ATC Kood: C10AX09

Toimeaine: esetimiib

Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

Näidustus: Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust. Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini. Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Esetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiinravile või alustatuna samaaegselt satiini manustamisega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees). Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

tablett (10mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ezetimibe Accord ja milleks seda kasutatakse

Ezetimibe Accord on ravim, mida kasutatakse liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks veres.

Ezetimibe Accord vähendab üldkolesterooli, „halva” kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatud rasvade sisaldust veres. Lisaks suurendab Ezetimibe Accord „hea” kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Ezetimibe Accord’i toimeaine esetimiib avaldab toimet kolesterooli imendumise vähendamisega seedetraktis.

Ezetimibe Accord täiendab statiinide (organismis kolesterooli tootmist vähendavate ravimite rühm) kolesteroolisisaldust vähendavat toimet.

Kolesterool on üks mitmetest veres leiduvatest rasvadest. Teie üldkolesterooli näit koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist. LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda teie arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu suurenemine põhjustada arterite ahenemise. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate organiteni, nagu süda ja aju. Verevoolu blokeerumine võib viia südamelihaseinfarkti või ajuinsuldini.

HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli kogunemist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu. Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad teie veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Seda ravimit kasutatakse patsientidel, kellel ainult dieediga ei ole kolesteroolisisaldus normi piires. Selle ravimi võtmise ajal peate te järgima kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti.

Ezetimibe Accord’i kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile juhul, kui teil on: − kõrgenenud vere kolesteroolisisaldus (primaarne [heterosügootne perekondlik või mitteperekondlik] hüperkolesteroleemia) − koos statiiniga, kui ainult statiin ei vähenda piisavalt kolesteroolisisaldust. − üksinda, kui statiini ravi ei ole kohane või kui esineb talumatus selle suhtes.

− pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis põhjustab vere kolesteroolisisalduse suurenemist. Teile võidakse määrata lisaks statiini ja võidakse samuti anda teisi ravimeid. − pärilik haigus (homosügootne sitosteroleemia, mida nimetatakse ka fütosteroleemiaks), mis suurendab taimsete steroolide sisaldust veres.

Kui teil on südamehaigus, siis esetimiib kombinatsioonis kolesterooli langetavate ravimitega, mida nimetatakse statiinideks, vähendab südameataki, insuldi, südame verevarustust parandava operatsiooni või valu tõttu rinnus hospitaliseerimise vajadust. Ezetimibe Accord ei aita kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada Ezetimibe Accord’i võtmist

Kui te kasutate Ezetimibe Accord’i koos statiiniga, palun lugege ka vastava ravimi pakendi infolehte.

Ezetimibe Accord’i ei tohi võtta

kui olete esetimiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (vt lõik 6: „Pakendi sisu ja muu teave“) suhtes allergiline (ülitundlik).

Ärge võtke Ezetimibe Accord’i koos statiiniga:

kui teil esineb probleeme maksaga.
kui te olete rase või toidate last rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Ezetimibe Accord’i võtmist rääkige oma arsti või apteekriga. Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.
Enne selle ravimi võtmist koos statiiniga peab arst teile tegema vereanalüüsi. Selle eesmärk on kontrollida maksatalitlust.
Arst võib vereanalüüse maksatalitluse kontrollimiseks teha ka pärast seda, kui te olete alustanud selle ravimi võtmist koos statiiniga.

Kui teil on keskmise raskusega või rasked maksaprobleemid, siis ei ole ravi Ezetimibe Accord’iga soovitatav.

Ezetimibe Accord’i ja teatud kolesteroolisisaldust vähendavate ravimite (fibraadid) kooskasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit lastele ja noorukitele vanuses 6 kuni 17 aastat, välja arvatud juhul, kui selle ravimi kirjutab välja arst, sest ohutuse ja efektiivsuse kohta on vähe andmeid. Ärge andke seda ravimit alla 6-aastastele lastele, sest ravimi kasutamise kohta selles vanuserühmas andmed puuduvad. Muud ravimid ja Ezetimibe Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti tähtis on arsti teavitada järgmisi toimeaineid sisaldavate ravimite võtmisest:

tsüklosporiin (kasutatakse sageli elundisiirdamise korral),
vere hüübimist takistavad ravimid, mis sisaldavad toimeaineid, nagu varfariin, fenprokumoon, atsenokumarool või fluindioon (antikoagulandid),
kolestüramiin (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks), kuna see mõjutab esetimiibi toimet,
fibraadid (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks).

