada tsüklofosfamiidi hommikul (vt lõik 4.4).

Tsüklofosfamiidi aktiveerimine toimub maksametabolismi vahendusel, seetõttu on eelistatavad suukaudne ja intravenoosne manustamine.

Manustamisviis

Tsüklofosfamiid on inertne kuni selle aktiveerimiseni maksaensüümide poolt. Siiski on soovitatav, et nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul lahjendaks seda eriväljaõppe saanud personal selleks ettenähtud alas.

Ravimit käsitsevad inimesed peavad kandma kaitsekindaid. Tuleb vältida lahuse pritsimist silma. Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Suukaudne kasutamine ENDOXAN, kaetud tabletid:

ENDOXAN tablette tuleb võtta hommikul. Manustamise ajal või koheselt selle järel tuleb sisse võtta adekvaatne kogus vedelikku. On oluline tagada, et patsient tühjendaks oma põit regulaarselt.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ja seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ning patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerupuudulikkusega patsientidele.

Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad, aga sõltuvalt kasutatavast dialüüsisüsteemist võib nende kliirens olla erinev. Dialüüsravi saavatel patsientidel on soovitatav järgida kindlat ajavahemikku tsüklofosfamiidi manustamise ja dialüüsiseansi vahel (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakate patsientide puhul tuleb tsüklofosfamiidi toksilisuse jälgimisel ning annuse kohandamisel arvestada asjaoluga, et eakatel on sagedamini tegemist maksa-, neeru- , südame- või muude organite puudulikkusega ja kaasuvate haiguste ning samal ajal kasutatavate ravimitega.

Lapsed

Spetsiifiline teave laste kohta puudub. Laste raviks on tsüklofosfamiidi kasutatud ja ainult antud earühmale omaseid kõrvaltoimeid ei ole seejuures täheldatud.

Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine, toimeaine metaboliitide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

•Ägedate infektsioonide korral;

•Luuüdi aplaasiaga patsientidel;

•Kuseteede infektsioonide korral;

•Tsütotoksilisest keemiaravist või kiiritusravist tingitud ägeda kuseteede limaskesta toksilisuse korral;

•Põie väljalaskeosa obstruktsiooniga patsientidel.

Tsüklofosfamiidi ei tohi kasutada healoomuliste haiguste raviks, välja arvatud immunosupressiooniks eluohtlikes olukordades.

Raseduse korral on tsüklofosfamiid vastunäidustatud.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Käesolevas ja teistes ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes kirjeldatud tsüklofosfamiidi toksilisuse ning selle tagajärgede riskitegurid võivad olla vastunäidustusteks juhtudel, kui tsüklofosfamiidi ei kasutata eluohtliku seisundi ravimiseks. Nimetatud kordadel tuleb igal juhul eraldi hinnata ravist oodatava kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda.

HOIATUSED

Müelosupressioon, immunosupressioon ja infektsioonid

•Ravi tsüklofosfamiidiga võib põhjustada müelosupressiooni ja immuunreaktsioonide olulise pärssumise.

•Tsüklofosfamiidi põhjustatud müelosupressioon võib avalduda leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia (sellega kaasneb verejooksude suurenenud tekkerisk) ja aneemiana.

•Tõsine immunosupressioon võib kaasa tuua raskeid, vahel isegi surmaga lõppevaid infektsioone. On teatatud sepsisest ja septilisest šokist. Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud pneumooniat ning teisi bakteriaalseid, viiruslikke ja seeninfektsioone ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioone.

•Latentsed infektsioonid võivad reaktiveeruda. Reaktiveerumist on kirjeldatud bakteriaalsete, viiruslike ja seeninfektsioonide ning algloomade ja parasiitide põhjustatud infektsioonide osas.

•Infektsioone tuleb adekvaatselt ravida.

•Raviarsti otsusel võib neutropeenia esinemisel olla teatud juhtudel näidustatud profülaktiline antimikrobiaalne ravi.

•Neutropeenilise palaviku korral on näidustatud ravi antibiootikumide ja/või antimükootikumidega.

•Luuüdi funktsiooni tõsise kahjustuse ja raske immunosupressiooniga patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutada ettevaatlikult või tuleb selle kasutamisest loobuda.

•Üldreeglina (st et kasutada võib ainult erijuhtudel) ei tohi tsüklofosfamiidi manustada patsientidele kellel leukotsüütide arv veres on alla 2500 raku mikroliitris (raku/mm) ja/või trombotsüütide arv on alla 50 000 raku mikroliitris (raku/mm).

•Ravi tsüklofosfamiidiga ei ole näidustatud või tuleb see katkestada või tsüklofosfamiidi annust vähendada patsientidel, kellel esineb või kellel tekib ravi ajal tõsine infektsioon.

•Koos tsüklofosfamiidi annuste suurenemisega kaasneb tavaliselt ka perifeersete vererakkude ja trombotsüütide arvu oluline vähenemine ning nende taastumisele kuluv aeg.

•Leukotsüütide ja trombotsüütide arvu nadiir (väikseim väärtus) saabub tavaliselt 1…2 ravinädalal. Luuüdi taastub siiski üsna kiiresti ja rakkude arv perifeerses veres normaliseerub üldreeglina umbes 20 päevaga.

•Patsientidel, kes on varem saanud ja/või saavad samal ajal muud keemia- ja/või kiiritusravi, võib eeldada tõsise müelosupressiooni teket.

•Kõigil patsientidel tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid.

• Leukotsüütide arvu tuleb kontrollida enne igat manustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi ajal [(iga 5…7 päeva tagant ravi alguses ja iga 2 päeva tagant, kui leukotsüütide arv langeb alla 3000 raku mikroliitris (raku/mm)].
• Trombotsüütide arvu ja vere hemoglobiinisisaldust tuleb kontrollida enne igat manustamist ning sobivate ajavahemike tagant pärast manustamist.

Urotrakti ja neerude toksilisus

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud hemorraagilist tsüstiiti, püeliiti, uretriiti ja hematuuriat. Samuti võivad tekkida põiehaavandid/nekroos, põie fibroos/kontraktuur ja sekundaarne põievähk.

•Urotrakti toksilisus võib nõuda ravi katkestamist.

•Fibroosi, verejooksu või sekundaarse pahaloomulise kasvaja tõttu on osutunud vajalikuks tsüstektoomia.

•On teatatud surmaga lõppenud urotrakti toksilisuse juhtudest.

