Everolimus krka - tablett (5mg)

EVEROLIMUS KRKA
tablett (5mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Everolimus Krka, 2,5 mg tabletid

Everolimus Krka, 5 mg tabletid

Everolimus Krka, 10 mg tabletid

Everoliimus

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Everolimus Krka ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Everolimus Krka võtmist
3. Kuidas Everolimus Krka’t võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Everolimus Krka’t säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Everolimus Krka ja milleks seda kasutatakse

Everolimus Krka on vähiravim, mis sisaldab toimeainet everoliimus. Everoliimus vähendab kasvaja verevarustust ning aeglustab vähirakkude kasvu ja levikut.

Everolimus Krka't kasutatakse, et ravida täiskasvanutel:

Mida on vaja teada enne Everolimus Krka võtmist

• Kaugelearenenud hormoonretseptorpositiivset rinnavähki naistel, kellel on menopaus ja kellel teised ravimid (niinimetatud „mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid“) ei suuda haigust kontrolli all hoida. Seda antakse koos steroidseks aromataasi inhibiitoriks nimetatud ravimi eksemestaaniga, mida kasutatakse vähivastases hormoonravis.
• Maost, sooltest, kopsust või kõhunäärmest pärinevaid kaugelearenenud kasvajaid ehk neuroendokriintuumoreid. Seda ravimit antakse, kui kasvajat ei ole võimalik opereerida ja kasvaja ei tooda liigselt teatud hormoone või teisi vastavaid iseloomulikke ühendeid.
• Kaugelearenenud neeruvähki (kaugelearenenud neerurakkkartsinoom), kui teised ravimid (niinimetatud „VEGFi (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) vastu suunatud ravi“) ei ole aidanud haigusest võitu saada.

Everolimus Krka't määrab teile ainult arst, kellel on kogemusi vähiravis. Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid, isegi kui need erinevad infolehes sisalduvast üldisest teabest. Kui teil on küsimusi Everolimus Krka või selle kohta, miks see ravim on teile määratud, küsige oma arstilt.

Ärge võtke Everolimus Krka’t:

• kui olete everoliimuse, sellega sarnaste ainete, näiteks siroliimuse või temsiroliimuse või

selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; Kui te arvate, et olete allergiline, küsige arstilt nõu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Everolimus Krka võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on probleeme maksaga või kui te olete varem põdenud ükskõik millist maksa

kahjustavat haigust. Sellisel juhul võib arst pidada vajalikuks määrata teile teistsugune Everolimus Krka annus;

• kui teil on suhkurtõbi (kõrge veresuhkru tase). Everolimus Krka võib põhjustada veresuhkru taseme tõusu ja suhkurtõve süvenemist. Selle tulemusena võib tekkida vajadus insuliini ja/või suukaudse diabeedivastase ravi järele. Rääkige oma arstile sellest, kui teil esineb ülemäärane janu või on suurenenud urineerimissagedus;
• kui teil tuleb end Everolimus Krka võtmise ajal vaktsineerida;
• kui teil on kõrge kolesteroolitase. Everolimus Krka võib põhjustada kolesterooli ja/või teiste vererasvade sisalduse suurenemist;
• kui teile on hiljuti tehtud suur operatsioon või kui teil on paranemata operatsioonihaav. Everolimus Krka võib suurendada haavaparanemise häirete riski;
• kui teil on mõni infektsioon. Enne ravi alustamist Everolimus Krka’ga võib olla vajalik infektsiooni ravida;
• kui teil on varem olnud Bhepatiit, kuna see võib ravi jooksul Everolimus Krka’ga uuesti aktiveeruda (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Everolimus Krka võib ka:

• nõrgestada immuunsüsteemi. Seetõttu võib Everolimus Krka võtmise ajal esineda oht infektsiooni tekkeks;
• mõjutada teie neerufunktsiooni. Seetõttu jälgib arst Everolimus Krka võtmise ajal teie neerufunktsiooni;
• põhjustada hingeldust, köha ja palavikku.

Nendest sümptomitest tuleb teavitada oma arsti.

Ravi ajal võetakse teilt korrapäraselt vereproove. Nendest määratakse vererakkude (valgelibled, punalibled ja vereliistakud) arv teie organismis, et kontrollida, kas Everolimus Krka avaldab nendele rakkudele soovimatut toimet. Vereproove võetakse ka neerufunktsiooni (kreatiniini taseme), maksafunktsiooni (transaminaaside taseme) ja veresuhkru taseme ning kolesterooli kontrollimiseks, kuna Everolimus Krka võib mõjutada ka neid näitajaid.

Lapsed ja noorukid

Everolimus Krka’t ei tohi kasutada lastel ega noorukitel (alla 18-aastased).

