RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 10 mg kõvakapslid Farydak 15 mg kõvakapslid Farydak 20 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Farydak 10 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 10 mg-le panobinostaadile (panobinostatum).

Farydak 15 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 15 mg-le panobinostaadile (panobinostatum).

Farydak 20 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 20 mg-le panobinostaadile (panobinostatum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Farydak 10 mg kõvakapslid

Heleroheline läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel (15,6...16,2 mm), mis sisaldab valget kuni peaaegu valget pulbrit, kapsli kaanele on märgitud musta tindiga radiaalselt „LBH 10 mg“ ja kapsli kehale musta tindiga kaks radiaalset joont.

Farydak 15 mg kõvakapslid Oranž läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel (19,1...19,7 mm), mis sisaldab valget kuni peaaegu valget pulbrit, kapsli kaanele on märgitud musta tindiga radiaalselt „LBH 15 mg“ ja kapsli kehale musta tindiga kaks radiaalset joont.

Farydak 20 mg kõvakapslid

Punane läbipaistmatu želatiinist kõvakapsel (19,1...19,7 mm), mis sisaldab valget kuni peaaegu valget pulbrit, kapsli kaanele on märgitud musta tindiga radiaalselt „LBH 20 mg“ ja kapsli kehale musta tindiga kaks radiaalset joont.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Farydak kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga on näidustatud retsidiivse ja/või refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, keda on varasemalt ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi, sealhulgas bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Farydak-ravi peab alustama vähivastase ravi kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

Panobinostaadi soovitatav algannus on suukaudu 20 mg üks kord ööpäevas 21-päevase tsükli 1., 3., 5., 8., 10. ja 12. päeval. Patsiendid peavad algselt läbi tegema kaheksa ravitsüklit. Patsientidel, kes on saanud ravist kliinilist kasu, on soovitatav jätkata ravi täiendava 8 ravitsükliga. Ravi kogukestus on kuni 16 ravitsüklit (48 nädalat).

Panobinostaati manustatakse kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, nagu näidatud tabelis 1 ja 2. Enne kombinatsioonravi alustamist tuleb vaadata täiendavat teavet bortesomiibi ja deksametasooni annustamise kohta, selgitamaks, kas annuse vähendamine on vajalik.

Bortesomiibi soovitatav annus on 1,3 mg/m2 süstena. Deksametasooni soovitatav annus on suukaudu 20 mg pärast sööki.

Tabel 1 Soovitatav panobinostaadi annustamisgraafik kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (tsüklid 1…8)

Tsüklid 1…8 Nädal 1 Nädal 2 Nädal 3 (3-nädalased tsüklid) Päevad Päevad Farydak 1 3 5 8 10 12 Puhkeperiood Bortesomiib 1 4 8 11 Puhkeperiood Deksametasoon 1 2 4 5 8 9 11 12 Puhkeperiood

Tabel 2 Soovitatav panobinostaadi annustamisgraafik kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga (tsüklid 9…16)

Tsüklid 9…16 Nädal 1 Nädal 2 Nädal 3 (3-nädalased tsüklid) Päevad Päevad Farydak 1 3 5 8 10 12 Puhkeperiood Bortesomiib 1 8 Puhkeperiood Deksametasoon 1 2 8 9 Puhkeperiood

Soovitused jälgimiseks

Hemogramm Enne panobinostaatravi algust peab olema tehtud täisvere analüüs. Ravieelne trombotsüütide hulk peab olema ≥100 x 109/l ja ravieelne neutrofiilide absoluutarv ≥1,0 x 109/l. Täisvere analüüsi tuleb ravi ajal sageli kontrollida (täpsemalt iga kord enne bortesomiibi süstimist, s.o. tsüklite 1 kuni 8 1., 4., 8. ja 11. päeval ning tsüklite 9 kuni 16 1. ja 8. päeval), eriti trombotsütopeenia suhtes (vt lõik 4.4). Enne mis tahes ravitsükli alustamist, mis sisaldab panobinostaati kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, peab trombotsüütide hulk olema vähemalt ≥100 x 109/l (vt lõik 4.4). Täiendavaid vereanalüüse tuleb kaaluda “puhkeperioodil” – s.o. 15. ja/või 18. päeval, eriti ≥65-aastastel ning patsientidel, kelle trombotsüütide hulk oli alla 150 x 109/l.

EKG Panobinostaat võib pikendada QTc-intervalli (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb EKG registreerida enne ravi algust ja korrata perioodiliselt enne iga ravitsüklit. QTcF peab olema <480 ms enne ravi algust panobinostaadiga (vt allpool lõik annuse kohandamise kohta ja lõik 4.4).

Elektrolüüdid veres Elektrolüütide, eriti kaaliumi, magneesiumi ja fosfori sisaldust veres tuleb määrata ravieelselt ja jälgida perioodiliselt vastavalt kliinilisele näidustusele, eriti kõhulahtisusega patsientidel.

Ebanormaalsed väärtused tuleb korrigeerida vastavalt kliinilistele näidustustele (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni näitajad Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne ravi ja regulaarselt ravi ajal vastavalt kliinilistele näidustusele (vt lõik 4.4).

Kilpnäärmefunktsiooni näitajad Uuringus D2308 panobinostaadi + bortesomiibi + deksametasooniga ravitud patsientidel teatati kergest hüpotüreoidismist, mõned patsiendid vajasid ravi (vt lõik 4.4). Kilpnäärme- ja hüpofüüsifunktsiooni tuleb jälgida hormoonide taseme mõõtmisega (nt vaba T4 ja TSH) vastavalt kliinilisele vajadusele.

Annuse kohandamised Raviannuse ja/või annustamisskeemi muutmine võib olla vajalik vastavalt individuaalsele taluvusele. Ravimi kõrvaltoimete tekkides tuleb teha kliiniline otsus, kuidas ravi jätkata.

Kui annuse vähendamine on vajalik, siis tuleb panobinostaadi annust vähendada astmeliselt 5 mg kaupa (st 20 mg-lt 15 mg-ni või 15 mg-lt 10 mg-ni). Annust ei tohi vähendada alla 10 mg ja säilitada tuleb sama annustamisskeem (3-nädalane ravitsükkel).

Trombotsütopeenia Enne iga bortesomiibi annuse manustamist (s.o. tsüklite 1 kuni 8 1., 4., 8. ja 11. päeval, vt tabel 1, ning tsüklite 9 kuni 16 1. ja 8. päeval, vt tabel 2) tuleb kontrollida trombotsüütide hulka. Kui patsiendil tekib trombotsütopeenia, siis võib olla vajalik panobinostaadi manustamise ajutine katkestamine ja järgmise annuse vähendamine (vt tabel 3). Patsientidel, kelle trombotsüütide arv on <50 x 109/l (tüsistunud veritsusega) või <25 x 109/l, tuleb ravi Farydak’iga katkestada ja alustada uuesti vähendatud annusega pärast trombotsüütide arvu taastumist ≥50 x 109/l. Trombotsüütide hulka tuleb mõõta vähemalt kaks korda nädalas, kuni saavutatakse tase ≥50 x 109/l. Kliiniliste näidustuste korral võib olla vajalik trombotsüütide transfusioon (vt lõik 4.4). Kui trombotsütopeenia ei parane vaatamata allpool kirjeldatud ravi modifitseerimistele ja/või kui patsient vajab korduvaid trombotsüütide transfusioone, võib kaaluda ravi katkestamist. Lisaks võib kaaluda bortesomiibi annuse kohandamist (vt bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõte ja tabel 3).

