Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eltrombopag STADA ja milleks seda kasutatakse

Eltrombopag STADA sisaldab eltrombopaagi, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse trombopoetiini retseptori agonistideks. See aitab suurendada trombotsüütide arvu veres. Trombotsüüdid ehk vereliistakud on vererakud, mis aitavad vähendada või vältida veritsust.

• Eltrombopag STADA’t kasutakse veritsushäire raviks, mida nimetatakse (primaarseks) immuuntrombotsütopeeniaks (ITP), 1-aastasetel ja vanematel patsientidel, kes on saanud eelnevalt ravi teiste ravimitega (kortikosteroidid või immunoglobuliinid), mis ei toiminud.

• ITP on põhjustatud madalast trombotsüütide arvust (trombotsütopeenia). ITP-ga patsientidel on suurem risk veritsuse tekkeks. ITP-ga patsiendid võivad täheldada sümptomeid, nagu petehhiad ehk täppverevalumid (nõelapea suurused ümmargused punased täpid naha all), verevalumid, ninaverejooksud, veritsevad igemed ning sisselõigete või vigastuse korral tekkiv veritsus, mis ei lakka.

• Eltrombopag STADA’t võib kasutada ka kroonilist C-hepatiidi viirust (HCV) põdevatel täiskasvanud patsientidel madala trombotsüütide arvu (trombotsütopeenia) raviks, kui neil tekivad interferoonraviga tõsised kõrvaltoimed. Paljudel C-hepatiidiga inimestel võib olla väike vereliistakute arv mitte ainult haiguse tõttu, vaid ka mõnede viirusevastaste ravimite tõttu, mida selle viiruse raviks kasutatakse. Eltrombopag STADA kasutamine võib aidata viirusevastase ravikuuri (peginterferoon ja ribaviriin) lõpuni läbi teha.

• Eltrombopag STADA’t võib kasutada ka täiskasvanute raviks, kel esineb väike vererakkude arv, mis on tingitud raskest aplastilisest aneemiast (RAA). RAA on haigus, mille puhul luuüdi on kahjustatud, mis põhjustab vere punaliblede, valgeliblede ja vereliistakute vähesust (vastavalt aneemiat, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat).

2. Mida on vaja teada enne Eltrombopag STADA võtmist

Eltrombopag STADA’t ei tohi võtta

• kui olete eltrombopaagi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

➔ Kui arvate, et see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Eltrombopag STADA võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil esinevad maksaprobleemid. Madala vereliistakute arvu ja ka kaugelearenenud kroonilise (pikaajalise) maksahaigusega patsientidel on suurem kõrvaltoimete, sealhulgas eluohtliku maksakahjustuse ja verehüüvete, risk. Kui teie arst on otsustanud, et Eltrombopag STADA ravist saadav kasu kaalub üles kaasuvad riskid, jälgitakse teid hoolikalt kogu ravi vältel.
• kui te olete ohustatud verehüüvete tekkest veenides või arterites või teate, et teie perekonnas on sageli esinenud verehüübeid.

Verehüüvete tekkerisk võib suureneda järgmistel juhtudel:

• vanuse suurenedes, kui olete olnud pikka aega voodirežiimil, kui teil on vähk, kui te kasutate rasestumisvastaseid tablette või hormoonasendusravi, kui teile on hiljuti tehtud operatsioon või teil on olnud vigastus, kui te olete ülekaaluline (rasvunud), kui te olete suitsetaja, kui teil on kaugelearenenud krooniline maksahaigus. ➔ Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, palun rääkige sellest arstile enne ravi alustamist. Te ei tohi Eltrombopag STADA’t võtta, välja arvatud juhul, kui teie arst on otsustanud, et ravist saadav kasu kaalub üles kaasuva verehüüvete tekke riski.
• kui teil on katarakt (hallkae, mille korral teie silmalääts muutub tuhmiks).
• kui teil on mõni teine verehaigus, nt müelodüsplastiline sündroom (MDS). Teie arst teeb enne ravi algust Eltrombopag STADA’ga analüüsid ja kontrollib, et teil seda verehaigust ei ole.
• Kui teil on MDS ja te võtate Eltrombopag STADA’t, võib teie seisund halveneda. ➔ Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile.

Silmade kontroll Arst võib soovitada teil käia katarakti (kae) kontrollis. Kui te ei käi regulaarselt silmaarsti juures kontrollis, peab teie arst organiseerima regulaarsed läbivaatused. Samuti kontrollitakse, ega teil ei esine mingisugust veritsust silma võrkkestas (valgustundlike rakkude kiht silma tagaosas) ja selle ümbruses.

Te vajate regulaarseid vereanalüüse Enne Eltrombopag STADA võtmise alustamist teeb arst vereanalüüsid vererakkude (sh vereliistakute) arvu kontrollimiseks. Neid analüüse korratakse ravi ajal teatud ajavahemike järel.

Vereanalüüsid maksafunktsiooni kontrollimiseks Eltrombopaag võib põhjustada maksakahjustusele viitavaid vereanalüüsi tulemusi – teatud maksaensüümide, eriti bilirubiini ja alaniini/aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemist. Kui te saate interferoonil põhinevat ravi koos Eltrombopag STADA’ga, mis ravib C-hepatiidist põhjustatud madalat trombotsüütide arvu, võivad mõned maksahaigused halveneda.

Vereanalüüsid maksafunktsiooni kontrollimiseks tehakse enne Eltrombopag STADA’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Kui nende ainete sisaldus suureneb liiga palju või kui teil tekivad teised maksakahjustuse nähud, võib olla vaja Eltrombopag STADA võtmine lõpetada. ➔ Lugege selle infolehe lõigust 4 teavet „Maksaprobleemid“

Vereanalüüsid vereliistakute arvu määramiseks veres Kui te lõpetate Eltrombopag STADA võtmise, langeb tõenäoliselt mõnede päevade jooksul teie vereliistakute arv veres uuesti madalale tasemele. Tuleb kontrollida vereliistakute arvu ning arst arutab teiega vajalikke ettevaatusabinõusid.

Väga kõrge vereliistakute arv veres võib suureneda verehüüvete riski. Verehüübed võivad tekkida ka normaalse või isegi madala vereliistakute arvu puhul. Arst kohandab Eltrombopag STADA annust, et

vereliistakute arv ei muutuks liiga kõrgeks.

Te peate kohe otsima arstiabi, kui teil ilmnevad verehüübe tekkele viitavad sümptomid,

milleks on:

• turse, valu või hellus ühes jalas;
• järsku tekkiv õhupuudus, eriti koos kaasneva terava valuga rinnus või kiire hingamine;
• kõhuvalu, kõhu suurenemine, veri teie väljaheites.

Analüüsid teie luuüdi funktsiooni kontrollimiseks Patsientidel, kellel on probleemid luuüdiga, võivad eltrombopaagi-sarnased ravimid muuta need probleemid halvemaks. Luuüdi muutuste nähud võivad ilmneda vereanalüüsi vastustes kõrvalekalletena normväärtustest. Teie arst võib teha analüüse ka otse luuüdist, et kontrollida seda ravi ajal Eltrombopag STADA’ga.

Analüüsid seedetrakti veritsuse tuvastamiseks Kui te saate interferoonil põhinevat ravi koos Eltrombopag STADA’ga, jälgitakse teid pärast Eltrombopag STADA’ga ravi lõpetamist maos või soolestikus tekkivale veritsusele viitavate mis tahes nähtude või sümptomite suhtes.

Südmetöö jälgimine Teie arst võib pidada vajalikuks jälgida teie südant ravi ajal Eltrombopag STADA’ga ja teha elektrokardiogrammi (EKG).

Eakad (65-aastased ja vanemad) Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Eltrombopag STADA kasutamisel on vajalik ettevaatus, kui olete 65-aastane või vanem.

Lapsed ja noorukid Eltrombopag STADA’t ei soovitata kasutada alla 1-aastastel ITP-ga lastel. Samuti ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel patsientidel, kelle madal trombotsüütide arv on tingitud C-hepatiidist või raskest aplastilisest aneemiast.

Muud ravimid ja Eltrombopag STADA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Siia alla kuuluvad käsimüügiravimid ja vitamiinid.

Mõnel sageli kasutataval ravimil on koostoimeid Eltrombopag STADA’ga – nii retsepti- kui käsimüügiravimitel ja mineraalainetel. Nendeks on:

• antatsiidid, mida kasutatakse seedehäirete, kõrvetiste või maohaavandite raviks (vt ka „Millal ravimit võtta“ lõigus 3);
• statiinideks nimetatud ravimid, mida kasutatakse vere kolesteroolisisalduse langetamiseks;
• mõned ravimid, mida kasutatakse HIV infektsiooni raviks, nt lopinaviir ja/või ritonaviir;
• tsüklosporiin, mida kasutatakse siirdamiste või immuunsüsteemi haiguste korral;
• mineraalained, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink, mis võivad sisalduda vitamiinide ja mineraalainete preparaatides (vt ka „Millal ravimit võtta“ lõigus 3);
• vähiravimid, näiteks metotreksaat ja topotekaan.

➔ Teavitage arsti, kui te võtate mõnda neist ravimitest. Mõnda neist ei tohi võtta koos Eltrombopag STADA’ga või on vaja korrigeerida annust või muuta nende võtmise aega. Arst vaatab üle teie poolt kasutatavad ravimid ja soovitab vajadusel sobivaid asendusravimeid.

Kui te võtate samaaegselt ka ravimeid verehüüvete tekke vältimiseks, esineb suurem risk veritsuse tekkeks. Teie arst arutab seda teiega.

Kui te võtate kortikosteroide, danasooli ja/või asatiopriini, võite te vajada nende ravimite väiksemaid annuseid või tuleb nende võtmine lõpetada Eltrombopag STADA võtmise ajaks.

Eltrombopag STADA koos toidu ja joogiga Ärge võtke Eltrombopag STADA’t koos piimatoodetega (söök või jook), sest piimatoodetes sisalduv kaltsium mõjutab ravimi imendumist. Täiendava informatsiooni saamiseks vt lõik 3 „Millal ravimit võtta“.

Rasedus ja imetamine Ärge kasutage Eltrombopag STADA’t, kui olete rase, välja arvatud juhul, kui arst seda spetsiaalselt soovitab. Eltrombopaagi toime raseduse ajal ei ole teada.