Muud ravimid ja Everolimus Krka

Everolimus Krka võib mõjutada teiste ravimite toimet. Kui te võtate Everolimus Krka’ga samal ajal teisi ravimeid, võib teie arst pidada vajalikuks muuta Everolimus Krka või teiste ravimite annust.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ravimid võivad suurendada riski Everolimus Krka kõrvaltoimete tekkeks:

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool või flukonasool ja teised seenevastased ravimid, mida kasutatakse seennakkuste raviks;
• klaritromütsiin, telitromütsiin või erütromütsiin, antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks;
• ritonaviir ja teised ravimid, mida kasutatakse HIVnakkuse/AIDSi raviks;
• verapamiil või diltiaseem, mida kasutatakse südamehaiguste või kõrgvererõhu raviks;
• dronedaroon, mida kasutatakse südamerütmi reguleerimiseks;
• tsüklosporiin, ravim, mida kasutatakse siirdatud elundite äratõuke vältimiseks;
• imatiniib, mida kasutatakse ebanormaalsete rakkude kasvu takistamiseks;
• angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid (nt ramipriil), mida kasutatakse kõrgvererõhu ja muude südameveresoonkonnahäirete raviks.

Järgmised ravimid võivad vähendada Everolimus Krka efektiivsust:

• rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi (TB) raviks;
• efavirens või nevirapiin, mida kasutatakse HIVnakkuse/AIDSi raviks;
• naistepunaürt (Hypericum perforatum), ravimtaim, mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite raviks;
• deksametasoon, kortikosteroid, mida kasutatakse paljude erinevate haiguste raviks, sealhulgas põletiku ja immuunhäirete raviks;
• fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal ja teised epilepsiaravimid, mida kasutatakse krambihoogude ja tõmbluste ärahoidmiseks.

Nendest ravimitest tuleb Everolimus Krka võtmise ajal hoiduda. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võib arst määrata teile teise ravimi või muuta Everolimus Krka annust.

Everolimus Krka koos toidu ja joogiga

Everolimus Krka't tuleb võtta iga päev samal ajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda greibi ja greibimahla tarvitamisest.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Everolimus Krka võib kahjustada veel sündimata last ja seda ei soovitata raseduse ajal kasutada. Rääkige oma arstile, kui te olete rase või kahtlustate rasedust. Arst peab teiega nõu, kas te peaksite raseduse ajal seda ravimit võtma.

Viljastumisvõimelises eas naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal kasutama väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui nendele meetmetele vaatamata te arvate, et olete rasestunud, küsige arstilt nõu, enne kui võtate järgmise annuse Everolimus Krka't.

Imetamine

Everolimus Krka võib kahjustada rinnapiimatoidul imikut. Ravi ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust ei tohi te last rinnaga toita. Rääkige oma arstile, kui te toidate last rinnaga.

Naiste viljakus

Mõnedel Everolimus Krka't saavatel naispatsientidel on esinenud menstruatsioonide ärajäämist (amenorröa).

Everolimus Krka võib mõjutada naiste viljakust. Kui te soovite saada last, rääkige sellest oma arstiga.

Meeste viljakus

Everolimus Krka võib mõjutada meeste viljakust. Kui te soovite eostada last, rääkige sellest oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui te tunnete ebatavaliselt suurt väsimust (väsimus on väga sage kõrvaltoime), olge autojuhtimisel ja masinatega töötamisel eriti ettevaatlik.

Everolimus Krka sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Kuidas Everolimus Krka’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu Everolimus Krka tabletti võtta.

Kui teil on maksahäired, võib arst teile määrata väiksema Everolimus Krka annuse (2,5 mg, 5 mg või 7,5 mg päevas).

Kui teil tekivad Everolimus Krka võtmise ajal teatud kõrvaltoimed (vt lõik 4), võib arst ravimi annust vähendada või ravi lõpetada kas lühiajaliselt või püsivalt.

Võtke Everolimus Krka't üks kord ööpäevas, iga päev umbes samal ajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga.

Neelake tablet(id) koos klaasitäie veega tervelt alla. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Kui te võtate Everolimus Krka’t rohkem kui ette nähtud

• Kui te võtate Everolimus Krka’t liiga palju või kui keegi teine võtab kogemata teie tablette, pöörduge kohe arsti poole või minge haiglasse. Te võite vajada kiiret ravi.
• Võtke ravimi karp ja käesolev infoleht endaga kaasa, et arst teaks, mida olete võtnud.

Kui te unustate Everolimus Krka’t võtta

Kui annus jääb vahele, võtke järgmine annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Everolimus Krka võtmise

Ärge lõpetage Everolimus Krka võtmist ilma arsti korralduseta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Everolimus Krka võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil on järgmised allergilise reaktsiooni nähud:

• hingamis või neelamisraskus
• näo, huulte, keele või kõriturse (angioödeemi nähud)
• tõsine naha sügelus koos punase lööbe või nahast kõrgemate muhkudega

Everolimus Krka tõsised kõrvaltoimed:

Väga sage (võib mõjutada enam kui 1 inimest 10-st):

kehatemperatuuri tõus, külmavärinad (infektsiooni nähud); palavik, köha, hingamisraskus, vilisev hingamine (kopsupõletiku nähud, kutsutakse ka pneumooniaks)