Tabel 3 Soovitused annuse muutmiseks trombotsütopeenia korral

Trombotsütopeeni Panobinosta Panobinostaadi Bortesomiibi Bortesomiibi annus a raskusaste adi annus pärast algannuse pärast ravipäeval algannuse trombotsütopeeni muutmine trombotsütopeenia

3. raskusaste Jätke annus Jätkake vähendatud Jätke annus Jätkake Jätkake

Trombotsüüte vahele annusega vahele sama vähendatu <50 x 109/l annusega d annusega veritsusega

4. raskusaste Jätke annus Jätkake vähendatud Jätke annus Jätkake Jätkake

Trombotsüüte vahele annusega vahele sama vähendatu <25 x 109/l annusega d annusega Seedetrakti toksilisus Panobinostaatravi ajal esineb väga sageli seedetrakti toksilisust. Patsientidel, kellel esinevad kõhulahtisus ja iiveldus või oksendamine, võib olla vajalik ajutine ravi katkestamine või annuse vähendamine, nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4 Soovitused annuse muutmiseks gastrointestinaalse toksilisuse korral

Ravimi Raskusaste ravi Panobinostaadi Panobinostaadi Bortesomiibi Bortesomiibi kõrvaltoime toimumise päeval algannuse annus algannuse annus Kõhulahtisus 2. raskusaste Jätke annus Jätkake sama Jätke annus Jätkake vaatamata vahele annusega vahele väiksema kõhulahtisusevastase annusega või ravimi muutke manustamisele annustamise

3. raskusaste Jätke annus Jätkake Jätke annus Jätkake

vaatamata vahele väiksema vahele väiksema kõhulahtisusevastase annusega annusega või ravimi sama manustamisele annusega, aga

4. raskusaste Lõpetage ravi Lõpetage

vaatamata ravi kõhulahtisusevastase ravimi manustamisele

Koolikute, vedela väljaheite või kõhulahtisuse esimeste nähtude puhul on soovitatav patsiendile manustada kõhulahtisusevastast ravimit (nt loperamiidi). 3. raskusastme iivelduse või 3. või 4. raskusastme oksendamise korral, mis püsivad vaatamata antiemeetikumi manustamisele, tuleb panobinostaatravi ajutiselt katkestada ja alustada uuesti vähendatud annusega pärast seisundi taastumist 1. raskusastmeni.

Profülaktilisi antiemeetikume tuleb manustada arsti otsusel ja kooskõlas kohaliku ravipraktikaga (vt lõik 4.4). Neutropeenia Neutropeenia korral võib olla vaja annust ajutiselt või lõplikult vähendada. Panobinostaatravi katkestamise ja annuse vähendamise juhised on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Soovitused annuse muutmiseks neutropeenia korral

Neutropeenia Panobinostaadi Panobinostaadi Bortesomiibi Bortesomiibi raskusaste ravi algannuse annus pärast algannuse annus pärast toimumise päeval muutmine neutropeenia muutmine neutropeenia

3. raskusastme Jätke annus Jätkake sama Jätke annus Jätkake sama

neutropeenia vahele annusega vahele annusega (<1,0…0,5 x 109/l)

4. raskusastme Jätke annus Jätkake väiksema Jätke annus Jätkake sama

neutropeenia vahele annusega vahele annusega (<0,5 x 109/l) või febriilne neutropeenia (<1,0 x 109/l ja palavik ≥38,5°C)

Neutropeenia 3. või 4. raskusastme korral peavad arstid kaaluma kasvufaktorite (nt G-CSF) kasutamist vastavalt kohalikele ravijuhistele. Kui neutropeenia ei parane vaatamata annuse muutmisele ja/või vaatamata ravile lisatud granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori kasutamisele vastavalt kohalikule ravipraktikale ja ravijuhistele ja/või raske sekundaarse infektsiooni korral, võib kaaluda ravi katkestamist.

QTc-intervalli pikenemine Kui QT-intervall on pikenenud enne panobinostaatravi algust (QTcF ravieelne lähteväärtus ≥480 ms), siis tuleb ravi alustamist edasi lükata kuni annuse manustamisele eelnev keskmine QTcF on taastunud <480 ms-ni. Lisaks sellele tuleb enne Fraydak’iga ravi alustamist korrigeerida kõik normist erinevad kaaliumi-, magneesiumi- või fosforisisalduse väärtused (vt lõik 4.4). QT pikenemine toimub ravi ajal:

• Kui QTcF on ≥480 ms või üle 60 ms pikenenud võrreldes ravieelsega, tuleb annus vahele jätta.
• Kui QT pikenemine laheneb 7 päeva jooksul, taastage ravi esmakordsele QT pikenemisele eelnenud annusega ja korduva QT pikenemise korral vähendatud annusega.
• Kui QT pikenemine ei lahene 7 päeva jooksul, tuleb ravi katkestada.
• Kui mõni QTcF väärtus on üle 500 ms, tuleb Farydak-ravi lõpetada.

Teised ravimi kõrvaltoimed Patsientide jaoks, kellel tekivad teised rasked ravimi kõrvaltoimed, mis ei ole trombotsütopeenia, seedetrakti toksilisus, neutropeenia ega QTc pikenemine, on soovitused järgmised:

• CTC kriteeriumite järgi 2. raskusastme toksiliste toimete kordudes või 3. ja 4. raskusastme toimete ilmnedes jätke annus vahele ja alustage uuesti väiksema annusega pärast taastumist ≤1. raskusastmeni.
• 3. või 4. raskusastme toksiliste toimete kordudes võib ühel korral kaaluda täiendavat annuse vähendamist pärast kõrvaltoime lahenemist <1. raskusastmeni CTC järgi.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Kerge kuni raske neerukahjustusega vähihaigetel ei ole panobinostaadi plasmakontsentratsioon

muutunud. Seetõttu ei ole algannuse kohandamine vajalik. Panobinostaati ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega ega dialüüsravi saavatel patsientidel (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni häiretega vähihaigetega tehtud kliiniline uuring näitas, et panobinostaadi plasmakontsentratsioon suurenes kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 43% (1,4 korda) ja 105% (2 korda). Esimese ravitsükli ajal tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel ravi alustada panobinostaadi vähendatud annusega 15 mg. Annuse suurendamist 15 mg-lt 20 mg-le tuleb kaaluda arvestates patsiendi taluvust. Esimese ravitsükli ajal tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel ravi alustada panobinostaadi vähendatud annusega 10 mg. Vastavalt sellele, kuidas patsient ravi talub, võib kaaluda annuse suurendamist 10 mg-lt 15 mg-ni. Nende patsientide jälgimise sagedust tuleb suurendada panobinostaadiga ravimise ajal, eriti annuse suurendamise faasis. Panobinostaati ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele seoses kogemuse ja ohutusandmete puudumisega selles patsiendirühmas. Samuti võib kaaluda bortesomiibi annuse kohandamist (vt bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõte ja tabel 6).