• Teavitage arsti sellest, kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete last saada.
• Eltrombopag STADA võtmise ajal tuleb raseduse vältimiseks kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.
• Kui siiski rasestute ravi ajal Eltrombopag STADA’ga, rääkige sellest oma arstile.

Eltrombopag STADA võtmise ajal ei tohi last rinnapiimaga toita. Ei ole teada, kas Eltrombopag STADA eritub rinnapiima. ➔ Kui te toidate last rinnapiimaga või plaanite seda teha, rääkige sellest oma arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eltrombopag STADA võib teil põhjustada pearinglust ja teisi kõrvaltoimeid, mis pärsivad teie tähelepanu. ➔ Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui te ei ole kindel, kuidas ravim teile mõjub.

Eltrombopag STADA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eltrombopag STADA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ärge muutke Eltrombopag STADA annust ega manustamiskeemi, välja arvatud juhul, kui teie arst või apteeker soovitab seda muuta. Kui te võtate Eltrombopag STADA’t, olete te vastava haiguse ravis kogenud arsti jälgimise all.

Kui palju ravimit võtta

Immuuntrombotsütopeenia ravi Täiskasvanud ja lapsed (6 kuni 17 aastat) – soovitatav algannus on üks Eltrombopag STADA 50 mg tablett ööpäevas. Kui olete Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu, võib olla vaja ravi alustada väiksema annusega 25 mg.

Lapsed (1 kuni 5 aastat) – soovitatav algannus lastele on üks Eltrombopag STADA 25 mg tablett üks kord ööpäevas.

C-hepatiidi raviks Täiskasvanud – soovitatav algannus C-hepatiidiga patsientidele on üks Eltrombopag STADA 25 mg tablett ööpäevas. Kui olete Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu, alustage ravi sama 25 mg annusega.

Raske aplastilise aneemia raviks Täiskasvanud – soovitatav algannus on üks Eltrombopag STADA 50 mg tablett ööpäevas. Kui olete Ida- Aasia/Kagu-Aasia päritolu, alustage ravi väiksema annusega 25 mg.

Eltrombopag STADA toime avaldumiseks võib kuluda 1 kuni 2 nädalat. Sõltuvalt ravivastusest Eltrombopag STADA’le võib arst soovitada ööpäevase annuse muutmist.

Kuidas tablette võtta Neelake tablett tervelt koos vähese veega.

Ainult 25 mg ja 50 mg Eltrombopag STADA puhul: tableti saab jagada võrdseteks annusteks

Millal ravimit võtta

Veenduge, et:

• 4 tundi enne Eltrombopag STADA võtmist

• ja 2 tundi pärast Eltrombopag STADA võtmist

te ei tarvita midagi järgnevast loetletust:

• piimatooteid, nagu juust, või, jogurt või jäätis;

• piima või piimakokteile, piima, jogurtit või koort sisaldavaid jooke;
• antatsiide, mis on rühm seedehäirete ja kõrvetiste ravimeid;
• mõningaid mineraalainete ja vitamiinide preparaate, mille koostisse kuuluvad raud, kaltsium,

magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Vastasel korral ei imendu ravim teie organismi õigesti.

Lisainformatsiooni saamiseks sobivate toitude ja jookide kohta rääkige oma arstiga.

Kui te võtate Eltrombopag STADA’t rohkem, kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust arsti või apteekriga. Võimalusel näidake neile ravimi pakendit või käesolevat infolehte. Teid jälgitakse võimalike kõrvaltoimete suhtes ning vajadusel alustatakse koheselt sobiva raviga.

Kui te unustate Eltrombopag STADA’t võtta Võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke rohkem kui üks Eltrombopag STADA annus ööpäevas.

Kui te lõpetate Eltrombopag STADA võtmise Ärge lõpetage Eltrombopag STADA võtmist ilma arstiga nõu pidamata. Kui arst soovitab ravi lõpetada, kontrollitakse teie vereliistakute arvu üks kord nädalas nelja nädala jooksul. Vt ka „Veritsus või verevalumid pärast ravi lõpetamist“ lõigus 4. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tähelepanu vajavad sümptomid: külastage arsti Eltrombopag STADA’t kas immuuntrombotsütopeemia või C-hepatiidi tõttu tekkinud madala vereliistakute

arvu raviks võtvatel patsientidel võivad tekkida potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete nähud. Oluline on arstile öelda, kui teil tekivad järgmised sümptomid.

Kõrge risk verehüüvete tekkeks Mõnedel inimestel võib olla suurem risk verehüüvete tekkeks ja eltrombopaagi-sarnased ravimid võivad teha selle probleemi hullemaks. Järsku tekkiv veresoone ummistus verehüübest on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime ja võib tekkida kuni ühel inimesel 100-st.

Otsige otsekohe meditsiinilist abi, kui teil tekivad järgmised verehüüvetele viitavad nähud ja sümptomid:

• turse, valu, kuumatunne, punetus või hellus ühes jalas;
• järsku tekkiv hingeldus, eriti kui see esineb koos terava valuga rindkeres või kiire hingamine;
• kõhuvalu (maovalu), kõhu suurenemine, veri väljaheites.

Maksahäired Eltrombopaag võib põhjustada muutusi, mida saab jälgida vereanalüüsidega ja mis võivad olla maksakahjustuse tunnusteks (ensüümide sisalduse suurenemine vereanalüüsis), need esinevad sageli ja võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st. Teised maksaprobleemid esinevad aeg-ajalt ja need võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st.

Kui teil esineb mõni nendest maksaprobleemidele viitavatest nähtudest:

• naha või silmavalgete kollasus (ikterus);
• ebatavaliselt tume uriin,

➔ rääkige otsekohe oma arstile.

Veritsus või verevalumid pärast ravi lõpetamist Kahe nädala jooksul pärast Eltrombopag STADA’ga ravi lõpetamist väheneb vereliistakute arv veres tavaliselt ravieelse tasemeni. Madalama trombotsüütide arvu korral võib suureneda risk veritsuste või verevalumite tekkeks. Arst kontrollib teie trombotsüütide arvu vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist Eltrombopag STADA’ga. ➔ Teatage oma arstile, kui teil tekivad pärast Eltrombopag STADA’ga ravi lõpetamist verevalumid või verejooksud.

Mõnel patsiendil võib pärast ravi lõpetamist peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga olla probleeme seedetrakti veritsusega. Sümptomid on:

• must tõrvataoline väljaheide (väljaheite värvuse muutus on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, mis võib tekkida kuni ühel inimesel 100-st);
• teil on väljaheites verd;
• te oksendate verd või kohvipaksu-taolist massi.

➔ Rääkige otsekohe oma arstile, kui teil tekib mõni loetletud sümptomitest.

Eltrombopaagi raviga seoses on immuuntrombotsütopeeniaga täiskasvanud patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st:

• külmetushaigus;
• iiveldus;
• kõhulahtisus;
• köha;
• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede nakkus (ülemiste hingamisteede infektsioon);
• seljavalu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis avalduvad vereanalüüsides:

• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine [alaniini aminotransferaas (ALAT)].

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st:

• lihasvalu, lihaskrambid;

• luuvalu;
• vererohke menstruatsioon;
• kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel;
• silmaprobleemid, sealhulgas kõrvalekalded silmatestides, kuivsilmsus, silmavalu ja ähmane nägemine;
• oksendamine;
• gripp;
• ohatis;
• kopsupõletik;
• ninakõrvalkoobaste ärritus ja põletik (turse);
• kurgumandlite põletik (turse) ja infektsioon;
• kopsu-, ninakõrvalkoobaste-, nina- ja kurgupõletik;
• igemepõletik;
• söögiisu kaotus;
• kipitus, surin või tuimus (sipelgate jooksmise tunne);
• vähenenud nahatundlikkus;
• uimasus;
• kõrvavalu;
• ühe jala (tavaliselt sääre) valu, turse ja hellus ühes jalas (tavaliselt sääremarjas) koos sooja nahaga kahjustatud piirkonnas (süvaveenitromboosi nähud);
• veresoone purunemisest tekkinud piirdunud turse, mis on täidetud verega (hematoom);
• kuumahood;
• suu probleemid, sh suukuivus ja -valulikkus, keele tundlikkus, veritsevad igemed, suuhaavandid;
• nohu;
• hambavalu;
• kõhuvalu;
• maksanäitajate normist kõrvalekalded;
• nahamuutused, sealhulgas liighigistamine, sügelev ümbritsevast nahapinnast kõrgem lööve, punased täpid, naha väljanägemise muutused;
• juuste väljalangemine;
• vahutav, kobrutav või „mullikestega“ uriin (märgid sellest, et uriinis on valku);
• kõrge kehatemperatuur, kuumatunne;
• rinnavalu;
• nõrkuse tunne;
• unehäired, depressioon;

• migreen;
• nägemise halvenemine;
• peapööritus (vertiigo);
• kõhugaasid.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis avalduvad vereanalüüsides:

• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);
• vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia);
• vere valgeliblede arvu vähenemine;
• hemoglobiinisisalduse vähenemine;
• eosinofiilide arvu suurenemine;
• vere valgeliblede arvu suurenemine (leukotsütoos);
• kusihappe sisalduse suurenemine;
• kaaliumisisalduse vähenemine;
• kreatiniinisisalduse suurenemine;
• aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine;

• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine [aspartaadi aminotransferaas (ASAT)];
• bilirubiini (maksas toodetava aine) sisalduse suurenemine veres;
• teatud valkude sisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st:

• allergiline reaktsioon;
• südame teatud osa verevarustuse lakkamine;
• järsku tekkiv õhupuudus, eriti kui sellega kaasneb terav valu rinnus ja/või kiire hingamine, mis võivad olla verehüüvete tekke tunnusteks kopsudes (vt „Kõrge risk verehüüvete tekkeks“ eespool lõigus 4);
• kopsu teatud osa talitluse lakkamine, mida põhjustab kopsuarteri sulgus;
• võimalik valu, turse ja/või punetus veeni piirkonnas, mis võivad olla verehüübe nähtudeks veenis;
• naha kollasus ja/või kõhuvalu, mis võivad olla sapijuha ummistuse, maksakahjustuse, maksa põletikulise kahjustuse nähud (vt „Maksahäired“ lõigus 4 eespool);
• ravimitest põhjustatud maksakahjustus;
• südametegevuse kiirenemine, ebakorrapärane südametegevus, naha värvuse muutumine sinakaks, südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine), mis võivad olla südame ja veresoonte kahjustuse tunnuseks;
• verehüübed;
• õhetus;
• liigeste valu ja turse, mis on põhjustatud kusihappest (podagra);
• huvipuudus, meeleolu muutused, raskesti lõpetatavad või ootamatud nutuhood;
• tasakaaluhäired, kõnehäired ja närvitalitluse muutused, värisemine;
• naha valulikkus või tundehäired;
• ühe kehapoole halvatus;
• auraga migreen;
• närvikahjustus;
• veresoonte laienemine või paisumine, mis põhjustab peavalu;
• silmaprobleemid, sh suurenenud pisaraeritus, silmaläätse tuhmumine (kae), võrkkesta veritsus, silmade kuivus;
• nina, kurgu ja ninakõrvalkoobaste probleemid, une ajal esinev hingamisraskus;
• villid/haavandid suus ja kurgus;
• söögiisu kaotus;
• seedetrakti häired, sealhulgas sage roojamine, toidumürgitus, veriroe, veriokse;
• pärakuveritsus, rooja värvuse muutus, kõhupuhitus, kõhukinnisus;
• suuprobleemid, sealhulgas kuiv või valulik suu, keelevalu, veritsevad igemed, ebameeldiv tunne suus;
• päikesepõletus;
• kuumatunne, ärevustunne;
• haavaümbruse punetus või turse;
• nahasisene verejooks kateetri (selle olemasolul) ümbruses;
• võõrkehatunne;
• neeruprobleemid, sealhulgas: neerupõletik, sagenenud öine urineerimine, neerupuudulikkus, vere valgeliblede esinemine uriinis;
• külm higi;
• üldine halb enesetunne;

• nahainfektsioon;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, nahapunetus, sügelus ja higistamine;
• lihasnõrkus;
• pärasoole- ja jämesoolevähk.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed, mis avalduvad vereanalüüsides:

• vere punaliblede kuju muutused;
• vere arenevate valgeliblede ilmumine verre, mis võib viidata teatud haigustele;
• vereliistakute arvu suurenemine;

• kaltsiumisisalduse vähenemine;
• vere punaliblede ülemäärasest lagunemisest tingitud vere punaliblede arvu vähenemine (hemolüütiline aneemia);
• müelotsüütide arvu suurenemine;
• kepptuumaliste neutrofiilide koguarvu suurenemine;
• vere uureasisalduse suurenemine;
• uriini valgusisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse suurenemine;
• üldvalgu sisalduse suurenemine;
• vere albumiinisisalduse vähenemine;
• uriini pH taseme tõus;
• hemoglobiinitaseme suurenemine.

Eltrombopaagi raviga seoses on immuuntrombotsütopeeniaga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) teatatud järgmistest täiendavatest kõrvaltoimetest: Kui mõni nendest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, teatage sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel lapsel 10-st:

• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede infektsioon, külmetus (ülemiste hingamisteede infektsioon);
• kõhulahtisus;
• kõhuvalu;
• köha;
• kõrge kehatemperatuur;
• iiveldus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni ühel lapsel 10-st:

• uneprobleemid (unetus);
• hambavalu;
• nina- ja kurguvalu;
• sügelev, vesine nohu või kinnine nina;
• kurguvalu, vesine nohu, ninakinnisus ja aevastamine;
• suuprobleemid, sealhulgas kuiv või valulik suu, tundlik keel, veritsevad igemed, suuhaavandid.

Kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel on seoses eltrombopaagi raviga koos peginterferooni ja ribaviriiniga teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st:

• peavalu;
• söögiisu kaotus;
• köha;
• iiveldus, kõhulahtisus;
• lihasvalu, lihasnõrkus;
• sügelus;
• väsimus;
• palavik;
• ebatavaline juuste väljalangemine;
• nõrkus;
• gripilaadne haigus;
• jalgade või käte turse;
• külmavärinad.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis avalduvad vereanalüüsides:

• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia).

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 10st:

• kuseteede põletik;

• nina-kõrvalkoobaste, neelu ja suu põletikud, gripilaadsed sümptomid, suukuivus, suuvalu või -põletik, hambavalu;
• kehakaalu langus;
• unehäired, ebatavaline uimasus, depressioon, ärevus;
• pearinglus, tähelepanu- ja mäluhäired, meeleolu muutused;
• maksakahjustusele järgnev ajutalitluse vähenemine;
• kipitus või tuimus kätes või jalgades;
• palavik, peavalu;
• silmaprobleemid, sealhulgas silmaläätse tuhmumine (kae), silmade kuivus, väikesed kollased kogumid võrkkestal, silmavalgete kollasus;
• võrkkesta veritsus;
• peapööritus (vertiigo);
• kiire või ebaregulaarne südamerütm (palpitatsioonid), hingeldus;
• ha, millega kaasneb limaeritus, vesine nina, gripp, ohatis, kurguvalu ja ebamugavustunne neelamisel;
• seedetrakti probleemid, sh oksendamine, kõhuvalu, seedehäired, kõhukinnisus, maopais, maitsetundlikkuse häired, pärasoole veenikomud (hemorroidid), kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus, veresoonte paisumine ja söögitoruverejooks;
• hambavalu;
• maksaprobleemid, sh maksakasvaja, silmavalgete või naha kollasus (ikterus), ravist tingitud maksakahjustus (vt „Maksahäired“ lõigus 4 eespool);
• nahaprobleemid, sealhulgas lööve, kuiv nahk, ekseem, naha punetus, sügelus, liighigistamine, naha kasvajalised moodustised, juuste väljalangemine;
• liigesevalu, seljavalu, luuvalu, valu jäsemetes (kätes, jalgades, käe- või jalalabades), lihasspasmid;
• ärrituvus, üldine halb enesetunne, nahareaktsioon, nagu süstekoha punetus või turse ja valu, valu ja ebamugavustunne rindkeres, vedeliku kogunemine kehasse või jäsemetesse, põhjustades turset;
• nina, ninakõrvalkoobaste, kurgu ja ülemiste hingamisteede infektsioon, külmetus (ülemiste hingamisteede infektsioon), kopsutorusid vooderdava limaskesta põletik;
• depressioon, ärevus, uneprobleemid, närvilisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mis avalduvad vereanalüüsides:

• veresuhkru (glükoos) sisalduse suurenemine;
• vere valgeliblede arvu vähenemine;
• neutrofiilide arvu vähenemine;
• verealbumiini sisalduse vähenemine;
• hemoglobiini sisalduse vähenemine;
• bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine;
• verehüübimist kontrollivate ensüümide muutused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed Need võivad tekkida kuni 1 inimesel 100st:

• valulik urineerimine;
• südame rütmihäired (QT-intervalli pikenemine);
• kõhugripp (gastroenteriit), kurguvalu;
• villid/haavandid suus, maopõletik;
• nahamuutused, sh naha värvuse muutus, naha koorumine, nahapunetus, sügelus, kahjustus ja öine higistamine;
• maksaveeni verehüübed (võimalik maksa ja/või seedesüsteemi kahjustus);
• ebanormaalne verehüübimine väikestes veresoontes koos neerupuudulikkusega;
• lööve, hematoomid süstekohal, ebamugavustunne rindkeres;

• vere punaliblede ülemäärasest lagunemisest tingitud vere punaliblede arvu vähenemine (hemolüütiline aneemia);
• segasus, ärrituvus;
• maksapuudulikkus.

Seoses raske aplastilise aneemiaga on eltrombopaagi kasutavatel patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: Kui need kõrvaltoimed muutuvad tõsisteks, rääkige sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st.

• köha
• peavalu

• suu- ja kurguvalu
• kõhulahtisus
• iiveldus
• liigesevalu (artralgia)
• jäsemevalu (kätes, jalgades, käelabades ja jalalabades)
• pearinglus
• tugev väsimus
• palavik
• külmavärinad
• silmade sügelus
• villid suus
• igemeveritsus
• kõhuvalu
• lihasspasmid

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed, mis on nähtavad vereanalüüsides

• luuüdi rakkude ebanormaalsed muutused
• maksaensüümide aktiivsuse tõus [aspartaadi aminotransferaas (ASAT)]

Sageli esinevad kõrvaltoimed Need võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st.

• ärevus
• depressioon
• külmatunne
• üldine haiglane tunne
• silmaprobleemid, sh nägemishäired, ähmane nägemine, silmaläätsede tuhmumine (kae), plekid või ladestused silmas (klaaskeha hõljumid), kuivsilmsus, silma sügelus, silmavalgete või naha kollasus
• ninaverejooks
• seedetrakti häired, sh neelamisraskus, valu suuõõnes, keele turse, oksendamine, isutus, valu/ebamugavustunne maos, mao turse, soolegaasid, kõhukinnisus, soolemotoorika häire, mis võib põhjustada kõhukinnisust, kõhupuhitust, kõhulahtisust ja/või ülal nimetatud sümptomeid, väljaheite värvuse muutus
• minestus
• nahaprobleemid, sh väikesed punased või lillakad plekid, mis on põhjustatud nahasisesest veritsusest (täppverevalumid), sügelus, nõgestõbi, nahakahjustus
• seljavalu
• lihasvalu
• luuvalu
• nõrkus (asteenia)
• alajäsemate turse, mis on tingitud sinna kogunenud vedelikust
• uriini värvuse muutus
• põrna verevarustuse katkestus (põrnainfarkt)

• vesine nohu

Sageli esinevad kõrvaltoimed, mida näitavad vereanalüüsid

• lihaste lagunemisest tekkinud ensüümide (kreatiinfosfokinaasi) taseme tõus
• raua kogunemine organismi (raua ülekoormus)
• veresuhkru taseme langus (hüpoglükeemia)
• vere bilirubiini (maksas toodetav aine) sisalduse tõus
• vere valgeliblede arvu vähenemine

Teadmata sagedusega kõrvaltoimed Olemasolevate andmete põhjal ei saa esiemissagedust hinnata.

• naha värvuse muutus
• naha tumenemine
• ravimitest tingitud maksakahjustus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekriga või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eltrombopag STADA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6 Pakendi sisu ja muu teave

Toimeaine on eltrombopaag (eltrombopaagolamiinina).

Eltrombopag STADA 25 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile. Eltrombopag STADA 50 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 50 mg eltrombopaagile. Eltrombopag STADA 75 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 75 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag STADA 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon K90, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), magneesiumstearaat.

Tableti kate Polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk

Eltrombopag STADA 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon K90, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), magneesiumstearaat.

Tableti kate Polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, kollane raudoksiid (E172, punane raudoksiid (E172)

Eltrombopag STADA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos, mannitool, povidoon K90, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), magneesiumstearaat.

Tableti kate Polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, kollane raudoksiid (E172

Kuidas Eltrombopag STADA välja näeb ja pakendi sisu

Eltrombopag STADA 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või kahvatukollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on murdesälk, murdmisel tumepunane või pruun.

Eltrombopag STADA 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruun ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on murdesälk, murdmisel tumepunane või pruun.

Eltrombopag STADA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett

Eltrombopag STADA on saadaval 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavates blistrites või perforeeritud üksikannuse blistrites, mis sisaldavad 14x1, 28x1 või 84x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa Tootja Stada Arzneimittel AG Stadastrase 2-18 Bad Vilbel, 61118 Saksamaa

Stada Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 Viin, 1190 Austria

Clonmel Healthcare Limited Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary, E91 D768 Iirimaa

Centrafarm Services B.V. Van De Reijtstraat 31 E Breda, 4814 NE Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

UAB „STADA Baltics“ Goštauto 40A 03163 Vilnius, Leedu Tel: +370 52603926 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag STADA, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag STADA, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag STADA, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Eltrombopag STADA 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag STADA 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 50 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag STADA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 75 mg eltrombopaagile.

INN. Eltrombopagum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Eltrombopag STADA 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või kahvatukollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on murdesälk, murdmisel tumepunane või pruun, läbimõõt ligikaudu 7 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Eltrombopag STADA 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruun ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on murdesälk, murdmisel tumepunane või pruun, läbimõõt ligikaudu 9 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Eltrombopag STADA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõt ligikaudu 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanutel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest on möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanutel, kui trombotsütopeenia tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Omandatud raske aplastilise aneemia ravi täiskasvanutel, kelle haigus ei ole allunud eelnevalt immunosupressiivsele ravile või kes on saanud varasem saanud intensiivset ravi ning kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ning selle komplikatsioonide ravikogemusega arst ja toimuma tema järelevalve all.

Annustamine Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagi ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaag on saadaval suukaudse suspensiooni pulbrina teiste kaubanimede all. Suukaudse suspensiooni pulbri kasutamisel võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi, tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu. (Primaarne) immuuntrombotsütopeenia Trombotsüütide arvu saavutamiseks ja hoidmiseks tasemel ≥ 50 000/μl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1…2 nädala jooksul pärast ravi algust eltrombopaagiga ning langenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi väiksema annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust kohandada, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl, mis on vajalik veritsuse riski vähendamiseks. Annust 75 mg ööpäevas ei tohi ületada.

Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni analüüse ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb üks kord nädalas kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu, ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 000/μl vähemalt 4 nädala jooksul). Seejärel tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata üks kord kuus.

Tabel 1 Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotsütopeeniaga (primary immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus

< 50 000/μl pärast vähemalt 2- Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas*.

≥ 50 000/μl kuni ≤ 150 000/μl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi

> 150 000/μl kuni ≤ 250 000/μl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et

> 250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada trombotsüütide

* Patsientidel, kes võtavad 25 mg elt rombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ◆ Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12 5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti.

Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilisel vajadusel tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida ravi ajal eltrombopaagiga trombotsüütide arvu ülemäärast suurenemist.

Vajalik on oodata vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide vastusele, enne kui saab kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks. Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst. Patsiente, kellel ei ole põrna eemaldatud, tuleb seejuures hinnata splenektoomia suhtes. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõikide vastavate kaasuvalt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtete vastavate ohutusalaste lõikude või vastunäidustustega.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1 nädala jooksul pärast eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagi ravi eesmärk on saavutada viirusevastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusevastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära hemorraagiliste komplikatsioonide risk (tavaliselt ligikaudu 50 000...75 000/μl). Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000/μl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Algne raviskeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi 25 mg annusega üks kord ööpäevas. Ida-Aasia või Kagu-Aasia

päritoluga HCV-ga patsientidel või kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusevastase ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusevastase ravi alustamist tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb eltrombopaagi annuse kohest kohandamist vältida (vt tabel 2).

Viirusevastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb iganädalaselt kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv, tavaliselt ligikaudu 50 000…75 000/μl. Seejärel tuleb igakuiselt hinnata täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku eesmärkväärtuse, võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Ületada ei tohi annust 100 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas.

Tabel 2 Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV-ga patsientidel viirusevastase ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/μl pärast vähemalt 2- Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse nädalast ravi annuseni 100 mg ööpäevas. ≥ 50 000/μl kuni ≤ 100 000/μl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et vältida > 100 000/μl kuni ≤ 150 000/μl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et > 150 000/μl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide arvu

* 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas võtvatel patsientidel tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeva. ◆ Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv langeda, seega tuleb eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest hoiduda. Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv suurenenud viirusevastase ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Viirusevastase ravi lõpetamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada, välja arvatud juhul kui on õigustatud teistsugune otsus. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja või olulised muutused maksafunktsiooni näitajates.

Raske aplastiline aneemia

Algne raviskeem Eltrombopaagi tuleb alguses manustada annusena 50 mg ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel tuleb ravi eltrombopaagiga alustada vähendatud annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil esinevad 7. kromosoomi tsütogeneetilised kõrvalekalded.

Jälgimine ja annuse kohandamine Hematoloogiliseks vastuseks on vajalik annuse tiitrimine, tavaliselt kuni 150 mg-ni, milleks võib kuluda kuni 16 nädalat pärast ravi alustamist eltrombopaagiga (vt lõik 5.1). Vajadusel tuleb

eltrombopaagi annust iga 2 nädala tagant kohandada 50 mg kaupa, et saavutada trombotsüütide arvu eesmärkväärtus ≥ 50 000/µl. 25 mg üks kord ööpäevas võtvatel patsientidel tuleb annus tõsta kõigepealt 50 mg-ni ööpäevas ning seejärel suurendada annust 50 mg kaupa. Annus ei tohi olla suurem kui 150 mg ööpäevas. Kogu ravi vältel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt jälgida kliinilist hematoloogia ja maksa analüüse ning kohandada eltrombopaagi annustamisskeemi vastavalt trombotsüütide arvule, nagu esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Eltrombopaagi annuse kohandamised raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt 2-nädalast ravi Suurendada ööpäevast annust 50 mg kaupa

≥ 50 000/µl kuni 150 000/µl Trombotsüütide arvu säilitamiseks kasutada ≥ 150 000/µl kuni ≤250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 50 mg kaupa. Selle > 250 000/µl Lõpetada ravi eltrombopaagiga vähemalt üheks

Annuse vähendamine kolme komponendi (leukotsüüdid, erütrotsüüdid ja trombotsüüdid) vastusega patsientidel Patsientidel, kes saavutavad kolme komponendi vastuse, mis kestab vähemalt 8 nädalat ning on seejuures ülekannetest sõltumatud, vähendada eltrombopaagi annust 50% võrra. Kui vererakkude arv püsib vähendatud annusega 8 nädala jooksul stabiilne, tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetada ning verepilti jälgida. Kui trombotsüütide arv langeb < 30 000/µl, hemoglobiin < 9 g/dl või neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 109/l, võib eltrombopaagiga ravi taasalustada endise toimiva annusega.

Ravi lõpetamine Kui pärast 16-nädalast ravi eltrombopaagiga ei ole tekkinud hematoloogilist vastust, tuleb ravi lõpetada. Uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete avastamisel tuleb hinnata, kas eltrombopaagiga ravi jätkamine on asjakohane (vt lõigud 4.4 j 4.8). Ülemääraste trombotsüütide arvu (nagu kirjeldatud tabelis 3) või oluliste kõrvalekallete korral maksafunktsiooni analüüsides, on vajalik eltrombopaagiga ravi lõpetamine (vt lõik 4.8).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatusega ja hoolika jälgimise tingimustes, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Eltrombopaagi ei tohi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4).

Kui maksakahjustusega ITP-ga patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel, kellel on kerge maksafunktsiooni kahjustus (Childi-Pugh’ skoor ≤ 6) ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 2-nädalase intervalli möödumist.

Kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeeniaga patsientidel, keda ravitakse eltrombopaagiga, on suurenenud risk kõrvaltoimete, sh maksa dekompensatsiooni ja trombembooliliste tüsistuste (TET), tekkeks kas invasiivseks protseduuriks ettevalmistamisel või HCV-ga patsientidel, kes saavad viirusevastast ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP-ga patsientidel on andmeid vähe ning üle 85-aastaste ITP-ga patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole tuvastanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate isikute suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nendel patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Ida-Aasia ja Kagu-Aasia patsiendid Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga täiskasvanutel ja lastel, sealhulgas maksakahjustusega patsientidel, tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida edasise annuse muutmise standardkriteeriume.

Lapsed Eltrombopag STADA’t ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV- ga seotud trombotsütopeenia või raske aplastilise aneemiaga (RAA) lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiide, piimatooteid (või teisi kaltsiumisisaldusega toiduaineid) või polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferoonipõhise raviga saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (defineeritud kui väike albumiinisisaldus ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (MELD, Model for End Stage Liver Disease) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete, sh potentsiaalselt letaalse maksa dekompensatsiooni ja trombemboolia, tekkeks. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadava kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [PVR] saavutanud patsientide osakaal) erinevus platseebost mõõdukas. Nendel patsientidel tohib ravi eltrombopaagiga alustada ainult arst, kellel on kogemus kaugelearenenud HCV ravis, ning ainult juhul, kui trombotsütopeenia riskid või viirusevastase ravi mitterakendamine nõuavad sekkumist. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, on vajalik nende patsientide hoolikas jälgimine. Kombinatsioon otsese toimega viirusevastaste ainetega Ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis kroonilise C-hepatiidi infektsiooni raviks näidustatud otsese toimega viirusevastaste ainetega ei ole tõestatud.

Maksatoksilisuse risk Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja tõsist hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiini sisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning üks kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiinisisalduse suurenemise korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni analüüsides tuleb neid korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või ≥ 3 korda üle algväärtuse või > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt suurenenud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib ≥ 4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini suurenemine või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP ja RAA-ga patsientidel tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele on vajalik patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga) Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgida tuleb patsiente, kellel on väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfainterferooniga. Kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel esines maksa dekompensatsiooni (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadava kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [PVR] saavutanud patsientide osakaal) erinevus platseebost tagasihoidlik. Nendele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast kasu/riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada siis, kui viirusevastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu.

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused Platseebokontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeenilised HCV-ga patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n = 1439), täheldati 38-l eltrombopaagi saanud patsiendil 955-st (4%) ja 6-l platseebot saanud patsiendil 484-st (1%) trombemboolilisi tüsistusi (TET). Teatatud trombootilised/trombemboolilised tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TET-test olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõpuks. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TET mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Mingit spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TET juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TET tekkeks kui nendel, kellel albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TET tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TET nähtude ja sümptomite suhtes.

On leitud, et TET risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. Trombemboolilised tüsistused tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte väikese ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sealhulgas, kuid mitte ainult pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), suur vanus, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgiks seatud taseme (vt lõik 4.2) Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk mis tahes etioloogiaga TET tekkeks. Kliinilises uuringus ravile allumatu RAA patsientidega ei tuvastatud ühtki TET juhtumit, kuid nende juhtude esinemise riski ei saa sel populatsioonil välistada seoses ravile eksponeeritud patsientide piiratud arvuga. Kuna suurim kinnitatud annus on näidustatud RAA patsientidele (150 mg ööpäevas) ning olenevalt reaktsiooni olemusest võib sel patsiendipopulatsioonil esineda TET-i.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse sobivaks, on eltrombopaagi manustamisel maksakahjustusega patsientidele vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb verejooksurisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida verejooks. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida üks kord nädalas 4 nädala jooksul.

HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes.

Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud. Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb üks kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga. Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, sh uurimist fibroosi suhtes.

Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nagu müelodüsplastiliste sündroomide (myelodysplastic syndrome, MDS) progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal. TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS-ga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist ägedaks müeloidleukeemiaks (ÄML).

ITP või RAA diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS-i diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja neil, kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

MDS-ist tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi eltrombopaagi kasutada MDS-ist tingitud trombotsütopeenia raviks.

Tsütogeneetilised kõrvalekalded ja progresseerumine MDL-ks/ÄML-ks RAA patsientidel Teadaolevalt esineb RAA patsientidel tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid. Ei ole teada, kas eltrombopaag suurendab RAA patsientidel tsütogeneetiliste kõrvalekallete riski. Ravile allumatu RAA II faasi kliinilises uuringus, milles kasutati eltrombopaagi algannust 50 mg ööpäevas (suurendati iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni ööpäevas) (ELT112523), oli uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemissagedus 17,1%-l täiskasvanutest [7/41 (kusjuures neist neljal esinesid muutused 7. kromosoomis)]. Tsütogeneetilise kõrvalekalde tekkeni kulunud mediaanaeg uuringus oli 2,9 kuud.

II faasi kliinilises uuringus ravile allumatu RAA patsientidega, milles kasutati eltrombopaagi annuses 150 mg ööpäevas (etnose või vanusega seotud muudatustega, kui näidustatud) (ELT116826), oli uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemissagedus 22,6%-l täiskasvanutest [7/31 (kusjuures neist kolmel esinesid muutused 7. kromosoomis)]. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagravi 3. kuul ja ühel patsiendil 6. kuul.

Eltrombopaagiga läbiviidud kliinilistes uuringutes RAA patsientidega diagnoositi 4%-l patsientidest (5/133) MDS. Diagnoosimisaja mediaan oli 3 kuud alates eltrombopaagiga ravi algustamisest.

RAA patsientidel, kelle haigus ei allunud varem immunosupressiivsele ravile või kes on varem saanud

intensiivset immunosupressiivset ravi, on soovitatav teha enne eltrombopaagiga ravi alustamist luuüdi uuringud tsütogeneetika uurimiseks ning edaspidi korrata neid 3 kuud ja 6 kuud pärast ravi. Uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete avastamisel tuleb hinnata, kas ravi jätkamine eltrombopaagiga on asjakohane.

Muutused silmades

Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Platseebokontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavatel trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel (n = 1439) täheldati 8%-l eltrombopaagi ja 5%-l platseeborühma patsientidest olemasoleva(te) katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta verejooksust – enamasti 1. ja 2. raskusaste (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Verejooksud on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine. QT/QTc-intervalli pikenemine

QTc-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel, milles kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc-intervalli pikenemisest on teatatud ITP-ga ja trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc-intervalli pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada. Eltrombopaagi toime kadumine Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat väärtust eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid, sh retikuliini suurenenud sisaldust luuüdis.

Lapsed Ülal loetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka laste puhul.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada mõningaid laboratoorseid analüüse. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib tulemuse õigsust aidata kinnitada kordustestimine mõnel muul meetodil.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toimed teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39 tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 103% (90% usaldusvahemik [CI]: 82...126%) ja AUC 55% (90% CI: 42...69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA 0…∞ reduktaasi inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolikalt statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 substraadid Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24 tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) ega 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri plasmasisaldus.

Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C -i vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedam kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toimed eltrombopaagile Tsüklosporiin Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor), täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Manustamine koos 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Manustamine koos 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 39% ja 24% võrra. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vaja eltrombopaagi annust suurendada. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64...76%) ja C 70% (90% CI: 62...76%) võrra. Eltrombopaagi tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiidide, piimatoodete või mineraalainete preparaatide, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6...26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral. CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni. HCV proteaasi inhibiitorid

Ravimite vastastikuste farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) korduvate annuste manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2).

Koostoime toiduga Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C -i. Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (< 50 mg kaltsiumi) ei muutnud eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65% võrra. 0…∞ max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79% võrra. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, 0…∞ max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14% võrra). Väikese kaltsiumisisaldusega (< 50 mg kaltsiumi) toit, sealhulgas puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) puuviljamahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalorsusest ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Eltrombopag STADA’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Eltrombopag STADA’t ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas eltrombopaag/metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seega ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / jätkamine Eltrombopag STADA’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid võimeid, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel Eltrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n = 763) topeltpimedates platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said eltrombopaagi ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja seljavalu.

Eltrombopaagi ohutust eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) näidati kahes uuringus (n = 171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline topeltpime ja avatud randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n =

63) või platseebot (n = 29) kuni 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul.

PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline astmeliste kohortidega avatud ja topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 44) või platseebot (n = 21) kuni 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3% ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa.

HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ENABLE 1 (TPL103922 n = 716; 715 sai ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) olid randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV infektsiooniga trombotsütopeenilistel patsientidel, kes muus osas vastasid viirusevastase ravi alustamise kriteeriumitele. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said topeltpimedat uuringuravimit ENABLE 1 uuringu 2. osas (eltrombopaag n = 450, platseebo n = 232) ja uuringus ENABLE 2 (eltrombopaag n = 506, platseebo n = 252). Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n = 955 ja platseebo n = 484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, kihelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse.

Raske aplastiline aneemia täiskasvanutel Eltrombopaagi ohutust raske aplastilise aneemia korral hinnati üheharulises avatud uuringus (n=43), milles 11 patsienti (26%) raviti > 6 kuu ja 7 patsienti (16%) > 1 aasta jooksul (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, pearinglus, köha, orofarüngeaalne valu, rinorröa, iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse tõus, liigesevalu, jäsemevalu, lihasspasmid, väsimus ja püreksia.

Kõrvaltoimete loetelu Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N = 763), ITP-ga laste uuringus (N = 171), HCV uuringutes (N = 1520), RAA uuringutes (N = 43) ning turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi

klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ITP uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit ♦, ülemiste hingamisteede infektsioon ♦. infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk. täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, trombotsütopeenia,

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus. Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, vere toitumishäired kusihappesisaduse suurenemine.

Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon.

Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpasteesia, somnolentsus, migreen.

Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu,

Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, peapööritus. kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, Kardiovaskulaarne

Vaskulaarsed häired Sage Süvaveeni tromboos, hematoom, kuumahood.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha ♦. mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus.

Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus †.

Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine kihelemine, kahjustused petehhiad.

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu. kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine,

Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia. rinnanäärme häired

Üldised häired ja Sage Palavik *, rindkerevalu, asteenia. manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus. protseduuri tüsistused ◆ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. † Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminite äge neerupuudulikkus ja neerupuudulikkus kohta

HCV uuringu populatsioon (kombineeritult viirusevastase interferooni ja ribaviriiniga)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon, bronhiit, nasofarüngiit, gripp, suuherpes.

Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad. täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia.

Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine. toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired.

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu.

Silma kahjustused Sage Kae, võrkkesta eksudaat, kuivsilmsus, silmavalgete Kõrva ja labürindi Sage Peapööritus. kahjustused

Südame häired Sage Südamepekslemine. Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha. mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus.

Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, ikterus, ravimitest tingitud

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Naha ja nahaaluskoe Väga sage Kihelus. kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihasevalu. kahjustused Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia neerupuudulikkusega †, Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, manustamiskoha külmavärinad. reaktsioonid

Uuringud Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine, kehakaalu lagus, † Koondtermin eelisterminite oliguuria, neerupuudulikkus ja neerukahjustus kohta

RAA uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Neutropeenia, põrnainfarkt. Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Raua ülekoormus, söögiisu vähenemine, Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon.

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, kae, silmavalge kollasus, Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, orofarüngeaalne valu, rinorröa. mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks. Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, igemeveritsus,

Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, nahalööve, kihelus, urtikaaria, kahjustused nahakahjustus, makuloosne lööve. Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu, jäsemevalu, lihasspasmid. kahjustused Sage Seljavalu, lihasevalu, luuvalu. Neerude ja kuseteede häired Sage Kromatuuria. Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, külmavärinad. manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia, perifeerne turse, üldine halb Uuringud Sage Vere kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanutest (n = 446) 17 patsiendil kokku 19 trombemboolilist tüsistust, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n = 6), kopsuarteri trombemboolia (n = 6), äge müokardiinfarkt (n = 2), ajuinfarkt (n = 2), emboolia (n = 1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n = 288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) seitse portaalveeni süsteemi trombemboolilist tüsistust ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) kolm trombemboolilist tüsistust. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombembooliline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis trombembooliline tüsistus, ei tehtud kindlaks muid spetsiifilisi riskifaktoreid kui trombotsüütide arv > 200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (n = 1439) tekkis TET 955-st eltrombopaagi saanud patsiendist 38-l (4%) ja 484-st platseebot saanud patsiendist 6-l (1%). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TET mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest) (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TET tekkeks kui nendel, kelle albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TET tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel) Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib ravi ajal alfainterferooniga esineda risk maksa dekompensatsiooni tekkeks. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV-ga patsientidel teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda

suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes

(vt lõik 4.4).

Hepatotoksilisus Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP-ga patsientidel täheldati seerumi ALAT-i, ASAT-i aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.4).

Need leiud olid enamasti kerged (1. kuni 2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni kahjustusele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrolliga ITP-ga täiskasvanute uuringus tekkisid ühel platseeborühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Kahes platseebokontrolliga ITP-ga laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) kliinilises uuringus teatati ALAT-i suurenemisest ≥ 3 × üle normi ülemise piiri (× ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7%-l ja platseeborühmas 0%-l patsientidest.

HCV-ga patsientide kahes kontrolliga uuringus teatati ALAT-i või ASAT-i ≥ 3 × ULN näitajast 34%-l eltrombopaagi ja 38%-l platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriinraviga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥ 1,5 × ULN näitajast 76%-l eltrombopaagi ja 50%-l platseeborühmas. Üheharulises II faasi refraktaarse RAA monoteraapia uuringus registreeriti 5%-l patsientidest samaaegselt ALAT-i või ASAT-i väärtusi > 3 x ULN koos (indirektse) üldbilirubiini väärtustega > 1,5 x ULN. Üldbilirubiini väärtusi > 1,5 x ULN täheldati 14%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

Kolmes kontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algväärtusest väiksemate tasemeteni vastavalt 8% ja 8% uuritavatest eltrombopaagi ja platseebo rühmades (vt lõik 4.4). Luuüdi suurenenud retikuliinisisaldus

Programmi käigus ei tekkinud ühelgi patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP-ga patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Tsütogeneetilised kõrvalekalded Eltrombopaagi algannusega 50 mg ööpäevas, mida suurendati iga 2 nädala järel kuni 150 mg-ni ööpäevas, viidi läbi refraktaarse RAA II faasi kliiniline uuring (ELT112523), milles täheldati uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemist 17,1%-l täiskasvanud patsiendil [7/41 (kusjuures neist neljal tuvastati 7. kromosoomi muutused)]. Uuringus osalemise mediaanaeg kuni tsütogeneetilise kõrvalekalde ilmnemiseni oli 2,9 kuud. Eltrombopaagi annusega 150 mg ööpäevas (vajadusel etnose- või vanusepõhise kohandamisega) viidi läbi refraktaarse RAA II faasi kliiniline uuring (ELT116826), milles täheldati uute tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemist 22,6%-l täiskasvanud patsiendil [7/31 (kusjuures neist kolmel tuvastati 7. kromosoomi muutused)]. Uuringu alguses olid kõigil 7 patsiendil normaalsed tsütogeneetilised näitajad. Kuuel patsiendil tuvastati tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagravi 3. kuul ja ühel patsiendil 6. kuul.

Hematoloogilised pahaloomulised haigused Üheharulises avatud RAA uuringus diagnoositi pärast eltrombopaagravi kolmel (7%) patsiendil MDS. Kahes pooleliolevas uuringus (ELT116826 ja ELT116643) diagnoositi 1/28 (4%) ja 1/62 (2%) patsiendil MDS või AML kummaski uuringus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemäära suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi suukaudset manustamist, et eltrombopaag kelaatida ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2). Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Teatatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ning väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahel täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT-i aktiivsuse 1,6-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist, ALAT-i aktiivsuse 3,9-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist ja üldbilirubiini 2,4-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000/μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000/μl. Kõik juhud taandusid ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs eeldatavasti efektiivne meetod eltrombopaagi eritumise suurendamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Immuunse (primaarse) trombotsütopeenia (ITP) uuringud Kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277-le ITP-ga patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202-le patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Üheharulises II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ning selle võimet esile kutsuda pikenenud ravivastus pärast ravi lõpetamist 105-l täiskasvanud ITP-ga patsiendil, kelle haigus oli retsidiveerunud või kel ei tekkinud ravivastust esmasele kortikosteroidravile.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE: 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n =

62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise

ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust kohandati 6-kuulise raviperioodi jooksul

trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena ≤ 25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada päästvat ravi vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said ≥ 3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Uuringueelselt oli trombotsüütide arvu mediaan mõlemas ravirühmas 16 00/μl ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis trombotsüütide arvu mediaan kogu uuringu kestel < 30 000/μl.

Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl päästva ravi puudumisel saavutas 6- kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001. Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6- kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52% ja 16% patsientidest.

Tabel 4 Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) ≥ 50 000…400 000/µl, keskmine (SH) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest 51 (38) 4 (7) sihtvahemiku piiridesse (50 000…4000 000), n(%) < 0,001 p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 1…4. 106 (79) 56 (93) raskusaste) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,012 p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 2…4. 44 (33) 32 (53) raskusaste) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,02 p-väärtusa Päästvat ravi vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtusa 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi 37 (59) 10 (32) annust või uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b 0,016 p-väärtusa a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid alaliselt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas rohkem kui 70% kummagi ravirühma ITP-ga patsientidest mis tahes raskusastme verejooksust (WHO 1...4. raskusaste) ja rohkem kui 20% kliiniliselt olulisest verejooksust (WHO 2…4. raskusaste). Mis tahes raskusega veritsus (1...4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise veritsusega (2…4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide osakaal vähenes ligikaudu 50 % algväärtusest ajavahemikul 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul.

TRA100773B: Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute osakaal, mida defineeriti kui ITP-ga patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl 43. päevaks algväärtusest < 30 000/μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu > 200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks sõltumata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 76) või platseebot (n = 38).

Tabel 5 Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga ≥ 50 000/µl pärast kuni 42 päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega < 30 000/µl), n (%) Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval verejooksu esinemist, n Verejooks (WHO 1...4. raskusaste) n (%) a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane sõltumata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega ≤ 15000/μl ITP- ga patsientide alarühmas trombotsüütide arvu mediaani sihtväärtust (> 50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus ≤ 15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057): Selles avatud korduvate annustega uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaagi ravi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325): Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302-le ITP-ga patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Trombotsüütide arvu mediaan 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/µl.

TAPER (CETB115J2411): See oli üheharuline II faasi uuring, millesse olid kaasatud ITP-ga patsiendid, keda raviti eltrombopaagiga pärast esmavaliku kortikosteroidravi ebaõnnestumist, sõltumata diagnoosimisest möödunud ajast. Uuringu nimistusse kanti 105 patsienti ning need alustasid eltrombopaagravi annustega 50 mg ööpäevas (Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritolu patsiendid 25 mg ööpäevas). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul, olenedes individuaalsest trombotsüütide arvust, eesmärgiga saavutada trombotsüütide sihtarv ≥ 100 000/µl. 105-st uuringu nimistusse kantud patsiendist, kes said vähemalt ühe annuse eltrombopaagi, viisid 69 patsienti (65,7%) uuringu lõpule ja 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi varajases staadiumis.

Ravivaba püsiva ravivastuse analüüs Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kel esines püsiv ravivastus ravivabalt kuni 12. kuuni. Patsiente, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 100 000/µl ja kel säilisid trombotsüütide arvud ligikaudu 100 000/µl 2 kuu jooksul (mitte kordagi alla 70 000/µl), peeti kõlblikuks eltrombopaagi annuse vähendamiseks ja ravi lõpetamiseks. Püsiva ravivaba ravivastuse saavutamise arvestamiseks

pidid patsiendil säilima trombotsüütide arvud ≥ 30 000/µl ilma verejooksude esinemiseta ja päästva ravi kasutamiseta nii annuse vähendamise perioodil kui pärast ravi lõpetamist kuni 12. kuuni.

Ravi vähendamise kestus oli individuaalne olenevalt algannusest ja patsiendi ravivastusest. Trombotsüütide stabiilsete arvude puhul oli annuse vähendamise soovituslik skeem 25 mg iga 2 nädala tagant. Kui ööpäevane annus oli vähendatud 2 nädalaks 25 mg-ni, manustati järgmise 2 nädala jooksul 25 mg ülepäeviti kuni ravi lõpetamiseni. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel vähendati annust väiksemate astmetena, 12,5 mg iga 2 nädala tagant. Retsidiivi esinemisel (defineeritud kui trombotsüütide arv < 30 000/µl) pakuti patsientidele uut eltrombopaagi kuuri sobiva algannusega.

Kaheksakümmend üheksa (84,8%) patsienti saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥ 100 000/µl) (aste 1, tabel 6) ja 65-l (61,9%) patsiendil säilis täielik ravivastus vähemalt 2 kuud ilma, et trombotsüütide arv langenuks alla 70 000/µl (aste 2, tabel 6). Nelikümmend neli patsienti (41,9%) said eltrombopaabi annust järk-järgult vähendada kuni ravi lõpetamiseni, kusjuures säilisid trombotsüütide arvud ≥ 30 000/µl ilma, et oleks tekkinud veritsusjuhtumeid või kasutatud päästvat ravi (aste 3, tabel 6).

Uuring saavutas esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaagi abil on võimalik tekitada 12. kuul püsiv ravivastus ravivabalt, kusjuures ei esine veritsusjuhtumeid ega vajata päästvaid ravimeid 32 patsiendil nimistusse kantud 105-st (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (aste 4, tabel 6). 24. kuuks säilis 20 patsiendil 105-st nimistusse kantust (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) püsiv ravivastus ravivabalt ilma, et oleks esinenud veritsusjuhtumeid või vajatud päästvaid ravimeid (aste 5, tabel 6).

Püsiva ravivaba ravivastuse kestuse mediaan pärast ravi lõpetamist 12. kuul oli 33,3 nädalat (min-max: 4-51) ja püsiva ravivaba ravivastuse kestuse mediaan pärast ravi lõpetamist 24. kuul oli 88,6 nädalat (min-max: 57-107).

Pärast eltrombopaagravi järk-järgulist vähendamist ja ravi lõpetamist kadus 12 patsiendil ravivastus. Neist 8 alustas uuesti eltrombopaagravi ja 7-l taastus ravivastus.

2-aastase jälgimisperioodi jooksul esines 105 patsiendist 6-l (5,7%) trombemboolilisi juhtusid, millest 3 patsiendil (2,9%) süvaveeni tromboos, 1-l (1,0%) pindmise veeni tromboos, 1-l (1,0%) kavernoosse siinuse tromboos, 1-l (1,0%) tserebrovaskulaarne atakk ja 1-l (1,0%) kopsuarteri trombemboolia. Neist 6 patsiendist 4-l esines vähemalt 3. raskusastmega trombembooliline juhtum ja 4- patsiendil registreeriti „raske“ trombembooliline juhtum. Surmajuhtumeid ei esinenud.

105 patsiendist kahekümnel (19,0%) esines ravi ajal enne annuse vähendamist kergeid kuni raskeid hemorraagilisi juhtusid. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes alustasid annuse vähendamist, esines annuse vähendamise perioodil kergeid või mõõduka raskusega hemorraagilisi tüsistusi. Annuse vähendamise perioodil raskeid hemorraagilisi juhtusid ei esinenud. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid eltrombopaagi annust ja seejärel lõpetasid ravi, esines pärast ravi lõpetamist 12. nädalal kergeid või mõõdukaid hemorraagilisi juhtusid. Sel perioodil raskeid hemorraagilisi juhtusid ei esinenud. Mitte ühelgi patsiendil, kes lõpetas ravi eltrombopaagiga ja kaasati teise aasta jälgimisse, ei esinenud teisel aastal hemorraagilisi juhte. 2-aastasel jälgimisperioodil registreeriti kaks letaalset koljusisest verejooksu. Mõlemad juhud esinesid ravi ajal, mitte annuse vähendamise perioodil. Neid juhtusid ei peetud uuringuraviga seotuks. Üldine ohutusanalüüs on vastavuses eelnevalt esitatud andmetega ning riski/kasu hinnang eltrombopaagi kasutamisel ITP-ga patsientidel jäeti muutusteta.

Tabel 6 Ravita püsiva ravivastusega patsientide osakaal 12. kuul ja 24. kuul TAPER uuringus (täielik analüüsikomplekt)

Aste 1: Patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel 89 (84,8) (76,4; 91,0)

korral trombotsüütide arvu ≥ 100 000/µl Aste 2: Patsiendid, kel säilis pärast trombotsüütide 65 (61,9) (51,9; 71,2) arvu 100 000/µl saavutamist 2 kuu jooksul stabiilne trombotsüütide arv (mitte ühtki näitu < 70 000/µl) Aste 3: Patsiendid, kes said eltrombopaagi annust 44 (41,9) (32,3; 51,9) vähendada kuni ravi lõpetamiseni, säilitades trombotsüütide arvu ≥ 30 000/µl ilma veritsusjuhtudeta või päästva ravi kasutamiseta Aste 4: Patsiendid püsiva ravivastusega ravivabalt 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001 * Jah kuni 12. kuuni, trombotsüütide arvuga ≥ 30 000/µl, ilma veritsusjuhtudeta või päästva ravi kasutamiseta Aste 5: Patsiendid püsiva ravivastusega ravivabalt 12- 20 (19,0) (12,0; 27,9) ndast kuni 24-nda kuuni, kel säilis trombotsüütide arv ≥ 30 000/µl ilma veritsusjuhtudeta või päästva ravi kasutamiseta N: Patsientide koguarv ravirühmas. See on nimetaja protsendi (%) arvutamiseks. n: Patsientide arv vastavas kategoorias. Sageduse jaotumise 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täppismeetodi abil. Clopperi-Pearsoni testi abil testiti, kas vastanute osakaal oli > 15%. CI ja p-väärtused on registreeritud. * Näitab statistilist olulisust (ühepoolset) 0,05 tasemel. Ravivastuse analüüsi tulemused ITP diagnoosimisest möödunud aja järgi n=105 patsiendil viidi läbi ad hoc analüüs ITP diagnoosimisest möödunud aja järgi, et hinnata ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes diagnoosimisest alates (esmaselt diagnoositud ITP < 3 kuud, püsiv ITP 3… < 6 kuud, püsiv ITP 6…≤ 12 kuud ja krooniline ITP > 12 kuu). 49%-l patsientidest (n=51) oli ITP diagnoos püstitatud < 3 kuud tagasi, 20%-l (n=21) 3…< 6 kuud tagasi, 17%-l (n=18) 6…≤ 12 kuud tagasi ja 14%-l (n=15) > 12 kuu tagasi. Viimaseks kuupäevaks (22. oktoober 2021) oli patsientide eltrombopaagile eksponeerituse aja mediaan (Q1…Q3) 6,2 kuud (2,3…12,0 kuud). Trombotsüütide arvu mediaan (Q1…Q3) algtasemel oli 16 000/µl (7800…28 000/µl). Trombotsüütide arvu ravivastus (defineeritud kui trombotsüütide arv ≥ 50 000/µl vähemalt ühel korral kuni 9. nädalani, ilma päästva ravita) saavutati 84%-l (95% CI: 71…93%) esmane diagnoositud ITP- ga patsientidest, 91%-l (95% CI: 70…99%) ja 94%-l (95% CI: 73…100%) püsiva ITP-ga patsientidest (st ITP diagnoosimisest vastavalt 3…< 6 kuud ja 6…≤12 kuud) ja 87%-l (95% CI: 60…98%) kroonilise ITP-ga patsientidest. Täieliku ravivastuse määr, mida määratleti kui trombotsüütide arv ≥ 100 000/µl vähemalt ühel korral kuni 9. nädalani (ilma päästva ravita), esines 75%-l (95% CI: 60…86%) esmaselt diagnoositud ITP-ga patsientidest, 76%-l (95% CI: 53…92%) ja 72%-l (95% CI: 47…90%) püsiva ITP-ga patsientidest (ITP diagnoosimisest vastavalt 3…<6 kuud ja 6…≤12 kuud) ning 87%-l (95% CI: 60…98%) kroonilise ITP-ga patsientidest. Püsiva ravivastuse määr, mida määratleti kui trombotsüütide arv ≥ 50 000/µl vähemalt 6 korral 8 järjestikusest hindamisest (ilma päästva ravita) uuringu esimesel 6 kuul, esines 71%-l (95% CI: 56…83%) esmaselt diagnoositud ITP-ga patsientidest, 81%-l (95% CI: 58…95%) ja 72%-l (95% CI: 47…90,3%) püsiva ITP-ga patsientidest (ITP diagnoosimisest vastavalt 3…< 6 kuud ja 6…≤ 12 kuud) ning 80%-l (95% CI: 52…96%) kroonilise ITP-ga patsientidest. WHO veritsusskaala järgi hinnatuna oli esmalt diagnoositud ja püsiva ITP-ga ilma veritsuseta patsientide osakaal 4. nädalal 88…95%, võrreldes 37…57%-ga uuringu alguses.

Kroonilise ITP-ga patsientide osakaal oli 93%, võrreldes 73%-ga uuringu alguses.

Eltrombopaagi ohutus oli kõigi ITP kategooriate lõikes järjekindel ja kooskõlas ravimi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mida defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥ 50 000/μl vähemalt 6 nädalal 8-st (päästvat ravi vajamata), mõõdetuna topeltpimeda randomiseerimisperioodi nädalatel 5 kuni 12. Patsientidel oli vähemalt 1 aasta eest diagnoositud krooniline ITP ning nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või ei olnud meditsiinilistel põhjustel võimalik jätkata teise ITP raviga ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/μl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 63) või platseeborühma (n = 29). Eltrombopaagi annust võis kohandada vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (riskisuhe: 18,0 [95% CI: 2,3...140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 7).

Tabel 7 Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel

Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%) Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)

Randomiseerimisperioodil vajas päästvat ravi statistiliselt oluliselt väiksem hulk eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatati mis tahes veritsusest (WHO 1. kuni 4. raskusaste) 71%-l patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69%-l platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas verejooksudest teatanute osakaal poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Võrdluseks teatati 12. nädalal verejooksudest 55%-l platseeborühma patsientidest.

Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust, ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n = 1) või katkestada (n =

7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata päästvat ravi.

TRA108062 (PETIT): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50 000/μl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1 kuni 6 jooksul. Patsientidel oli ITP diagnoositud vähemalt 6 kuud varem ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/μl (n = 67). Uuringu randomiseeritud faasis randomiseeriti patsiendid kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 45) või platseeborühma (n = 22). Eltrombopaagi annust võis kohandada vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (šansside suhe: 4,3 [95% CI: 1,4...13,3]; p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest.

Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati viirusevastaseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b-peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otsese toimega viirusevastaseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kelle trombotsüütide arv oli < 75 000/μl, ning nad stratifitseeriti rühmadesse vastavalt trombotsüütide arvule (< 50 000/μl ja ≥ 50 000/μl kuni < 75 000/μl), skriinides HCV-RNA (< 800 000 RÜ/ml ja ≥ 800 000 RÜ/ml) ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3 ja genotüüp 1/4/6).

Algtasemel olid haiguse näitajad mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud maksatsirroosiga HCV-ga patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelnevalt HCV ravimeid, peamiselt pegüleeritud interferooni koos ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/μl mõlemas ravirühmas: 0,8%-l, 28%-l ja 72%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt < 20 000/μl, < 50 000/μl ja ≥ 50 000/μl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusevastasele ravile eelnev faas ja viirusevastase ravi faas. Viirusevastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥ 90 000/μl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/μl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv ≥ 90 000/μl (ENABLE 1 uuringus) või ≥ 100 000/μl (ENABLE 2 uuringus) saavutati aja mediaaniga 2 nädalat.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline vastus (PVR), mida defineeriti kui patsientide protsent, kellel HCV-RNA ei olnud määratav 24. nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas HCV uuringus saavutas PVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n = 201, 21%), võrreldes platseebot saanutega (n = 65, 13%) (vt tabel 8). PVR-i saavutanud patsientide osa oli parem kõigis alarühmades randomiseerimise kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (< 50 000 vs. > 50 000), viiruse hulk (< 800 000 RÜ/ml vs. ≥ 800 000 RÜ/ml) ja genotüüp (2/3 vs. 1/4/6)).

Tabel 8 HCV-ga patsientide viroloogiline vastus uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2

Patsiendid, kes saavutavad 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) eesmärgiks seatud trombotsüütide arvu ja alustavad viirusevastase raviga c

Patsientide n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 koguarv, kes alustavad viirusevastase ravi faasi Üldine PVR d 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini- sisaldusf ≤ 35g/l 11 8 > 35g/l 25 16 MELD skoorf > 10 18 10 ≤ 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 µg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna) b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 µg/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna) c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000/μl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/μl ENABLE 2 uuringus. ENABLE 1 uuringus randomiseeriti 682 patsienti viirusevastase ravi faasi, kuid 2 patsienti võtsid enne viirusevastase ravi alustamist tagasi oma osalemise nõusoleku. d p-väärtus < 0,05 eltrombopaag versus platseebo e 64%-l patsientidest, kes osalesid ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus, oli genotüüp 1 f Post-hoc analüüs Uuringute muud sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt väiksem arv eltrombopaagiga ravitud patsientidest viirusevastase ravi enneaegselt (45% vs. 60%, p ≤ 0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest mingisugust viirusevastase ravimi annuse vähendamist (45% vs. 27%). Ravi eltrombopaagiga lükkas edasi ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi. Raske aplastiline aneemia Eltrombomaabi uuriti üheharulises ühe keskusega avatud uuringus 43-l raske aplastilise aneemiaga patsiendil, kelle trombotsütopeenia ei allunud vähemalt ühele eelnevale immunosupressiivsele ravile (ISR) ja kelle trombotsüütide arv oli ≤ 30 000/µl.

Arvati, et enamusel patsientidest, 33 (77%), esines „primaarne refraktaarne haigus“, mida defineeriti kui piisava ravivastuse puudumist varasematele mis tahes päritolu ISR-dele. Ülejäänud 10 patsiendil esines ebapiisav trombotsüütide ravivastus varasematele ravidele. Kõik 10 olid saanud vähemalt 2 varasemat raviskeemi ja 50% oli saanud vähemalt 3 varasemat raviskeemi. Uuringust lülitati välja patsiendid, kel oli diagnoositud Fanconi aneemia, ravile allumatu infektsioon ja PNH klooni suurenemine ≥ 50% neutrofiilides.

Enne ravi mõõdeti järgmised mediaanväärtused: trombotsüütide arv 20 000/µl, hemoglobiin 8,4 g/dl, neutrofiilide absoluutarv 0,58 x 109/l ja retikulotsüütide absoluutarv 24,3 x 109/l. 86% patsientidest sõltusid erütrotsüütide ülekandest ja 91% trombotsüütide ülekandest. Enamus patsientidest (84%) olid saanud vähemalt 2 eelnevat immunosupressantravi. Kolmel patsiendil tuvastati enne ravi alustamist tsütogeneetilised kõrvalekalded.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli hematoloogiline ravivastus, mida hinnati 12 nädalat pärast eltrombopaagravi alustamist. Hematoloogilist ravivastust hinnati kui järgnevatest kriteeriumidest ühe või mitme esinemist:

1) trombotsüütide arvu tõus kuni 20 000/µl üle algväärtuse või stabiilsed trombotsüütide arvud koos

ülekandesõltumatusega vähemalt 8 nädala jooksul;

2) hemoglobiini tõus > 1,5 g/dl võrra või ≥ 4 ühiku erütrotsüütide (RBC) ülekande vähenemine 8

järjestikuse nädala jooksul;

3) neutrofiilide absoluutarvu (ANC) suurenemine 100% või neutrofiilide absoluutarvu suurenemine >

0,5 x 109/l.

Hematoloogilise vastuse määr oli 12. nädalal 40% (17/43 patsienti; 95% CI 25, 56), millest enamus olid üksikpäritoluga vastused (13/17, 76%), samas kui 3 olid kaksikpäritoluga ja 1 kolmikpäritoluga. Eltrombopaagravi lõpetati pärast 16 nädalat, kui täheldati hematoloogilise vastuse puudumist või ülekandesõltumatust. Ravivastusega patsiendid jätkasid ravi jätkufaasi uuringus. Uurigu jätkufaasi sisenes kokku 14 patsienti. Neist patsientidest üheksal esines mitmikpäritoluga vastus, 4 patsienti 9-st jäid ravile ja 5 patsiendil vähendati järk-järgult eltrombopaagiga ravi, kusjuures neil säilis ravivastus (jälgimisaja mediaan: 20,6 kuud, vahemik 5,7…22,5 kuud). Ülejäänud 5 patsienti katkestasid ravi, kolm ägenemise tõttu 3-nda kuu jätkuvisiidil.

Eltrombopaagiga ravi ajal sai 59% patsientidest (23/39) sõltumatuks trombotsüütide ülekandest (28 päeva ilma trombotsüütide ülekandeta) ja 27% (10/37) erütrotsüütide ülekandest (56 päeva ilma erütrotsüütide ülekandeta). Pikim trombotsüütide ülekande vaba periood ravivastuseta patsientidel oli 27 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekande vaba periood ravivastuseta patsientidel oli 29 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekande vaba periood ravivastusega patsientidel oli 266 päeva (mediaan).

Rohkem kui 50%-l ravivastusega patsientidest, kes olid uuringu alguses ülekandest sõltuvad, vähenes nii trombotsüütide kui erütrotsüütide ülekande vajadus > 80% võrra, võrreldes algusega.

Jätkuva, randomiseerimata, II faasi, üheharulise, avatud, refraktaarsete RAA patsientidega läbiviidud toetava uuringu (ELT116826) esialgsed tulemused näitasid kokkusobivaid tulemusi. Andmed piirduvad 21-ga 60-st planeeritud patsiendist, kel esines hematoloogiline ravivastus, mida registreeriti 6 kuu jooksul 52%-l patsientidest. Mitmikpäritolu vastused registreeriti 45%-l patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika

Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88-lt ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C -i hinnangulised väärtused ITP-ga patsientidel on toodud tabelis 9. Tabel 9 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi annus, N AUC a, µg.h/ml a üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39...58) 3,78 (3,18...4,49) 50 mg 34 108 (88...134) 8,01 (6,73...9,53) 75 mg 26 168 (143...198) 12,7 (11,0...14,5) a AUC (0…τ) ja C max -i väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc hinnangute põhjal. Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590-lt HCV-ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV-ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C -i ja AUC hinnangud III faasi uuringutesse kaasatud HCV-ga patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta

tabelis 10.

Tabel 10 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel

Eltrombopaagi annus N AUC (0…τ) C max (µg/ml) (üks kord ööpäevas) (µg × h/ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C -i väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc hinnangutel iga patsiendi (0…τ) max suurimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide roojaga eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine

Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (> 99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini ega OATP1B1 substraat. Biotransformatsioon

Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest vastutavad CYP1A2 ja CYP2C8. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumisraja eest. Eritumine Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leitakse uriinist metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab ligikaudu 20% annusest. Eltrombopaagi eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 21...32 tundi. Farmakokineetilised koostoimed Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud näitasid, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1 substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). In vitro uuringud näitasid ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast eltrombopaagi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% väiksem kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui raske neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust kindlaks tehtud. Maksakahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% suurem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% suurem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi 28 tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil (673 HVC-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714-st patsiendist 642-l oli kerge maksakahjustus, 67-l mõõdukas maksakahjustus ja 2-l raske maksakahjustus. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45...283%) suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 183% (95% CI: 90...459%) (0…τ) suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused. Seetõttu ei tohi eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV-ga patsientidel tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass

Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88-l ITP-ga patsiendil (18 Ida-

Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritoluga ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% suuremad kui mitte-Ida-Aasia päritoluga patsientidel, (0…τ) kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia/Kagu-Aasia etnilise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu- Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-/Kagu-Aasia päritoluga patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% suuremad kui teistesse rassidesse kuuluvatel patsientidel, kes olid peamiselt valgest rassist (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88-l ITP-ga patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% suuremad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HVC-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost HCV-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 41% suuremad kui meespatsientidel. Vanus Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 28 tervel isikul, 673-l HCV-ga patsiendil ja 41-l muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsiendil, kes olid vanusevahemikus 19...74 aastat. Puuduvad farmakokineetilised andmed eltrombopaagi kasutamise kohta ≥ 75-aastastel patsientidel. Eeldatavale mudelile tuginedes oli eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% suurem eltrombopaagi kontsentratsioon plasmas AUC kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168 ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehamassi suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida-/Kagu-Aasia päritoluga ITP-ga lastel olid ligikaudu 43% suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused kui mittemongoliidsetel patsientidel. Naissoost ITP-ga lastel oli eltrombopaagi plasma AUC ligikaudu 25% suurem võrreldes meessoost patsientidega. Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on näidatud tabelis 11. Tabel 11 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (annustamisskeem 50 mg üks kord ööpäevas)

Vanus C max (μg/ml) AUC (0…τ) 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 (6,17...7,50) 103 (91,1...116) 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 (9,42...11,2) 153 (137...170) 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 (10,4...12,9) 162 (139...187) Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel post-hoc hinnangul

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus

Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel ega koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed, sh reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel.

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ≥ 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel ≥ 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati pesast võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul ligikaudu vastav 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist, manustades 75 mg ööpäevas, AUC põhjal. Samas noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52- nädalast ravi (2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 0,6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ja koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad ning võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega tihti kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, täheldati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) ja koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt kuni 4 või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 või 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (> 10 või 7 korda suuremad maksimaalsest ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja > 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele või rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad

ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja ≤ 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg ööpäevas (6 korda või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Kartsinogeensus ja mutageensus Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas (ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 korda või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C -i põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C -i põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne (mutatsioonide sageduse < 3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline. Reproduktsioonitoksilisus Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (2 korda suuremad väärtused ITP-ga täiskasvanud inimestel või noorukitel (12...17 aastat) saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3 kuni 0,5 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) manustamisel rottidele seostati ravi eltrombopaagiga embrüo letaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete väiksema esinemissageduse ja loote kehakaalu vähenemisega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalsed kaasuvad riskid lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade viljakust rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ning toimet järglaste (F ) kasvule, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et tõenäoline oli rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga piima kaudu.

Fototoksilisus

In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 5 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) või silmade fototoksilisuse ilmingud (≥ 4 korda suuremate väärtuste puhul inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel

Mittetalutavate annuste kasutamisel enne võõrutamist täheldati rottidel silma hägustumist. Talutavate annuste kasutamisel ei täheldatud silma hägustumist (vt ülal alalõik „Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus“). Kokkuvõtteks, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagi ravi suuremale toksilisusele, kui võrrelda ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Eltrombopag STADA 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon K90 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk

Eltrombopag STADA 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon K90 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Eltrombopag STADA 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon K90 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Alu/PVC//Alu blistrid või oPA/Alu/PVC//Alu perforeeritud üksikannuse blistrid

Üks pakend sisaldab 14, 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti või 14x1, 28x1 või 84x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: 1188925 50 mg: 1188025

75 mg: 1188325

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025