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

suur janu, sage urineerimine, söögiisu suurenemine koos kehakaalu kaotusega, väsimus (suhkurtõve nähud); veritsused (verejooks) näiteks sooleseinast; uriinierituse oluline vähenemine (neerupuudulikkuse näht)

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

palavik, nahalööve, liigeste valu ja põletik, ka väsimus, isutus, iiveldus, ikterus (nahakollasus) ja valu paremal ülakõhus, hele väljaheide ja tume uriin (võivad olla B-hepatiidi nähud); õhupuudus, hingamisraskused lamades, jalalabade või jalgade paistetus (südamepuudulikkuse nähud); paistetus ja/või valu ühes teie jalas, tavaliselt sääremarjas, punetus või tavalisest soojem nahk kahjustatud piirkonnas (jalaveresoone (veeni) ummistuse nähud, mis on tekkinud vere hüübimise tagajärjel); äkki tekkinud õhupuudus, valu rinnus või vere köhimine (võivad olla kopsuembooliaks kutsutava haiguse nähud, mis tekivad siis, kui üks või mitu arterit teie kopsudes ummistub); uriinierituse oluline vähenemine, jalgade turse, segadusseisund, seljavalu (ägeda neerupuudulikkuse nähud); lööve, sügelus, nõgestõbi; hingamis- või neelamisraskused, pearinglus (tõsise allergilise reaktsiooni nähud, nimetatakse ka ülitundlikkuseks)

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

õhupuudus või hingeldamine (ägeda respiratoorse distress-sündroomi nähud)

Kui teil tekib ükskõik milline nimetatud kõrvaltoime, teavitage oma arsti kohe sellest, sest nendel kõrvaltoimetel võivad olla eluohtlikud tagajärjed.

Teised võimalikud kõrvaltoimed põhjustatud Everolimus Krka poolt:

Väga sage (võib mõjutada enam kui 1 inimest 10-st):

väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatu nahk, vere punaliblede vähese sisalduse nähud (aneemia); kõrge veresuhkru tase (hüperglükeemia); isupuudus; kõrge lipiidide (rasvade) sisaldus veres (hüperkolesteroleemia); maitsetundlikkuse häire (düsgeusia); peavalu; ninaverejooks (epistaksis); köha; suuhaavandid; seedehäired, sealhulgas halb enesetunne (iiveldus) või kõhulahtisus; nahalööve; sügelus (pruriit); nõrkus- või väsimustunne; käsivarte, käelabade, jalgade, pahkluude või teiste kehaosade paistetus (turse tunnused); kehakaalu langus

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

spontaansed verejooksud või verevalumite teke (madala vereliistakute arvu nähud, kutsutakse ka trombotsütopeeniaks); palavik, kurguvalu või infektsioonist tingitud suuhaavandid (vere valgeliblede vähese sisalduse, leukopeenia, lümfopeenia ja/või neutropeenia nähud); õhupuudus (düspnoe); janu, uriinierituse vähenemine, tume uriin, kuiv õhetav nahk, ärritatavus (vedelikupuuduse nähud); unehäired (unetus); peavalu, pearinglus (kõrge vererõhu nähud, mida kutsutakse ka hüpertensiooniks); palavik; suu-, mao- ja soolestiku limaskesta põletik; suukuivus; kõrvetised (düspepsia); oksendamine; neelamisraskus (düsfaagia); kõhuvalu; akne; peopesades või jalataldadel esinev lööve ja valu (käe-jala sündroom); nahapunetus (erüteem); liigesvalu; suuvalu; menstruatsioonihäired, näiteks ebaregulaarsed menstruatsioonid; lipiidide (rasvade) suur hulk veres (hüperlipideemia, kõrge triglütseriidide tase); madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia); madal fosfaadisisaldus veres (hüpofosfateemia); madal kaltsiumisisaldus veres (hüpokaltseemia); kuiv nahk, naha koorumine, nahakahjustused; küünekahjustused, küünte murdumine; mõõdukas juuste väljalangemine; kõrvalekalded maksanäitajates (tõusnud alaniini ja aspartaadi aminotransferaas); kõrvalekalded neerunäitajates (tõusnud kreatiniin); eritis silmadest, millega kaasneb sügelus, punetus ja paistetus; valgusisaldus uriinis

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

nõrkus, spontaansed verejooksud või verevalumid ja sagedased infektsiooninähud, nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suuhaavandid (madala vererakkude arvu nähud, mida kutsutakse ka pantsütopeeniaks); maitsetundlikkuse kadu (ageusia); veriköha (hemoptüüs); menstruatsioonihäired, näiteks menstruatsiooni ärajäämine (amenorröea); urineerimise sagenemine päevasel ajal; rindkerevalu; haavaparanemise häired; kuumahood; roosa või punetav silm (konjunktiviit)