•Urotrakti toksilisus võib ilmneda nii tsüklofosfamiidi pika- kui ka lühiajalise kasutamise korral. Hemorraagilisest tsüstiidist on teatatud ka juba pärast ühe tsüklofosfamiidi annuse manustamist.

•Tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi tekkeriski võib suurendada varasem või samaaegne kiiritusravi või ravi busulfaaniga.

•Tsüstiit on enamikul juhtudest esialgu abakteriaalne. Hiljem võib aset leida põie sekundaarne bakteriaalne kolonisatsioon.

•Enne ravi alustamist tsüklofosfamiidiga tuleb korrigeerida või välistada mis tahes põhjusel kuseteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).

•Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida uriini sadet, et avastada erütrotsüütide esinemine sademes või muud urotrakti või nefrotoksilisusele viitavad nähud.

•Urotrakti aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla ettevaatlik või tsüklofosfamiidi üldse mitte kasutada.

•Põietoksilisuse esinemissagedust ja raskusastet saab suurel määral vähendada Uroprotektor Mesna kasutamise ja/või piisava hüdreerimisega, et võimendada diureesi. Tähtis on, et patsiendid tühjendaksid regulaarsete ajavahemike tagant põit.

•Hematuuria kaob tavaliselt mõne päeva vältel pärast tsüklofosfamiidi kasutamise lõpetamist, ent võib püsida ka pikema aja vältel.

•Raske hemorraagilise tsüstiidi esinemisel tuleb ravi tsüklofosfamiidiga tavaliselt katkestada.

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud ka nefrotoksilisust, näiteks renaalset tubulaarset nekroosi.

•Tsüklofosfamiidi manustamisel on täheldatud organismi üldise veesisalduse suurenemisega seotud hüponatreemiat, ägedat veeintoksikatsiooni ja antidiureetilise hormooni ebakohase sekretsiooni sündroomi (SIADH) meenutavat kliinilist sündroomi. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Kardiotoksilisus ja kasutamine südamehaigustega patsientidel

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud müokardiiti ja müoperikardiiti, millega võib kaasneda oluline perikardi efusioon ja südame tamponaad ning mis osadel juhtudel on viinud tõsise, sealhulgas ka surmale viinud südame paispuudulikkuse tekkele.

•Histopatoloogilisel uurimisel on eelkõige leitud hemorraagilist müokardiiti. Hemorraagilise müokardiidi ja müokardi nekroosi tõttu on sekundaarsena tekkinud ka hemoperikard.

•Ägedat kardiaalset toksilisust on täheldatud juba tsüklofosfamiidi ühekordsel manustamisel annuses alla 2 mg/kg.

•Tsüklofosfamiidi sisaldanud raviskeemide kasutamisel on teatatud supraventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas kodade virvendus- ja laperdusarütmiast) ning ventrikulaarsetest arütmiatest (sealhulgas raskest QT intervalli pikenemisest koos ventrikulaarse tahhüarütmiaga) koos muude kardiotoksilisuse nähtudega või ilma nendeta.

•Tsüklofosfamiidi kardiotoksilisuse risk suurte tsüklofosfamiidi annuste kasutamisel võib olla suurenenud eakatel patsientidel, patsientidel, kes on varem saanud südame piirkonna kiiritusravi ja/või varasema või samaaegse ravi korral muude kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).

•Eriti ettevaatlik tuleb tsüklofosfamiidi kasutamisel olla patsientidel, kellel esinevad kardiotoksilisuse riskitegurid, ja olemasoleva südamehaigusega patsientide ravimisel.

Pulmonaalne toksilisus

•Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ning pärast ravi on täheldatud pneumoniiti ja pulmonaalset fibroosi. Lisaks sellele on teatatud pulmonaalsest veno-oklusiivsest haigusest ja teistest pulmonaalse toksilisuse avaldumise vormidest.

•Samuti on täheldatud hingamispuudulikkusele viinud pulmonaalsest toksilisusest.

•Ehkki tsüklofosfamiidist tingitud pulmonaalse toksilisuse esinemissagedus on väike, on pulmonaalse toksilisusega patsientide prognoos halb.

•Hilise algusega pneumoniidiga (avaldub enam kui 6 kuud pärast ravi alustamist tsüklofosfamiidiga) kaasneb väga suur suremus. Pneumoniit võib tekkida isegi mitu aastat pärast ravi tsüklofosfamiidiga.

•Ägedat pulmonaalset toksilisust on täheldatud juba pärast tsüklofosfamiidi ühekordset manustamist.

Sekundaarsed pahaloomulised kasvajad

•Nagu kõik tsütotoksilised ravimid, nii võib ka tsüklofosfamiid põhjustada sekundaarseid pahaloomulisi kasvajaid ja kasvajaeelseid seisundeid.

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel on oht urotrakti kasvajate ja müelodüsplastiliste seisundite tekkeks, millest osa võib progresseeruda ägeda leukeemiani. Muudeks pahaloomulisteks kasvajateks, mida on täheldatud tsüklofosfamiidi või tsüklofosfamiidi sisaldavate keemiaravi skeemide kasutamisel, on lümfoomid, kilpnäärmevähk ja sarkoomid.

•Mõnedel juhtudel on sekundaarsed pahaloomulised kasvajad tekkinud mitu aastat pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Pahaloomulisest kasvajatest on teatatud ka pärast tsüklofosfamiidi emakasisest (in utero) kasutamist.

•Hemorraagilise tsüstiidi tekke vältimine ravi ajal tsüklofosfamiidiga aitab põievähi tekkeriski oluliselt vähendada.

Veno-oklusiivne maksahaigus

•Tsüklofosfamiidiga ravitud patsientidel on teatatud veno-oklusiivsest maksahaigusest.

•Veno-oklusiivse maksahaiguse oluliseks riskiteguriks on tsütoreduktiivne raviskeem, mida kasutatakse luuüdi siirdamise ettevalmistamiseks ning mis koosneb tsüklofosfamiidi kasutamisest koos kogu keha kiirituse ja busulfaani või muude ravimitega (vt lõik 4.5). Pärast tsütoreduktiivset ravi ilmneb nimetatud sündroom tavaliselt 1…2 nädalat pärast luuüdi siirdamist ning selle sümptomiteks on kehakaalu äkiline tõus, maksa valulik suurenemine, astsiit ja hüperbilirubineemia/ikterus.

