Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Edoflusio ja milleks seda kasutatakse

Edoflusio sisaldab toimeainet edoksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket. See blokeerib faktori Xa aktiivsust, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Edoflusiot kasutatakse täiskasvanutel: − et ennetada verehüüvete teket ajus (insuldi korral) ja keha teistes veresoontes, kui teil on südame rütmihäire, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks, ja vähemalt üks täiendav riskitegur, nagu südamepuudulikkus, varem esinenud insult või kõrge vererõhk; − et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning ennetada verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes.

2. Mida on vaja teada enne Edoflusio võtmist

Edoflusiot ei tohi võtta

− kui olete edoksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teil esineb aktiivne veritsus; − kui teil on haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -veritsus või hiljutine aju- või silmaoperatsioon); − kui võtate muid vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist; − kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht; − kui teil on ravile allumatu hüpertensioon; − kui te olete rase või imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Edoflusio võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. − kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis on võimalik näiteks järgmiste seisundite korral:

• lõppstaadiumis neeruhaigus või kui te saate dialüüsi; raske maksahaigus; veritsushäired; silmapõhjade veresoonte häire (retinopaatia); hiljutine ajuveritsus (intrakraniaalne veritsus); pea- või seljaaju veresoonte häired;

− kui teil on mehaaniline südameklapp.

15 mg edoksabaani kasutatakse ainult üleminekul Edoflusio 30 mg-lt mõne K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) kasutamisele (vt lõik 3 „Kuidas Edoflusiot võtta“).

Edoflusio kasutamisel on vajalik eriline ettevaatus,

• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski),

teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile,

• on väga oluline võtta Edoflusiot enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud.

Võimaluse korral tuleb Edoflusio kasutamine katkestada vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Teie arst otsustab, millal ravi Edoflusioga uuesti alustada. Hädaolukordades aitab teie arst määrata kindlaks, kuidas on seoses Edoflusioga õige toimida.

Lapsed ja noorukid Edoflusiot ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Edoflusio Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• teatud seeninfektsioonide vastased ravimid (nt ketokonasool);
• südame rütmihäirete ravimid (nt dronedaroon, kinidiin, verapamiil);
• muud vere hüübimist vähendavad ained (nt hepariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, näiteks varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon või dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan);
• antibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin);
• elundi siirdamisjärgset äratõuget ennetavad ravimid (nt tsüklosporiin);
• põletikuvastased ja valuvaigistavad ravimid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (teatud antidepressandid).

Kui mõni eeltoodud hoiatustest kehtib teie puhul, teatage sellest oma arstile enne Edoflusio võtmist, sest need ravimid võivad tugevdada Edoflusio toimeid ja suurendada soovimatute veritsuste võimalust. Arst otsustab, kas teid tuleks Edoflusioga ravida ja kas teid tuleb jälgida. Kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• teatud epilepsiaravimid (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal);
• ravimtaim naistepuna, mida kasutatakse ärevuse ja kerge depressiooni korral;
• antibiootikum rifampitsiin.

Kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid, öelge seda oma arstile enne Edoflusio võtmist, sest Edoflusio

toime võib väheneda. Arst otsustab, kas teid tuleks Edoflusioga ravida ja kas teid tuleks jälgida.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Edoflusiot, kui te olete rase või imetate last. Kasutage Edoflusio võtmise ajal efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui rasestute Edoflusio võtmise ajal, teatage sellest kohe arstile, kes otsustab, kuidas teid ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Edoflusio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Edoflusio sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Edoflusio sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Edoflusiot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus on üks 60 mg tablett üks kord ööpäevas,

• kui teie neerufunktsioon on halvenenud, võib teie arst annuse vähendada ühe 30 mg tabletini üks kord ööpäevas;
• kui teie kehakaal on 60 kg või vähem, on soovitatav annus üks 30 mg tablett üks kord ööpäevas;
• kui teie arst on teile määranud ravimeid, mida nimetatakse P-gp inhibiitoriteks: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool, on soovitatav annus üks 30 mg tablett üks kord ööpäevas.

Kuidas tabletti võtta Neelake tablett alla, eelistatult koos veega. Edoflusiot võib võtta koos toiduga või ilma. Kui teil on raske tabletti tervena alla neelata, küsige oma arstilt teiste Edoflusio võtmise viiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Arst võib manustada teile vajaduse korral purustatud Edoflusio tableti ka nina kaudu (nasogastraalsondiga) või voolikuga makku (gastraalse toitmissondiga).

Teie arst võib muuta teie hüübimisvastast ravi järgmiselt: K-vitamiini antagonistide (nt varfariini) asendamine Edoflusioga Lõpetage K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) kasutamine. Teie arstil on vaja teha teile vereanalüüsid ja anda teile juhised, millal alustada Edoflusio võtmist.

Üleminek mitte-K-vitamiini antagonistidelt (dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) Edoflusiole Lõpetage eelmiste ravimite (nt dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) kasutamine ja alustage järgmise ettenähtud annuse ajal Edoflusio võtmist.

Parenteraalsete hüübimisvastaste ainete (nt hepariini) asendamine Edoflusioga Lõpetage hüübimisvastase aine (nt hepariini) kasutamine ja alustage Edoflusio võtmist järgmise ettenähtud

hüübimisvastase aine annuse ajal.

Edoflusio asendamine K-vitamiini antagonistidega (nt varfariiniga) Kui võtate praegu 60 mg Edoflusiot: Arst annab teile juhise vähendada Edoflusio annust 30 mg tabletini üks kord ööpäevas ja võtta seda koos K- vitamiini antagonistiga (nt varfariin). Teie arstil on vaja teha teile vereanalüüsid ja anda teile juhised, millal lõpetada Edoflusio võtmine. Kui võtate praegu 30 mg (vähendatud annus) Edoflusiot: Arst annab teile juhise vähendada Edoflusio annust 15 mg tabletini üks kord ööpäevas ja võtta seda koos K- vitamiini antagonistiga (nt varfariiniga). Teie arstil on vaja teha teile vereanalüüsid ja anda teile juhised, millal lõpetada Edoflusio võtmine.

Üleminek Edoflusiolt mitte-K-vitamiini antagonistidele (dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) Lõpetage Edoflusio kasutamine ja alustage Edoflusio järgmise määratud annuse ajal mitte-K-vitamiini antagonistist antikoagulandi annusega (nt dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan).

Edoflusio asendamine parenteraalsete hüübimisvastaste ainetega (nt hepariiniga) Lõpetage Edoflusio kasutamine ja alustage Edoflusio järgmise määratud annuse ajal parenteraalse hüübimisvastase aine (nt hepariini) annusega.

Kardioversiooni vajavad patsiendid Kui teie südame rütmihäireid on vaja normaliseerida protseduuriga, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke Edoflusiot arsti määratud aegadel, et ennetada verehüüvete tekkimist ajus ja teie keha muudes veresoontes.

Kui te võtate Edoflusiot rohkem kui ette nähtud Öelge oma arstile kohe, kui olete võtnud liiga palju Edoflusio tablette. Kui võtate Edoflusiot rohkem kui soovitatud, võib teil suureneda veritsusrisk.

Kui te unustate Edoflusiot võtta Võtke tablett kohe ja jätkake siis järgmisel päeval tableti tavapärase võtmisega üks kord ööpäevas. Ärge võtke ühel päeval kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Edoflusio võtmise Ärge lõpetage Edoflusio võtmist arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest Edoflusio ravib ja ennetab tõsiseid seisundeid. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teisedki sarnased (vere hüübimist vähendavad) ravimid, võib Edoflusio põhjustada veritsusi, mis võivad osutuda eluohtlikuks. Mõnel juhul ei pruugi veritsus olla ilmne.

Kui teil tekib veritsus, mis ise ei lakka, või kui tekivad ülemäärase veritsuse tunnused (erakordne nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu või seletamatu turse) pidage kohe nõu arstiga. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta teie ravimit.

Võimalike kõrvaltoimete üldine loend

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st):

• kõhuvalu;
• kõrvalekalded maksa vereanalüüsides;
• veritsus nahal või nahaalune;
• aneemia (vere punaliblede vähesus);
• ninaveritsus;
• tupeveritsus;
• lööve;
• sooleveritsus;
• suu- ja/või kõriveritsus;
• vere sisaldumine uriinis;
• vigastuse (torke) järgne veritsus;
• maoveritsus;
• pearinglus;
• iiveldus;
• peavalu;
• sügelus.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st):

• silmaveristus;
• operatsioonihaava veritsus pärast operatsiooni;
• köhimisel verine röga;
• ajuverejooks;
• muud tüüpi veritsused;
• vere trombotsüütide arvu vähenemine (mis võib vähendada vere hüübimist);
• allergiline reaktsioon;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st):

• veritsus lihastes;
• veritsus liigestes;
• veritsus kõhuõõnes
• veritsus südames;
• koljusisene veritsus;
• kirurgilise protseduuri järgne veritsus;
• allergiline šokk;
• ükskõik millise kehaosa turse allergilise reaktsiooni tõttu..

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus neerus, mõnikord veri uriinis, mis põhjustab neerude funktsioonihäiret (antikoagulandiga seotud nefropaatia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Edoflusiot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja igal blistril või pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Edoflusio sisaldab

• Toimeaine on edoksabaan (tosilaatmonohüdraadina).

Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 30 mg edoksabaani (tosilaatmonohüdraadina).

Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 60 mg edoksabaani (tosilaatmonohüdraadina).

Teised koostisosad on: Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu: hüdroksüpropüültselluloos (E463), laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat (E470b), mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumkroskarmelloos (E468). Polümeerikate: hüpromelloos tüüp 2910, 6,0 mPas (E464), makrogool, titaandioksiid (E171), talk (E553b) ja punane raudoksiid (E172).

Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu: hüdroksüpropüültselluloos (E463), laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat (E470b), mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumkroskarmelloos (E468). Polümeerikate: hüpromelloos tüüp 2910, 6,0 mPas (E464), makrogool, titaandioksiid (E171), talk (E553b) ja kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Edoflusio välja näeb ja pakendi sisu Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleroosad, ümmargused (läbimõõt 8,6 mm), kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “EX 30”. Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased, ümmargused (läbimõõdut 10,6 mm), kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “EX 60”. Edoflusio on pakendatud PVC/alumiinium blistritesse, PVC/alumiinium perforeeritud üheannuselistesse blisterpakenditesse või HDPE pudelitesse, millel on polüpropüleenist lastekindel keeratav kork.

Blisterpakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendis, mis on kartongkarbis. 10 x 1, 28 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselistes blisterpakendites, mis on kartongkarbis.

Blistritele võivad, kuid ei pruugi olla trükitud kalendripäevad.

Pudelipakendi suurused: 100, 120 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2d SI-9220 Lendava Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40,412 mg edoksabaantosilaatmonohüdraati, mis vastab 30 mg edoksabaanile.

Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80,824 mg edoksabaantosilaatmonohüdraati, mis vastab 60 mg edoksabaanile.

INN. Edoxabanum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab laktoosmonohüdraati, mis vastab 93,5 mg laktoosile.

Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab laktoosmonohüdraati, mis vastab 186,9 mg laktoosile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleroosa, ümmargune (läbimõõt 8,6 mm), kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis “EX 30”. Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollane, ümmargune (läbimõõt 10,6 mm), kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis “EX 60”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, diabeet, eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke

ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid, vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, peab ravi edoksabaaniga olema pikaaegne.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast parenteraalse antikoagulandi esmast kasutamist vähemalt 5 päeva jooksul (vt lõik 5.1). Edoksabaani ei tohi manustada samaaegselt esmase parenteraalse antikoagulandiga. SVT ja KATE (veenide trombemboolia (VTE)) ravi ning VTE taastekke ennetamise kestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja veritsuse riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4). Lühiajalise ravi (vähemalt 3 kuud) korral tuleb võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumatus) ning pikemaajalise ravi korral püsivaid riskitegureid või idiopaatilist SVT-d ja KATE-d.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE puhul on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas patsientidel, kellel on üks või mitu järgmist kliinilist tegurit:

• mõõdukas või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min)
• väike kehamass ≤ 60 kg

• samaaegne kasutamine koos järgmiste P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: tsüklosporiin, dronedaroon,

erütromütsiin või ketokonasool.

Tabel 1. Annustamise kokkuvõte mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Soovitatav annus kord ööpäevas

Annustamissoovitus ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga patsientidele:

Neerukahjustus Väike kehamass P-gp inhibiitorid Vahelejäänud annus Kui edoksabaani annus on vahele jäänud, tuleb see kohe võtta ja järgmisel päeval jätkata üks kord ööpäevas võtmisega vastavalt soovitustele. Patsient ei tohi võtta vahelejäänud annuse asendamiseks ühel päeval kahekordset määratud annust.

Üleminek edoksabaanile ja edoksabaanilt Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE-ga patsientidel on tähtis hüübimisvastast ravi jätkata. Mõnel juhul on vaja hüübimisvastast ravi vahetada (tabel 2).

Tabel 2. Antikoagulantravi vahetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Ravimilt Ravimile Soovitus

K-vitamiini antagonist edoksabaani võtmist, kui rahvusvaheline normaliseeritud Muud suukaudsed antikoagulandid peale K- Lõpetada dabigatraani, rivaroksabaani või apiksabaani vitamiini antagonisti võtmine ja alustada edoksabaani võtmist suukaudse

• dabigatraan antagonisti järgmise annuse ajal (vt lõik 5.1)
• rivaroksabaan
• apiksabaan

Parenteraalsed antikoagulandid Edoksabaan

Ravimilt Ravimile Soovitus

Edoksabaan antagonist kehtivat K-vitamiini antagonistil põhinevat K-

Ravimilt Ravimile Soovitus

Edoksabaan peale K-vitamiini antikoagulandi annusega, mis ei ole K-vitamiini

Edoksabaan antikoagulandid järgmise määratud annuse ajal alustada parenteraalse

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Enne ravi alustamist edoksabaaniga tuleb kõikidel patsientidel hinnata neerufunktsiooni kreatiniini kliirensi arvutamise teel, et välistada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid (s.t kreatiniini kliirens < 15 ml/min), kasutada õiget edoksabaani annust patsientidel kreatiniini kliirensiga 15...50 ml/min (30 mg üks kord ööpäevas) ja patsientidel kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min (60 mg üks kord ööpäevas) ja otsustada edoksabaani kasutamise üle suurema kreatiniini kliirensiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni tuleb hinnata ka juhul, kui ravi ajal tekib neerufunktsiooni muutuse kahtlus (nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaaegse kasutamise korral).

Edoksabaani kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerufunktsiooni hindamiseks (kreatiniini kliirens ml/min) Cockcrofti-Gaulti meetodit. Võrrand on järgmine:

• Kreatiniin µmol/l:

1,23 × (140-vanus [aastates]) × kehakaal [kg] (× 0,85 naiste puhul) seerumi kreatiniinisisaldus [µmol/l]

• Kreatiniin mg/dl:

(140-vanus [aastates]) × kehakaal [kg] (× 0,85 naiste puhul) 72 × seerumi kreatiniinisisaldus [mg/dl]

Seda meetodit on soovitatav kasutada patsientide kreatiniini kliirensi hindamiseks enne ravi ja ravi ajal edoksabaaniga.

Soovitatav annus kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min) on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas.

Soovitatav annus mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min) on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole edoksabaani kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Edoksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk (vt lõik 4.3).

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole edoksabaani kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Soovitatav annus kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Edoksabaani kasutamisel kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus (alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 2 x normi ülempiirist) või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb selles populatsioonis edoksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Kehamass Soovitatav annus patsientidele kehamassiga ≤ 60 kg on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Edoflusio ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine Edoflusio soovitatav annus patsientidele, kes kasutavad koos Edoflusioga järgmisi P-gp inhibiitoreid: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool, on soovitatav annus 30 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5). Samaaegsel kasutamisel amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (vt lõik 4.5) ei ole annuse vähendamine vajalik. Edoflusio kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas HIV proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud. Kardioversiooni vajavad patsiendid Edoflusio kasutamist võib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiogrammi (transoesophageal echocardiogram,TEE) abil sooritatava kardioversiooni korral tuleb patsientidel, keda ei ole varem hüübimisvastaste ravimitega ravitud, alustada piisava hüübimisvastase toime saavutamiseks ravi Edoflusioga vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kardioversioon tuleb teha hiljemalt 12 tunni möödumisel Edoflusio annusest protseduuri päeval. Kõikidel patsientidel, kellel sooritatakse kardioversioon: enne kardioversiooni tuleb veenduda, et patsient on saanud Edoflusio määratud annuse. Ravi alustamine ja kestus tuleb otsustada, lähtudes kardioversiooni vajavate patsientide hüübimisvastase ravi suhtes kehtestatud juhenditest.

Lapsed Edoksabaani kasutamine kinnitatud VTE-ga (KATE ja/või SVT) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ei ole soovitatav, sest selle efektiivsus ei ole tõestatud. Teadaolevad andmed VTE-ga patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Edoksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Patsientidele, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Edoflusio tabletid purustada ja segada vee või õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2).

Teine võimalus on purustada Edoflusio tabletid ja suspendeerida väheses koguses vees ning manustada kohe nasogastraalsondi või gastraalse toitmissondi kaudu, mille järel tuleb voolikut veega loputada (vt lõik 5.2). Purustatud Edoflusio tabletid püsivad vees ja õunapürees stabiilsena kuni 4 tundi. Lisateavet gastraalse toitmissondi kaudu manustamise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline aktiivne veritsus.

Maksahaigus, mis on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsusriskiga.

Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure veritsuse riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Ravile allumatu raske hüpertensioon.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, apiksabaan jne), välja arvatud suukaudse antikoagulant-ravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5). Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Edoksabaani annus 15 mg ei ole näidustatud monoteraapiana, sest selle tulemusena võib efektiivsus väheneda. See on näidustatud ainult üleminekul edoksabaani annuselt 30 mg (patsiendid ühe või mitme kliinilise teguriga, mis suurendavad kontsentratsiooni, vt tabel 1) K-vitamiini antagonisti kasutamisele koos K-vitamiini sobiva annusega (vt tabel 2, lõik 4.2).

Verejooksurisk Edoksabaan suurendab veritsusriski ja võib põhjustada tõsist, potentsiaalselt surmaga lõppevat veritsust. Suurenenud veritsusriskiga patsientidel on edoksabaani, nagu teisigi antikoagulante, soovitatav kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb edoksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise ravi ajal edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nina-, seedetrakti-, sugu- ja kuseteede veritsust) ja aneemiat võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga. Seega,

lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud veritsuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsusoht. Seetõttu tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsusega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Edoksabaani hüübimisvastast toimet ei saa standardsete laborianalüüsidega usaldusväärselt hinnata. Edoksabaani puhul ei ole spetsiaalset hüübimisvastast toimet tagasipööravat ainet saadaval (vt lõik 4.9).

Hemodialüüs ei suurenda oluliselt edoksabaani kliirensit (vt lõik 5.2).

Eakad Edoksabaani manustamisel eakatele patsientidele samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega tuleb olla ettevaatlik võimaliku suurenenud veritsusriski tõttu (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel suurenes plasma kõveraalune pindala AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega (annuse vähendamise kohta vt lõik 4.2)

Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole Edoflusiot soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsioon mittevalvulaarse kodade virvenduse korral Võrreldes edoksabaani hästi kohandatud varfariiniga, täheldati suundumust efektiivsuse vähenemisele kreatiniini kliirensi suurenedes (vt lõik 5.1 ENGAGE AF-TIMI 48 kohta ja täiendavaid andmeid E314 ja ETNA-AF-i kohta). Edoksabaani võib kasutada mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel alles pärast patsiendi individuaalse tromboemboolia- ja veritsusriski hoolikat hindamist.