Tabel 6 Soovitused algannuse muutmiseks maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse Bilirubiinisisaldus SGOT Panobinostaadi Bortesomiibi raskusaste* (ASAT) algannuse muutmine algannuse muutmine Kerge ≤1,0 x ULN > ULN Esimeses ravitsüklis Ei muudeta Mõõdukas >1,5 x ULN ja Kõik Vähendage Vähendage SGOT = glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaas seerumis; ASAT = aspartaataminotransferaas ULN = normi ülemine piir *Vastavalt NCI-CTEP (National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program) klassifikatsioonile

Eakad Üle 65-aastaste patsientide hulgas oli teatud kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem ja esines rohkem ravi katkestamisi kõrvaltoimete tõttu. Üle 65-aastaseid patsiente on soovitatav jälgida suurema sagedusega, eriti trombotsütopeenia ja seedetrakti toksilisuse suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Üle 75-aastaste patsientide puhul võib kaaluda algannuse või kombineeritud raviskeemi komponentide kohandamist sõltuvalt patsiendi üldseisundist ja kaasuvatest haigustest. Panobinostaadi algannus võib olla 15 mg ja kui esimeses tsüklis talutakse seda hästi, võib annust teises tsüklis suurendada 20 mg-ni. Bortesomiibi algannus võib olla 1,3 mg/m2 üks kord nädalas 1. ja 8. ravipäeval ja deksametasooni annus 20 mg 1. ja 8. ravipäeval.

Lapsed Lastel vanuses alla 18 aasta puudub asjakohane kasutus hulgimüeloomi näidustusel (vt lõik 5.2). Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Panobinostaadi annust tuleb vähendada 10 mg-ni patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitoreid, sealhulgas, kuid mitte ainult, ketokonasooli, itrakonasooli, vorikonasooli, ritonaviiri, sakvinaviiri, telitromütsiini, posakonasooli ja nefasodooni (vt lõik 4.5). Kui pideva ravi jätkamine tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on vajalik, võib kaaluda panobinostaadi annuse suurendamist 10 mg-lt 15 mg-le, võttes arvesse patsiendi taluvust.

Panobinostaadi kasutamist tuleb vältida maksakahjustusega patsientidel, kes saavad samaagselt ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, sest selles patsiendirühmas ei ole piisavalt ravikogemust ja andmeid ohutuse kohta.

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamist ei tohi alustada patsientidel, kellel on panobinostaadi annust juba vähendatud kõrvaltoimete tõttu. Kui see on vältimatu, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning annust veelgi vähendada või kaaluda ravi katkestamist vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Farydak’i tuleb manustada suukaudselt üks kord ööpäevas ainult raviskeemis ettenähtud päevadel, iga päev samal ajal. Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos veega, toiduga koos või ilma (vt lõik 5.2) ning kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kui annus jääb võtmata, võib seda võtta kuni 12 tunni jooksul pärast määratud manustamisaega. Oksendamise korral ei tohi patsient manustada täiendavat annust, vaid võtma uue annuse järgmisel ettenähtud manustamisajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Panobinostaati kasutatakse kombinatsioonravis, seetõttu tuleb enne panobinostaadiga ravi alustamist lugeda ka bortesomiibi ja deksametasooni ravimi omaduste kokkuvõtet.

Vererakkude hulga langus

Panobinostaadiga ravitud patsientidel teatati ravimiga seotud hematoloogilistest kõrvaltoimetest, sealhulgas raske trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia (3. kuni 4. raskusaste CTC järgi). Seetõttu tuleb enne panobinostaadiga ravi alustamist teha täisvere analüüs ja seda ravi ajal sageli kontrollida (eriti enne igakordset bortesomiibi süstimist, vastavalt bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttele). Enne ravi alustamist peab trombotsüütide hulk olema ≥100 x 109/l ja neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥1,0 x 109/l. Enne iga ravitsükli algust peab trombotsüütide hulk olema ≥100 x 109/l (vt lõik 4.2).

III faasi uuringus lahenes trombotsütopeenia üldjuhul järgmise 21-päevase ravitsükli alguseks ravieelsele tasemele (vt joonis 1). 3. ja 4. raskusastmega trombotsütopeenia korral oli avaldumiseni kulunud ajavahemiku mediaan üks kuu ja taastumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 12 päeva.

Joonis 1 Trombotsüütide hulga mediaan aja lõikes (Uuring D2308, ohutuse test, tsüklid 1...8)

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11 PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PB O+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188 PAN=panobinostaat BTZ= bortesomiib Dex = deksametasoon CTC järgi 3. raskusastme trombotsütopeeniaga patsientidel (trombotsüütide hulk <50 x 109/l koos verejooksuga) võib olla vajalik panobinostaadi manustamine ajutiselt katkestada ja/või järgmist annust vähendada. Vajalik võib olla trombotsüütide transfusioon vastavalt kliinilistele näidustustele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Verejooks

Panobinostaadiga ravi ajal on patsientidel teatatud verejooksudest. 4,2%-l patsientidest teatati 3. või 4. raskusastme verejooksudest, sealhulgas surmlõppega seedetrakti ja kopsuverejooks. Seetõttu peavad arstid ja patsiendid olema teadlikud trombotsütopeenia ja verejooksu suurenenud riskist, eriti hüübimishäiretega patsientide puhul ja nendel, kes saavad pikaajalist hüübimisvastast ravi. Infektsioon

Panobinostaati saanud patsientidel on teatatud lokaalsetest ja süsteemsetest infektsioonidest, sealhulgas pneumoonia, teised bakteriaalsed infektsioonid, invasiivsed seeninfektsioonid, nagu näiteks aspergilloos või kandidiaas ja viirusinfektsioonid, sealhulgas B-hepatiit ja Herpes simplex infektsioon. Osa infektsioonidest (nt pneumoonia) on olnud raskekujulised (nt lõppenud sepsise või respiratoorse või hulgiorganpuudulikkusega) ja on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Märkusena, kui 3. ja 4. raskusastme neutropeeniat täheldati vastavalt 28%-l ja 7%-l patsientidest, siis febriilset neutropeeniat täheldati 1%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Arstid ja patsiendid peavad olema teadlikud panobinostaadiga seotud infektsiooniriskist.

Ravi Farydak’iga ei tohi alustada aktiivsete infektsioonidega patsientidel. Eelnevalt esinenud infektsioonid tuleb enne ravi alustamist välja ravida. Patsiente tuleb panobinostaatravi ajal jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja infektsiooni diagnoosi korral tuleb koheselt alustada asjakohast infektsioonivastast ravi ning kaaluda Farydak’iga ravi katkestamist või lõpetamist.

Invasiivse süsteemse seeninfektsiooni diagnoosimisel tuleb panobinostaadi manustamine katkestada ja alustada asjakohast seeninfektsiooni vastast ravi.

Seedetrakti häired

Farydak’iga ravitud patsientidel on teatatud raske iivelduse, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja oksendamise juhtudest, mis on mõnikord vajanud oksendamis- ja kõhulahtisusevastaste ravimite l/901 x didüüstobmorT

kasutamist (vt lõik 4.8). Dehüdratsiooni ja elektrolüütide häirete tekkimise ennetamiseks tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida vedeliku tasakaalu ja elektrolüütide, eriti kaaliumi, magneesiumi ja fosfori sisaldust veres ja korrigeerida vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2). Arsti otsusel võib kaaluda profülaktilist oksendamisvastaste ravimite kasutamist (nt prokloorperasiini) vastavalt kohalikule ravipraktikale. Teadaolevalt QT aja pikendamise riskiga oksendamisvastaseid ravimeid, nagu näiteks dolasetroon, granisetroon, ondansetroon ja tropisetroon, tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koolikute, vedela väljaheite või kõhulahtisuse esmaste nähtude ilmnemisel on soovitatav patsiendile manustada kõhulahtisusevastast ravimit (nt loperamiidi) või mis tahes täiendavat ravi kooskõlas kohalike ravijuhistega. Kasutada võib asjakohast intravenoosset vedelike ja elektrolüütide asendusravi. Laksatiivse toimega ravimeid tuleb kõhulahtisuse ägenemise võimaluse tõttu kasutada ettevaatusega. Patsientidele tuleb soovitada oma arstiga arutada mis tahes laksatiivsete ravimite kasutamist.