Rasedus ja imetamine

Ärge võtke Ezetimibe Accord’i koos statiiniga, kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda. Kui te rasestute Ezetimibe Accord’i ja statiini võtmise ajal, lõpetage otsekohe mõlema ravimi võtmine ja teavitage oma arsti.

Puudub kogemus Ezetimibe Accord’i kasutamise kohta ilma statiinita raseduse ajal. Kui te olete rase, pidage enne Ezetimibe Accord’i kasutamist nõu oma arstiga.

Ärge võtke Ezetimibe Accord’i koos statiiniga, kui te toidate last rinnaga, sest ei ole teada, kas need ravimid erituvad rinnapiima.

Rinnaga toitmise ajal ei tohi kasutada Ezetimibe Accord’i ilma statiinita. Küsige nõu oma arstilt.

Pidage enne mis tahes ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autojuhtimise või masinatega töötamise võimet Ezetimibe Accord tõenäoliselt ei mõjuta. Siiski tuleb arvesse võtta seda, et mõnel inimesel esineb pärast Ezetimibe Accord’i võtmist pearinglust.

Ezetimibe Accord sisaldab laktoosi Ezetimibe Accord’i tabletid sisaldavad suhkrut, mida nimetatakse laktoosiks. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke palun enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga.

Ezetimibe Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ezetimibe Accord’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Jätkake teiste kolesteroolisisaldust vähendavate ravimite võtmist, välja arvatud juhul, kui arst on palunud teil nende kasutamine lõpetada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Enne kui alustate Ezetimibe Accord’i kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
Te peate seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti jätkama kogu ravikuuri vältel.

Soovitatav annus on üks Ezetimibe Accord 10 mg tablett üks kord ööpäevas, mis võetakse sisse suu kaudu. Võtke Ezetimibe Accord’i ükskõik millisel kellaajal päeva jooksul. Seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile määranud Ezetimibe Accord’i koos statiiniga, siis võib mõlemad ravimid sisse võtta samal ajal. Sellisel juhul lugege annustamise kohta ka vastava ravimiga kaasasolevast pakendi infolehest.

Kui arst on teile Ezetimibe Accord’iga samaaegselt määranud teist kolesteroolisisaldust vähendavat ravimit, mille toimeaine on kolestüramiin, või mis tahes teist ravimit, mis sisaldab sapphapete sekvestranti, tuleb Ezetimibe Accord’i võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Ezetimibe Accord’i rohkem, kui ette nähtud Palun võtke ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Ezetimibe Accord’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke Ezetimibe Accord’i tavapärane annus tavalisel ajal järgmisel päeval.

Kui te lõpetate Ezetimibe Accord’i võtmise Rääkige oma arsti või apteekriga, sest teie vere kolesteroolisisaldus võib uuesti tõusta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimete esinemissageduse kirjeldamiseks kasutatakse järgmisi mõisteid:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 patsiendil 10-st)
Sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10-st)
Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100-st)
Harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000-st)
Väga harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 000-st, sealhulgas üksikjuhud).

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib ebaselge põhjusega lihasvalu, -hellus või – nõrkus. See on vajalik sellepärast, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid, sealhulgas lihaskoe lagunemine, mis viib neerukahjustuseni, olla tõsised ja muutuda eluohtlikuks.

Ravimi üldisel kasutamisel on kirjeldatud allergilisi reaktsioone, sealhulgas näo, huulte, keele ja/või kõri turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (mis vajab kohest ravi).

Ravimi üksi kasutamisel on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid: Sage: kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus; väsimus.

Aeg-ajalt: mõnede maksa- (transaminaasid) või lihastalitluse (kreatiinkinaas) näitajate tõus laboratoorsetes vereanalüüsides; köha; seedehäire; kõrvetised; iiveldus; liigesevalu; lihasspasmid; kaelavalu; söögiisu vähenemine; valu, rindkerevalu, kuumahood; kõrge vererõhk.

Lisaks on ravimi kasutamisel koos statiiniga kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid: Sage: mõnede maksatalitluse näitajate (transaminaasid) tõus laboratoorsetes vereanalüüsides; peavalu; lihasvalu, -hellus või –nõrkus.