•Siiski on patsientidel, kes on pikema aja vältel saanud ravi tsüklofosfamiidi väikeste annustega, täheldatud ka veno-oklusiivse maksahaiguse järkjärgulist algust.

•Veno-oklusiivse maksahaiguse tüsistusena võivad tekkida hepatorenaalne sündroom ja hulgiorganpuudulikkus. Tsüklofosfamiidist põhjustatud veno-oklusiivne maksahaigus on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.

•Veno-oklusiivse maksahaiguse teket soodustavateks riskiteguriteks suureannuselist tsütoreduktiivset ravi saavatel patsientidel on:

–olemasolev maksafunktsiooni häire;

–varasem kõhupiirkonna kiiritusravi;

–madal jõudluse skoor.

Genotoksilisus

•Tsüklofosfamiid on genotoksiline ja mutageenne nii somaatilistele rakkudele kui ka mees- ja naissugurakkudele. Seetõttu ei tohi naised ravi ajal tsüklofosfamiidiga rasestuda ja mehed last eostada.

•Mehed ei tohi last eostada vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu tsüklofosfamiidiga.

•Loomkatsete andmed on näidanud, et ootsüütide ekspositsioon tsüklofosfamiidile follikulaarse küpsemise faasis võib viia implantatsioonide ja eluvõimeliste tiinuste määra vähenemisele ning suurendada väärarengute tekkeriski. Selle toimega tuleb arvestada kunstliku viljastamise või rasestumise plaanimisel pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga. Ootsüütide follikulaarse küpsemise faasi täpne kestus inimesel ei ole teada, aga see võib olla pikem kui 12 kuud.

•Seksuaalselt aktiivsed naised ja mehed peavad nimetatud perioodi vältel kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt ka lõik 4.6).

Toime fertiilsusele

•Tsüklofosfamiid mõjutab oogeneesi ja spermatogeneesi. Tsüklofosfamiid võib nii meestel kui ka naistel põhjustada viljatust.

•Viljatuse teke sõltub tsüklofosfamiidi annusest, ravi kestusest ja sugunäärmete funktsionaalsest staatusest ravi ajal.

•Tsüklofosfamiidi põhjustatud viljatus võib osadel patsientidel olla pöördumatu.

Naispatsiendid

•Küllalt suurel osal tsüklofosfamiidiga ravitud naistest on täheldatud mööduvat või pöördumatut amenorröad, millega on seotud östrogeenide sekretsiooni vähenemine ja gonadotropiini sekretsiooni suurenemine.

•Eelkõige vanematel naistel võib amenorröa olla pöördumatu.

•Ravi korral tsüklofosfamiidiga on samuti teatatud oligomenorröast.

•Tüdrukutel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, arenevad sekundaarsed sootunnused tavaliselt normaalselt ja neil on regulaarsed menstruatsioonid.

•Tüdrukud, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, on hiljem rasestunud.

•Tsüklofosfamiidiga ravitud tütarlastel, kellel on pärast ravi lõppu säilinud munasarjade funktsioon, on suurem risk enneaegse menopausi tekkeks (menstruatsioonide lõppemine enne 40. eluaastat).

Meespatsiendid

•Tsüklofosfamiidiga ravitud meestel võib tekkida oligospermia või azoospermia, millega tavaliselt kaasneb gonadotropiini suurenenud sekretsioon ja normaalne testosterooni sekretsioon.

•Seksuaalne võimekus ja libiido ei ole neil patsientidel tavaliselt häiritud.

•Poistel, keda on tsüklofosfamiidiga ravitud enne puberteediikka jõudmist, võivad sekundaarsed sootunnused areneda normaalselt, aga neil võib esineda oligospermia või azoospermia.

•Teatud astmes võib tekkida munandite atroofia.

•Tsüklofosfamiidi põhjustatud azoospermia on mõnedel patsientidel mööduv, aga spermatogenees võib taastuda alles mitu aastat pärast ravi lõpetamist.

•Mehed, kellel on pärast ravi tsüklofosfamiidiga esialgu täheldatud viljatust, on hiljem eostanud lapsi.

Anafülaktilised reaktsioonid ja ristuv ülitundlikkus teiste alküülivate ainete suhtes Tsüklofosfamiidi kasutamisel on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone, sealhulgas ka surmaga lõppenud reaktsioone.

On teatatud võimalikust ristuvast ülitundlikkusest teiste alküülivate ainete suhtes.

Haavade paranemise halvenemine

•Tsüklofosfamiid võib takistada haavade normaalset paranemist.

ETTEVAATUSABINÕUD

Juuste väljalangemine

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel on teatatud juuste väljalangemisest, eelkõige suuremate annuste korral.

•Juuste väljalangemine võib progresseeruda kiilaspäisuseni.

•Juuksed kasvavad enamasti tagasi pärast ravi lõppu või juba ravi ajal, ehkki need võivad olla erineva paksuse või värvusega.

Iiveldus ja oksendamine

•Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist iivelduse ja oksendamise profülaktikaks või leevendamiseks kaasaegsete ravijuhiste kohaselt.

•Alkoholi tarvitamine võib tsüklofosfamiidi põhjustatud oksendamist ja iiveldust süvendada.

Stomatiit

•Tsüklofosfamiidi manustamine võib põhjustada stomatiiti (suulimaskesta mukosiit).

•Tsüklofosfamiidi kasutamisel tuleb kaaluda kaasaegsetes ravijuhistes soovitatavaid meetmeid stomatiidi profülaktikaks ja leevendamiseks.

Paravenoosne manustamine

•Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime alles pärast selle aktiveerimist maksas. Seetõttu on koekahjustuste tekkevõimalus juhusliku paravenoosse manustamise korral väike.

•Tsüklofosfamiidi juhusliku paravenoosse manustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja ekstravaskulaarsele sattunud tsüklofosfamiidi lahus niipalju kui võimalik kanüüli kaudu tagasi aspireerida. Vajaduse korral tuleb võtta muid vajalikke meetmeid.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel

Neerupuudulikkusega patsientidel, eriti aga raske neerupuudulikkusega patsientidel võib vähenenud renaalse ekskretsiooni tõttu suureneda tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide plasmakontsentratsioon. See võib põhjustada toksiliste toimete tugevnemist, mistõttu tuleb seda arvestada annuse valikul neerupuudulikkusega patsientidele (vt ka lõik 4.2).