Elektrokardiograafilised muutused

Panobinostaat võib pikendada südame vatsakeste repolarisatsiooni (QT-intervall).

III faasi kliinilises uuringus ei täheldatud 20 mg Farydak’i kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ühtegi QTcF pikenemise episoodi >500 ms. Erinevate näidustuste ja erineva annusena ainult panobinostaati saanud rohkem kui 500 patsiendi ühendatud kliinilised andmed näitavad, et CTC järgi 3. raskusastme QTc pikenemist (QTcF >500 ms) esines kokku umbes 1%-l patsientidest ja 5%-l või sagedamini esines seda 60 mg või suurema annuse kasutamise korral, torsade de pointes episoode ei täheldatud.

Täiendav analüüs annab alust arvata, et QTc pikenemise risk ei suurene aja jooksul (vt lõik 4.2).

QTcF peab olema <480 ms enne ravi alustamist Farydak’iga.

Ravieelselt ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida elektrolüütide (nt kaaliumi, magneesiumi ja fosfori) sisaldust ja EKG-d, eriti raske seedetrakti kõrvaltoimega patsientidel (vt lõik 4.2).

Farydak’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel juba on pikenenud QTc või kellel on oluline risk selle tekkeks. Nende patsientide hulka kuuluvad:

• pika QT sündroomiga patsiendid;
• ravimata või olulise südamehaigusega, sealhulgas hiljuti esinenud müokardi infarktiga, südamepuudulikkuse, ebastabiilse stenokardia või kliiniliselt olulise bradükardiaga patsiendid.

Teadaolevalt QTc aega pikendavaid ravimeid tuleb samaaegselt kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine on vajalik, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis võivad panobinostaadi plasmakontsentratsiooni tõsta, näiteks tugevad CYP3A4 inhibiitorid (vt lõigud 4.5 ja 4.2). Hepatotoksilisus

Panobinostaadiga ravi ajal on patsientidel registreeritud maksafunktsiooni häireid, peamiselt aminotransferaaside aktiivsuse ja üldbilirubiini kerget mööduva iseloomuga tõusu.

Enne ravi ja regulaarselt ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni. Kui maksafunktsiooni näitajate analüüsides on kõrvalekaldeid vastavalt NCI-CTEP klassifikatsioonile, on kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral soovitatav annuseid kohandada ja jälgida patsienti kuni väärtused normaliseeruvad või saavutavad ravieelse taseme. Panobinostaati ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele seoses kogemuse ja ohutusandmete puudumisega selles patsiendirühmas. Samuti võib kaaluda bortesomiibi annuse kohandamist (vt bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõte ja tabel 6).

Eakad Üle 65-aastaseid patsiente on soovitatav jälgida suurema sagedusega, eriti trombotsütopeenia ja seedetrakti toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8 ja lõik 4.2).

Üle 75-aastaste patsientide puhul võib kaaluda algannuse või kombineeritud raviskeemi komponentide kohandamist sõltuvalt patsiendi üldseisundist ja kaasuvatest haigustest (vt lõik 4.2).

Tugevad CYP3A4 indutseerijad

Tugevad indutseerijad võivad vähendada panobinostaadi efektiivsust, seetõttu tuleb vältida panobinostaadi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate, sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini, rifabutiini, rifampitsiini ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) samaagset kasutamist (vt lõik 4.5).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised, kes võtavad panobinostaati kombinatsioonis bortesomiibi ja deksmetasooniga, peavad kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid kolme kuu jooksul pärast ravi lõppemist (vt lõigud 4.5 ja 4.6 ning bortesomiibi ja deksametasooni ravimi omaduste kokkuvõtet). Naised, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, peavad täiendavalt kasutama barjäärmeetodit raseduse vältimiseks.

Hüpotüreoidism

Uuringus D2308 panobinostaadi + bortesomiibi + deksametasooniga ravitud 381 patsiendist 8-l teatati hüpotüreoidismist, nendest 2 vajasid ravi. Kilpnäärme- ja hüpofüüsifunktsiooni tuleb jälgida hormoonide taseme mõõtmisega (nt vaba T4 ja TSH) vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farydak’i metabolism toimub nii mitte-CYP kui CYP poolt vahendatud radade kaudu. Umbes 40% panobinostaadist metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel. Metabolism CYP2D6 ja 2C19 kaudu oli vähene. Seetõttu võivad ravimid, mis mõjutavad CYP3A4 ensümaatilist aktiivsust mõjutada ka panobinostaadi farmakokineetikat. Panobinostaat on P-gp substraat.

Ained, mis võivad suurendada panobinostaadi plasmakontsentratsiooni

20 mg panobinostaadi ühekordsel manustamisel koos tugevatoimelise CYP3A inhibiitori ketokonasooliga, suurenesid panobinostaadi C ja AUC vastavalt 1,6 ja 1,8 korda võrreldes ainult panobinostaadi manustamisega. Patsientidel, kes tarvitavad ravimeid, mis on tugevatoimelised CYP3A ja/või P-gp inhibiitorid, sealhulgas, aga mitte ainult, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, posakonasool ja nefasodoon, tuleb panobinostaadi annust vähendada (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb anda juhised hoidumaks tähtviljade, greipfruutide, greipfruudimahla, granaatõunte ja granaatõunamahla tarbimisest, kuna need inhibeerivad teadaolevalt tsütokroom P450 3A ensüüme ja võivad suurendada panobinostaadi biosaadavust.

Ained, mis võivad vähendada panobinostaadi kontsentratsiooni

CYP3A4 kaudu metaboliseeritav panobinostaadi fraktsioon on umbes 40%. Hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes vähenes panobinostaadi ekspositsioon ligikaudu 20% pärast deksametasooni, mis on annusest sõltuvalt nõrk/mõõdukas CYP3A4 indutseerija, lisamist. Tugevatel indutseerijatel eeldatakse olevat tugevam toime ja need võivad panobinostaadi efektiivsust vähendada – seetõttu tuleb vältida tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate, sealhulgas, aga mitte ainult, karbamasepiini,

fenobarbitaali, fenütoiini, rifabutiini, rifampitsiini ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) kasutamist. Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib panobinostaat suurendada

Panobinostaat suurendas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) C ja AUC vastavalt 1,8 ja 1,6 korda ning ei saa välistada, et see toime on suurem tundlikema CYP2D6 substraatide korral. Panobinostaadi kasutamist tuleb vältida patsientidel, kes kasutavad kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 substraate (sealhulgas, kuid mitte ainult, pimosiid). Kui Farydak’i manustatakse samaaegselt tundlike CYP2D6 substraatidega (nt atomoksetiin, dekstrometorfaan, metoprolool, nebivolool, perfenasiin ja pimosiid), tuleb CYP2D6 substraatide annus individuaalselt tiitrida vastavalt taluvusele ning patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib panobinostaat vähendada

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Hetkel on teadamata, kas panobinostaat vähendab hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Lisaks tuleb arvesse võtta rasestusmisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemise riski, kui panobinostaati manustatakse kombinatsioonis deksametasooniga, mis on teadaolevalt CYP3A4, aga ka teiste ensüümide ja trasporterite nõrk kuni mõõdukas indutseerija. Naised, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, peavad täiendavalt kasutama barjäärmeetodit raseduse vältimiseks.