Aeg-ajalt: surisemistunne; suukuivus; sügelus; nahalööve; nõgestõbi; seljavalu; lihasnõrkus; valu kätes ja jalgades; ebaharilik väsimus või nõrkus; tursed, eriti käte ja jalgade turse. Kui ravimit on kasutatud koos fenofibraadiga, on kirjeldatud sageli esinevat kõrvaltoimet: kõhuvalu.

Lisaks on teatatud üldisel kasutamisel järgmistest kõrvaltoimetest: pearinglus; lihasvalud; maksaprobleemid; allergilised reaktsioonid, sh nahalööve ja nõgestõbi; nahapinnast kõrgem punane lööve, mõnikord koos märklauakujulise nahakahjustusega (multiformne erüteem), lihasvalu, –hellus või –nõrkus; lihaskoe lagunemine; sapikivid või sapipõiepõletik (mis võivad põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist); kõhunäärmepõletik, millega sageli kaasneb tugev kõhuvalu; kõhukinnisus, vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumite/verejooksude teket (trombotsütopeenia); torkiv tunne; depressioon; ebaharilik väsimus või nõrkus; hingeldus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ezetimibe Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril, karbil ja pudelil pärast “EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blistrid: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Pudelid: Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ezetimibe Accord sisaldab

Toimeaine on esetimiib. Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.
Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos (E468), povidoon K-30 (E1201), naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b), polüsorbaat 80 (E433).

Kuidas Ezetimibe Accord välja näeb ja pakendi sisu Tableti kirjeldus: tabletid on valged või kahvatuvalged, kapslikujulised, lamedad, kaldservadega, katmata tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk "10" ja teine külg on sile.

Pakendi suurused: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti alumiinium-alumiinium või aluminium-PVC/Aclar blistrites.

30 ja 100 tabletti polüpropüleenist korgiga HDPE pudelites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootjad Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland või

Laboratori FUNDACIO DAU C/C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona Hispaania

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe Accord 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.

INN: Ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 83 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged või kahvatuvalged kapslikujulised, lamedad, kaldservadega, katmata tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk "10" ja teine külg on sile. Pikkus: 8,2 mm Laius: 4,1 mm Paksus: 2,6 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust. Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini.

Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Esetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiinravile või alustatuna samaaegselt satiini manustamisega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu Ezetimibe Accord-ravi ajal.

Ravimit manustatakse suu kaudu. Soovitatav annus on üks Ezetimibe Accord 10 mg tablett ööpäevas. Ezetimibe Accord’i võib manustada ükskõik millisel kellaajal koos toiduga või ilma.

Ezetimibe Accord’i lisamisel statiinile tuleb jätkata eelnevalt määratud ravi vastava statiini algannusega või juba kindlaks määratud tõstetud annusega. Statiini annus tuleb sellise kombinatsiooni korral üle vaadata.

Kasutamine patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom Kardiovaskulaarsete nähtude järk-järguliseks vähendamiseks võib südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumitega patsientidel Ezetimibe Accord’i manustada koos statiiniga, millel on tõestatud kardiovaskulaarne kasu.

Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Ezetimibe Accord’i peab manustama kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.

Lapsed ja noorukid vanuses ≥ 6 aastat: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Kui Ezetimibe Accord’i manustatakse koos statiiniga, tuleb tutvuda statiini annustamisjuhistega lastele.

Lapsed vanuses < 6 aastat: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 6 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Maksakahjustus Kerge maksakahjustuse korral (Child-Pugh’ skaalal 5...6) ei ole vaja annust kohandada. Ezetimibe Accord’i ei soovitata kasutada mõõduka (Child-Pugh’ skaalal 7...9) või raske (Child-Pugh’ skaalal >

9) maksapuudulikkuse korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Esetimiibi manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Esetimiibi kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Esetimiibi kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või ebaselgel põhjusel püsivalt kõrgenenud seerumi transaminaaside aktiivsusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Esetimiibi manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksaensüümid Kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel kirjeldatud transaminaaside aktiivsuse järjepidevat tõusu (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). Esetimiibi manustamisel koos statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiinravi puhul ettenähtule (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumiga patsienti, kellele manustati esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või 40 mg simvastatiini ööpäevas (n = 9077). 6,0 aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise esinemissagedus (≥3 korda üle normvahemiku ülemise piiri) 2,5% esetimiibi/simvastatiini korral ja 2,3% simvastatiini korral. (Vt lõik 4.8).