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel

Tõsise maksapuudulikkuse korral võib tsüklofosfamiidi aktiveerimine maksas olla vähenenud. See võib vähendada tsüklofosfamiidi tõhusust ning seda tuleb arvestada tsüklofosfamiidi annuse valikul ja patsiendi ravivastuse tõlgendamisel valitud annusele.

Kasutamine eemaldatud neerupealistega patsientidel

Eemaldatud neerupealistega patsientidel võib olla vajalik suurendada kortikosteroidasendusravi annust, kui nad puutuvad kokku tsütostaatilisest ravist, sealhulgas tsüklofosfamiidi kasutamisest tingitud toksilisusest tingitud stressiga.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui koos tsüklofosfamiidiga või selle manustamise järel plaanitakse kasutada muid ravimeid või raviviise, mis võivad oma farmakodünaamilise või farmakokineetilise koostoime tõttu suurendada toksiliste toimete raskusastet või nende tekke tõenäosust, tuleb igal üksikul juhul kaaluda sellest oodatavat kasu ja sellega seotud võimalike riskide vahekorda. Eelpool nimetatud kombinatsioonravi saavaid patsiente tuleb toksilisuse nähtude suhtes hoolikalt jälgida, et vajaduse korral saaks kohe võtta sobivaid ravimeetmeid. Patsiente, keda ravitakse samal ajal koos tsüklofosfamiidiga

tsüklofosfamiidi aktiveerimist vähendavate ainetega, tuleb jälgida võimaliku terapeutilise toime vähenemise suhtes ja vajaduse korral kohandada tsüklofosfamiidi annust.

Koostoimed, mis mõjutavad tsüklofosfamiidi ja selle metaboliitide farmakokineetikat

•Tsüklofosfamiidi aktiveerimise vähenemine maksas võib vähendada tsüklofosfamiidravi tõhusust. Ained, mis pidurdavad tsüklofosfamiidi aktiveerimist on:

–aprepitant;

–bupropioon;

–busulfaan: patsientidel, kellele on manustatud vähem kui 24 tundi pärast busulfaani suurte annuste manustamist suures annuses tsüklofosfamiidi, on täheldatud tsüklofosfamiidi kliirensi vähenemist ja poolväärtusaja pikenemist;

–tsiprofloksatsiin: tsiprofloksatsiini manustamisel enne ravi tsüklofosfamiidiga (antud raviskeemi kasutatakse enne luuüdi siirdamist) on täheldatud patsiendi põhihaiguse retsidiveerumist;

–klooramfenikool;

–flukonasool;

–itrakonasool;

–prasugreel;

–sulfoonamiidid;

–tiotepa: suureannuseliste keemiaraviskeemide kasutamisel on täheldatud tsüklofosfamiidi bioaktivatsiooni olulist pärssimist, kui tiotepat manustati üks tund enne tsüklofosfamiidi.

•Tsüklofosfamiidi tsütotoksiliste metaboliitide sisaldus võib suureneda järgmiste ravimite samaaegse kasutamise korral:

–allopurinool;

–kloraalhüdraat;

–tsimetidiin;

–disulfiraam;

–glütseraldehüüd;

–inimese maksa mikrosomaalsete ensüümide (näiteks tsütokroom P450 ensüümid) indutseerijad: ravimite ja ainete varasema või samaaegse kasutamise korral, mis teadaolevalt indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (näiteks rifampiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna ja kortikosteroidid) tuleb arvestada hepaatiliste ja ekstrahepaatiliste mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni võimalusega;

–proteaasi inhibiitorid: proteaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine koos tsüklofosfamiidiga võib suurendada tsütotoksiliste metaboliitide sisaldust. Proteaasi inhibiitorit sisaldanud raviskeemi kasutamisel lisaks tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist ja etoposiidist koosnevale raviskeemile (CDE) täheldati infektsioonide ning neutropeenia suuremat esinemissagedust kui mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) kasutamisel põhineva raviskeemi korral.

•Ondansetroon

Ondansetrooni ja tsüklofosfamiidi suurte annuste vahel on täheldatud farmakokineetilist koostoimet, mille väljenduseks on tsüklofosfamiidi aja-kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemine.

Farmakodünaamilised koostoimed ja teadmata mehhanismiga koostoimed, mis võivad mõjutada tsüklofosfamiidi kasutamist

Tsüklofosfamiidi samaaegne või järjestikune kasutamine teiste sarnase toksilisuse profiiliga ainetega võib esile kutsuda kombineeritud (suuremad) toksilised toimed.

•Hematoloogiline toksilisus ja/või immunosupressioon võivad suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos järgmiste ravimitega:

– AKE inhibiitorid: AKE inhibiitorid võivad põhjustada leukopeeniat;

–natalisumab;

–paklitakseel: tsüklofosfamiidi manustamisel pärast paklitakseeli infusiooni on täheldatud hematoloogilise toksilisuse suurenemist;

–tiasiiddiureetikumid;

–zidovudiin.

•Kardiotoksilisus võib suureneda tsüklofosfamiidi kasutamisel koos:

–antratsükliinidega;

–tsütarabiiniga;

–pentostatiiniga;

–südamepiirkonna kiiritusraviga;

–trastusumabiga.

•Suurenenud pulmonaalne toksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi kombineeritud toimest järgmiste ainetega:

–amiodaroon;

–G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) ja GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor): patsientidel, kes on saanud tsüklofosfamiidi hõlmanud tsütotoksilist keemiaravi koos G-CSF-i või GM-CSF-iga, on leitud suurem pulmonaalse toksilisuse risk.

•Suurenenud nefrotoksilisus võib tuleneda tsüklofosfamiidi samaaegsest kasutamisest koos:

–amfoteritsiin B-ga;

–indometatsiiniga: tsüklofosfamiidi ja indometatsiini samaaegsel kasutamisel on teatatud ägedast veeintoksikatsioonist.

•Muude toksiliste toimete tugevnemine:

–asatiopriin: suurenenud risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksanekroos);

–busulfaan: veno-oklusiivse maksahaiguse ja mukosiidi esinemissageduse suurenemine;

–proteaasi inhibiitorid: mukosiidi esinemissageduse suurenemine.

Teised koostoimed

•Alkohol

Pahaloomuliste kasvajatega katseloomadel täheldati tsüklofosfamiidi väikeste suukaudsete annuste manustamisel koos etanooliga kasvajavastase toime vähenemist.