Puuduvad andmed, mille kohaselt saaks välistada riski, et panobinostaat avaldab seedetraktis nõrka indutseerivat toimet CYP3A4-le. See võib põhjustada tundlike CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsiooni mõningast vähenemist.

Eeldatavad farmakodünaamilised koostoimed

QT-intervalli pikenemine Vastavalt prekliinilistele ja kliinilistele andmetele on panobinostaat potentsiaalne QT-intervalli pikendaja. Antiarütmikumide (sealhulgas, aga mitte ainult, amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) ja teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite (sealhulgas, aga mitte ainult, klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, metadoon, moksifloksatsiin, bepridiil ja pimosiid) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Teadaolevalt QT aja pikendamise riskiga antiemeetikume, nagu näiteks dolasetroon, granisetroon, ondansetroon ja tropisetroon, tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel Põhinedes loomkatsete andmetele on suur tõenäosus, et rasedatele naistele manustatud panobinostaat tõstab tugevalt nii lootesurmade kui ka skeleti arenguhäirete eeldatavat riski. Fertiilses eas naised peavad enne ravi alustamist Farydak’iga tegema rasedustesti ning kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja kolme kuu jooksul pärast viimase Farydak’i annuse manustamist. Naised, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, peavad täiendavalt kasutama barjäärmeetodit raseduse vältimiseks.

Tsütostaatilise/tsütotoksilise toime tõttu võib panobinostaat ravi ajal mõjutada seemnevedeliku kvaliteeti. Farydak’i võtvatel seksuaalselt aktiivsetel meestel ja nende naispartneritel tuleb kasutada üliefektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid mehe ravi ajal ning kuus kuud pärast viimase Farydak’i annuse manustamist.

Panobinostaadi manustamisel kombinatsioonis deksametasooniga, mis on teadaolevalt CYP3A4, aga ka teiste ensüümide ja transporterite nõrk kuni mõõdukas indutseerija, tuleb arvestada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toime vähenemise riskiga. Lisaks ei ole praeguseks teada, kas

panobinostaat vähendab hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, seetõttu tuleb hormonaalseid rasestumisvastaseid ravimeid võtvatel naistel rasestumise vältimiseks kasutada täiendavalt barjäärmeetodit. Rasedus

Farydak’i kasutamise kohta rasedatel kliinilised uuringud puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja embrüofetaalset toksilisust (vt lõik 5.3). Tsütostaatilise/tsütotoksilise toime tõttu on potentsiaalne oht lootele suur. Farydak’i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid lootele. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või ravimi kasutamise ajal selgub, et patsient on rase, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas panobinostaat eritub rinnapiima. Tsütostaatilise/tsütotoksilise toimemehhanismi tõttu on Farydak-ravi ajal imetamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste andmete põhjal võib Farydak-ravi kahjustada meeste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farydak mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Farydak’i manustamist võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Panobinostaadi ohutsandmete hindamiseks koondati andmed kokku 451-lt hulgimüeloomiga patsiendilt, kes said panobinostaati kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, ning 278-lt patsiendilt, kes said panobinostaati monoteraapiana.

Allpool toodud ohutusandmed põhinevad III faasi kliinilise uuringu (Panorama 1) andmetel, kus 381 hulgimüeloomiga patsienti said kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga 20 mg panobinostaati üks kord ööpäevas kolmel päeval nädalas. Vastavalt annustamisskeemile saadi 2 nädalat ravi ja 1 nädal oli ravivaba. Ekspositsiooni mediaankestus oli uuringus 5,0 kuud. 15,7% patsientidest said uuringuravimit ≥48 nädalat. Kõige sagedasemad mittehematoloogilised kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, väsimus, iiveldus ja oksendamine.

Ravist tulenev hematoloogiline toksilisus hõlmas trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia ja lümfopeenia.

1,3%-l patsientidest registreeriti QTcF >480 ja <500 ms ning 0,8%-l patsientidest täheldati võrreldes ravieelsega muutust >60 ms. Ühelgi patsiendil ei esinenud QTcF väärtust >500 ms.

Kõrvaltoimetest südamele (kõige sagedamini kodade virvendus, tahhükardia, südamepekslemine ja siinustahhükardia) teatati 17,6%-l panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühma patsiendil versus 9,8%-l platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühma patsiendil ning minestusest teatati vastavalt 6,0%-l versus 2,4%-l.

36,2% patsientidest katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu, põhjuslikkust arvestamata. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamiseni, olid kõhulahtisus (4,5%), asteenia ja väsimus (mõlemad

2,9%) ja pneumoonia (1,3%). 6,8%-l panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühma patsiendil versus 3,2%-l platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühma patsiendil teatati uuringu näidustusest (hulgimüeloom) sõltumatust surmast ravi ajal.

Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 7 on toodud III faasi uuringu (Panorama 1) kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed jaotatud esinemissageduse järgi, kõige sagedasemad eespool. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhinevad vastavad esinemissageduse kategooriad järgmisele konventsioonile (CIOMS III): väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, mis ilmnesid seoses panobinostaadi lisamisega bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravile. Esinemissagedus väljendab kolme ravimi kombinatsiooni, s.o panobinostaat + bortesomiib + deksametasoon. Kõrvaltoimeid, mis on põhjustatud vaid bortesomiibi või deksametasooni kasutamisest, vaadake vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 7 Hulgimüeloomiga patsientidel täheldatud panobinostaadi kõrvaltoimed III faasi uuringus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon, infestatsioonid pneumoonia Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Pantsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, häired a leukopeenia, neutropeenia, lümfopeenia Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoidism Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine, hüpofosfateemia a, toitumishäired hüponatreemia a, hüpokaleemia a Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus, peavalu Silma kahjustused Sage Konjunktiivi verejooks Südame häired Sage Bradükardia, kodade virvendus, Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, düspnoe mediastiinumi häired Sage Hingamispuudulikkus, räginad, vilisev Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni kõrvalekalded, Naha ja nahaaluskoe Sage Nahakahjustused, lööve, erüteem kahjustused Aeg-ajalt Petehhiad Lihas-skeleti ja sidekoe Sage Liigeste turse kahjustused Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus, hematuuria, uriinipidamatus häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus, perifeerne turse, püreksia, asteenia manustamiskoha Sage Värinad, halb enesetunne reaktsioonid Uuringud Väga sage Kehakaalu langus a Esinemissagedus põhineb laborianalüüside tulemustel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakt Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete hulka kuulus seedetrakti toksilisus, peamiselt kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Siiski teatati ravi katkestamisest nende kõrvaltoimete tõttu suhteliselt vähestel patsientidel, 4,5% kõhulahtisuse tõttu, 0,5% nii iivelduse kui ka oksendamise tõttu. Patsientidele tuleb soovitada tõsise seedetrakti toksilisuse korral arstiga ühendust võtta ning vajadusel tuleb annust kohandada või ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia Hulgimüeloomi iseärasuse tõttu ning panobinostaadi ja kombineeritava ravimi bortesomiibi teadaoleva hematotoksilisuse tõttu on täheldatud sagedasti trombotsütopeeniat, tihti raskekujulist. CTC 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia esines 256-l patsiendil, toime alguse mediaan oli üks kuu. Trombotsütopeenia oli siiski pöörduv (taastumise mediaanaeg 12 päeva) ning tavaliselt reageeris annuse kohandamisele või ravi katkestmisele nii trombotsüütide transfusiooniga kui ka ilma (vt lõik 4.4). Trombotsüütide transfusioone tehti 33,3%-le panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühma ja 10,3%-le platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühma patsiendile.