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatu nahk (vere valgeliblede vähese sisalduse nähud, see võib olla teatud tüüpi aneemia, mida kutsutakse isoleeritud erütrotsütaarseks aplaasiaks); turse teke näos, silmaümbrustes, suus ja suu limaskestal ja/või kõris ja ka keelel ning hingamis- või neelamisraskus (kutsutakse ka angioödeemiks), need võivad olla allergilise reaktsiooni nähud

Kui teil muutub ükski neist kõrvaltoimetest tõsiseks, teavitage otsekohe oma arsti või apteekrit. Enamik kõrvaltoimeid on kerged kuni mõõdukad ja reeglina kaovad, kui ravi katkestada mõneks päevaks.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Everolimus Krka’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Everolimus Krka sisaldab

• Toimeaine on everoliimus. Üks tablett sisaldab 2,5 mg, 5 mg või 10 mg everoliimust.
• Teised koostisosad on: butüülhüdroksütolueen (E321), hüpromelloos (E464), laktoos, laktoosmonohüdraat, krospovidoon (E1202) ja magneesiumstearaat (E470b).

Kuidas Everolimus Krka välja näeb ja pakendi sisu

Everoliimuse tabletid on saadaval kolmes tugevuses:

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS“ ja teisel küljel „2.5“.

Everolimus Krka 5 mg tabletid: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 5“.

Everolimus Krka 10 mg tabletid: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 10“.

Everolimus Krka 2,5 mg on saadaval 30 või 90 tabletiga pakendites.

Everolimus Krka 5 mg ja Everolimus Krka 10 mg on saadaval 10, 30 või 90 tabletiga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad

KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

Synthon Hispania, S.L. C/Castelló no1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona Hispaania

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141

11314 Tallinn

Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2018.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Everolimus Krka, 2,5 mg tabletid

Everolimus Krka, 5 mg tabletid

Everolimus Krka, 10 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 74,3 mg laktoosi.

Everolimus Krka 5 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 148,5 mg laktoosi.

Everolimus Krka 10 mg tabletid:

Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 297,0 mg laktoosi.

INN. Everolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

2,5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS“ ja teisel küljel 2,5.

5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 5“.

10 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 10“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi ravi kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud

sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (Grade 1 või Grade 2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravi patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Everolimus Krka’ga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide jaoks on Everolimus Krka saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu

Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Everolimus Krka-ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Everolimus Krka annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime	Raskusaste	Everolimus Krka annuse kohandamine
Mittenakkuslik	2.aste	Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad ≤1
pneumoniit		astmeni.
		Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.
		Katkestada ravi, kui 4 nädala jooksul ei ole toimunud
		paranemist.
	3.aste	Katkestada ravi kuni sümptomid on paranenud ≤1. astmeni.
		Kaaluda ravi taasalustamist annuses 5 mg päevas. Kui
		toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.
	4.aste	Katkestada ravi.
Stomatiit	2.aste	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1.
		astmeni.
		Taasalustada ravi samas annuses.
		Kui stomatiit tekib uuesti 2. astmel, katkestada ravi kuni on
		toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada ravi annuses 5
		mg ööpäevas.

	3.aste	Katkestada ravi kuni sümptomid on paranenud ≤1. astmeni.
		Kaaluda ravi taasalustamist annuses 5 mg ööpäevas. Kui
		toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.
	4.aste	Katkestada ravi.
Teised	2.aste	Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada.
mittehematoloogili-		Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt
sed mürgistused		katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni.
(välja arvatud		Taasalustada ravi samas annuses.
metaboolsed juhud)		Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb ravi katkestada kuni
		on toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada ravi
		annuses 5 mg ööpäevas.
	3.aste	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine ≤1.
		astmeni. Kaaluda ravi taasalustamist annuses 5 mg ööpäevas.
		Kui toksilisus tekib uuesti 3. astmel, kaaluda ravi katkestamist.
	4.aste	Katkestada ravi.
Metaboolsed	2.aste	Annuse kohandamine ei ole vajalik.
sündmused
(nt hüperglükeemia,
düslipideemia)
	3.aste	Ravi ajutine katkestamine.
		Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.
	4.aste	Katkestada ravi.
Trombotsütopeenia	2.aste	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine
	(<75, ≥50x10/l)	≤1.astmeni (≥75x10/l). Taasalustada ravi samas annuses.
		Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine
	3. ja 4.aste	≤1.astmeni (≥75x10/l). Taasalustada ravi annuses 5 mg
	(<50x10/l)	ööpäevas.
Neutropeenia	2.aste (≥1x10/l)	Annuse kohandamine ei ole vajalik.
	3.aste	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine
	(<1, ≥0,5x10/l)	≤2.astmeni (≥1x10/l). Taasalustada ravi samas annuses.
	4.aste (<0,5x10/l)	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine
		≤2.astmeni (≥1x10/l). Taasalustada ravi annuses 5 mg
		ööpäevas.
Febriilne	3.aste	Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine
neutropeenia		≤2.astmeni (≥1,25x10/l) ja palaviku kadumiseni.
		Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas.
	4.aste	Katkestada ravi.

1. Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute – NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) versioonile 3.0

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

• Kerge maksakahjustus (ChildPugh’ A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.
• Mõõdukas maksakahjustus (ChildPugh’ B) – soovitatav annus 5 mg ööpäevas.
• Raske maksakahjustus (ChildPugh’ C) – Everolimus Krka on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas.

Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh’) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Everolimus Krka ohutus ja efektiivsus 0…18 aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Everolimus Krka’t manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Everolimus Krka tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Everolimus Krka’t võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti kohe mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Everolimus Krka’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Everolimus Krka’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Everolimus Krka-ravi alustamist täielikult lahenenud. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Everolimus Krka’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Everolimus Krka’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) tekkimiseks (vt lõik 4.5).

Stomatiit

Everoliimust võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit, sealhulgas suuhaavandid ja suuõõne mukosiit (vt lõik 4.8). Stomatiit ilmneb enamasti esimese 8 ravinädala jooksul. Ühe uuringuharuga uuring, kus postmenopausis rinnavähiga naised said everoliimust koos eksemestaaniga, näitas et kasutades esimesel 8 ravinädalal suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldavat lahust, võib väheneda stomatiidi esinemissagedus ja raskusaste (vt lõik 5.1). Seetõttu võib stomatiidi käsitlusse kuuluda profülaktika ja/või paikne ravi, näiteks suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldav lahus. Siiski tuleb vältida suuvee kasutamist, mis sisaldab alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Soovitatav on jälgida ja ravida seennakkust, eriti kui patsienti ravitakse kortikosteroide sisaldavate ravimitega. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud

Everoliimusega ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerufunktsioon

Teatatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu juhtudest, mis on tavaliselt kerge ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Veresuhkur

Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Kui Everolimus Krka't manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoositaseme jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Everolimus Krka’ga saavutada optimaalne glükeemiline kontroll.

Vere lipiidid

Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne Everolimus Krka-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad

Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid

Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel everoliimust ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progresseerumisvaba elulemus, PSF) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole everoliimuse ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad

Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, võib kaaluda Everolimus Krka annuse korrigeerimist AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Everolimus Krka ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleks patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh' A), mõõduka (Child-Pugh' B) ja raske (Child-Pugh' C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Everolimus Krka on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh' C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine

Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Haavaparanemise komplikatsioonid

Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Everolimus Krka kasutamisel operatsioonieelsel ja -järgsel perioodil.

Hoiatus abiainete osas

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoos- galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele

	Toimeaine koostoime järgi	Koostoime – everoliimuse	Soovitused seoses
		AUC/CMAX muutus	koosmanustamisega
		Geomeetriline keskmine suhe
		(täheldatud vahemik)
	Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid
	Ketokonasool	AUC ↑ 15,3-kordne	Everolimus Krka ja tugevate
		(vahemik 11,2…22,5)	inhibiitorite samaaegne kasutamine ei
		Cmax ↑ 4,1-kordne	ole soovitatav.
		(vahemik 2,6…7,0)
	Itrakonasool,	Koostoimeid ei ole uuritud. On
	posakonasool,	oodata everoliimuse
	vorikonasool	kontsentratsiooni olulist
	Telitromütsiin,	suurenemist.
	klaritromütsiin
	Nefasodoon
	Ritonaviir, atasanaviir,
	sakvinaviir, darunaviir,
	indinaviir, nelfinaviir
	Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid
	Erütromütsiin	AUC ↑ 4,4-kordne	Ettevaatlik peab olema juhul, kui
		(vahemik 2,0…12,6)	mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või
		Cmax ↑ 2,0-kordne	PgP inhibiitorite samaaegset
		(vahemik 0,9…3,5)	manustamist ei ole võimalik vältida.
	Imatiniib	AUC ↑ 3,7-kordne	Kui patsient vajab samaaegset ravi
		Cmax t 2,2-kordne	mõõduka CYP3A4 või PgP
	Verapamiil	AUC ↑ 3,5-kordne	inhibiitoriga, võib kaaluda annuse
		(vahemik 2,2…6,3)	vähendamist 5 mg või 2,5 mg-ni
			ööpäevas. Kuid sellise annuse
		Cmax ↑ 2,3-kordne
			korrigeerimise kohta kliinilised
		(vahemik 1,3…3,8)
			andmed puuduvad. Inimestevaheliste
	Suukaudne tsüklosporiin	AUC↑ 2,7-kordne
			erinevuste tõttu ei pruugi soovitatav
		(vahemik 1,5…4,7)
			annuse korrigeerimine olla optimaalne
		Cmax ↑ 1,8-kordne
			kõikide inimeste jaoks, seetõttu on
		(vahemik 1,3…2,6)
			soovitatav kõrvaltoimete hoolikas
		Ei ole uuritud. Oodata on
	Flukonasool		jälgimine. Kui mõõduka inhibiitori
		plasmakontsentratsiooni
		suurenemist.	kasutamine lõpetatakse, siis tuleb
	Diltiaseem		arvestada puhastumisperioodiks

	Dronedaroon	Ei ole uuritud. Oodata on	vähemalt 2...3 päeva
		plasmakontsentratsiooni	(enimkasutatavate mõõdukate
		suurenemist.	inhibiitorite keskmine
			eliminatsiooniaeg), enne kui võetakse
	Amprenaviir,	Ei ole uuritud. Oodata on
	fosamprenaviir	plasmakontsentratsiooni	uuesti kasutusele Everolimus Krka
		suurenemist.	annus, mida kasutati enne samaaegselt
			kasutamise alustamist.
		Ei ole uuritud. Oodata on	Kooskasutamist tuleb vältida.
		plasmakontsentratsiooni
	Greibimahl või muu toit,	suurenemist (toime on väga
	mis mõjutab CYP3A4/PgP	varieeruv).
	Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad
	Rifampitsiin	AUC ↓ 63%
		(vahemik 0…80%)	CYP3A4 tugevate indutseerijate
		Cmax↓ 58%
			samaaegset kasutamist tuleb vältida.
		(vahemik 10…70%)
			Kui on vaja samaaegselt manustada
	Deksametasoon	Ei ole uuritud. Oodata on
			CYP3A4 tugevat indutseerijat, tuleb
		plasmakontsentratsiooni
			kaaluda Everolimus Krka annuse
		vähenemist.
			suurendamist 5 mg või väiksema
		Ei ole uuritud. Oodata on
			annuse kaupa 10 mg-lt 20 mg-ni
	Karbamasepiin,	plasmakontsentratsiooni
			ööpäevas indutseerijate võtmise
	fenobarbitaal, fenütoiin	vähenemist.
			järgselt 4. ja 8. päeval. See
	Efavirens, nevirapiin	Ei ole uuritud. Oodata on
			Everolimus Krka annus peaks tagama
		plasmakontsentratsiooni	AUC väärtused vahemikus, mida
		vähenemist.	täheldatakse indutseerijate samaaegse
			manustamiseta. Samas puuduvad
			kliinilised andmed sellise annuse
			kohandamise kohta. Kui ravi
			indutseerijaga lõpetatakse, siis tuleb
			arvestada puhastumisperioodiks
			vähemalt 3...5 päeva (mõistlik aeg
			olulise ensüümi deinduktsiooniks),
			enne kui võetakse uuesti kasutusele
			Everolimus Krka annus, mida kasutati
			enne samaaegselt kasutamise
			alustamist.
	Naistepuna	Ei ole uuritud. Oodata on	Everoliimusega ravi ajal ei tohi
	(Hypericum perforatum)	plasmakontsentratsiooni olulist	kasutada naistepuna sisaldavaid
		suurenemist.	preparaate.

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

1. In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne manustamine viis midasolaami Cmax 25% tõusuni ja midasolaami AUC(0-inf) 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4).

Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47. Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha.

Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani Cmin ja C2h vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed püsikontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvalnähtude esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkimiseks (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Everolimus Krka võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Everolimus Krka võtmise ajal olla vähemtõhus. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mitte sisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Everolimus Krka võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Everolimus Krka-ravi ajal väsimus.

Kõrvaltoimed

Ohutuprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed on kogutud kümnest kliinilisest uuringust, kus raviti everoliimusega kokku 2672 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja viis olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kaalulangus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja melliitdiabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage	Infektsioonid a,*
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage	Aneemia
Sage	Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, lümfopeenia
Aeg-ajalt	Pantsütopeenia
Harv	Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia
Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt	Ülitundlikkus
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage	Söögiisu kadumine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia
Sage	Hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia, diabeet, hüperlipideemia, hüpokaleemia,
	dehüdratsioon, hüpokaltseemia
Psühhiaatrilised häired
Sage	Unetus
Närvisüsteemi häired
Väga sage	Düsgeusia, peavalu
Aeg-ajalt	Maitsetundlikkuse häire
Silma kahjustused
Sage	Silmalaugude turse
Aeg-ajalt	Konjunktiviit
Südame häired
Aeg-ajalt	Südame paispuudulikkus
Vaskulaarsed häired
Sage	Verejooks b, hüpertensioon
Aeg-ajalt	Õhetus, süvaveenitromboos
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage	Pneumoniit c, ninaverejooks, köha
Sage	Düspnoe
Aeg-ajalt	Veriköha, kopsuarteri emboolia
Harv	Äge respiratoorne distressi sündroom