Mõnedel patsientidel võib alkohol suurendada tsüklofosfamiidi esilekutsutud oksendamist ja iiveldust.

•Etanertsept

Wegeneri granulomatoosiga patsientidel täheldati etanertsepti lisamisel standardsele tsüklofosfamiidi sisaldavale raviskeemile tihkete mitte-nahatuumorite esinemissageduse suurenemist.

•Metronidasool

Tsüklofosfamiidi ja metronidasooli korraga kasutanud patsiendil on teatatud ägedast entsefalopaatiast. Selle koostoime põhjuslik seos ei ole selge.

Katseloomadel läbi viidud uuringus täheldati metronidasooli ja tsüklofosfamiidi samaaegsel manustamisel tsüklofosfamiidi toksilisuse suurenemist.

•Tamoksifeen

Tamoksifeeni ja keemiaravi samaaegsel kasutamisel suureneb trombembooliliste tüsistuste risk.

Koostoimed, mis mõjutavad teiste ravimite farmakokineetikat ja/või toimet

•Bupropioon

Tsüklofosfamiidi metabolism CYP2B6 vahendusel võib pärssida bupropiooni metaboliseerumist.

•Kumariinid

Varfariini ja tsüklofosfamiidi saanud patsientidel on teatatud nii varfariini toime tugevnemisest kui ka vähenemisest.

•Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooni saanud patsientidel on täheldatud seerumi tsüklosporiini väiksemaidkontsentratsioone kui ainult tsüklosporiini saanud patsientidel. Antud koostoime tõttu võib suureneda siirik-peremehe-vastu reaktsiooni esinemissagedus.

•Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

Ravi tsüklofosfamiidiga kutsub esile ensüüm koliini esteraasi aktiivsuse väljendunud ja pikaajalise inhibeerimise. Depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (näiteks suktsinüülkoliin) samaaegsel kasutamisel võib tekkida pikka aega kestev apnoe. Anestesioloogi tuleb hoiatada, kui patsient on 10 päeva vältel enne üldanesteesiat saanud ravi tsüklofosfamiidiga.

•Digoksiin, β-atsetüüldigoksiin

On leitud, et tsütotoksiline ravi vähendab digoksiini ja β-atsetüüldigoksiini tablettide imendumist seedetraktist.

•Vaktsiinid

Tsüklosporiini immunosupressiivse toime tõttu võib väheneda organismi reageerimine vaktsineerimisele. Elusvaktsiinide kasutamisel võib tekkida vaktsiini põhjustatud infektsioon.

•Verapamiil

Tsütotoksilise ravi korral on täheldatud suukaudselt manustatud verapamiili imendumise vähenemist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Tsüklofosfamiid läbib platsentaarbarjääri. Ravil tsüklofosfamiidiga on genotoksiline toime ja tsüklofosfamiidi manustamine rasedale naisele võib esile kutsuda lootekahjustuse.

•Lastel, kes on sündinud raseduse esimesel trimestril tsüklofosfamiidiga ravitud emadel, on täheldatud väärarenguid. Samas on teateid ka täiesti normaalsetest lastest emadel, kes raseduse esimesel trimestril on saanud tsüklofosfamiidravi.

•Üsasisene kokkupuude tsüklofosfamiidiga võib esile kutsuda raseduse katkemise, üsasisese kasvu pidurdumise ning ägeda fetotoksilise toime vastsündinul, mille väljenduseks võivad olla leukopeenia, aneemia, pantsütopeenia, tõsine luuüdi hüpoplaasia ja gastroenteriit.

•Loomkatsete andmed näitavad, et raseduse katkemise ja loote väärarengute suurenenud risk pärast ravi lõpetamist tsüklofosfamiidiga püsib nii kaua, kui eksisteerivad veel ootsüüdid/folliikulid, mis olid oma küpsemise faasides eksponeeritud tsüklofosfamiidi toimele (vt lõik 4.4 Genotoksilisus).

•Kui tsüklofosfamiidi kasutatakse raseduse ajal või kui naine rasestub ravi ajal või pärast ravi lõpetamist, siis tuleb arvestada võimaliku lootekahjustuse esinemisvõimalusega (vt lõik 4.4 Genotoksilisus).

•Tsüklofosfamiid eritub rinnapiima. Lastel, keda on rinnaga toitnud tsüklofosfamiidravi saav ema, on täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemoglobiinisisalduse vähenemist ja kõhulahtisust. Ravi ajal tsüklofosfamiidiga ei tohi last imetada.

Toime reaktsioonikiirusele

Tsüklofosfamiidravi saavatel patsientidel võivad tekkida kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada nende autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (näiteks uimasus, ähmane nägemine, nägemise halvenemine). Otsus, kas patsient võib autot juhtida või masinatega töötada, tuleb langetada igal üksikul juhul eraldi.

Kõrvaltoimed

.1 Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Käesolevas dokumendis ära toodud tsüklofosfamiidi kõrvaltoimed põhinevad turuletuleku järgsetel andmetel (vt allpool).

.2 Turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmiste esinemissageduse kriteeriumite järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100…< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000…< 1/100), harv (≥ 1/10 000…< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (turuletuleku järel täheldatud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass	MedDRA eelistatav termin	Esinemissagedus
Infektsioonid ja	Infektsioonid	Sage
infestatsioonid	Pneumoonia	Aeg-ajalt
	Sepsis	Aeg-ajalt
	Septiline šokk	Väga harv
Hea-, pahaloomulised ja	Äge müeloidleukeemia, äge	Harv
täpsustamata kasvajad	promüelotsüütleukeemia	Harv
(sealhulgas tsüstid ja	Müelodüsplastiline sündroom	Harv
polüübid)	Sekundaarsed kasvajad	Harv
	Kusepõievähk	Harv
	Kusitivähk	Harv
	Tuumori lüüsumise sündroom	Väga harv
	Olemasoleva kasvaja progresseerumine	Teadmata
	Mitte-Hodgkini lümfoom	Teadmata
	Sarkoom	Teadmata
	Neerurakuline vähk	Teadmata
	Neeruvaagnavähk	Teadmata
	Kilpnäärmevähk	Teadmata
	Kartsinogeenne toime järglastele	Teadmata
Vere ja lümfisüsteemi	Müelosupressioon	Väga sage
häired	Leukopeenia	Väga sage
	Neutropeenia	Väga sage
	Febriilne neutropeenia	Sage
	Trombotsütopeenia	Aeg-ajalt
	Aneemia	Aeg-ajalt
	Dissemineerunud intravaskulaarne	Väga harv
	koagulatsioon
	Hemolüütilis-ureemiline sündroom	Teadmata
	Pantsütopeenia	Teadmata
	Agranulotsütoos	Teadmata
	Granulotsütopeenia	Teadmata
	Lümfopeenia	Teadmata

	Hemoglobiinisisalduse vähenemine	Teadmata
Immuunsüsteemi häired	Immunosupressioon	Väga sage
	Anafülaktiline/anafülaktoidne	Aeg-ajalt
	reaktsioon
	Ülitundlikkusreaktsioon	Aeg-ajalt
	Anafülaktiline šokk	Väga harv
Endokriinsüsteemi	Ovulatsioonihäired	Aeg-ajalt
häired	Naissuguhormoonide sisalduse	Aeg-ajalt
	vähenemine veres
	Pöördumatud ovulatsioonihäired	Harv
	Antidiureetilise hormooni ebakohase	Väga harv
	sekretsiooni sündroom (SIADH)
	Veeintoksikatsioon	Teadmata
Ainevahetus- ja	Anoreksia	Harv
toitumishäired	Hüponatreemia	Väga harv
	Vedelikupeetus	Väga harv
	Dehüdratsioon	Aeg-ajalt
	Vere glükoosisisalduse suurenemine	Teadmata
	Vere glükoosisisalduse vähenemine	Teadmata
Psühhiaatrilised häired	Segasusseisund	Väga harv
Närvisüsteemi häired	Perifeerne neuropaatia	Aeg-ajalt
	Polüneuropaatia	Aeg-ajalt
	Neuralgia	Aeg-ajalt
	Krambid	Harv
	Düsgeuusia	Väga harv
	Hüpogeuusia	Väga harv
	Uimasus	Väga harv
	Hepaatiline entsefalopaatia	Väga harv
	Paresteesia	Väga harv
	Mööduv tagumine	Teadmata
	leukoentsefalopaatiline sündroom	Teadmata
	Müelopaatia	Teadmata
	Düsesteesia	Teadmata
	Hüpesteesia	Teadmata
	Treemor	Teadmata
	Parosmia	Teadmata
	Entsefalopaatia	Teadmata
Silma kahjustused	Ähmane nägemine	Harv
	Nägemishäire	Väga harv
	Konjunktiviit	Väga harv
	*Silma turse	Väga harv
	Suurenenud pisaravool	Teadmata
Kõrva ja labürindi	Kurtus	Aeg-ajalt
kahjustused	Kuulmise halvenemine	Teadmata
	Tinnitus	Teadmata
Südame häired	Ventrikulaarne arütmia	Harv
	Arütmia	Harv
	Supraventrikulaarne arütmia	Harv
	Südameseiskus	Väga harv
	Vatsakeste virvendus	Väga harv
	Stenokardia	Väga harv
	Müokardiinfarkt	Väga harv
	Perikardiit	Väga harv

	Kodade virvendus	Väga harv
	**Südamepuudulikkus	Aeg-ajalt
	Kardiomüopaatia	Aeg-ajalt
	Müokardiit	Aeg-ajalt
	Tahhükardia	Aeg-ajalt
	Ventrikulaarne tahhükardia	Teadmata
	Kardiogeenne šokk	Teadmata
	Perikardi efusioon	Teadmata
	Müokardi hemorraagia	Teadmata
	Vasaku vatsakese puudulikkus	Teadmata
	Bradükardia	Teadmata
	Palpitatsioonid	Teadmata
	QT aja pikenemine	Teadmata
	elektrokardiogrammis
	Väljutusfraktsiooni vähenemine	Teadmata
Vaskulaarsed häired	Verejooks	Harv
	Trombemboolia	Väga harv
	Hüpertensioon	Väga harv
	Hüpotensioon	Väga harv
	Kopsuveresoonte emboolia	Teadmata
	Venoosne tromboos	Teadmata
	Vaskuliit	Teadmata
	Perifeerne isheemia	Teadmata
	Kuumahoog	Teadmata
Respiratoorsed, rindkere	Ägeda respiratoorse distressi sündroom	Väga harv
ja mediastiinumi häired	(ARDS)
	Krooniline interstitsiaalne kopsufibroos	Väga harv
	Kopsuturse	Väga harv
	Pleuraefusioon	Väga harv
	Bronhospasm	Väga harv
	Düspnoe	Väga harv
	Hüpoksia	Väga harv
	Köha	Väga harv
	Mittespetsiifilised kopsuhäired	Väga harv
	Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus	Teadmata
	Oblitereeriv bronhioliit	Teadmata
	Organiseeruv pneumoonia	Teadmata
	Allergiline alveoliit	Teadmata
	Pneumoniit	Teadmata
	Ninakinnisus	Teadmata
	Ebamugavustunne ninas	Teadmata
	Suuõõne ja neelu valulikkus	Teadmata
	Rinorröa	Teadmata
	Aevastamine	Teadmata
Seedetrakti häired	Hemorraagiline enterokoliit	Väga harv
	Äge pankreatiit	Väga harv
	Astsiit	Väga harv
	Limaskesta haavandid	Väga harv
	Stomatiit	Väga harv
	Kõhulahtisus	Väga harv
	Oksendamine	Väga harv
	Kõhukinnisus	Väga harv
	Iiveldus	Väga harv