Neerufunktsiooni hindamine: kreatiniini kliirensit tuleb kontrollida ravi algul kõikidel patsientidel ning edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Edoksabaani kasutamisel kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide (ALAT/ASAT > 2 x normi ülempiirist) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla edoksabaani kasutamisel sellel populatsioonil ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Edoksabaani kasutamisel rohkem kui 1 aasta jooksul on soovitatav maksa näitajaid perioodiliselt jälgida.

Ravi katkestamine operatsiooni ja muude sekkumiste ajaks Kui operatsioonil või muudel protseduuridel tekkiva veritsusriski vähendamiseks on vaja hüübimisvastane ravi katkestada, tuleb edoksabaani kasutamine lõpetada niipea kui võimalik, eelistatavalt vähemalt 24 tundi enne protseduuri.

Otsustamaks, kas protseduur tuleb edasi lükata vähemalt 24 tunni möödumiseni edoksabaani viimasest annusest, tuleb suurenenud veritsusriski hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Edoksabaani võtmist pärast kirurgilist või muud protseduuri tuleb uuesti alustada niipea, kui on saavutatud piisav hemolüüs, võttes arvesse, et edoksabaani hüübimisvastase ravitoime tekkimiseni kulub 1...2 tundi. Kui kirurgilise sekkumise ajal või pärast seda ei ole võimalik suukaudseid ravimeid võtta, tuleb kaaluda parenteraalse antikoagulandi manustamist ja seejärel üleminekut edoksabaani suukaudsele manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega Samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamine võib veritsusriski suurendada. Nendeks on atsetüülsalitsüülhape, P2Y12 trombotsüütide inhibiitorid, muud tromboosivastased ained, fibrinolüütiline ravi, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), serotoniininorepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) ja krooniline MSPVA-de kasutamine (vt lõik 4.5).

Südameklapi proteesid ja mõõdukas või raske mitraalstenoos Edoksabaani kasutamist mehaaniliste südameklappidega patsientidel, patsientidel esimese 3 kuu jooksul alates südameklapi bioproteesi paigaldamisest, koos kodade virvendusega või ilma ning mõõduka või raske mitraalstenoosiga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei ole edoksabaani kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Hemodünaamiliselt ebatabiilse KATE-ga patsiendid või trombolüüsi või kopsuarteri embolektoomiat vajavad patsiendid Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsuarteri embolektoomia, sest edoksabaani ohutust ja efektiivsust neis kliinilistes olukordades ei ole tõestatud.

Aktiivse vähihaigusega patsiendid Edoksabaani efektiivsus ja ohutus VTE raviks ja/või ennetamiseks aktiivse vähihaigusega patsientidel ei ole tõestatud.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sealhulgas edoksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega. Laboratoorsed hüübimisparameetrid Kuigi edoksabaaniga ravimine ei vaja rutiinset jälgimist, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa (anti-FXa) analüüsiga, mis võib aidata saada infot eriolukorras kliiniliste otsuste tegemiseks, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 5.2).

Edoksabaan suurendab Xa faktori (FXa) inhibeerimise tõttu standardsete hüübimistestide tulemusi, nt protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimisanalüüsides täheldatud muutused siiski väikesed, väga varieeruvad ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel.

Edoflusio sisaldab laktoosi Patsiendid, kellel on diagnoositud harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.

Edoflusio sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Edoksabaan imendub valdavalt seedetrakti ülaosas. Seega võivad mao tühjenemist ja soolte motiilsust suurendavad ravimpreparaadid või haigusseisundid edoksabaani lahustamist ja imendumist vähendada.

P-gp inhibiitorid Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Farmakokineetilistes uuringutes suurendas edoksabaani samaaegne manustamine P-gp inhibiitorite tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini, ketokonasooli, kinidiini või verapamiiliga edoksabaani kontsentratsioone plasmas. Edoksabaani samaaegseks kasutamiseks tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga tuleb annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Edoksabaani samaaegsel kasutamisel kinidiini, verapamiili või amiodarooniga ei ole kliiniliste andmete põhjal annuse vähendamine vajalik (vt lõik 4.2). Edoksabaani kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega tuleb edoksabaani manustada 30 mg üks kord ööpäevas:

• Tsüklosporiin: 500 mg tsüklosporiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 60 mg edoksabaani ühekordse annusega suurenesid edoksabaani AUC ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) vastavalt 73% ja 74%.
• Dronedaroon: 400 mg dronedarooni samaaegsel manustamisel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 5. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 46%.
• Erütromütsiin: 500 mg erütromütsiini samaaegsel manustamisel neli korda ööpäevas 8 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 7. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 68%.
• Ketokonasool: 400 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 4. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 87% ja 89%.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega on soovitatav edoksabaani manustada 60 mg üks kord ööpäevas:

• Kinidiin: 300 mg kinidiini samaaegsel manustamisel 1. ja 4. päeval üks kord ööpäevas ja 2. ja 3. päeval kolm korda ööpäevas 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 3. päeval suurenesid vastavalt edoksabaani AUC 24 tunni jooksul 77% ja C 85%.
• Verapamiil: 240 mg verapamiili samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 10. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C ligikaudu 53%.
• Amiodaroon: 400 mg amiodarooni üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 60 mg edoksabaaniga üks kord ööpäevas suurendas AUC-d 40% ja C -i 66%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid uuringus osalejate ohutuse ja efektiivsuse alased tulemused amiodarooni samaaegse kasutamisega ja ilma sarnased.
• Klaritromütsiin: klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) võtmisel 10 päeva jooksul koos 60 mg edoksabaani samaaegse ühekordse annusega 9. päeval suurendas edoksabaani AUC-d 53% ja C -i 27%.

P-gp indutseerijad

Edoksabaani manustamine koos P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas edoksabaani keskmise AUC vähenemist ja lühendas poolväärtusaega paralleelselt farmakodünaamiliste toimete võimaliku vähenemisega. Edoksabaani samaaegne kasutamine teiste P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada edoksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Edoksabaani kasutamisel samaaegselt P-gp indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik.

P-gp substraadid

Digoksiin 60 mg edoksabaani manustamine üks kord ööpäevas 1. kuni 14. päeval samaaegselt 0,25 mg digoksiini korduvate ööpäevaste annustega kaks korda ööpäevas (8. ja 9. päeval) ja 0,25 mg üks kord ööpäevas (10. kuni 14. päeval) suurendas edoksabaani C -i 17%, kuid tasakaalukontsentratsioonil AUC-le ega neerukliirensile mõju ei avaldanud. Edoksabaani mõju uurimisel digoksiini farmakokineetikale leiti, et digoksiini C suurenes ligikaudu 28% ja AUC 7%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Edoksabaani max manustamisel koos digoksiiniga ei ole annuse muutmine vajalik. Antikoagulandid, trombotsüütide vastased ained, MSPVA-d ja SSRI-d/SNRI-d Antikoagulandid Edoksabaani samaaegne manustamine teiste hüübimisvastaste ainetega on vastunäidustatud veritsusriski suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhappe (100 mg või 325 mg) samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimpreparaadi eraldi kasutamisega. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) samaaegne manustamine suurendas edoksabaani C -i ja AUC-d tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 35% ja 32%. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) korduv kasutamine samaaegselt edoksabaaniga ei ole soovitatav. Atsetüülsalitsüülhappe manustamine suuremates annustes kui 100 mg võib toimuda ainult meditsiinilise järelevalve all. Kliinilistes uuringutes oli atsetüülsalitsüülhappe (väheses annuses ≤ 100 mg ööpäevas), teiste trombotsüütidevastaste ainete ja tienopüridiinide samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas suuremaid veritsusi ligikaudu 2-kordselt võrreldes nende mittesamaaegse kasutamisega, kuigi edoksabaani ja varfariini rühmas sarnasel määral (vt lõik 4.4). Väheses annuses atsetüülsalitsüülhappe (≤ 100 mg) samaaegne kasutamine ei mõjutanud edoksabaani maksimaalset ega üldist kontsentratsiooni pärast ühekordset annust või tasakaalukontsentratsioonil. Edoksabaani võib manustada koos väheses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 100 mg ööpäevas). Trombotsüütide inhibiitorid Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 oli tienopüridiinide (nt klopidogreeli) monoteraapia samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas kliiniliselt olulist veritsust, kuigi edoksabaani kasutamisel väiksema veritsusriskiga võrreldes varfariiniga (vt lõik 4.4).

Edoksabaani kasutamisega koos kahe trombotsüütidevastase ravimiga või fibrinolüütiliste ainetega on väga vähe kogemusi.

MSPVA-d Naprokseeni samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimi eraldi kasutamisega. Naprokseen edoksabaani C -i ja AUC-d ei mõjutanud. Kliinilistes uuringutes suurendas MSPVA-de samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist veritsust. MSPVA-de korduv samaaegne kasutamine edoksabaaniga ei ole soovitatav.

SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib samaaegne kasutamine SSRI-de või SNRI-dega suurendada patsientidel veritsusriski, kuna teadaolevalt mõjutavad need ained trombotsüüte (vt lõik 4.4).

Edoksabaani toime teistele ravimitele

Edoksabaan suurendas samaaegselt manustatava digoksiini C -i 28%; AUC-d see aga ei mõjutanud. Edoksabaan kinidiini C -i ja AUC-d ei mõjutanud. Edoksabaan vähendas samaaegselt manustatava verapamiili C -i ja AUC-d vastavalt 14% ja 16%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal edoksabaaniga rasestumist vältima.

Rasedus Edoksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Edoksabaani võimaliku reproduktsioonitoksilisuse, sellele 13 omase veritsusriski ja tõestatult platsenta läbimise tõttu on Edoflusio kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine Edoksabaani ohutus ja efektiivsus imetamise ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete andmete kohaselt imendub edoksabaan rinnapiima. Seetõttu on Edoflusio vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi / loobuda ravist.

Fertiilsus Toime hindamiseks inimeste fertiilsusele ei ole edoksabaaniga spetsiaalselt uuringuid läbi viidud. Uuringus ei täheldatud toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Edoflusio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edoksabaani ohutusprofiil põhineb kahel III faasi uuringul (21 105 patsienti mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga ja 8292 patsienti VTE-ga (SVT ja KATE) patsienti) ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Kõige sagedamini teatatud edoksabaaniga seotud kõrvaltoimed on ninaverejooks (7,7%), hematuuria (6,9%) ja aneemia (5,3%).

Veritsus võib tekkida mis tahes kohal ning olla raske või isegi surmaga lõppeda (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud loetelu kahes keskses III faasi uuringus VTE-ga ja mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel mõlema näidustuse puhul kokku esinenud kõrvaltoimetest ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemi klassi ja

esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 00 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE korral esinenud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon Harv Allergiline turse Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage

Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Subarahnoidaalne verejooks Harv Silma kahjustused Silma side- ja kõvakesta verejooks Aeg-ajalt Silmasisene verejooks Aeg-ajalt

Südame häired Perikardiaalne veritsus Harv Vaskulaarsed häired Muu veritsus Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks Sage Veriköha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Seedetrakti alaosa verejooks Sage

Seedetrakti ülaosa verejooks Sage Seedetrakti ülaosa verejooks Sage Iiveldus Sage Retroperitoneaalne verejooks Harv Maksa ja sapiteede häired

Vere bilirubiinisisalduse tõus Sage Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Naha pehmete kudede verejooks Sage Nahalööve Sage

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Sügelus Sage Urtikaaria Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Intramuskulaarne hemorraagia (kompartmendi sündroomita) Harv

Liigesesisene verejooks Harv Neerude ja kuseteede häired Makroskoopiline hematuuria/ureetra hemorraagia Sage Antikoagulandiga seotud nefropaatia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Tupeverejooks1 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Veritsus punktsioonikohal Sage Uuringud Maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded Sage

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Verejooks operatsioonikohal Aeg-ajalt Subduraalne verejooks Harv

Protseduuriga seotud verejooks Harv 1 Esinemissagedused põhinevad naiste populatsiooni kliinilistel uuringutel. Tupeveritsus esines sageli alla 50 aasta vanustel naistel, kuid üle 50 aasta vanustel naistel esines neid aeg-ajalt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hemorraagiline aneemia Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib edoksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva veritsusriski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad veritsuse asukohast ja veritsuse ja/või aneemia raskusastmest või ulatusest (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt nina-, seedetrakti-, sugu- ja kuseteede verejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud veritsuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4). Menstruaalveritsus võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Edoksabaani kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt kompartmentsündroom ja hüpoperfusioonist või antikoagulandiga seotud nefropaatiast põhjustatud neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed

Edoksabaani ohutust hinnati kahes III faasi uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE) lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni, kellel olid VTE (286 patsienti, 145 patsienti raviti edoksabaaniga) ja tromboosijuhtude riskiga seotud südamehaigused (167 patsienti, 109 patsienti raviti edoksabaaniga). Lastel oli ohutusprofiil üldiselt samasugune kui täiskasvanutel (vt tabel 3). Kõrvaltoimeid tekkis kokku 16,6%-l VTE korral edoksabaaniga ravitud lastest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Edoksabaani üleannustamine võib põhjustada verejooksu. Üleannustamisjuhtudega on väga vähe kogemusi.

Edoksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot puudub.

Varajast aktiivsöe manustamist imendumise vähendamiseks võib kaaluda edoksabaani üleannustamise korral. See soovitus põhineb ravimite üleannustamise tavaravil ja kättesaadavatel andmetel sarnaste ühendite kohta, sest edoksabaani kliinilises programmis ei ole aktiivsöe kasutamist edoksabaani imendumise vähendamiseks spetsiaalselt uuritud.

Veritsuse kontrollimine

Kui edoksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb edoksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Edoksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 10…14 tundi (vt lõik 5.2). Veritsuse kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui selliste meetmetega nagu vereülekanne või hemostaas ei õnnestu eluohtlikku veritsust peatada, on 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi manustamisega 50 RÜ/kg näidanud, et edoksabaani toime pöördub 30 minutit pärast infusiooni lõppu.

Võib kaaluda ka rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamise jätkamist. Kuid selle toote kasutamise kliinilised kogemused edoksabaani saavatel patsientidel on piiratud.

Suurte veritsuste korral tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga. Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti edoksabaani antikoagulantset toimet.

Antifibrinolüütiliste ainete (traneksaamhape, aminokapronhape) kasutamise kogemus edoksabaani saavatel patsientidel puudub. Edoksabaani saavatel isikutel puudub nii teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (desmopressiin, aprotiniin) kasulikkuse kohta, kui ka nende kasutamiskogemus. Tõenäoliselt ei ole edoksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC-kood: B01AF03

Toimemehhanism Edoksabaan on väga selektiivne, otsene ja pöörduv Xa faktori inhibiitor, seriinproteaas, mis paikneb hüübimiskaskaadi ühisel rajal viimasena. Edoksabaan inhibeerib vaba Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Xa faktori inhibeerimine hüübimiskaskaadis vähendab trombiini tekkimist, pikendab hüübimisaega ja vähendab trombide moodustumise riski.

Farmakodünaamilised toimed Edoksabaani farmakodünaamilised toimed tekivad kiiresti, 1...2 tunni jooksul, mis vastab edoksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile (C ). Anti-Xa faktori analüüsiga mõõdetud farmakodünaamilised toimed on prognoositavad ja kooskõlas edoksabaani annuse ja kontsentratsiooniga. FXa inhibeerimise tulemusena pikendab edoksabaan ka hüübimisaega näiteks protrombiiniaja (PT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) analüüsides. Nende hüübimisanalüüsides täheldatud muutusi ei oodata raviannuse juures, kuid on siiski väikesed, suure varieeruvusega ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel. Hüübimismarkerite toimed üleminekul rivaroksabaanilt, dabigatraanilt või apiksabaanilt edoksabaanile Kliinilise farmakoloogia uuringutes manustati tervetele uuringus osalejatele 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 150 mg dabigatraani kaks korda ööpäevas või 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas 17 ning seejärel ühekordse annusena 60 mg edoksabaani 4. päeval. Mõõdeti toimet protrombiiniajale (PT) ja muudele hüübimise biomarkeritele (nt anti-FXa, aPTT). Pärast üleminekut edoksabaanile 4. päeval oli PT samal tasemel rivaroksabaani ja apiksabaani kasutamisega 3. päeval. Dabigatraani puhul täheldati aPTT suuremat aktiivsust pärast edoksabaani manustamist dabigatraanravi järel võrreldes tasemega pärast ainult edoksabaani kasutamist. Selle põhjuseks loetakse dabigatraaniga ravi ülekanduvat toimet, kuid see ei pikendanud veritsusaega. Nende andmete põhjal võib neilt antikoagulantidelt edoksabaani kasutamisele üleminekul alustada edoksabaani esimese annusega eelmise antikoagulandi annuse ettenähtud ajal (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Edoksabaani kliiniline programm kodade virvendusarütmia raviks koostati edoksabaani kahe annuserühma efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks võrreldes varfariiniga insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga uuringus osalejatel, kellel oli mõõdukas kuni kõrge insuldi ja süsteemsete embooliajuhtude tekkimise risk.

Keskses uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (sündmusjuhitav III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, topelt-imiteeritud paralleelrühmadega uuring) randomiseeriti 21 105 uuringus osalejat, kelle keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse ≥ 75, melliitdiabeedi, insuldi (CHADS2) skoor oli 2,8, rühmadesse, kellele manustati kas 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või varfariini. Mõlemas edoksabaani ravirühmas vähendati uuringus osalejate annust poole võrra ühe või mitme järgmise kliinilise teguri korral: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), vähene kehamass ( 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite (verapamiil, kinidiin, dronedaroon) samaaegne kasutamine. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli insuldi ja süsteemsete emboolianähtude liittulemusnäitaja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid: insuldist, süsteemsest embooliast ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse liittulemusnäitaja; oluline südameveresoonkonnaga seotud kõrvaltoime, mis on surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti, surmaga mittelõppenud insuldi, surmaga mittelõppenud süsteemse emboolia ja südame-veresoonkonnaga seotud või veritsuse põhjustatud surma liittulemusnäitaja; insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse liittulemusnäitaja.

Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringuravimi kasutamise mediaanne kestus 2,5 aastat. Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringu järelkontrolli mediaanne kestus 2,8 aastat. Mediaanne kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 15 471 ja 15 840; ja järelkontrolli kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 19 191 ja 19 216.

Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 68,4%.

Efektiivsuse põhianalüüsi eesmärk oli näidata edoksabaani mittehalvemust varfariiniga võrreldes muudetud ravikavatsuslikus (modified intention to treat, mITT) populatsioonis ravi ajal või 3 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist tekkinud esimese insuldi või süsteemse emboolia korral. 60 mg edoksabaani ei olnud insuldi või süsteemse embooliaga seotud efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas varfariinist halvem (riskisuhte 97,5% usaldusvahemiku ülempiir oli allpool eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu 1,38) (tabel 4).

Tabel 4. Insuldi ja süsteemse emboolia juhtumid uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (muudetud ravikavatsuslik populatsioon, ravi ajal)

Esmane tulemusnäitaja (30 mg vähendatud annus) (n=7012) Esimene insult/süsteemne embooliaa n 182 232

Juhtude sagedus (% aastas)b 1,18 1,50 Riskitiheduste suhe (97,5% 0,79 (0,63, 0,99) usaldusvahemik) Mittehalvemuse p-väärtusc <0,0001 Esimene isheemiline insult n 135 144 Juhtude sagedus (% aastas)b 0,87 0,93 Riskitiheduste suhe (97,5% 0,94 (0,75; 1,19) usaldusvahemik) Esimene hemorraagiline insult

n 40 76 Juhtude sagedus (% aastas)b 0,26 0,49 Riskitiheduste suhe (97,5% 0,53 (0,36; 0,78) usaldusvahemik) Esimene süsteemne emboolia n (% aastas)a 8 (0,05) 13 (0,08) Riskitiheduste suhe (97,5% 0,62 (0,26; 1,50) usaldusvahemik) Lühendid: n = juhtude arv, N = uuringus osalejate arv ravikavatsuslikus populatsioonis. a Uuringus osaleja võib sisalduda mitmel real. b Juhu sagedus (% aastas) on arvutatud nähtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. c Kahepoolne p-väärtus põhineb mittehalvemuse varul 1,38.

Kogu uuringuperioodil tekkis ravikavatsuslikus populatsioonis (paremust näitav analüüsikogum) kinnitust leidnud insult või süsteemne emboolia 60 mg edoksabaani ravirühmas 296 uuringus osalejal (1,57% aastas) ja varfariini rühmas 337 uuringus osalejal (1,80% aastas). Varfariiniga ravitud uuringus

osalejatega võrreldes oli 60 mg edoksabaani ravirühmas riskitiheduste suhe 0,87 (99% usaldusvahemik: 0,71; 1,07, p < 0,08 paremuse suhtes).

Alarühmade analüüsides oli uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni (kehamass ≤ 60 kg, mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus või P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine), juhtude esinemissagedus: esmase tulemusnäitaja puhul 2,29% aastas võrreldes juhtude esinemissagedusega 2,66% aastas varfariini rühma vastavatel uuringus osalejatel [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,86 (0,66; 1,13)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo, neerufunktsiooni seisundi, varem esinenud insuldi või transitoorse isheemilise ataki, diabeedi ja P-gp inhibiitorite järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid üldiselt kooskõlas uuringus uuritud kogupopulatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Uuringukeskustes, kus varfariini INR oli terapeutilises vahemikus (INR TTR) keskmiselt lühemat aega, oli esmase tulemusnäitaja riskitiheduste suhe (60 mg edoksabaan vs varfariin) 0,73-0,80 kolmes madalaimas kvartiilis (INR TTR ≤ 57,7% kuni ≤ 73,9%). Uuringukeskustes, kus varfariinravi andis kõige paremaid tulemusi, oli see 1,07 (4. kvartiil, kus > 73,9% INR väärtustest olid terapeutilises vahemikus).

Edoksabaani ja varfariini vahel tekkisid statistiliselt olulised koostoimed uuringu põhitulemusele (insult / süsteemne emboolia) ja neerufunktsioonile (p-väärtus 0,0042; mITT, kogu uuringuperiood).

Tabelis 5 on näidatud isheemiliste insultide / süsteemse emboolia esinemissagedus kreatiniini kliirensi kategooriate järgi mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes nende juhtude esinemissagedus vähenes.

Tabel 5. Isheemiliste insultide / süsteemse emboolia juhtude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 muudetud ravikavatsuslikus analüüsikogumis kogu uuringuperioodil

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin (n = 7012) kliirensi (n=7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 63 1,89 1305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50 kuni ≤ 70 2,093 85 1,51 2106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70 kuni ≤ 90 1,661 45 0,99 1,703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90 kuni ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) > 110 kuni ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil; n = patsientide arv alarühmas *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. Neerufunktsiooni alarühmades olid teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused kooskõlas esmase tulemusnäitaja tulemustega.

Paremust analüüsiti ravikavatsuslikul populatsioonil üldisel uuringuperioodil. Edoksabaani 60 mg

ravirühmas esines insulti ja süsteemset embooliat vähematel uuringus osalejatel kui varfariini rühmas (vastavalt 1,57% ja 1,80% aastas) riskisuhtega 0,87 (99% usaldusvahemik: 0,71; 1,07, p = 0,0807 paremuse suhtes).

Eelnevalt määratletud liittulemusnäitajad edoksabaani 60 mg ravirühma võrdlemiseks varfariini kasutamisega: insuldist, süsteemsest embooliast ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse riskitiheduste suhe (99% usaldusvahemik) oli 0,87 (0,76; 0,99), olulise südameveresoonkonnaga seotud kõrvaltoime puhul 0,89 (0,78; 1,00) ning insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse puhul 0,90 (0,80; 1,01).

Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) uuringus ENGAGE AFTIMI 48 olid 769 (3,99% aastas) 60 mg edoksabaani võtnud uuringus osalejatel (vähendatud annusega 30 mg) võrreldes 836-ga (4,35% aastas) varfariini puhul [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,91 (0,83; 1,01)]. Suremus kõikidel põhjustel (hinnatud surmajuhtumid) neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,81 (0,68; 0,97)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,87 (0,75; 1,02)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 1,15 (0,95; 1,40)].

60 mg edoksabaani (vähendatud annusega 30 mg) kasutamisel oli südame-veresoonkonna haigustesse suremuse esinemissagedus väiksem kui varfariini kasutamisel [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,86 (0,77; 0,97)]. Hinnatud efektiivsuse andmed suremuse osas südame- veresoonkonna haiguste tagajärjel neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,80 (0,65; 0,99)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,75 (0,62; 0,90)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 1,16 (0,92; 1,46)].

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli tugev veritsus.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas vähenes risk oluliselt võrreldes varfariini rühmaga suurema veritsuse (vastavalt 2,75% ja 3,43% aastas) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], koljusisese verejooksu (vastavalt 0,39% ja 0,85% aastas) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] ja muud tüüpi veritsuste osas (tabel 6).

Ka surmaga lõppenud veritsuste vähenemine oli edoksabaani 60 mg ravirühmas oluline võrreldes varfariini rühmaga (0,21% ja 0,38%) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 paremuse suhtes], eelkõige surmaga lõppevate koljusiseste veritsuste vähenemise osas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312]. Tabel 6. Veritsusnähud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 – raviaegse ohutuse analüüs

Suurem veritsus n 418 524 Juhtude sagedus (% aastas)a 2,75 3,43 Riskitiheduste suhe (95% 0,80 (0,71; 0,91) usaldusvahemik) p-väärtus 0,0009 Koljusisene verejooksb

n 61 132 Juhtude sagedus (% aastas)a 0,39 0,85 Riskitiheduste suhe (95% 0,47 (0,34; 0,63) usaldusvahemik) Surmaga lõppenud verejooks n 32 59 Juhtude sagedus (% aastas)a 0,21 0,38 Riskitiheduste suhe (95% 0,55 (0,36; 0,84) usaldusvahemik) Kliiniliselt oluline väiksem verejooks n 1,214 1,396

Juhtude sagedus (% aastas)a 8,67 10,15 Riskitiheduste suhe (95% 0,86 (0,80; 0,93) usaldusvahemik) Igasugune kinnitust leidnud verejooksc n 1,865 2,114 Juhtude sagedus (% aastas)a 14,15 16,40 Riskitiheduste suhe (95% 0,87 (0,82; 0,92) usaldusvahemik) Lühendid: n = juhtudega uuringus osalejate arv, N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis. a Juhtude sagedus (% aastas) on arvutatud nähtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. b Koljusisene verejooks hõlmab eelkõige hemorraagilist insulti, subarahnoidaalset verejooksu, epi- /subduraalset verejooksu ja isheemilist insulti olulise hemorraagilise transformatsiooniga. Hõlmab kõiki koljusiseseid verejookse, mis on elektroonilistel osalejate andmekaartidel (eCRF) esitatud kinnitust leidnud lahendatud aju veresoonkonna ja mittekoljusisesed verejooksud. c Kinnitust leidnud veritsused hõlmavad lahendaja poolt kliiniliselt avaldunutena määratletud verejookse.

Märkus: uuringus osaleja võib kuuluda mitmesse alamkategooriasse, kui tal on esinenud nende kategooriate juhud. Analüüsis võetakse arvesse iga kategooria esimest juhtu.

Tabelites 7, 8 ja 9 on esitatud vastavalt suurte, surmaga lõppenud ja intrakraniaalsete veritsuste esinemissagedus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AFTIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes esinemissagedus vähenes.

Tabel 7. Suurte veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AFTIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (n=7012) (n=7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 96 3,91 1305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50 kuni ≤ 70 2093 148 3,31 2106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70 kuni ≤ 90 1661 108 2,88 1703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21)

> 90 kuni ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) > 110 kuni ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29; 1,15)

Tabel 8. Surmaga lõppenud veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (n=7012) (n=7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50 kuni ≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70 kuni ≤ 90 1661 10 0,26 1703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90 kuni ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --* > 110 kuni ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --* > 130 462 2 0.18 418 0 0.00 --* Tabel 9. Intrakraniaalsete veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (n=7012) (n=7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 kuni ≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 kuni ≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 kuni ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110 kuni ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --* > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil, n = patsientide arv alarühmas *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. a Ravi ajal: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni, pluss 3 päeva. Alarühmade analüüsides tekkis uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suurem verejooks 104-l (3,05% aastas) edoksabaani 30 mg vähendatud annusega uuringus osalejal ja 166-l (4,85% aastas) vähendatud varfariiniannusega uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,63 (0,50; 0,81)].

Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 paranes puhas kliiniline tulemus (esimese insuldi, süsteemse emboolia, suurema verejooksu või kõikidel põhjustel suremuse osas: ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil

kokku) oluliselt edoksabaani kasuks, riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, kui võrreldi edoksabaani 60 mg ravirühma varfariiniga.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine Edoksabaani kliiniline programm VTE raviks koostati edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks SVT ja KATE ravis ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Keskses uuringus Hokusai-VTE randomiseeriti 8292 uuringus osalejat esmase hepariinravi saamiseks (enoksapariin või fraktsioneerimata hepariin), millele järgnes ravi edoksabaani 60 mg-ga üks kord ööpäevas või võrdlusravimiga. Võrdlusravimi rühmas said uuringus osalejad esmast hepariinravi samaaegselt varfariiniga, mis oli tiitritud siht-INR-ini 2,0 kuni 3,0 ja millele järgnes ravi ainult varfariiniga. Ravi kestus oli 3 kuust 12 kuuni olenevalt uurija otsusest patsiendi kliinilise seisundi näitajaid arvestades.

Enamik edoksabaaniga ravitud patsientidest olid europiidsest rassist (69,6%) ja asiaadid (21,0%), 3,8% olid mustanahalised ja 5,3% muudest rassidest.

Ravi kestus oli vähemalt 3 kuud 3718 (91,6%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3727 (91,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas; vähemalt 6 kuud 3495 (86,1%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3491 (85,6%) uuringus osalejaga varfariini rühmas ja 12 kuud 1643 (40,5%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 1659 (40,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas.

Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE kordumine, mida määratleti korduva sümptomaatilise SVT, surmaga mittelõppenud sümptomaatilise KATE ja surmaga lõppenud 24 KATE liittulemusnäitajana uuringus osalejatel 12-kuulisel uuringuperioodil. Teisesed efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid muu hulgas korduva VTE ja kõikidel põhjustel suremuse kliiniline liittulemusnäitaja.

30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutati ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga uuringus osalejatel: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), vähene kehamass (≤ 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine.

Uuringus Hokusai-VTE (tabel 10) tõestati edoksabaani mittehalvemust varfariinist esmase efektiivsuse tulemusnäitaja, korduva VTE osas, mida esines edoksabaani rühmas 130 uuringus osalejal 4118-st (3,2%) võrreldes 146-ga 4122 uuringus osalejast (3,5%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,89, (0,70; 1,13) p < 0,0001 mittehalvemuse osas]. Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 65,6%. KATE-ga (SVT-ga või ilma) uuringus osalejatest oli 47-l (2,8%) edoksabaani rühmas ja 65-l (3,9%) varfariini rühmas korduv VTE [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,73 (0,50; 1,06)]. Tabel 10. Uuringu Hokusai-VTE efektiivsusega seotud tulemused – muudetud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood

Esmane tulemusnäitajaa Edoksabaan 60 mg Varfariin Edoksabaan vs. Kõik uuringus osalejad 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) p- sümptomaatilise korduva väärtus < 0,0001 VTEga,c n (%) (mittehalvemus) KATE SVT-ga või ilma 73 (1,8) 83 (2,0)

Surmaga lõppenud KATE / 24 (0,6) 24 (0,6) surm, mille puhul ei saa välistada KATE-d Surmaga mittelõppenud KATE 49 (1,2) 59 (1,4) Ainult SVT 57 (1,4) 63 (1,5) Lühendid: N = uuringus osalejate arv uuringuplaanile vastavas populatsioonis; n = juhude arv; SVT = süvaveenitromboos; KATE = kopsuarterite trombemboolia; VTE = veenide trombemboolia a Efektiivsusega seotud esmane tulemusnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE (st SVT, surmaga mittelõppenud KATE ja surmaga lõppenud KATE liittulemusnäitaja). b Riskisuhte kahepoolne usaldusvahemik põhineb Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, milles kaasmuutujad on ravi ja järgmised randomiseerimise stratifitseerimistegurid: diagnoos ravi algul (KATE koos SVT-ga või ilma, ainult SVT), ravieelsed riskitegurid (ajutised tegurid, kõik muud) ja 30 mg edoksabaani / edoksabaani platseebo annuse vajadus randomiseerimisel (jah/ei). c Eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu p-väärtus on 1,5.

Uuringus osalejatest, kelle annust vähendati 30 mg-ni (põhiliselt vähese kehamassi või neerufunktsiooni tõttu), tekkis 15-l (2,1%) edoksabaani rühmas ja 22-l (3,1%) varfariini rühmas korduv VTE [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,69 (0,36; 1,34)].

Teisene liittulemusnäitaja, mis koosnes korduvast VTE-st ja kõikidel põhjustel suremusest, esines 138 uuringus osalejal (3,4%) edoksabaani rühmas ja 158 uuringus osalejal (3,9%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,87 (0,70; 1,10)]. Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) uuringus Hokusai-VTE olid 136 (3,3%) juhtumit 60 mg edoksabaani (vähendatud 30 mg) kasutanud uuringus osalejatel võrreldes 130-ga (3,2%) varfariini puhul.

KATE-ga uuringus osalejate eelnevalt määratletud alarühma analüüsis leiti vastavalt 447 (30,6%) ja 483 (32,2%) edoksabaani ja varfariiniga ravitud uuringus osalejal olevat KATE ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-terminaalne fragment (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja esines vastavalt 14 (3,1%) ja 30 (6,2%) edoksabaani ja varfariini kasutanud uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,50 (0,26; 0,94)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo ja neerufunktsiooni seisundi järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid kooskõlas uuringus uuritud üldisel populatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluline veritsus (suurem või kliiniliselt oluline väiksem verejooks).

Tabelis 11 on kokkuvõtlikult esitatud ohutuse analüüsikogumis esile toodud kindlaksmääratud veritsusjuhud ravi ajal. Esmase ohutuse tulemusnäitaja kliiniliselt olulise veritsuse (suurema verejooksu või kliiniliselt olulise väiksema veritsuse liittulemusnäitaja) osas vähenes risk oluliselt rohkem edoksabaani rühmas võrreldes varfariini kasutamisega, seda esines 349 uuringus osalejal 4118-st (8,5%) edoksabaani rühmas ja 423 uuringus osalejal 4122-st (10,3%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 paremuse osas].

Tabel 11. Veritsuse juhud uuringus Hokusai-VTE – ohutusanalüüs ravi ajala

Kliiniliselt oluline veritsus (suurem ja kliiniliselt oluline väiksem veritsus),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) Riskitiheduste suhe (95% 0,81 (0,71; 0,94) usaldusvahemik) p-väärtus 0,004 (paremuse osas) Suur veritsus n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,84 (0,59; 1,21) usaldusvahemik) Surmaga lõppenud koljusisene 0 6 (0,1) Surmaga mittelõppenud koljusisene 5 (0,1) 12 (0,3) Kliiniliselt oluline väiksem veritsus n 298 (7,2) 368 (8,9)

Surmaga mittelõppenud koljusisene 0,80 (0,68; 0,93) veritsus Igasugune veritsus n 895 (21,7) 1056 (25,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,82 (0,75; 0,90) usaldusvahemik) Lühendid: N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis; n = juhtude arv a Raviperiood: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. b Esmane ohutusalane tulemusnäitaja: kliiniliselt oluline veritsus (suurema veritsuse või kliiniliselt olulise väiksema veritsuse liittulemusnäitaja).

Alarühmade analüüsides tekkis uuringus Hokusai-VTE uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suurem veritsus või kliiniliselt oluline väiksem veritsus 58-l (7,9%) 30 mg edoksabaani vähendatud annusega uuringus osalejal ja 92-l (12,8%) varfariini kasutanud uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

Uuringus Hokusai-VTE oli edoksabaani võrdlemisel varfariiniga puhta kliinilise tulemuse (korduv VTE, suurem verejooks või suremus kõikidel põhjustel: muudetud ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil kokku) riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 1,00 (0,85; 1,18).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel (kreatiniini kliirens > 100 ml/min) 607 mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendil, kellel on suur kreatiniini kliirens (kreatiniini kliirens > 100 ml/min Cockcrofti-Gaulti võrrandi järgi), viidi läbi spetsiaalne randomiseeritud, topeltpime uuring (E314), mille põhieesmärk oli hinnata raviskeemi edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas farmakokineetikat/farmakodünaamikat võrreldes raviskeemiga 75 mg üks kord ööpäevas. Lisaks esmasele, farmakokineetika/farmakodünaamika tulemusnäitajale, hinnati uuringus kliinilisi tulemusnäitajaid insulti ja veritsusi 12-kuulisel raviperioodil. Edoksabaani annuse 75 mg üks kord ööpäevas kasutamisel suure kreatiniini kliirensiga alarühmas (> 100 ml/min) saavutati kontsentratsiooni ligikaudu 25% suurenemine võrreldes edoksabaani annusega 60 mg üks kord ööpäevas.

Uuringus osalejate arv kindlaksmääratud liittulemusnäitajaga insult / mööduv isheemiline atakk / süsteemne embooliline juhtum oli piiratud ja selle hulka kuulus edoksabaani 60 mg rühmas 2 insuldi juhtu (0,7%; 95% CI: 0,1% kuni 2,4%) ja edoksabaani 75 mg rühmas 3 juhtu (1%; 95% CI: 0,2% kuni 2,9%). Ekspertide rühma kindlaksmääratud suuremaid veritsusjuhtumeid esines edoksabaani 60 mg rühmas 2 (0,7%; 95% usaldusvahemik: 0,1% kuni 2,4%) uuringus osalejal võrreldes 3 uuringus osalejaga (1,0%; 95% usaldusvahemik: 0,2% kuni 2,9%) edoksabaani 75 mg rühmas. Edoksabaani 60 mg rühmas esinenud 2 suuremast veritsusest üks tekkis kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (silmasisene) ja teine suurem veritsus oli lihasesisene veritsus. Edoksabaani 75 mg rühmas esinenud 3 suuremast veritsusest 2 tekkisid kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (ajusisene / 1 surmaga lõppenud) ja 1 veritsus tekkis seedetrakti ülaosas (eluohtlik). Edoksabaani 60 mg rühmas tekkis ka 9 (3%) kliiniliselt olulist väiksemat veritsust ja edoksabaani 75 mg rühmas 7 (2,3%) kliiniliselt olulist väiksemat veritsust.

Lisaks kliinilisele uuringule E314 viidi 10 Euroopa riigis läbi prospektiivne, rahvusvaheline, mitmekeskuseline, müügiloa saamise järgne vaatlusuuring (ETNA-AF), millesse oli kaasatud 13 980 uuringus osalejat. Selles populatsioonis oli 1826 osalejal kreatiniini kliirens > 100 ml/min ja nad kasutasid edoksabaani 60 mg kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud annustamiskriteeriumitega. Isheemilise insuldi või süsteemse emboolia liittulemusnäitaja esinemissagedused aastas olid 0,39% aastas ja suurema verejooksu juhtude esinemissagedus oli 0,73% aastas.

Võttes arvesse ENGAGE AF, E314 ja ETNA-AF-i koondandmeid, on mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel, keda ravitakse 60 mg edoksabaaniga, isheemilise insuldi / süsteemse emboolia eeldatav esinemissagedus aastas  1%. Annuse suurendamine mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga (> 100 ml/min) patsientidel tõenäoliselt ei kaitse insuldi vastu paremini ning seda võib seostada kõrvaltoimete sagenemisega. Seega on raviskeem 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutamine neil patsientidel soovitatav pärast individuaalse trombemboolia- ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Kardioversiooni vajavad patsiendid Mitmekeskuselises, prospektiivses, randomiseeritud, tulemusnäitaja suhtes pimendatud hindamisega (ENSURE-AF) avatud uuringus randomiseeriti (suukaudseid hüübimisvastaseid aineid varem mittekasutanud ja varem kasutanud) 2199 uuringus osalejat, kellel oli mittevalvulaarne kodade virvendus ja ette nähtud teha kardioversioon, et võrrelda 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas enoksapariini/varfariini kasutamisega hoidmaks INR-i terapeutilises vahemikus 2,0...3,0 (randomiseeritud 1:1). Keskmine aeg terapeutilises vahemikus oli varfariini kasutamisel 70,8%. Kokku 2149 uuringus osalejat raviti kas edoksabaaniga (N = 1067) või enoksapariini/varfariiniga (N = 1082). Edoksabaani ravirühmas manustati uuringus osalejatele 30 mg üks kord ööpäevas ühe või mitme järgmise kliinilise teguri olemasolul: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehakaal ( 60 kg) või samaaegne konkreetsete P-gp inhibiitorite kasutamine. Enamikule edoksabaani ja varfariini rühma uuringus osalejatest tehti kardioversioon (vastavalt 83,7% ja 78,9%) või taastus südamerütm iseeneslikult (vastavalt 6,6% ja 8,6%). Kardioversioon tehti TEE abil (3 päeva jooksul alustamisest) või tavapärase kardioversioonina (vähemalt 21-päevase eelraviga). Uuringus osalejate ravi jätkus 28 päeva pärast kardioversiooni. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki insuldi, süsteemse emboolia ja müokardiinfarkti juhtumeid ning surmajuhtumeid südame-veresoonkonna haiguse tagajärjel. Edoksabaani rühmas (N = 1095) esines kokku 5 juhtumit (0,5%, 95% usaldusvahemik 0,15%...1,06%) ja varfariini rühmas (N = 1104) 11 (1,0%, 95% usaldusvahemik 0,50%...1,78%) juhtumit; šansside suhe oli 0,46 (95% usaldusvahemik 0,12...1,43); ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum uuringuperioodi keskmise kogukestusega 66 päeva.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liitnäitaja, mis hõlmas suuremaid veritsusi ja kliiniliselt olulisi

väiksemaid veritsusi. Edoksabaani rühmas (N = 1067) esines kokku 16 (1,5%, 95% usaldusvahemik 0,86%...2,42%) juhtu ja varfariini rühmas (N = 1082) 11 (1,0%, 95% usaldusvahemik 0,51%...1,81%) juhtu; šansside suhe 1,48 (95% usaldusvahemik 0,64...3,55); ohutuse analüüsikogum raviperioodil.

See uurimuslik uuring näitas suuremate veritsuste ja kliiniliselt oluliste väiksemate veritsuste ja trombembooliate vähest esinemissagedust neis kahes kardioversiooniga seotud ravirühmas.

Lapsed

Edoksabaani ohutust, efektiivsust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat VTE-ga ja tromboosijuhtude riskiga seotud südamehaigustega lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati kahes III faasi uuringus, Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE (vt lõik 4.2). Allpool on kirjeldatud keskset uuringut lastel, Hokusai VTE PEDIATRICS.

Keskne uuring (Hokusai VTE PEDIATRICS) oli III faasi avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline kontrollrühmaga uuring edoksabaani farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks ning edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks standardse antikoagulantraviga (kontrollrühm) kinnitatud veenide trombembooliaga (VTE) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilise korduva veenide trombemboolia haiguse, VTE-st põhjustatud surma ning tromboosi koormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest esimese 3-kuulise perioodi jooksul (ravi kavandatud kestus oli lastel alates sünnist kuni vähem kui 6 kuu vanuseni 6 kuni 12 nädalat).

Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused määrati vanuse ja kehamassi põhjal. Annuse vähendamise soovitused põhinesid kliinilistel teguritel, sealhulgas neerufunktsioonil ja samaaegsel P-gp inhibiitorite kasutamisel (tabel 12).

Tabel 12. Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused

Vanus Kehamass Annus Annus Vähendatud nõusoleku (tablett)a (suspensioon)a annusb andmise kuupäeval 12 kuni ≥60 kg 60 mg N/A 45 mg <18 aastat ≥30 ja <60 kg 45 mg N/A 30 mg 6 kuni <12 aastat < 60 kg; annus N/A 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg 2 kuni <6 aastat Annus põhines N/A 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg 6 kuud kuni <2 Annus põhines N/A 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg aastat mg/kg (max 45 mg) (max 24 mg) > 28 päeva kuni Annus põhines N/A 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg < 6 kuud mg/kg (max 12 mg) (max 6 mg) Sünd (38 Annus põhines N/A 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg gestatsiooninäda mg/kg (max 6 mg) (max 6 mg) lat) kuni ≤ 28 päeva N/A = ei ole asjakohane (not applicable). a Osalejaid juhendati võtma edoksabaani (tablette või graanuleid) suu kaudu üks kord ööpäevas,

iga päev ühel ja samal kellaajal, koos toiduga või ilma. Tabletid tuli alla neelata klaasitäie veega. b Arvestades kliinilisi tegureid, sealhulgas neerufunktsioon (mõõdukas-raske neerukahjustus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) 10…20, 20…35, 30…50 ml/min/1,73 m 2 osalejatel vanuses > 4 ja ≤ 8 nädalat, > 8 nädalat ja ≤ 2 aastat, > 2 ja ≤ 12 aastat; eGFR 35…55 ml/min/1,73 m 2 poistel vanuses > 12 ja < 18 aastat; eGFR 30…50 ml/min/1,73 m 2 tüdrukutel vanuses > 12 ja < 18 aastat) ning samaaegne P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool) kasutamine.

Uuringusse randomiseeriti kokku 290 osalejat: 147 edoksabaani rühma ja 143 standardraviga kontrollrühma, neist 286 uuringus osalejat võttis vähemalt ühe annuse uuringuravimit (mITT); 145 uuringus osalejat edoksabaani rühmas ja 141 uuringus osalejat kontrollrühmas. Ligikaudu pool kõigist uuringus osalejatest olid meessoost (52,4%) ning enamik ravitud uuringus osalejatest olid valgenahalised (177 [61,9%] uuringus osalejat). Keskmine kehakaal oli 45,35 kg ja keskmine KMI oli 20,4 kg/m2 . Kokku 167 (58,4%) uuringus osalejat olid 12 kuni < 18 aasta vanuste kohordis, 44 (15,4%) uuringus osalejat 6 kuni < 12 aasta vanuste kohordis, 31 (10,8%) uuringus osalejat olid 2 kuni < 6 aasta vanuste kohordis, 28 (9,8%) uuringus osalejat olid 6 kuu kuni < 2 aasta vanuste kohordis ja 16 (5,6%) uuringus osalejat olid 0 kuni < 6 kuu vanuste kohordis. Kokku 28 (19,3%) lapsel edoksabaani rühmas ja 31 (22,0%) lapsel kontrollrühmas oli anamneesis kasvajaid. Ravitava haiguse tüüp oli 125 (86,2%) lapsel 145-st edoksabaani rühmas ja 121 (85,8%) lapsel 141-st kontrollrühmas SVT koos KATE-ga või ilma ning ülejäänud juhtudel, 20 (13,8%) lapsel edoksabaani rühmas ja 20 (14,2%) lapsel kontrollrühmas, KATE ilma SVT-ta. SVT oli kõige sagedamini alajäsemetes (edoksabaani rühmas ja kontrollrühmas vastavalt 50 (34,5%) ja 44 (31,2%) juhtu), ülejäsemetes (22 (15,2%) vs. 24 (17,0%)) ja aju venoossetes siinustes (27 (18,6%) vs. 21 (14,9%)).

Edoksabaani rühmas oli riskitiheduste suhe võrreldes standardravi saanud kontrollrühmaga 1,01 (95% usaldusvahemik: 0,59 kuni 1,72). 95% usaldusvahemiku ülemine piir (1,72) ületas eelnevalt määratud mittehalvemuse piiri 1,5, seega edoksabaani mittehalvemust võrreldes standardraviga ei kinnitatud (vt tabel 13).

Tabel 13. Hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja – põhiline raviperiood (mITT analüüsikogum) Juhtudega uuringus osalejad 26 (17,9) 31 (22,0) (n, %) Sümptomaatiline korduv 5 (3,4) 2 (1,4) VTE (n, %) KATE koos SVT-ga või 0 1 (0,7) ilma (n, %) Surmaga lõppenud 0 KATE (n, %) Surmaga 0 1(0,7) mittelõppenud KATE (n, %) Ainult SVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Surmaga lõppenud SVT (n, 0 0 %) Surmaga mittelõppenud 4 (2,8) 0 SVT (n, %) Seletamatu surm, mille 1 (0,7) 1 (0,7) puhul VTE-d ei saa välistada (n, %)

Tromboosi koormuse 21 (14,5) 29 (20,6) samaks jäämine või laienemine piltuuringu põhjal (n, %) Riskitiheduste suhea 1,01 - Riskitiheduste suhte 2- (0,59; 1,72) - poolne 95% usaldusvahemik SVT = süvaveenitromboos; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; KATE = kopsuarteri trombemboolia; VTE = veenide trombemboolia. a Edoksabaani ja standardravi vaheline riskitiheduste suhe. Märkus: hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja koosnes sümptomaatilise korduva VTE, VTE- st põhjustatud surma ning piltuuringu põhjal tromboosi koormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest. Märkus: põhilist raviperioodi määratleti ajana randomiseerimisest kuni 3. kuu visiidini + 3 päeva.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli põhilisel raviperioodil (3 kuud + 3 päeva) esinenud suuremate ja kliiniliselt oluliste väiksemate veritsuste kombinatsioon.

Ohutusalased tulemused olid edoksabaani ja standardravi saanud kontrollrühmas võrreldavad. Kokku 3 (2,1%) uuringus osalejal edoksabaani rühmas ja 5 (3,5%) uuringus osalejal kontrollrühmas tekkis põhilisel raviperioodil ja ravi ajal vähemalt 1 hinnatud ja kinnitatud suurem ja kliiniliselt oluline väiksem veritsus [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Edoksabaani imendumisel pärast edoksabaani tablettide suukaudset manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 62%. Toit suurendab edoksabaani tablettide maksimaalset kontsentratsiooni varieeruval määral, kuid mõjutab üldist kontsentratsiooni minimaalselt. Edoksabaani manustati uuringutes ENGAGE AFTIMI 48 ja Hokusai- VTE ja laste efektiivsuse ja ohutuse uuringutes koos toiduga ja ilma. Edoksabaan on pH 6,0 või kõrgema taseme korral halvasti lahustuv. Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega edoksabaani kontsentratsiooni oluliselt ei mõjutanud.

30 terve osalejaga uuringus olid keskmised AUC ja C väärtused 60 mg edoksabaani purustatud tableti manustamisel suu kaudu segatuna õunapüreega või nasogastraalse sondi kaudu pärast vees suspendeerimist bioekvivalentsed terve tableti manustamisel saadud väärtustega. Edoksabaani eeldatavat annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili arvestades on selle uuringu tulemused biosaadavuse kohta tõenäoliselt kohaldatavad ka edoksabaani väiksematele annustele. Jaotumine Dispositsioon on kahefaasiline. Keskmine jaotusmaht on 107 (19,9) l (standardhälve). In vitro seondub plasmavalkudega ligikaudu 55%. Edoksabaani annustamisel üks kord ööpäevas kliiniliselt olulist akumulatsiooni ei toimu (akumulatsiooni suhe 1,14). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 päeva jooksul.

Biotransformatsioon

Plasmas sisaldub valdavalt edoksabaan muutumatul kujul. Edoksabaan metaboliseerub hüdrolüüsi

(karboksüülesteraas 1 vahendusel), konjugatsiooni või oksüdatsiooni teel CYP3A4/5 toimel (< 10%). Edoksabaanil on kolm aktiivset metaboliiti, hüdrolüüsi tulemusena moodustuv valdav metaboliit (M4) on aktiivne ja moodustab tervetel uuringus osalejatel vähem kui 10% lähteühendi kontsentratsioonist. Teiste metaboliitide kontsentratsioon on vähem kui 5%. Edoksabaan on väljavoolu transporteri P- glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte vastuvõtu transporterite, näiteks orgaaniliste anioonide transporteri polüpeptiid OATP1B1, orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 või OAT3 või orgaaniliste katioonide transporteri OCT2 substraat. Selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 substraat.

Eritumine

Tervetel uuringus osalejatel on hinnanguline kogukliirens 22 (±3) l tunnis; 50% eritub renaalselt (11 l tunnis). Neerukliirens moodustab ligikaudu 35% manustatud annusest. Ülejäänud kliirensi moodustab metabolism ja eritumine sapiteede/soole kaudu. Suukaudse manustamise t½ on 10...14 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Edoksabaani farmakokineetika tervetel uuringus osalejatel annuste 15 mg kuni 60 mg puhul on ligikaudu annusega proportsionaalne.

Patsientide erirühmad

Eakad Võttes arvesse neerufunktsiooni ja kehamassi, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanusel täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel suurenes plasma AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel metaboliitide profiil muutub ja aktiivseid metaboliite moodustub suuremal hulgal. Edoksabaani plasmakontsentratsioon ja anti-FXa aktiivsus on omavahel lineaarses korrelatsioonis olenemata neerufunktsioonist. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kes said peritoneaalset dialüüsi, oli üldine kontsentratsioon 93% kõrgem võrreldes tervete uuringus osalejatega. Populatsiooni farmakokineetiline mudel näitab, et raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel kontsentratsioon ligikaudu kahekordistub võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Allpool tabelis 14 on esitatud edoksabaani anti-FXa faktori aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensi kategooriast iga näidustuse puhul.

Tabel 14. Edoksabaani anti-FXa aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensist

Edoksabaani Kreatiniini Edoksabaani Edoksabaani annuse- annus kliirens annusejärgne anti- eelne anti-FXa Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia

30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,92 0,53 ööpäevas

60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 4,52 0,83 ööpäevas* SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine 30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,21 0,22 ööpäevas 60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 3,42 0,34 ööpäevas*

*Annuse vähendamine tasemeni 30 mg väikese kehakaalu ≤ 60 kg korral või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegsel kasutamisel 1 Annusejärgne vastab C -ile (annusejärgsed proovid võeti 1–3 tundi pärast edoksabaani manustamist) 2 Annuse-eelne vastab C -ile. Kuigi ravi ajal edoksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga, mis võib aidata saada infot kliiniliste otsuste tegemisel eriolukorras, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 4.4). 4-tunnine hemodialüüs vähendas edoksabaani üldisi kontsentratsioone vähem kui 9%. Maksakahjustus Patients with mild or moderate hepatic impairment exhibited comparable pharmacokinetics and pharmacodynamics to their matched healthy control group. Edoxaban has not been studied in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).

Sugu Võttes arvesse kehamassi, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis sool täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Rahvus Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid maksimaalne ja üldine

kontsentratsioon asiaatidest ja mitte-asiaatidest patsientidel võrreldavad.

Lapsed Edoksabaani farmakokineetikat hinnati 208 lapsel 3 kliinilises uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE ja ühekordse annusega farmakokineetika/farmakodünaamika uuring), kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kasutati uuringutesse Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE kaasatud 141 lapse farmakokineetilisi andmeid. Edoksabaani kontsentratsioon lastel kaldus olema täiskasvanud patsientidel täheldatud kontsentratsioonide vahemikus, kuid noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli kontsentratsioon 20...30% väiksem kui edoksabaani 60 mg tablette kasutanud täiskasvanutel. Uuringutes Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE oli lastel täheldatud edoksabaani väikseima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 0 kuni < 6 kuu vanustel osalejatel (N = 9) 7,8 ng/ml, 6 kuu kuni < 2-aastastel osalejatel (N = 19) 8,6 ng/ml, 2- kuni < 6-aastastel osalejatel (N = 36) 7,4 ng/ml, 6- kuni < 12-aastastel osalejatel (N = 38) 13,7 ng/ml ja 12- kuni < 18-aastastel osalejatel (N = 39) 10,8 ng/ml.

Kehamass Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suurenesid mediaanse väikese kehamassiga (55 kg) patsientidel Cmax ja AUC vastavalt 40% ja 13% võrreldes mediaanse suure kehamassiga (84 kg) patsientidega. III faasi kliinilistes uuringutes (nii mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia kui ka VTE näidustustega) vähendati patsientidel kehamassiga ≤ 60 kg edoksabaani annust 50% ning selle efektiivsus ja veritsust vähendav toime oli varfariiniga võrreldes sarnane.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed PT, INR, aPTT ja Xa faktori antikehad on täiskasvanutel edoksabaani kontsentratsioonidega lineaarses korrelatsioonis. Anti-FXa aktiivsus ja edoksabaani plasmakontsentratsioonid lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani olid samuti lineaarses korrelatsioonis. Kokkuvõttes olid farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed lastel ja noorukitel vanuses sünnist kuni 18 aastani sarnased täiskasvanud VTE-ga patsientidel täheldatuga. Kuid farmakodünaamika varieeruvus tekitas selle seose hindamisel märkimisväärset ebaselgust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Edoksabaani kasutamisel suuremates annustes tekkis rottidel ja küülikutel tupeverejooks, kuid rottide reproduktiivsusele see mõju ei avaldanud. Rottidel toimeid emas- ja isasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Loomade reproduktsiooni uuringutes suurenes küülikutel sapipõie kõrvalekallete esinemissagedus annuste 200 mg/kg kasutamisel, mis on ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 60 mg ööpäevas, lähtudes kogu kehapinnast mg/m2 alusel. Rottidel tekkisid vastavalt annuste 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 49 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) ja küülikutel annuste 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) kasutamisel implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised.

Edoksabaan eritus lakteerivate rottide piima.

Keskkonnariski hindamine

Toimeaine edoksabaantosilaat on keskkonnas püsiv (juhiseid hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E470b) Mikrokristalliline tselluloos (E460 Naatriumkroskarmelloos (E468)

Polümeerikate: Hüpromelloos tüüp 2910, 6,0 mPas. (E464) Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk (E553b)

Edoflusio 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane raudoksiid (E172)

Edoflusio 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Edoflusio on pakendatud PVC/alumiinium blistritesse, PVC/alumiinium perforeeritud üheannuselistesse blisterpakenditesse või HDPE pudelitesse, millel on polüpropüleenist lastekindel keeratav kork.

Blisterpakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendis karbis. 10x1, 28x1 ja 98x1 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselises blisterpakendis karbis.

Blistrid võivad olla, kuid ei pruugi olla trükitud kalendripäevadega.

Pudelipakendi suurused: 100, 120 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Edoflusio tabletid võib purustada ja suspendeerida väikeses koguses vees (60 ml) ning manustada kohe läbi nasogastraalsondi või maosondi (valmistatud silikoonist, PVC-st või PU materjalist (mõõtmetega, mis on võrdsed või suuremad kui 8 FR ja pikkus kuni 125 cm)), pärast mida tuleb sondi loputada suspensiooni manustamise järel veega (60 ml) (vt lõik 5.2). Edoflusio suspensioon tuleb manustada 4 tunni jooksul pärast valmistamist. Kui seda ei kasutata kohe, tuleb suspensiooni enne manustamist loksutada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg: 1185224 60 mg: 1185324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.01.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025