Ravi katkestamise põhjuseks oli trombotsütopeenia harva (1,6% patsientidest). Enamikul trombotsütopeeniaga patsientidest ei esinenud verejookse. Verejookse esines 20,7%-l patsientidest, kõige sagedamini ninaverejooks (4,7%), hematoom (2,6%) ja konjunktiivi verejooks (2,1%). CTC 3. ja 4. raskusastme verejooksust teatati 4,2%-l patsientidest, kõige sagedamini oli tegu seedetrakti verejooksuga. Viis patsienti (1,3%) suri verejooksuga seotud kõrvaltoime tõttu. Verejooksu tõttu surnud patsientidest oli ühel 4. raskusastme, kolmel 3. raskusastme ning ühel 1. raskusastme trombotsütopeenia.

Neutropeenia Kliiniliste uuringute käigus teatati laborianalüüside tulemuste põhjal sageli neutropeenia juhtudest (kõik raskusastmed: 75%). Tekkinud rasketest neutropeenia juhtudest olid enamik 3. raskusastmega (28%), oluliselt vähem oli 4. raskusastme juhte (6,6%). Kui neutropeenia tekkis paljudel patsientidel, siis ainult murdosal ravitud patsientidest esines febriilne neutropeenia (1,0%, kõigis rasksuastmetes ja ka CTC 3. ja 4. raskusastmes). Neutropeeniaga patsiendid on vastuvõtlikud infektsioonidele, peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioon või pneumoonia. Ainult 0,3% patsientide ravi katkestati neutopeenia tõttu. Väsimus ja asteenia Väsimusest ja asteeniast teatati vastavalt 41,2%-l ja 22,0%-l patsientidel. CTC 3. raskusastme väsimusest teatati 15,7%-l patsientidest ning 4. raskusastme väsimusest 1,3%-l. 3. raskusastme asteeniat täheldati 9,4%-l patsientidest, kusjuures CTC 4. raskusastme juhte ei esinenud. 2,9% patsientide ravi katkestati väsimuse ja asteenia tõttu.

Infektsioonid Retsidiveeruva või raviresistentse hulgimüeloomi patsientidel esineb infektsioonide risk. Võimalikeks soodustavateks teguriteks on eelnev kemoteraapia, tüvirakkude siirdamine, haiguse eripära ja Farydak-raviga seostatav neutropeenia või lümfopeenia. Kõige sagedamini teatatud infektsioonid on ülemiste hingamisteede infektsioon, pneumoonia ja nasofarüngiit. Teatatud on surmajuhtudest pneumoonia ja sepsise tõttu. 5% patsientidest katkestas ravi infektsioonide tõttu.

QT pikenemine ja EKG kõrvalekalded Täheldati QTc pikenemist ning enamasti oli see raskusastmelt kerge: QTcF intervallist >450 ms ja ≤480 ms teatati 10,8%-l patsientidest. Maksimaalne suurenemine võrreldes ravieelsega >30 ms ja ≤60 ms esines 14,5%-l patsientidest. QTcF >500 ms ei teatatud ühelgi patsiendil.

Panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas teatati EKG (elektrogardiogrammi) kõrvalekalletest, peamiselt oli tegu ST-T depressiooniga (21,7%) ja T-saki muutustega (39,6%). Sõltumata kõrvaltoimete ajalisest jäjestusest, teatati minestusest 9%-l ST-T depressiooniga patsientidest ning 7,2%-l T-saki muutustega patsientidest ning 4,9%-l patsientidest, kellel ei esinenud kumbki EKG kõrvalekalle. Isheemilisest südamehaigusest (sealhulgas müokardi infarkt ja isheemia) teatati 4,5%-l ST-T depressiooniga patsientidest ja 4,8%-l T-saki muutustega patsientidest ning 2,7%-l patsientidest, kellel ei esinenud kumbki EKG kõrvalekalle.

Patsientide erirühmad

Eakad Näidustusega mitteseotud surmade esinemissagedus oli ≥65-aastastel patsientidel 8,8% võrreldes 5,4%-ga <65-aastaastel patsientidel. Lõpliku ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed esinesid vastavalt 30%-l, 44%-l ja 47%-l patsientidest vanuses <65 aastat, 65…75 aastat ja ≥75 aastat. Sagedamini esinevad 3…4. raskusastme kõrvaltoimeid olid järgmised (protsendiväärtused vastavalt 65-aastastel, 65…75-aastastel ja ≥75-aastastel): trombotsütopeenia (60%, 74% ja 91%), aneemia (16%, 17% ja 29%), kõhulahtisus (21%, 27% ja 47%) ja väsimus (18%, 28% ja 47%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on üleannustamise kogemus piiratud. Täheldatud kõrvaltoimed olid vastavuses ohutusprofiiliga, kus peamisteks kõrvaltoimeteks olid hematoloogilised ja seedetrakti häired, näiteks

trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja anoreksia. Üleannustamise korral tuleb jälgida südametööd ning hinnata elektrolüütide ja trombotsüütide sisaldust ning vajadusel teha toetusravi. Ei ole teada, kas panobinostaat on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained, histooni deatsetülaasi (HDAC) inhibiitorid, ATC-kood: L01XH03

Toimemehhanism

Farydak on histooni deatsetülaasi inhibiitor, mis pärsib histooni deatsetülaasi ensümaatilist aktiivsust nanomolaarsetes kontsentratsioonides. Histooni deatsetülaas katalüüsib atsetüülrühma eraldamist histooni lüsiini jääkidelt ja mõnedelt mittehistoonsetelt valkudelt. Histooni deatsetülaasi aktiivsuse pärssimisel tõuseb histooni valkude atsetüleeritus, epigeneetiline modulatsioon, mille tagajärjel toimub kromatiini relaksatsioon, mis omakorda viib transkriptsiooni aktiveerumiseni. In vitro põhjustab panobinostaat atsetüleeritud histoonide ja teiste valkude akumulatsiooni, sealhulgas toimus mõnede muundunud rakkude rakutsükli peatumine ja/või apoptoos. Atsetüleeritud histoonide taseme tõusu täheldati hiirte ksenotransplantaatides, mille puhul kasutati panobinostaati. Panobinostaadil on tugevam tsütotoksiline toime kasvajarakkudele kui normaalsete rakkudele.

Farmakodünaamilised toimed

Kasvajarakkude ravimine panobinostaadiga andis tulemuseks annusest sõltuva tõusu H3 ja H4 histoonide atsetüleerimises nii in vitro kui ka ksenotransplantatsiooni prekliinilistes loommudelites, demonstreerides sihtmärgi inhibeerimist. Lisaks vallandus tänu panobinostaadi ekspositsioonile tuumori supressorgeeni p21CDKNIA (tsükliinsõltuv kinaasi inhibiitor 1/p21) – G1 peatamise ja diferentseerumise peamise mediaatori – suurenenud ekspressioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud ning retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel (Uuring D2308 – Panorama 1) Panobinostaadi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, mitmekeskuselises III faasi uuringus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud 1...3. rea ravi.