Seedetrakti häired

Väga sage		Stomatiit d, kõhulahtisus, iiveldus
Sage
		Oksendamine, suukuivus, kõhuvalu, limaskestapõletik, valu suus, düspepsia, düsfaagia
Maksa ja sapiteede häired
		Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse
Sage		suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage		Lööve, sügelus
Sage		Naha kuivus, küünekahjustus, kergekujuline alopeetsia, akne, erüteem, küünte
		murdumine, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, naha irdumine,
Harv		Angioödeem
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage		Artralgia
Neerude ja kuseteede häired
Sage		Proteinuuria*, vere kreatiniinisisalduse tõus, neerupuudulikkus*
Aeg-ajalt		Sagenenud urineerimine päevasel ajal, äge neerupuudulikkus*
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Sage		Ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel e
Aeg-ajalt		Amenorröa e
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage		Väsimus, asteenia, perifeersed tursed
Sage		Püreksia
Aeg-ajalt		Mittekardiaalne rindkerevalu, haavaparanemise häired
Uuringud
Väga sage		Kehakaalu langus
* Vt ka alalõik “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”
a	Hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone
	sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis,
	abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, pneumocystis
	jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) ja B-hepatiit (vt ka lõik 4.4)] ning (harv)
	viiruslik müokardiit
b	Sisaldab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole loetletud eraldi
c	Hõlmab (sage) pneumoniiti, interstitsiaalset kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja (harv) pulmonaalne
	alveolaarne hemorraagia, kopsukahjustus ja alveoliit
d	Hõlmab (väga sage) stomatiiti, (sage) aftoosset stomatiiti, suu- ja keelehaavandeid ja (aeg-ajalt)
	keelevalu, glossiiti
e	Esinemissagedus põhineb 10…55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes kirjeldustes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad

Ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimusega ravitud patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestab oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs. 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE10.

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini- treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hormoonretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk

BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring everoliimus + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli- või anastrosooliravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus [complete response, CR], osaline ravivastus [partial response, PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines

sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil, oli everoliimusravi kestuse mediaanväärtus 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat).

Eksemestaanravi kestuse mediaanväärtus oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused

Analüüs		EveroliimusA	PlatseeboA	Riskitiheduste		p-
		n=485	n=239	suhe		väärtus
Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)
Uurija radioloogiline vaatlus						<0,0001
		7,8	3,2	0,45
		(6,9 kuni 8,5)	(2,8 kuni 4,1)	(0,38 kuni 0,54)
Sõltumatu radioloogiline vaatlus						<0,0001
		11,0	4,1	0,38
		(9,7 kuni 15,0)	(2,9 kuni 5,6)	(0,31 kuni 0,48)
Üldise elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)
Üldise elulemuse mediaan		31,0	26,6	0,89		0,1426
		(28,0…34,6)	(22,6…33,1)	(0,73…1,10)
Parim üldine ravivastus (%) (95% CI)
Objektiivne ravivastuse määrb		12,6%	1,7%	n/a	d	<0,0001	e
		(9,8 kuni 15,9)	(0,5 kuni 4,2)
Kliinilise kasu määrc
		51,3%	26,4%	n/ad		<0,0001e
		(46,8 kuni 55,9)	(20,9 kuni 32,4)
a	Pluss eksemestaan
b	Objektiivne ravivastuse määr = osalise või täieliku ravivastusega patsientide osakaal
c	Kliinilise kasu määr = osalise või täieliku ravivastusega või ≥24 nädalat stabiilse haigusega patsientide
	osakaal
d	Ei ole asjakohane
e	p-väärtus saadakse täpsest Cochran-Mantel-Haenszel testist kasutades Cochran-Armitage
	permutatsiooni testi stratifitseeritud versiooni.

Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uurija radioloogiline ülevaade)

Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu. Samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riski määr võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikust 0,25 kuni 0,60.

QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%).

Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad (pNET)

RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi everoliimuse pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti everoliimuse statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) mediaani 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud versus 4,6 kuud), (riskitiheduste suhe [HR] 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 2).

Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada. Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga

everoliimust.

Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja üldine elulemus (OS).

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama everoliimust 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% valge rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist, viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle everoliimuse avatud uuringurühma. Ravi mediaankestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 efektiivsuse tulemused

Populatsioon	Everoliimus	Platseebo	Riskitiheduste	p-
	n=207	n=203	suhe (95% CI)	väärtus
Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)
Uuringuarsti poolne	11,04	4,60	0,35	<0,0001
radioloogiline hindamine	(8,41; 13,86)	(3,06; 5,39)	(0,27; 0,45)
Sõltumatu radioloogiline	13,67	5,68	0.38	<0,0001
hindamine*	(11,17; 18,79)	(5,39; 8,31)	(0,28; 0,51)
Üldise elulemuse mediaankestus (kuud) (95% CI)
Üldise elulemuse	44,02	37,68	0,94	0,300
mediaankestus	(35,61; 51,75)	(29,14; 45,77)	(0,73; 1,20)

Joonis 2 RADIANT-3 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Kaugelearenenud seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302), oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi everoliimust pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (WHO PS) languseni.

Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (mediaanvanus 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Haiguse progresseerumisel ei viidud platseeborühma patsiente üle everoliimuse rühma.

Efektiivsuse esmased tulemusnäitajad saadi lõplikust progressioonivaba elulemuse analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 3).