	Seedetrakti verejooks	Teadmata
	Koliit	Teadmata
	Enteriit	Teadmata
	Umbsoole põletik	Teadmata
	Kõhuvalu	Teadmata
	Kõhuvaevused	Teadmata
	Kõrvasüljenäärme põletik	Teadmata
Maksa ja sapiteede	Maksafunktsiooni häired	Harv
häired	Hepatiit	Harv
	Veno-oklusiivne maksahaigus	Väga harv
	Viirushepatiidi aktiveerumine	Väga harv
	Hepatomegaalia	Väga harv
	Ikterus	Väga harv
	Kolestaatiline hepatiit	Teadmata
	Tsütolüütiline hepatiit	Teadmata
	Kolestaas	Teadmata
	Hepatotoksilisus koos	Teadmata
	maksapuudulikkusega	Teadmata
	Vere bilirubiinisisalduse suurenemine	Teadmata
	Ebanormaalne maksafunktsioon*	Teadmata
	Maksaensüümide (aspartaadi	Teadmata
	aminotransferaas, alaniini
	aminotransferaas, vere aluseline
	fosfataas, gamma-glutamüültransferaas)
	sisalduse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe	Juuste väljalangemine	Väga sage
kahjustused	Kiilaspäisus	Aeg-ajalt
	Lööve	Harv
	Dermatiit	Harv
	Stevensi-Johnsoni sündroom	Väga harv
	Toksiline epidermise nekrolüüs	Väga harv
	Rasked nahareaktsioonid	Väga harv
	Peopesade, sõrmeküünte ja jalataldade	Väga harv
	värvuse muutus
	Punetus kiirituspiirkonnas	Väga harv
	Toksiline nahalööve	Väga harv
	Pruritus (sealhulgas põletikuline	Väga harv
	sügelemine)	Teadmata
	Multiformne erüteem	Teadmata
	Palmaarse-plantaarse erütrodüsesteesia	Teadmata
	sündroom
	Urtikaaria	Teadmata
	Villiline nahalööve	Teadmata
	Erüteem	Teadmata
	Näopiirkonna turse	Teadmata
	Hüperhidroos	Teadmata
Lihas-skeleti ja sidekoe	Rabdomüolüüs	Väga harv
kahjustused	Lihaskramp	Väga harv
	Skleroderma	Teadmata
	Lihasspasmid	Teadmata
	Müalgia	Teadmata
	Artralgia	Teadmata
Neerude ja kuseteede	Tsüstiit	Väga sage

häired	Mikrohematuuria	Väga sage
	Hemorraagiline tsüstiit	Sage
	Makrohematuuria	Sage
	Suburetraalne verejooks	Väga harv
	Põieseina turse	Väga harv
	Põie interstitsiaalne põletik, fibroos ja	Väga harv
	skleroos
	Neerupuudulikkus	Väga harv
	Neerukahjustus	Väga harv
	Vere kreatiniinisisalduse suurenemine	Väga harv
	Neerutuubulite nekroos	Väga harv
	Neerutuubulite häire	Teadmata
	Toksiline nefropaatia	Teadmata
	Hemorraagiline ureteriit	Teadmata
	Haavandiline tsüstiit	Teadmata
	Põie kontraktuur	Teadmata
	Nefrogeenne magediabeet	Teadmata
	Atüüpilised kusepõie epiteeli rakud	Teadmata
	Vere jääklammastikusisalduse	Teadmata
	suurenemine
Rasedus,	Enneaegne sünnitus	Teadmata
sünnitusjärgsed ja
perinataalsed seisundid
Reproduktiivse süsteemi	Spermatogeneesi häirumine	Sage
ja rinnanäärme häired	Ovulatsioonihäire	Aeg-ajalt
	***Amenorröa	Harv
	***Azoospermia	Harv
	***Oligospermia	Harv
	Viljatus	Teadmata
	Munasarjade puudulikkus	Teadmata
	Oligomenorröa	Teadmata
	Testiste atroofia	Teadmata
	Vere östrogeenisisalduse vähenemine	Teadmata
	Vere gonadotropiinisisalduse	Teadmata
	suurenemine
Kaasasündinud,	Intrauteriinne surm	Teadmata
perekondlikud ja	Loote väärareng	Teadmata
geneetilised häired	Loote kasvu pidurdumine	Teadmata
	Loote toksilisus
Üldised häired ja	Palavik	Väga sage
manustamiskoha	Külmavärinad	Sage
reaktsioonid	Asteenia	Sage
	Kurnatus	Sage
	Halb enesetunne	Sage
	Limaskesta põletik	Sage
	Valu rindkeres	Harv
	Peavalu	Väga harv
	Valu	Väga harv
	Hulgiorganpuudulikkus	Väga harv
	Süste/infusioonikoha reaktsioonid	Väga harv
	(tromboos, nekroos, flebiit, põletik,
	valu, turse, punetus)
	Palavik	Teadmata

	Turse	Teadmata
	Gripitaoline haigus	Teadmata
Uuringud	Vere laktaatdehüdrogenaasi sisalduse	Aeg-ajalt
	suurenemine
	C-reaktiivse valu sisalduse suurenemine	Aeg-ajalt
	EKG muutused	Aeg-ajalt
	Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni	Aeg-ajalt
	(LVEF) vähenemine
	Kehakaalu tõus	Väga harv

* täheldatud koos ülitundlikkusega

• **sealhulgas surmaga lõppenud juhud
• ***pöördumatu kahjustus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

•Tsüklofosfamiidi üleannustamine võib endaga kaasa tuua selliseid tõsiseid annusest sõltuvaid toksilisuse ilminguid nagu müelosupressioon, urotrakti toksilisus, kardiotoksilisus (sealhulgas südamepuudulikkus), veno-oklusiivne maksahaigus ja stomatiit (vt lõik 4.4).

•Patsiente, kes on saanud tsüklofosfamiidi üleannuse, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse, eelkõige hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes.

•Spetsiifilist antidooti tsüklofosfamiidile ei ole teada.

•Tsüklofosfamiid ja selle metaboliidid on dialüüsitavad. Seetõttu on tsüklofosfamiidi tahtliku või juhusliku üleannustamise või intoksikatsiooni korral näidustatud kohene dialüüsravi.

•Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning hõlmab vajaduse korral kaasneva infektsiooni, müelosupressiooni või muu toksilisuse ilmingu tänapäeva nõuetele vastavat ravi.

Tsüklofosfamiidi üleannustamisest tingitud urotrakti toksilisuse ärahoidmisel või leevendamisel võib olla abi tsüstiidi profülaktikast mesnaga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksafosforiinide grupi tsütostaatikum.

ATC kood: L01AA01

Tsüklofosfamiidil on tsütostaatiline toime paljude kasvaja tüüpide suhtes. Tsüklofosfamiidi aktiivsed metaboliidid on alküülivad ained, mis lisavad DNA-le raku jagunemise protsessi ajal alküülrühmad, takistades sel teel DNA normaalset sünteesimist.

Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järel imendub tsüklofosfamiid kiiresti. Keskmine poolväärtusaeg on nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral vahemikus 4…8 tundi.

Tsüklofosfamiid on inaktiivne eelravim, selle aktiivsed alküülivad metaboliidid tekivad maksametabolismi käigus ja saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni 4 6 tundi pärast intravenoosset manustamist. Tsüklofosfamiid võib indutseerida maksaensüüme. Tsüklofosfamiid ise seondub verevalkudega vähesel määral, aga aktiivsed metaboliidid on enamikus seotud plasmavalkudega. Tsüklofosfamiid jaotub kergesti kudedesse ning läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri ning eritub ka astsiidivedelikku. Metabolidiid eritatakse organismist renaalsel teel.

Prekliinilised ohutusandmed

Muid ravimi väljakirjutajale tähtsaid prekliinilisi andmeid, kui on ära toodud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte, teistes alalõikudes, ei ole.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süsteviaalid

Puuduvad.

ENDOXAN kaetud tabletid.

Sobimatus

1. Kaltsiumkarbonaat, kaltsiummonohüdrogeenfosfaat, karmelloosnaatrium, zelatiin, glütserool, laktoos, maisitärklis, magneesiumstearaat, makrogool, Montana glükool vaha, polüsorbaat, polüvidoon, sahharoos, ränidioksiid, talk, titaandioksiid.

Parenteraalset ravimvormi puudutav info:

Bensüülalkohol suurendab tsüklofosfamiidi lagunemise kiirust.

Kõlblikkusaeg

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber:

Avamata viaal:

36 kuud.

Pärast intravenoosseks manustamiseks mõeldud lahuse valmistamist

Keemilisest ja füüsikalisest vaatepunktist on vesi-, naatriumkloriidi- või glükoosilahus stabiilne 24 tunni vältel, kui seda hoida temperatuuril 2…8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb toode kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid: 36 kuud.

Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril kuni 25 °C.

ENDOXAN 200 mg/500 mg/1 g süstelahuse pulber:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (kas intravenoosseks või suukaudseks manustamiseks) hoida temperatuuril 2...8 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

ENDOXAN 200mg/ 500mg/ 1g viaalid:

Valmistatud puhutud värvitust klaasist (ENDOXAN 200mg ENDOXAN 500mg, 1g), klaasi tüüp III või tüüp I erinevate suurustega (15 ml, 50 ml, 75 ml).

Punnkork on valmistatud bromüülkummist, näiteks tüüp FM 157/1 hall, Helvoet Pharma.

Flipp-off korgid, mis sisaldavad alumiiniumkorki ja PP-diskid ei ole otseses kokkupuutes tootega.

ENDOXAN kaetud tabletid: Alumiiniumfoolium, 20 µm, üksikult asetatud, läikiv, kõva, sile, sobilik kuumpakendamiseks PVC ja PVDC-kaetud PVC-kattega (9 g katet ruutmeetri kohta).

PVC/PVDC pressitud leht, läbipaistev, 200 µm, PVC kaetud PVDC 40 g ruutmeetri kohta.

Pakendi suurused:
200 mg viaalid	1 ja 10
500 mg viaal
1 g viaal

kaetud tabletid 50, 200, 500, 1000 Haigla pakendid

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks/käsitlemiseks

Üldised juhised

Kui viaale hoida soovitatavatest temperatuuridest kõrgema temperatuuri juures, võib see põhjustada toimeaine lagunemise, mille tunnuseks on viaali sisu muutumine kollaseks sulanud massiks. Sulanud materjali sisaldavat viaali ei tohi kasutada.

Tsüklofosfamiid on tsütotoksiline. Tsükofosfamiidi käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb alati järgida kehtivaid tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhiseid.

Rasedad või rinnaga toitvad naised ei tohi tsüklofosfamiidi käsitseda.

Tühjade tsüklofosfamiidi viaalide ja selle lahustamisel ning lahjendamisel kasutatud esemete (süstlad, nõelad) hävitamisel tuleb järgida vastavaid ettevaatusabinõusid.

Vaid tablette puudutav info:

Tablettide katmine võimaldab vältida tableti kasutaja vahetut kontakti toimeainega. Teiste isikute tahtmatu saastumise vältimiseks ei tohi tablette poolitada ega purustada.

Parenteraalne kasutamine

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt osakeste ja värvikaotuse suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad.

Intravenoosne manustamine peab eelistatavalt toimuma intravenoosse infusioonina.

Manustamiskiirusega seotud ebasoovitavate reaktsioonide (näiteks näopiirkonna turse, peavalu, ninakinnisus, põletav tunne juustega kaetud peanahas) tekkevõimaluse vähendamiseks tuleb tsüklofosfamiidi manustada väga aeglaselt.

Infusiooni kiirus sõltub ka tsüklofosfamiidi lahjendamiseks kasutatud lahuse kogusest ja tüübist.

Otsesel süstimisel veeni tuleb tsüklofosfamiid lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9% naatriumkloriidi lahus).

Süstevees lahustatud tsüklofosfamiid on hüpotooniline, mistõttu ei tohi sellist lahust otse veeni süstida.

Infusioonilahuse valmistamiseks tuleb tsüklofosfamiid algul lahustada steriilses süstevees ja edasi lahjendada see mõne soovitatava infusioonilahusega.

Enne manustamist tuleb viaali sisu lahustada füsioloogilises soolalahuses (0,9% naatriumkloriidi lahus) järgnevalt:

ENDOXAN 200 mg – 10 ml füsioloogilises soolalahuses. ENDOXAN 500 mg – 25 ml füsioloogilises soolalahuses. ENDOXAN 1 g – 50 ml füsioloogilises soolalahuses.

Viaalile lisatakse soolalahust ja viaali raputatakse tugevasti, kuni pulber on täielikult lahustunud. Pulbri lahustamisel saadud lahus on selge ja selle pH on vahemikus 4…6.

Tsüklofosfamiidi süstelahust võib lahjendada järgmiste infusioonilahustega: naatriumkloriidi lahus, glükoosilahus, naatriumkloriidi ja glükoosi lahus, naatriumkloriidi ja kaaliumkloriidi lahus ning kaaliumkloriidi ja glükoosilahus.

Enne parenteraalset manustamist peab pulber olema täielikult lahustunud.

MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter Oncology GmbH

Kantstr. 2

33790 Halle

Saksamaa

Telefon: +49 69 4001 01

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ENDOXAN 200 mg süstelahuse pulber: 145896

ENDOXAN 500 mg süstelahuse pulber: 145996

ENDOXAN 1 g süstelahuse pulber: 146096

ENDOXAN 50 mg, kaetud tabletid: 182197

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

ENDOXAN süstelahuse pulber:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

ENDOXAN 50 mg tablett:

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.12.1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2016