Patsiendid said panobinostaati (20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kolmel päeval nädalas ja skeemi järgi 2 nädalat ravi, 1 ilma ravita), kombinatsioonis bortesomiibiga (1,3 mg/m2 intravenoosselt) ja deksametasooniga (20 mg). Ravi manustati maksimaalselt 16 tsükli jooksul (vt tabelid 1 ja 2). Kokku 768 patsienti randomiseeriti 1:1 vahekorras kas panobinostaadi + bortesomiibi + deksametasooni (n=387) või platseebo + bortesomiibi + deksametasooni (n=381) ravirühma ja stratifitseeriti varasema bortesomiibi kasutuse järgi ["Jah" (n=336 (43,8%)), "Ei" (n=432 (56,3%))] ja varem kasutatud müeloomivastase ravi ridade arvu järgi [1 varasem ravirida (n=352 (45,8%)), 2 kuni 3 varasemat ravirida (n=416 (54,2%))]. Demograafilised andmed ja ravieelsed haiguse tunnused olid tasakaalustatud ning uuringurühmade vahel võrreldavad.

Vanuse mediaan oli 63 aastat, vahemik 28...84; 42,1% patsientidest olid vanemad kui 65-aastased. Kokku 53,0% patsientidest olid meessoost. Europiidid moodustasid 65,0% uuringupopulatsioonist, asiaadid 30,2% ja mustanahalised 2,9%. 93% patsientidest oli ECOG sooritusvõime hinne 0...1. Varem kasutatud raviskeemide arvu mediaan oli 1,0. Enam kui pooled patsientidest (57,2%) olid varem läbi teinud tüvirakkude siirdamise ja 62,8% patsientidest oli haigus retsidiveerunud pärast eelnevat antineoplastilist ravi (nt melfalaaniga 79,6%, deksametasooniga 81,1%, talidomiidiga 51,2%,

tsüklofosfamiidiga 45,3%, bortesomiibiga 43,0%, kombineeritult bortesomiibi ja deksametasooniga 37,8%, lenalidomiidiga 20,4%). Rohkem kui ühel kolmandikul (35,8%) patsientidest oli tekkinud retsidiiv ja nad olid refraktaarsed varasema ravi suhtes. Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas 28,75 kuud ja platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmas 29,04 kuud.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) vastavalt mEBMT (modified European Bone Marrow Transplant Group, Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi modifitseeritud) kriteeriumitele hinnatuna uurija poolt. Kogu patsiendipopulatsioonist võetud täieliku analüüsi valimil (full analysis set, FAS) põhinev progressioonivaba elulemus oli ravirühmades statistiliselt oluliselt erinev (stratifitseeritud Log-rank test, p<0,0001; hinnanguline riski vähenemine 37% panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas võrreldes platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmaga (riskisuhe: 0,63 (95% CI: 0,52; 0,76)). Progressioonivaba elulemuse mediaan (95% CI) oli vastavalt 12,0 kuud (10,3; 12,9) ja 8,1 kuud (7,6; 9,2).

Üldine elulemus (overall survival, OS) oli esmase tähtsusega teisene tulemusnäitaja. Kahes ravirühmas ei olnud statistiliselt olulist erinevust üldises elulemuses. Üldise elulemuse mediaan oli panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas 40,3 kuud ja platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmas 35,8 kuud (riskisuhe: 0,94 (95% CI: 0,78; 1,14)).

Eelnevalt määratletud patsientide alarühmas, kes olid varasemalt saanud ravi bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga (N=193), olid 76% eelnevalt saanud ravi vähemalt kahe raviskeemi järgi. Selles patsientide alarühmas (N=147) oli ravi mediaankestus panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas 4,5 kuud ning platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmas 4,8 kuud. Panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas progressioonivaba elulemuse mediaan (95% CI) 12,5 kuud (7,26; 14,03) ning platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmas 4,7 kuud (3,71; 6,05) [Riskisuhe: 0,47 (0,31; 0,72)]. Patsientide eelnevate ravide mediaanarv oli 3. Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 8 ja progerssioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver on esitatud joonisel 2.

Tabel 8 Progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti eelnevalt vähemalt kahe raviskeemi järgi, sealhulgas bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga

Progressioonivaba elulemus Mediaan, kuud [95% CI] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71; 6,05] Riskisuhe [95% CI]1 0,47 (0,31; 0,72) 1 Riskisuhe pärineb stratifitseeritud Cox mudelist

Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti eelnevalt vähemalt kahe raviskeemi järgi, sealhulgas bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0

PAN= panobinostaat PBO= platseebo BTZ= bortesomiib Dex = deksametasoon Patsientide alarühmas, keda raviti eelnevalt vähemalt kahe raviskeemi järgi, sealhulgas bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga (n=147), oli üldise ravivastuse määr EBMT kriteeriumite alusel panobinostaat + bortesomiib + deksametasooni rühmas 59% ja platseebo + bortesomiib + deksametasooni rühmas 39%. Ravivastuse määrad on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9 Ravivastuse määrad hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti eelnevalt vähemalt kahe raviskeemi järgi, sealhulgas bortesomiibi ja immunomoduleeriva ravimiga

Üldine ravivastus 43 (59%) 29 (39%) [95% CI] (46,8; 70,3) (28; 51,2) Täielik ravivastus 6 (8%) 0 Peaaegu täielik ravivastus 10 (14%) 6 (8%) Osaline ravivastus 27 (37%) 23 (31%) Kliiniline efektiivsus bortesomiibi suhtes refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel (Uuring DUS71– Panorama 2)

Uuring DUS71 oli kaheastmeline, ühe ravirühmaga avatud mitmekeskuseline II faasi uuring suu kaudu manustatava panobinostaadi (20 mg) uurimiseks kombinatsioonis bortesomiibi (1,3 mg/m2) ja deksametasooniga (20 mg) 55-l retsidiveeruva või refraktaarse hulgimüeloomiga patsiendil, kellel esines refraktaarsus bortesomiibi suhtes ja kes olid eelnevalt saanud vähemalt kahte raviskeemi. Patsiendid pidid olema saanud immunomoduleerivat (IMiD) ravi (lenalidomiidi või talidomiidi). Refraktaarsus bortesomiibi suhtes oli defineeritud kui haiguse progresseerumine viimase bortesomiibi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või 60 päeva jooksul pärast seda.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli üldise ravivastuse määr (overall response rate, ORR) pärast 8 ravitsükli manustamist vastavalt mEBMT kriteeriumitele. esumelule abavinooissergorP )%( susoäneõt Riskipatsientide arv Aeg (kuudes)

Patsiendid olid eelnevalt agressiivselt ravitud ja nad olid varem saanud ravi mitme skeemi järgi (mediaan: 4; vahemik: 2...11). Kõik 55 patsienti olid varem saanud bortesomiibi ja vähemalt ühte immunomodulaatorit (lenalidomiidi: 98,2%, talidomiidi: 69,1%). Enamus patsientidest olid eelnevalt transplanteeritud (63,6%). Uuringuravi ekspositsiooni kestuse mediaan oli 4,6 kuud (vahemik: 0,1...24,1 kuud). Patsientidel saavutati üldise ravivastuse määraks (≥PR (osaline ravivastus)) 34,5% ja 52,7% (≥MR (minimaalne ravivastus)). Ravivastuse saavutamiseks kulunud ajavahemiku mediaan oli 1,4 kuud ja ravivastuse kestuse mediaan 6,0 kuud. Üldise elulemuse mediaan oli 17,5 kuud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Farydak’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Panobinostaat imendub kaugelearenenud vähiga patsientidel suukaudsel manustamisel kiiresti ja peaaegu täielikult ning T saavutatakse 2 tunni jooksul. Panobinostaadi absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 21%. Suukaudsel manustamisel on panobinostaadi farmakokineetika annuste vahemikus 10...30 mg lineaarne, kuid suuremate annuste puhul suureneb AUC vähem kui proportsionaalselt. Üldine panobinostaadi ekspositsioon ja patsientidevaheline varieeruvus püsisid muutumatuna nii toiduga seoses kui ilma toiduta, samas kui C vähenes toiduga (nii normaalse kui kõrge rasvasisaldusega hommikusöögiga) <45% ja T pikenes 1 kuni 2,5 tunni võrra. Kuna toit ei mõjutanud üldist biosaadavust (AUC), siis võib panobinostaati vähihaigetele manustada sõltumata toidukordadest. Jaotumine Panobinostaat seondub mõõdukalt (umbes 90% ulatuses) inimese plasmavalkudega. Selle fraktsioon erütrotsüütides on in vitro 0,60, sõltumata kontsentratsioonist. Panobinostaadi tasakaaluoleku jaotusruumala (Vss) on populatsiooni farmakokineetika lõplike parameetrite hinnangute alusel ligikaudu 1000 liitrit.