Tabel 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon	Everoliimus	Platseebo	Riskitiheduste	Ap-väärtus
	n=205	n=97	suhe (95% CI)

Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)

Sõltumatu radioloogiline	11,01	3,91	0,48	<0,0001
hindamine	(9,2; 13,3)	(3,6; 7,4)	(0,35; 0,67)
Uuringuarsti poolne	13,96	5,45	0,39	<0,0001
radioloogiline hindamine	(11,2; 17,7)	(3,7; 7,4)	(0,28; 0,54)

a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Joonis 3 RADIANT-4 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (Iileum: riskisuhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskisuhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskisuhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 4).

Joonis 4 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest

ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A

NSE: Neuronspetsiifiline enolaas

Riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist

Planeeritud üldise elulemuse vaheanalüüsis pärast 101 surma (191-st, mida vaja lõplikuks analüüsiks) ja 33 kuu kontrollis oli paremad tulemused everoliimuse rühmas; samas ei täheldatud üldises elulemuses statistiliselt olulist erinevust (riskitiheduste suhe=0,73 [95% CI: 0,48 kuni 1,11; p=0,071]).

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas MTO toimetulekuvõime olulise languseni (≥1 punkti) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori langus ≥7 punkti).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom

Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja α- interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR-TKId).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid tuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring

Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2: 1 416 patsienti, kes võtsid everoliimust (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni keskmine vanus [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Everoliimus oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 5).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon	n	Everoliimus	Platseebo	Riskitiheduste	p-väärtus
		n=277	n=139	suhe (95%CI)
		Keskmine progressioonivaba
		elulemus (kuud) (95% CI)
Esmane analüüs
Kõik (sõltumatu keskne		4,9	1,9	0,33	<0,0001a
pimeülevaatus)		(4,0...5,5)	(1,8...1,9)	(0,25...0,43)
Toetavad/tundlikkusanalüüsid
Kõik (uurija teostatud		5,5	1,9	0,32	<0,0001a
kohalik ülevaatus)		(4,6...5,8)	(1,8…2,2)	(0,25…0,41)
MSKCC prognostiline skoor (sõltumatu keskne pimeülevaatus)
Madal risk		5,8	1,9	0,31	<0,0001
		(4,0…7,4)	(1,9…2,8)	(0,19…0,50)
Keskmine risk		4,5	1,8	0,32	<0,0001
		(3,8…5,5)	(1,8…1,9)	(0,22…0,44)
Kõrge risk		3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9…4,6)	(1,8…3,6)	(0,22…0,85)

a Stratifitseeritud logaritmiline astektest

Joonis 5 RECORD-1 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

Kuue kuu progressioonivaba elulemuse tase oli everoliimuse manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%.

Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes manustasid everoliimust, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67% everoliimuse ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riski suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek everoliimuse avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas.

Täiendavad uuringud

Everoliimust võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Turuletulekujärgses ühe uuringuharuga uuringus kasutasid postmenopausis rinnavähiga naised (n=92) paikse ravina deksametasooni 0,5 mg/5 ml alkoholivaba suuvett 4 korda ööpäevas everoliimust (10 mg ööpäevas) ja eksemestaani (25 mg/ööpäevas) esimese 8 ravinädala jooksul, et vähendada stomatiidi esinemissagedust ja raskusastet. ≥2. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 2,4% (n=2/85 hinnatud patsiendist), mis on väiksem kui varasemates raporteerimisandmetes. 1. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli18,8% (n=16/85) ning 3. või 4. raskusastme stomatiidist ei teatatud. Selle uuringu üldine ohutusprofiil oli vastavuses onkoloogias ja tuberoosse skleroosi kompleksi korral kasutatava everoliimuse ohutusprofiiliga, ainus erinevus oli vähesel määral suurenenud suupiirkonna kandidiaasi esinemissagedus, millest teatati 2,2% (n=2/92) patsientidest.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama everoliimust sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) mediaanselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga või kerge rasvavaba einega. Cmax on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor.

Toidu toime

Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja Cmax 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast.

Jaotumine

Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli Vd tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l.

Biotransformatsioon

Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud.

Püsiseisundi farmakokineetika

1. Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC0-τ 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus 2 nädala jooksul. Cmax on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. Tmax saabub 1...2 tundi pärast annuse manustamist. AUC0-τ ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline korrelatsioon.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Everoliimuse ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava everoliimuse annusega uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt )0-infAUC vastavalt 1,6-kordne, 3,3- kordne ja 3,6-kordne.

Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus

170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad

Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju suukaudse everoliimuse kliirensile.

Etnilisus

Sarnase maksafunktsiooniga jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Rottidel teostatud isaste fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

1. Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC0-24h patsientidel, kes said päevas 10 mg annuse).

Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole/lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Hüpromelloos (E464)

Laktoos

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon (E1202)

Magneesiumstearaat (E470b)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (oPA/Al/PVC//Al).

Everolimus Krka 2,5 mg on saadaval 30 või 90 tabletiga pakendites.

Everolimus Krka 5 mg ja Everolimus Krka 10 mg on saadaval 10, 30 või 90 tabletiga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

2,5 mg: 969818

5 mg: 969918

10 mg: 970018

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018