Kontrolliga kliinilises uuringus, kus manustati rohkem kui 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendile ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiiniga (n=4650) või platseebot (n=4620), (keskmine järelkontrolli periood 4,9 aastat), oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise esinemissagedus (> 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) esetimiib koos simvastatiiniga rühmas 0,7% ja platseeborühmas 0,6% (vt lõik 4.8).

Skeletilihased Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt esetimiibiga statiini. Kuid rabdomüolüüsi on väga harva teatatud esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva, kui esetimiibi on lisatud ravile toimeainetega, milliseid seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui kahtlustatakse müopaatiat, põhinedes lihaste haigustunnustele või seda kinnitab kreatiniini fosfokinaasi tase, mis on > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, tuleb otsekohe lõpetada esetimiibi, iga statiini ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi esetimiibiga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil otsekohe teatada igast seletamatust lihasvalust, -tundlikkusest või –nõrkusest (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumiga patsienti, kellele manustati esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077). 6,0 aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul oli müopaatia esinemissagedus 0,2% esetimiibi/simvastatiini korral ja 0,1% simvastatiini korral. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi (CK) tõusuga ≥10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel jälgimisel CK ≥5 ja <10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli 0,1% esetimiibi/simvastatiini korral ja 0,2% simvastatiini korral. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK tõusuga ≥10 korda üle normvahemiku ülemise piiri tõendatud neerukahjustusega, kahel järjestikusel korral CK ≥5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja <10 korda üle normvahemiku ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥10 000 IU/L, ilma tõendatud neerukahjustuseta. (Vt lõik 4.8.). Kliinilises uuringus, kus manustati rohkem kui 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendile ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiiniga (n=4650) või platseebot (n=4620), (keskmine järelkontrolli periood 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus esetimiib koos simvastatiiniga rühmas 0,2% ja platseeborühmas 0,1% (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, siis esetimiibi nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed

Esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibi ravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Esetimiibi kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8.).

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid (puberteedi aste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta.

Selles piiratud kontrolliga uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule või sugulisele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud > 33 nädala kestnud esetimiibi ravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat.

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.8.).

Ei ole uuritud esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 aasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud.

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tsüklosporiin Esetimiibi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile lisatakse esetimiib, siis tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5). Abiaine Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ezetimibe Accord sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli üle 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n=17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Esetimiibi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4). Antikoagulandid Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4).

Lapsed Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ja imetamise ajal on esetimiibi kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus Esetimiibi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Esetimiibi ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina (kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus) Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus esetimiibi 10 mg ööpäevas manustati monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile, näitasid, et kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli esetimiibi ja platseebo kasutamisel sarnane. Samuti oli esetimiibi ja platseebo korral võrreldav kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr.

Esetimiib monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga: Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või esetimiibiga ja statiini koosmanustamisel (N =

11308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed

turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati üksi või koos statiiniga. Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud Ezetimibe Accord’i kliinilistes uuringutes (kas monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga) või teatatud Ezetimibe Accord’i turuletulekujärgsel kasutamisel monoteraapiana või koos statiiniga. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired

Teadmata ülitundlikkus, sh lööve; urtikaaria; anafülaksia ja angioödeem

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Teadmata depressioon Närvisüsteemi häired Sage peavalu

Aeg-ajalt paresteesia Teadmata pearinglus Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood; hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt köha Teadmata düspnoe Seedetrakti häired Sage kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus Aeg-ajalt düspepsia; gastroösofageaalne reflukshaigus; iiveldus; suukuivus;

Teadmata pankreatiit; kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt kihelus; lööve; urtikaaria Teadmata multiformne erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage lihasvalu Aeg-ajalt liigesvalu; lihasspasmid; kaelavalu; seljavalu; lihasnõrkus; valu

Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs(vt lõik 4.4) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus Aeg-ajalt rindkerevalu; valu; asteenia; perifeerne turse

Uuringud Sage ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres;

Esetimiib kombinatsioonis fenofibraadiga: Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta jooksul. Selles uuringus raviti esetimiibi ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja 230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult esetimiibi) 1 aasta jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides. Seerumi aminotransferaaside aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist järjestikuste mõõtmiste puhul) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9;

8,8) ja 2,7% (1,2; 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Koletsüstektoomia sagedus oli 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7% (0,6; 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi kombinatsiooni puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed Uuringus perekondliku või mitteperekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga lastel (6 kuni 10 aasta vanused) (n = 138), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist (≥ 10 korda üle normivahemiku ülempiiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsienti) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise kohta (≥ 10 korda üle normivahemiku ülempiiri) olid 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumiga patsiendid Uuringus IMPROVE-IT (vt lõik 5.1), kus randomiseeriti 18 144 patsienti, kellele manustati kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067, kellest 6%-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annused 10/80 mg-ni) või 40 mg simvastatiini (n = 9077, kellest 27%-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni), olid 6,0 aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul ohutusprofiilid sarnased. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise osakaal oli 10,6% esetimiibi/simvastatiiniga ravitud patsientide hulgas ja 10,1% simvastatiiniga ravitud patsientide hulgas. Müopaatia esinemissagedus oli 0,2% esetimiibi/simvastatiiniga ravitud patsientide hulgas ja 0,1% simvastatiiniga ravitute hulgas. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või –valu koos seerumi CK tõusuga ≥10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel jälgimisel CK ≥5 ja <10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli 0,1% esetimiibi/simvastatiini korral ja 0,2% simvastatiini korral. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või –valu koos seerumi CK tõusuga ≥10 korda üle normvahemiku ülemise piiri tõendatud neerukahjustusega, kahel järjestikusel korral CK ≥5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja <10 korda üle normvahemku ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥10 000 IU/L ilma tõendatud neerukahjustuseta. Transaminaaside taseme järjepideva tõusu esinemissagedus (≥3 korda üle normvahemiku ülemise piiri) oli 2,5% esetimiibi/simvastatiini korral ja 2,3% simvastatiini korral (vt lõik 4.4.). Sapipõiega seotud kõrvaltoimetest teatati 3,1%-l esetimiibi/simvastatiini ja 3,5%-l simvastatiini saanutel. Koletsüstektoomiaga seotud hospitaliseerimise esinemissagedus oli 1,5% mõlemas ravirühmas. Vähki (määratletud kui mis tahes uus pahaloomuline kasvaja) diagnoositi uuringu ajal 9,4% ja 9,5% vastavalt. Kroonilise neeruhaigusega patsiendid Uuringus Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vt lõik 5.1), kus manustati üle 9000 patsiendile fikseeritud annusega kombinatsiooni esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620), olid ohutusprofiilid võrreldavad 4,9 aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul. Selles uuringus peeti arvestust vaid tõsiste kõrvaltoimete ja ravi katkestamiste üle mistahes kõrvaltoimete tõttu. Katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli võrreldav (10,4% patsientidest, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga, 9,8% patsientidest, kes said platseebot). Müopaatia/rabdomüolüüsi sagedus oli 0,2% esetimiibi koosmanustamisel simvastatiiniga ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidel. Aminotransaminaaside järjepidev tõus (> 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) esines 0,7% patsientidest, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga, võrreldes 0,6% patsientidega, kes said platseebot (vt lõik 4.4). Selles uuringus ei olnud statistiliselt olulist tõusu eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete esinemissageduses, sh vähk (9,4% esetimiibi koos simvastatiiniga, 9,5% platseebo puhul), hepatiit, koletsüstektoomia või sapikivide või pankreatiidi tüsistus.

Laboratoorsed analüüsid Kontrolliga kliinilistes monoteraapia uuringutes oli seerumi transaminaaside (ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist normväärtus taastus (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati kreatiinfosfokinaasist, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs ühel patsiendil 786st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs neljal patsiendil 929st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseebo või ainult statiin) (vt lõik 4.4.).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09 Toimemehhanism Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) tasemest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) tasemest.

Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumitega patsientidel kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kontrolliga kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (ÜK), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis HDL-C sisaldust.

Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6 kuni 4,1 mmol/l [100 kuni 160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiinravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiinravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt ÜK (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 perekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite intima-meedia paksusele (intima-media thickness, IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud. Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).

Esetimiib 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

Lapsed Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) patsienti (59 poissi ja 79

tüdrukut) vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 3,74 kuni 9,92 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg või platseebot 12 nädala jooksul.

12. nädalal olid esetimiibi toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (‒21% vs. 0%), LDL-kolesterooli (‒28% vs. ‒1%), Apo B (‒22% vs. ‒1%) ja mitte-HDL-kolesterooli väärtused (‒26% vs. 0%) võrreldes platseeboga. Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt ‒6% vs. +8% ja +2% vs. +1%).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrolliga uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) poissi (puberteedi aste Tanneri skaalal II või enam) ja 106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 4,1 ja 10,4 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või 40 mg) 6 nädala vältel, esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini järgneva 27 nädala vältel ning seejärel esetimiibi ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud kombinatsiooni 20 nädala jooksul.

6. nädalal olid koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (38% vs. 26%), LDL-kolesterooli (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) ja mitte-HDL- kolesterooli väärtused (47% vs. 33%) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik annused). Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt - 17% vs. -12% ja +7% vs. +6%). 33. nädala tulemused ühtisid 6. nädala tulemustega ning LDL- kolesterooli NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt rohkem esetimiibi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) võrreldes 40 mg simvastatiini saanud patsientidega (25%). 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes) püsis toime lipiidide parameetritele.

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat. Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel.

Esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust ei ole uuritud alla 17-aastastel patsientidel, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Uuring IMPROVE-IT (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud aktiivraviga kontrollitud uuring, kus kaasati 18 144 ägeda koronaarsündroomi (äge müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseeritud patsienti 10 päeva jooksul pärast hospitaliseerimist. Ägeda koronaarsündroomi avaldumise ajal oli patsientidel LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/L), kui nad ei olnud saanud lipiidide sisaldust vähendavat ravi, või ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), kui nad olid saanud lipiidide sisaldust vähendavat ravi. Kõik patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067) või 40 mg simvastatiini (n = 9077) ja neid jälgiti mediaanselt 6,0 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid meessoost, 84% olid europiidid ja 27% olid diabeetikud. Uuringusse kvalifitseeruva sündmuse ajal oli LDL-C keskmine väärtus 80 mg/dl (2,1 mmol/l) lipiidide sisaldust alandavat ravi saanutel (n = 6390) ja 101 mg/dl (2,6 mmol/l) lipiidide sisaldust alandavat ravi mittesaanutel (n = 11 594). Enne uuringusse kvalifitseeruva ägeda koronaarsündroomi tõttu hospitaliseerimist oli 34% patsientidest statiinravil. Ühe aasta möödudes oli uuringuravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) simvastatiini monoteraapia rühmas. Lipiidide sisaldused määrati tavaliselt patsientidel, kes jätkasid uuringuravi.

Esmane tulemusnäitaja oli komposiit-tulemusnäitaja, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum (defineeritud kui mitte-fataalne müokardi infarkt, dokumenteeritud haiglaravi vajanud ebastabiilne stenokardia või mis tahes koronaarrevaskularisatsiooni protseduur, mis esines vähemalt 30 päeva jooksul pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitte-fataalne insult. Uuring näitas, et ravi esetimiibiga lisatuna simvastatiinile andis järk-järgulise kasu vähendades esmast

komposiit-tulemusnäitajat (kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum ja mitte-fataalne insult) võrreldes ainult simvastatiini raviga (suhteline riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja esines 2572 patsiendil 9067-st (7 aasta Kaplan-Meieri [KM] määr 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (7 aasta KM määr 34,67%) simvastatiini rühmas. (Vt joonis 1 ja tabel 2.) See järk-järguline kasu on eeldatavasti sarnane teiste kardiovaskulaarseid juhtumeid tõhusalt vähendavate statiinide koosmanustamisel. Selles kõrgriskiga rühmas üldsuremus ei muutunud (vt tabel 2).

Üldist kasu täheldati kõigi insultide puhul, siiski esines väike statistiliselt mitteoluline hemorraagilise insuldi esinemissageduse suurenemine esetimiibi/simvastatiini rühmas võrreldes simvastatiini rühmaga (vt tabel 2). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevamatoimeliste statiinidega ei ole pikaajaliste tulemuste suhtes hinnatud.

Esetimiibi/simvastatiini ravitoime oli üldiselt sarnane mitmete alarühmade, sealhulgas sugu, vanus, rass, suhkurtõve eelnev esinemine, lipiidide sisalduse algtase, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensiooni, tulemustega.

Joonis 1: Esetimiibi/simvastatiin toime esmasele komposiit-tulemusnäitajale, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, raske koronaarjuhtum või mittefataalne insult

Tabel 2 IMPROVE-IT uuringus randomiseeritud patsientide rasked kardiovaskulaarsed juhtumid ravirühmade kaupa

Tulemusnäitaja Esetimiib/simvastatiin Simvastatiin Riskisuhe p-

Efektiivsuse esmane komposiit-tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, raske 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,016 koronaarjuhtum ja mitte-fataalne (0,887, insult) 0,988)

Efektiivsuse teisesed komposiit-tulemusnäitajad Isheemiatõvest põhjustatud surm, 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 0,016 mittefataalne müokardi infarkt, (0,847, erakorraline 0,983) koronaarrevaskularisatsioon pärast 30 päeva Raske koronaarjuhtum, mittefataalne 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 0,035 insult, surm (kõik põhjused) (0,903, Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 0,035 müokardi infarkt, ebastabiilne (0,897, stenokardia, mis vajas 0,996) hospitaliseerimist, mis tahes revaskularisatsioon, mittefataalne insult

Esmase komposiit-tulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (vastava sündmuse avaldumine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 Raske koronaarjuhtum: Mittefataalne müokardi infarkt 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002 Ebastabiilne stenokardia, mis vajas 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0,618 hospitaliseerimist (0,846,

Koronaarrevaskularisatsioon pärast 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0,107 30 päeva (0,886, Mittefataalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 0,010 Kõik müokardi infarkti juhud (fataalne 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 0,002 ja mittefataalne) (0,800, Kõik insuldi juhud (fataalne ja 296 4,16% 345 4,77% 0,857 0,052 mittefataalne) (0,734,

Mittehemorraagiline insult d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 0,007 Hemorraagiline insult 59 0,77% 43 0,59% 1,377 0,110 Mis tahes põhjusel surm 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 0,782

a 6%-l tiitriti esetimiib/simvastatiini annused 10/80 mg-ni. b 27%-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg.-ni c Kaplan-Meieri hinnang 7 aasta möödudes. d Sh isheemiline insult või määramata insult.

Tõsiste vaskulaarsete juhtude preventsioon krooniliste neeruhaiguste korral Uuring SHARP (Study of Heart and Renal Protection) oli mitmerahvuseline, randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpime uuring, kus osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik said dialüüsi uuringu alguses. Kokku 4650 patsienti said fikseeritud annusega kombinatsioonravi 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiiniga ja 4620 patsiendile manustati platseebot ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid mehed, 72% valge nahavärviga, 23% diabeetikud ning dialüüsi mittesaanute keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 26,5 ml/min/1,73 m2. Lipiidide algväärtus puudus. Keskmine LDL-C algväärtus oli 108 mg/dl. Ühe aasta möödumisel, sealhulgas uuringuravimit enam mittevõtvatel patsientidel, vähenes LDL-C võrreldes platseeboga 26% ainult 20 mg simvastatiini saanutel ja 38% 10 mg esetimiibi koosmanustamisel 20 mg simvastatiiniga.

SHARP protokolli esmane võrdlus oli "tõsiste vaskulaarsete juhtude" ravikavatsuslik analüüs ("major vascular events" MVE; defineeritud kui mitteletaalne südameinfarkt või südame surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooniprotseduur) üksnes patsiendidel, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga (n =

4193) või platseebot (n = 4191). Sekundaarne analüüs hõlmas sama koostist, mida analüüsiti täieliku

kohordina (uuringu alguses või 1. aastal), kus uuritavad said esetimiibi koos simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620), samuti analüüsiti selle koostise osi.

Esmase tulemusnäitajate analüüs näitas, et esetimiib koos simvastatiiniga vähendas märkimisväärselt tõsiseid vaskulaarseid juhte (749 juhtu platseeborühmas vs 639 juhtu esetimiibi/simvastatiini rühmas), suhteline risk vähenes 16% (p = 0,001).

Kuid selle uuringu ülesehitus ei võimaldanud tõestada monokomponentse esetimiibi ravi efektiivsust tõsiste vaskulaarsete juhtudega krooniliste neeruhaigustega patsientidel.

Tõsiste vaskulaarsete juhtude individuaalsed komponendid kõikide randomiseeritud patsientide kohta on toodud tabelis 3. Esetimiib koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldiriski ja mis tahes revaskularisatsiooni protseduuri, kuid mitteoluliselt mitteletaalset müokardi infarkti ja südame surma.

Tabel 3 Tõsised vaskulaarsed juhud ravirühmade kaupa kõigil randomiseeritud patsientidel SHARP uuringusa

Tulemus 10 mg esetimiibi Platseebo Riskisuhe P-väärtus Tõsised vaskulaarsed juhud 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77...0,94) 0,001 Mitteletaalne müokardi 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66...1,05) 0,12 infarkt Südame surm 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78...1,10) 0,38 Mis tahes insult 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66...0,99) 0,038 Mittehemoraagiline insult 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60...0,94) 0,011 Hemoraagiline insult 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78...1,86) 0,40 Mis tahes 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68...0,93) 0,004 revaskularisatsioon Tõsised ateroskleroosi juhud 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74...0,94) 0,002 (Major Atherosclerotic Events, MAE)b

a Ravikavatsuslik analüüs kõigil SHARP uuringus osalevatel esetimiibi koos simvastatiiniga või platseebot kasutavatel patsientidel kas ravi alguses või 1. aastal b MAE; defineeritud kui sega: mitteletaalne müokardiinfarkt, koronaarsurm, mittehemorraagiline insult või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur

LDL kolesterooli taseme absoluutne vähenemine esetimiibi koosmanustamisel simvastatiiniga oli madalam patsientidel, kellel oli madalam LDL-C algväärtus (<2,5 mmol/l) ja kes said uuringu alguses dialüüsi, võrreldes teiste patsientidega, mistõttu vastava riski vähenemine nendes kahes rühmas oli tagasihoidlik.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos samaaegse LDL afereesiga või ilma. Esetimiib manustatuna koos atorvastatiiniga (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-C taset (15%) võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama esetimiibi 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid said lisaks teisi ravimeid (nt statiinid, resiinid). Esetimiib vähendas märkimisväärselt kahe peamise taimse sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, taset vastavalt 21% ja 24% algtasemest. Sitosterooli taseme vähenemise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.

Aordistenoos Uuring SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5 kuni 4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud alterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiinravi. Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas.

Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas olulisi kardiovaskulaarseid juhtumeid, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, südame paispuudulikkus aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamgruppide kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes 10 mg esetimiib/40 mg simvastatiini ei vähendanud märkimisväärselt oluliste kardiovaskulaarsete juhtumite riski. Esmane tulemusnäitaja esines 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2%) platseebogrupis (riskisuhe esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95% usaldusvahemik (CI) 0,83 kuni 1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9%) platseebogrupis (riskisuhe 1,00; 95% CI 0,84 kuni 1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis (n =

148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed juhtumid väiksemal arvul patsientidest kui

platseebogrupis (n = 187) (riskisuhe 0,78; 95% CI 0,63 kuni 0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine. Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini rühmas (105 vs 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindel, sest suurema patsientide hõlmatusega SHARP uuring ei näidanud vähi suuremat esinemissagedust (438 esetimiibi/simvastatiini vs 439 platseebo rühmas). Lisaks ei erinenud IMPROVE-IT uuringus oluliselt uute pahaloomuliste kasvajatega patsientide koguarv (853 esetimiibi/simvastatiini rühmas vs 863 simvastatiini rühmas) ning seetõttu ei saanud SEAS uuringu tulemusi kinnitada SHARP ega IMPROVE-IT uuringu tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne

plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas.

Samaaegne toidu manustamine (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui esetimiibi manustati 10 mg tabletina. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88 kuni 92%.

Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10 kuni 20% ja 80 kuni 90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Eripopulatsioonid

Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on sarnane lastel vanuses ≥ 6 aastat ja täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed lastel vanuses < 6 aastat puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega piirdub HoPH, HePH või sitosteroleemia haigetega.

Eakad Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18 kuni 45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta. Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14- päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor >9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Võrreldes tervetega (n=9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n=8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Sugu Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 kuni 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500 kuni 2000 korda suuremad).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos (E468), povidoon K-30 (E1201), naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b), polüsorbaat 80 (E433).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blistrid: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudelid: Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister: alumiinium-alumiinium või alumiinium-PVC/Aclar blisterpakendi suurused on 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti karbis.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu HDPE-pudel koos valge lapsekindla polüpropüleenist korgiga, pakendi suurused on 30 ja 100 tabletti.