Biotransformatsioon Panobinostaat metaboliseerub ulatuslikult ja suur osa annusest metaboliseeritakse enne süsteemsesse vereringesse jõudmist. Panobinostaadi biotransformatsioonis osalevad asjakohased metaboolsed rajad on redutseerimine, hüdrolüüs, oksüdeerimine glükuronisatsioon. Panobinostaadi oksüdatiivne metabolism mängis vähem olulist rolli – ligikaudu 40% annusest elimineeriti selle raja kaudu. Tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) on peamine oksüdeeriv ensüüm koos CYP2D6 ja 2C19 potentsiaalselt väiksema kaasatusega.

Panobinostaat moodustas 6 kuni 9% ravimiga seotud ekspositsioonist plasmas. Algset toimeainet peetakse vastutavaks panobinostaadi üldise farmakoloogilise aktiivsuse eest.

Eritumine

Pärast [14C]-ga märgistatud panobinostaadi manustamist patsientidele eritus 29 kuni 51% manustatud radioaktiivsusest uriini ja 44 kuni 77% roojaga. Muutumatul kujul panobinostaat moodustas <2,5% annusest uriinis ja <3,5% annusest roojas. Ülejäänud on metaboliidid. Panobinostaadi renaalne kliirens (CL /F) oli vahemikus 2,4 kuni 5,5 l/h. Panobinostaadi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on R

populatsiooni farmakokineetika lõplike parameetrite hinnangute alusel ligikaudu 37 tundi. Patsientide erirühmad

Lapsed Panobinostaati ei hinnatud alla 18-aastastel hulgimüeloomiga patsientidel.

Eakad III faasi kliinilises uuringus olid 162 patsienti 387-st 65-aastased või vanemad. Panobinostaadi plasmakontsentratsioon 65-aastastel või noorematel patsientidel oli sarnane üle 65-aastaste patsientide plasmakontsentratsioonile panobinostaadi monoteraapia uuringutes, milles kasutati annuseid vahemikus 10 mg kuni 80 mg.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustuse mõju panobinostaadi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus 24 soliidtuumoriga patsiendil, kellel oli erineva raskusega maksakahjustus. Kerge ja mõõdukas maksakahjustus vastavalt NCI-CTEP klassifikatsioonile suurendas panobinostaadi plasmakontsentratsiooni vastavalt 43% ja 105%. Raske maksakahjustusega patsientide farmakokineetika kohta andmeid ei ole.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustuse mõju panobinostaadi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringus 37 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil, kellel oli erineva raskusega neerukahjustus. Ravieelselt määratud uriini kreatiniini kliirensi alusel kerge, mõõdukas või raske neerukahjustus ei suurendanud panobinostaadi plasmakontsentratsiooni kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse rühmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud

Esmasteks panobinostaadi toksilisuse sihtmärkideks rottidel ja koertel olid erütropoeetiline-, müelopoeetiline- ja lümfisüsteem. Panobinostaadi AUC väärtustel, mis vastasid 0,07...2,2-kordsele inimese kliinilisele AUC-le, täheldati kilpnäärmefunktsiooni muutusi, sealhulgas hormonaalsed muutused koertel (trijoodtüroniini (T3) langus) ja rottidel (trijoodtüroniini (T3), tetrajoodtüroniini (T4) (isastel) ja türeotropiini (TSH) langus)).

Kartsinogenees ja mutagenees

Panobinostaadiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Panobinostaat on ilmutanud mutageenset potentsiaali Amesi testis, endoreduplikatsiooni toimeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Lisaks täheldati in vivo DNA kahjustust COMET uuringus hiire lümfoomi L5178Y rakkudes ning annusest sõltuvate molekulaarsete mehhanismide uuringus hiire luuüdirakkudes.In vitro ja in vivo leide seostatakse farmakoloogilise toimemehhanismiga. Reproduktsioonitoksilisus

Emastel rottidel täheldati tiinuse varase resorbtsiooni sagenemist annustega ≥ 30 mg/kg. Ekspositsiooniväärtustel, mis vastasid 0,41...0,69-kordsele inimese kliinilisele AUC-le, täheldati eesnäärme atroofiat, millega kaasnesid vähenenud sekretoorsed graanulid, testiste degeneratsioon, oligospermia ja munandimanuste jäänukite suurenemine, need toimed ei olnud pärast 4-nädalast taastumisperioodi täielikult pöörduvad.

Loomkatsete andmete põhjal eeldatakse, et suure tõenäosusega suurendab panobinostaat loote surma ja skeleti arenguanomaaliate riski. Embrüofetaalne suremus ja skeletianomaaliate sageduse tõus (lisalülid, lisaroided, väiksemate skeletivariatsioonide sageduse tõus, hiline luustumine ja sternumi embrüobnaalsete segmentide variatsioonid) esinesid annuste juures, mis vastasid 0,25-kordsele inimese kliinilisele AUC-le.

Panobinostaadi toimet poegimisele ja postnataalsele kasvule ning küpsuse saavutamisele loomkatsetes ei hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Magneesiumstearaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis (mais)

Kapsli kest

Farydak 10 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Briljantsinine FCF (E133) Raudoksiid, kollane (E172)

Farydak 15 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Raudoksiid, kollane (E172) Raudoksiid, punane (E172)

Farydak 20 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Raudoksiid, punane (E172)

Trükitint

Raudoksiid, must (E172) Propüleenglükool (E1520) Šellak

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alu blister, mis sisaldab 6 kapslit.

Pakend sisaldab 6, 12 või 24 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Farydak 10 mg kõvakapslid

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg kõvakapslid

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg kõvakapslid

EU/1/15/1023/007-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Siegfried Barbera, S.L. 1 Ronda de Santa Maria, 158 08210 Barberà del Vallès Barcelona, Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 10 mg kõvakapslid panobinostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 10 mg-le panobinostaadile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

6 kapslit 12 kapslit 24 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1023/001 6 kapslit EU/1/15/1023/002 12 kapslit EU/1/15/1023/003 24 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Farydak 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 10 mg kapslid panobinostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

pharmaand GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 15 mg kõvakapslid panobinostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 15 mg-le panobinostaadile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

6 kapslit 12 kapslit 24 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1023/004 6 kapslit EU/1/15/1023/005 12 kapslit EU/1/15/1023/006 24 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Farydak 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 15 mg kapslid panobinostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

pharmaand GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 20 mg kõvakapslid panobinostatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab veevaba panobinostaatlaktaati, mis vastab 20 mg-le panobinostaadile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

6 kapslit 12 kapslit 24 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1023/007 6 kapslit EU/1/15/1023/008 12 kapslit EU/1/15/1023/009 24 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Farydak 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Farydak 20 mg kapslid panobinostatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

pharmaand GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU