RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FEIBA 100 Ü/ml, infusioonilahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Toimeaine: VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktorid.

1 ml sisaldab 100 Ü* VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid.

FEIBA 100 Ü/ml on saadaval kolmes pakendi suuruses:

• FEIBA 500 Ü sisaldab 500 Ü VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid 200...600 mg inimese plasmavalgus.
• FEIBA 1000 Ü sisaldab 1000 Ü VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid 400...1200 mg inimese plasmavalgus.
• FEIBA 2500 Ü sisaldab 2500 Ü VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödamineva aktiivsusega hüübimisfaktoreid 1000...3000 mg inimese plasmavalgus.

FEIBA sisaldab ka II, IX ja X hüübimisfaktorit (peamiselt mitteaktiveeritud kujul), samuti aktiveeritud VII hüübimisfaktorit. VIII hüübimisfaktori koagulatsiooniantigeeni (FVIII C:Ag) esineb kontsentratsioonis kuni 0,1 Ü/1 Ü FEIBA kohta. Kallikreiin-kiniini süsteemi faktoreid esineb ainult mikrokogustes (kui üldse).

* 1 Ü FEIBA’t lühendab kõrge VIII hüübimisfaktori inhibiitori sisaldusega plasma aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (APTT) 50% võrra, võrreldes puhverväärtusega (tühiväärtus).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

500 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 40 mg naatriumi ühes viaalis.

1000 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 80 mg naatriumi ühes viaalis. 2500 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 200 mg naatriumi ühes viaalis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber ja lahusti.

Valge, valkjas või kahvaturoheline pulber. Kasutusvalmis lahuse pH on 6,5...7,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Veritsuse ravi ja profülaktika inhibiitoritega A-hemofiilia patsientidel.
• Veritsuse ravi inhibiitoritega B-hemofiilia patsientidel.
• Veritsuse ravi ja profülaktika hemofiiliata patsientidel, omandatud VIII hüübimisfaktori inhibiitorite korral.
• Profülaktika kirurgilise sekkumise korral inhibiitoritega A-hemofiilia patsientidel.

FEIBA’t võib kasutada kõigis vanuserühmades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab olema algatatud ja läbi viidud hüübimishäirete ravis kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine

Annus ja ravi kestus sõltuvad hemostaasihäire raskusest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.

Annuse ja manustamise sageduse aluseks tuleb alati võtta kliiniline efektiivsus iga patsiendi puhul individuaalselt.

Üldise suunisena on FEIBA soovituslik annus 50...100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta. Üksikuid annuseid, 100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta ega maksimaalseid ööpäevaseid annuseid 200 Ü kehakaalu kilogrammi kohta, ei tohi ületada, v.a juhul, kui veritsuse raskusaste eeldab ja õigustab suurema annuse kasutamist. Vt lõik 4.4.

Lapsed

Kogemused alla 6-aastaste lastega on piiratud. Täiskasvanute annustamisskeemi tuleb kohandada vastavalt lapse kliinilisele seisundile.

1) Spontaanne veritsus

Liigese-, lihase- ja pehme koe verejooks Vähese kuni mõõduka veritsuse puhul on soovitatav annus 50…75 Ü/kg 12-tunnise intervalliga. Ravi tuleb jätkata, kuni ilmnevad selged kliinilise paranemise tundemärgid, nagu valu leevendumine, turse vähenemine või liigese liikuvuse paranemine. Lihase ja pehme koe suurema hemorraagia korral, nagu retroperitoneaalne veritsus, on soovitatav annus 100 Ü/kg 12-tunnise intervalliga.

Limaskestade veritsus Soovitatav annus 50 Ü/kg manustatuna 6-tunnise intervalliga, patsienti samal ajal hoolikalt jälgides (veritsuskoha visuaalne jälgimine, korduvad hematokriti mõõtmised). Kui hemorraagia ei lakka, võib annust suurendada kuni 100 Ü/kg, kuid maksimaalset ööpäevast annust 200 Ü/kg ei tohi ületada.

Teised rasked veritsused Raske hemorraagia, nagu kesknärvisüsteemi veritsus, raviks on soovitatav annus 100 Ü/kg manustatuna 12-tunnise intervalliga. Üksikjuhtudel võib FEIBA’t manustada 6-tunnise intervalliga kuni on saavutatud

kliinilise seisundi selgeparanemine. (Maksimaalset ööpäevast annust 200 Ü kehakaalu kilogrammi kohta ei tohi ületada!)

2) Kirurgia

Kirurgilisel sekkumisel võib enne operatsiooni manustada algannusena 100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta ja edaspidi 6...12 tunni järel 50...100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta. Operatsioonijärgse säilitusannuse 50...100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta võib manustada 6...12-tunnise intervalliga. Annuste, annustamisintervallide ning operatsiooniaegse ja -järgse ravi kestuse kindlaks määramisel tuleb igal konkreetsel juhul lähtuda kirurgilisest sekkumisest, patsiendi üldisest seisundist ja kliinilisest efektiivsusest. (Maksimaalset ööpäevast annust 200 Ü kehakaalu kilogrammi kohta ei tohi ületada!)

3) Profülaktika inhibiitoritega A-hemofiilia patsientidel

Veritsuse profülaktika kõrge inhibiitori tiitriga ja sagedaste veritsustega patsientide puhul, kui immuuntolerantsuse esilekutsumine (immune tolerance induction, ITI) on nurjunud või kui seda ei kaaluta kasutada: soovitatav annus on 70...100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta üle päeva. Vajaduse korral võib annust suurendada kuni 100 Ü/kg-ni kehakaalu kohta ööpäevas või järk-järgult vähendada.

Veritsuse profülaktika kõrge inhibiitori tiitriga patsientidel immuuntolerantsuse esilekutsumise (ITI) ajal: FEIBA’t võib manustada samal ajal koos VIII hüübimisfaktori manustamisega, annusega 50...100 Ü kehakaalu kilogrammi kohta kaks korda ööpäevas, kuni VIII hüübimisfaktori inhibiitor väheneb tasemele < 2 BÜ.*

* 1 Bethesda ühik vastab antikehade kogusele, mis inhibeerib 37 oC juures 2 tunni jooksul inkubeeritult 50% värske keskmise inimplasma FVIII aktiivsusest.

4) FEIBA kasutamine patsientide erirühmadel

B-hemofiiliaga IX hüübimisfaktori inhibiitoritega patsientidega seotud teavet vt lõik 5.1.

Koos VIII hüübimisfaktori kontsentraadiga on FEIBA’t kasutatud ka pikaajalises ravis, et saavutada VIII hüübimisfaktori inhibiitori täielik ja püsiv kõrvaldamine.

Jälgimine Kui ravivastus on ebapiisav, on soovitatav määrata trombotsüütide arv, kuna ravimi tõhususe tagamiseks on vajalik piisav arv funktsionaalselt kahjustamata trombotsüüte.

Keeruka toimemehhanismi tõttu ei ole toimeainete otsene jälgimine võimalik. Koagulatsioonitestid, nagu täisvere hüübimisaeg (whole blood coagulation time, WBCT), tromboelastogramm (TEG, r-väärtus) ja aPTT näitavad tavaliselt ainult kerget vähenemist ega korreleeru tingimata kliinilise efektiivsusega. Seetõttu on nendel testidel vaid väike tähtsus ravi jälgimises FEIBA’ga. Vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Manustada aeglaselt intravenoosse infusioonina. FEIBA’t tuleb infundeerida kiirusel 2 Ü/kg kehakaalu kohta minutis. Patsientidel, kes talusid infusioonikiirust 2 Ü/kg/min hästi, võib edasistel infusioonidel infusioonikiirust tõsta kuni 10 Ü/kg minutis. Vt lõik 5.1.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

4.3 Vastunäidustused

FEIBA’t ei tohi kasutada järgmistel juhtudel, kui alternatiivsed ravivõimalused on kättesaadavad:

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK).
• Äge tromboos või emboolia (sh südamelihaseinfarkt).

Vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

HOIATUSED

Ülitundlikkusreaktsioonid

FEIBA võib põhjustada allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone, mille hulka on kuulunud urtikaaria, angioödeem, gastrointestinaalsed reaktsioonid, bronhospasm ja hüpotensioon. Need reaktsioonid võivad olla raskekujulised ja süsteemsed (näiteks anafülaksia koos urtikaaria ja angioödeemi, bronhospasmi ja tsirkulatoorse šokiga). Teatatud on ka muudest infusioonireaktsioonidest, nagu külmavärinad, püreksia ja hüpertensioon.

Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest, näiteks erüteem, nahalööve, generaliseerunud urtikaaria, sügelus, hingamisraskused/düspnoe, pigistustunne rinnus, üldine halb enesetunne, pearinglus ja vererõhu langus kuni allergilise šokini.

Esimese infusiooni/ülitundlikkusreaktsiooni sümptomi korral tuleb FEIBA manustamine kohe lõpetada ja osutada sobivat meditsiinilist abi.

Ravimi või selle mis tahes komponentide suhtes arvatava ülitundlikkusega patsientidel FEIBA korduva kasutamise kaalumisel tuleb korduva kokkupuute kasu ja riski suhet hoolikalt kaaluda, võttes arvesse patsiendi teadaoleva või kahtlustatava ülitundlikkuse tüüpi (allergiline või mitteallergiline) ja võimalikku (ennetavat) ravi või alternatiivseid ravimeid. Trombootilised ja trombemboolilised sündmused

Ravi ajal FEIBA’ga on esinenud trombootilisi ja trombemboolilisi sündmusi, sealhulgas dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni (DIK), venoosset tromboosi, kopsuembooliat, südamelihaseinfarkti ja insulti.

Mõned nendest sündmustest esinesid suuremate annuste kasutamisel kui 200 Ü/kg ööpäevas või teiste trombembooliliste sündmuste riskiteguritega (sh DIK, kaugelearenenud aterosklerootiline haigus, muljumistrauma või septitseemia) patsientidel. Samaaegse rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga (rFVIIa) ravitavatel patsientidel võib olla suurem risk trombembooliliste sündmuste tekkeks. FEIBA suurte annuste korral võib trombootiliste ja trombembooliliste sündmuste risk suureneda. Selliste riskitegurite võimalikku esinemist tuleb kaasasündinud ja omandatud hemofiiliaga patsientidel alati kaaluda.

Trombembooliliste tüsistuste suurenenud riskiga patsientidel tuleb FEIBA’t kasutada äärmise ettevaatusega ja ainult juhul, kui puuduvad muud ravivõimalused. Nende hulka kuuluvad (kuid mitte ainult) patsiendid, kellel on anamneesis südame pärgarteritõbi, maksahaigus, DIK, arteriaalne või venoosne tromboos, operatsioonijärgne immobilisatsioon, eakad patsiendid ja vastsündinud.

FEIBA kliinilistes uuringutes ei ole teatatud trombootilise mikroangiopaatia (TMA) juhtudest. TMA juhtudest on teatatud emitsizumabi kliinilistes uuringutes, kus osalejad said FEIBA’t osana läbimurdeverejooksu raviskeemist. FEIBA ohutus ja efektiivsus emitsizumabi saavatel läbimurdeverejooksuga patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu on vajalik hinnata FEIBA kasu/riski suhet enne manustamist emitsizumabi saavatele patsientidele ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida nende raviarstide poolt (vt ka lõik 4.5).

Trombootiliste või trombembooliliste sündmuste sümptomite või tunnuste ilmnemisel tuleb infusioon viivitamatult katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste ja terapeutiliste võtetega.

FEIBA 100 Ü/kg ühekordset annust ja 200 Ü/kg ööpäevast annust ei tohi ületada, välja arvatud juhtudel, mil verejooksu raskus nõuab ja õigustab suuremate annuste kasutamist. Verejooksu peatamiseks tuleb FEIBA’t manustada ainult nii kaua, kui see on ravieesmärgi saavutamiseks hädavajalik.

Ravi jälgimine

Ühekordset annust 100 Ü/kg ja ööpäevast annust 200 Ü/kg ei tohi ületada. Patsiente, kellele manustatakse FEIBA’t 100 Ü/kg või rohkem, tuleb hoolikalt jälgida, eriti DIK-i arengu ja/või ägeda koronaarisheemia ning muude trombootiliste või trombembooliliste sündmuste sümptomite suhtes. FEIBA suuri annuseid tuleb manustada ainult nii kaua, kui see on verejooksu peatamiseks hädavajalik.

Juhul kui tekivad kliiniliselt olulised muutused patsiendi vererõhus või pulsi sageduses, hingamishäired, valu rindkeres või köha, tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada kohaste diagnostiliste ja ravivõtetega. DIK-ile iseloomulikud tunnused laborianalüüsides on järgmised: fibrinogeeni langus, trombotsüütide arv langus ja/või fibriini/fibrinogeeni degradatsiooniproduktide (FDP) esinemine. Teised DIK-i parameetrid on selgelt pikem trombiiniaeg, protrombiiniaeg või aPTT. Patsientidel, kellel on inhibiitoritega hemofiilia või kellel on omandatud VIII, IX ja/või XI hüübimisfaktorite inhibiitorid, pikeneb aPTT põhihaiguse tõttu.

Inhibiitoritega hemofiiliaga või omandatud hüübimisfaktorite inhibiitoritega patsientidel võib ravi ajal FEIBA’ga suureneda kalduvus veritsusele, samal ajal võib neil aga olla ka suurenenud tromboosirisk. Laboratoorsed testid ja kliiniline efektiivsus

In vitro testid, nagu aPTT, täisvere hüübimisaeg ja tromboelastogramm (TEG) ei sobi FEIBA ravi efektiivsuse jälgimiseks, kuna nende tulemused ei pruugi korreleeruda kliinilise pildiga. Seega, katse neid näitajaid normaliseerida FEIBA annuse suurendamisega tõenäoliselt ei õnnestu ning seda tuleb isegi tungivalt vältida, kuna üleannustamise korral suureneb tõenäoliselt DIK-i risk.

Trombotsüütide arvu tähtsus

Juhul, kui ei teki oodatud ravivastust FEIBA’le, on soovitav määrata trombotsüütide arv, sest selleks, et FEIBA saaks toimida, on vaja, et patsiendi funktsionaalselt intaksete trombotsüütide arv veres oleks piisavalt kõrge.

ETTEVAATUSABINÕUD

Trombootilised ja trombemboolilised tüsistused

Järgmistes olukordades tohib FEIBA’t kasutada ainult siis, kui sobiva verehüübimisfaktori kontsentraadiga ravimisel ei ole tulemust oodata, nt suure inhibiitoritiitri ja eluohtliku verejooksu või veritsusohu riski korral (nt trauma või operatsiooni järel):

• Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK): laborileiud ja/või kliinilised sümptomid.
• Maksakahjustus: aktiivsete hüübimisfaktorite hilineva kliirensi tõttu on maksatalitluse häirega patsientidel suurenenud DIK-i tekkerisk.
• Südame pärgarteritõbi, äge tromboos ja/või emboolia.

FEIBA’t saavaid patsiente tuleb jälgida DIK-i arengu, ägeda südame pärgarteri isheemia ning muude trombootiliste või trombembooliliste sündmuste sümptomite ja tunnuste suhtes. Esimeste trombootiliste ja trombembooliliste sündmuste sümptomite ilmnemisel tuleb infusioon viivitamatult katkestada ning alustada asjakohaste diagnostiliste ja ravivõtetega.

Puudulik ravivastus hüübimisravimitele

Patsiendist sõltuvate tegurite tõttu võib ravivastus hüübimisravimile olla erinev. Veritsusega patsientidel, kellel tekib puudulik vastus ühele ravimile, võib tekkida ravivastus teisele ravimile. Kui esineb puudulik ravivastus ühele hüübimisravimile, tuleb kaaluda teise ravimi kasutamist.

Anamnestilised reaktsioonid

FEIBA manustamine inhibiitoritega patsientidele võib põhjustada esialgse „anamnestilise“ inhibiitorite sisalduse suurenemise. FEIBA jätkuval manustamisel võivad inhibiitorid aja jooksul väheneda. Kliinilised ja avaldatud andmed näitavad, et FEIBA tõhusus ei vähene.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Pärast FEIBA suurte annuste manustamist võib passiivselt ülekantud B-hepatiidi pinnaantigeeni vastaste antikehade taseme ajutine tõus põhjustada valepositiivseid tulemusi seroloogilistes testides.

FEIBA sisaldab veregrupi isohemaglutiniine (anti-A ja anti-B). Erütrotsüüdi antigeenide vastaste antikehade, nt A, B, D passiivne ülekandumine võib häirida mõningate erütrotsüütide antikehade seroloogilisi teste, nagu antiglobuliintest (Coombs’i test). Lapsed

Juhtumite aruanded ja piiratud kliiniliste uuringute andmed viitavad, et FEIBA’t saab kasutada alla 6-aastastel lastel. Täiskasvanute annustamisskeemi tuleb kohandada vastavalt lapse kliinilisele seisundile.

Eakad

FEIBA kasutamise kohta eakatel on ainult piiratud kliiniliste uuringute andmed.

Profülaktiline kasutamine inhibiitoritega B-hemofiilia patsientidel

Haiguse harva esinemise tõttu on veritsuse profülaktika kohta B-hemofiilia patsientidel saadaval ainult piiratud hulgal kliinilisi andmeid (kirjanduses on juhtumiaruandeid 6, kliinilisi andmeid profülaktikauuringus 090701 on 1 ja PASS-EU-006 uuringus 1).

Nakkusetekitajate ülekandumine

Inimverest või vereplasmast valmistatud ravimpreparaatide kasutamisega seotud infektsioonide ennetamise standardmeetmed on doonorite valik, individuaalsete vereannetuste ja kogutud plasma sõelumine infektsioonimarkerite suhtes ja efektiivsete tootmismeetodite kasutamine viiruste inaktiveerimiseks/kõrvaldamiseks. Vaatamata sellele, ei saa inimverest või plasmast valmistatud ravimpreparaatide puhul nakkustekitajate ülekandumise võimalust täielikult välistada. See kehtib ka mis tahes tundmatute või uute viiruste ja teiste patogeenide kohta.

Kasutatavaid meetmeid peetakse tõhusaks kapsliga viiruste, nagu inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV), B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV) ning kapslita A-hepatiidi viiruse (HAV) suhtes. Kasutatavad meetmed võivad olla piiratud tõhususega kapslita viiruste, näiteks parvoviirus B19 puhul. Parvoviirus B19 nakkus võib kahjulik olla rasedatele (loote nakkus) ja immuunpuudulikkusega või tõusnud erütrotsütopoeesiga (nt hemolüütiline aneemia) patsientidel.

Regulaarselt/korduvalt inimplasmast toodetud ravimpreparaate, sealhulgas FEIBA’t saavate patsientide puhul tuleb kaaluda vastavat vaktsineerimist (A-hepatiit ja B-hepatiit).

Naatrium

500 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 40 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

1000 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 80 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

2500 Ü FEIBA sisaldab ligikaudu 200 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 10%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

FEIBA ja rekombinantse VIIa hüübimisfaktori , antifibrinolüütikumide või emitsizumabi kombineeritud või järjestikuse manustamise kohta ei ole ammendavaid ja hästi kontrollitud uuringuid tehtud. Kasutades FEIBA’ga ravimise ajal süsteemseid antifibrinolüütikume, nagu traneksaamhape ja aminokaproonhape, tuleb arvestada trombembooliliste sündmuste tekke võimalusega. Seepärast ei tohi antifibrinolüütikume kasutada ligikaudu 6 kuni 12 tundi pärast FEIBA manustamist. Olemasolevate in vitro andmete ja kliiniliste tähelepanekute järgi võib juhtudel, kui samal ajal kasutatakse rFVIIa, tekkida võimalik ravimite koostoime (mis võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu trombemboolilised sündmused).

Emitsizumabi kahes kliinilises uuringus said 23 osalejat emitsizumabi profülaktikat, ka FEIBA’t 78 läbimurdeverejooksu raviks. 78-st verejooksust 59 raviti keskmise ööpäevase annusega ≤ 100 Ü/kg ööpäevas ≤ 2 ööpäeva jooksul ilma TMA tüsistusteta. 19 veritsust 78-st raviti > 100 Ü/kg ööpäevas > 1 ööpäeva jooksul, kusjuures TMA tüsistus tekkis 3 patsiendil (kellest 2 patsienti said sama veritsuse korral ka rFVIIa). Vt lõik 4.4.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed FEIBA kasutamise kohta raseduse ajal. Arstid peavad iga patsiendi puhul enne FEIBA väljakirjutamist hoolikalt kaaluma võimalikke riske ja saadavat kasu, võttes arvesse, et rasedust iseloomustab suurenenud tromboosirisk ja mitmed raseduse tüsistused on seotud suurenenud DIK-i riskiga.

Imetamine

FEIBA kasutamise kohta imetavatel naistel puuduvad piisavad andmed. Koagulatsioonifaktorid on suured valgumolekulid; seetõttu on nende kogus rinnapiimas tõenäoliselt väga väike. Kuna andmed puuduvad, peavad arstid kaaluma võimalikke riske ja saadavat kasu ning määrama FEIBA ainult siis, kui see on selgelt vajalik, võttes arvesse, et sünnitusjärgsel perioodil on trombembooliliste sündmuste risk suurem.

Fertiilsus

FEIBA’ga ei ole loomade reproduktsiooniuuringuid läbi viidud ja FEIBA mõju fertiilsusele ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes kindlaks tehtud. Vt lõik 4.4 teavet parvoviirus B19 nakkuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

FEIBA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

FEIBA võib põhjustada allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone, mille hulgas on esinenud urtikaariat, angioödeemi, seedetrakti nähtusid, bronhospasmi ja vererõhu langust; need reaktsioonid võivad olla tugevad ja süsteemsed (nt anafülaksia koos urtikaaria ja angioödeemiga, bronhospasm ja tsirkulatoorne šokk). Vt ka lõik 4.4 „Ülitundlikkusreaktsioonid“.

Selles lõigus loetletud kõrvaltoimed on registreeritud turuletulekujärgse järelevalve käigus, samuti uuringutes, kus FEIBA’ga raviti A- või B-hemofiiliaga ja VIII või IX hüübimisfaktorite inhibiitoritega lapsi ning täiskasvanuid. Üks uuring hõlmas ka omandatud hemofiiliaga patsiente, kellel olid VIII hüübimisfaktori inhibiitorid (2 patsienti 49-st). Lisatud on kõrvaltoimed kolmandast uuringust, milles võrreldi profülaktikat ja ravi vajadusel ravimist. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ≥ 1/10 sage ≥ 1/100 kuni < 1/10 aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100 harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 väga harv < 1/10 000 teadmata ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Organsüsteemi klass MedDRA kehtiv eelistermin Esinemissagedus* Vere ja lümfisüsteemi Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK) Teadmata häired Inhibiitori tiitri suurenemine (anamnestiline reaktsioon)a Teadmata

Organsüsteemi klass MedDRA kehtiv eelistermin Esinemissagedus* Immuunsüsteemi Ülitundlikkusc Sage häired Urtikaaria Teadmata Närvisüsteemi häired Paresteesia Teadmata Südame häired Müokardiinfarkt Teadmata Vaskulaarsed häired Tromboos Teadmata Respiratoorsed, Kopsuemboolia Teadmata rindkere ja Bronhospasm Teadmata mediastiinumi häired Vilisev hingamine Teadmata Seedetrakti häired Oksendamine Teadmata Naha ja nahaaluskoe Tuimustunne näos Teadmata kahjustused Angioödeem Teadmata Üldised häired ja Valu süstekohas Teadmata manustamiskoha Halb enesetunne Teadmata reaktsioonid Kuumatunne Teadmata Uuringud Vererõhu langus Teadmata * Nende kõrvaltoimete täpset esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete alusel võimalik hinnata. a Inhibiitori tiitri suurenemine (anamnestiline reaktsioon) [ei ole MedDRA eelistermin] on pärast FEIBA manustamist tekkiv olemasolevate inhibiitori tiitrite suurenemine. Vt lõik 4.4. b Kõrvaltoimed, mis on registreeritud algupärastes ja profülaktika uuringutes. Näidatud sagedus on ainult profülaktika uuringust. c Kõrvaltoimed, mis on registreeritud profülaktika uuringus. Näidatud sagedus on profülaktika uuringust.

Ravimiklassiga seotud reaktsioonid

Muud ülitundlikkusreaktsioonide sümptomid plasmast toodetud ravimpreparaatide suhtes on letargia ja rahutus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trombootiliste ja trombembooliliste sündmuste (sealhulgas DIK, müokardiinfarkt, venoosne tromboos ja kopsuemboolia) risk võib FEIBA suurte annuste kasutamisel olla suurenenud. Mõned teatatud trombemboolilistest sündmustest tekkisid suuremate kui 200 Ü/kg annuste manustamisel või patsientidel, kellel oli teisi trombembooliliste sündmuste riskitegureid. Kui täheldatakse trombootiliste ja trombembooliliste sündmuste nähte ja sümptomeid, tuleb infusioon kohe katkestada ning alustada sobivate diagnostiliste ja ravimeetmetega. Vt lõik 4.4.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, vere hüübimisfaktorid, ATC-kood: B02BD03.

Kuigi FEIBA töötati välja seitsmekümnendate alguses ja selle VIII hüübimisfaktori inhibiitorist möödaminevat aktiivsust on tõestatud nii in vitro kui ka in vivo, on selle toimimisviis endiselt teaduslike arutelude teema. Nagu toiminguanalüüsidega on selgunud, koosneb FEIBA protrombiini kompleksi tsümogeenidest, mis on suhteliselt võrdsetes kogustes nii prokoagulantsed (protrombiin FVII, FIX, FX) kui ka antikoagulantsed (proteiin C) juhuslikule FEIBA mõjuühikule, kuid selle prokoagulantse ensüümi sisaldus on suhteliselt väike. Seega sisaldab FEIBA protrombiini kompleksi faktorite proensüüme, kuid väga väheses koguses nende aktiveerimistooteid, samas kui FVIIa sisaldus on kõrgeim.

Ajakohased teadustööd osutavad aktiveeritud protrombiini kompleksi, protrombiini (FII) ja aktiveeritud X hüübimisfaktori (FXa) spetsiifiliste komponentide rollile FEIBA toimimisviisis. FEIBA hoiab veritsemist kontrolli all trombiini tekke esilekutsumise ja hõlbustamisega – s.o protsess, mille puhul protrombinaasi kompleksi teke on ülioluline. Hulk in vitro ja in vivo biokeemilisi uuringuid on näidanud, et FXa-l ja protrombiinil on FEIBA tegevuses oluline roll. Protrombinaasi kompleks on leitud olevat FEIBA peamine sihtkoht. Peale protrombiini ja FXa sisaldab FEIBA muid protrombiini kompleksi proteiine, mis võivad samuti inhibiitoritega hemofiiliapatsientidel hemostaasi hõlbustada.

Inhibiitoritega B-hemofiilia patsientide ravi

Kogemused IX hüübimisfaktori inhibiitoritega B-hemofiilia patsientidel on haiguse harva esinemise tõttu piiratud. Viit inhibiitoritega B-hemofiilia patsienti raviti kliiniliste uuringute käigus FEIBA’ga kas nõudepõhiselt, profülaktiliselt või kirurgilise sekkumise jaoks.

Püsivalt suure tiitriga inhibiitoritega (090701, PROOF) A- või B-hemofiilia patsientide seas tehtud prospektiivses avatud meetodil randomiseeritud paralleelses kliinilises uuringus randomiseeriti

36 patsienti kas 12 kuule ± 14 päevale profülaktilisele või nõudluspõhisele ravile. 17 patsiendile profülaktilise ravi rühmast manustati 85 ± 15 Ü/kg FEIBA’t ülepäeviti ja 19 patsiendile nõudluspõhise ravi rühmast määras arst individuaalse ravi. Nõudluspõhise ravi rühmast raviti kaht inhibiitoritega B-hemofiilia patsienti ja profülaktilise ravi rühmast üht B-hemofiilia patsienti. ABR-i (annualized bleeding rate, aasta veritsuste määr) mediaankeskmine kõigi veritsusjuhtumite tüüpide kohta profülaktilise ravi rühma patsientide puhul (ABR-i mediaan = 7,9) oli väiksem kui nõudluspõhise ravi rühma patsientidel (ABR-i mediaan = 28,7), mis näitab 72,5% ABR-i vähenemist ravirühmade vahel.

Teises lõpuleviidud prospektiivses mittesekkuvas seireuuringus FEIBA operatsiooniaegse kasutamise kohta (PASS-INT-003, SURF) tehti 23 patsiendil kokku 34 kirurgilist protseduuri. Enamik patsientidest (18) olid inhibiitoritega kongenitaalse A-hemofiilia patsiendid, kaks inhibiitoritega B-hemofiilia patsiendid ja kolm inhibiitoritega omandatud A-hemofiilia patsiendid. FEIBA kasutamise kestus oli 1...28 päeva, keskmine 9 ja mediaankeskmine 8 päeva. Keskmine kumulatiivne annus oli 88 347 Ü ja mediaankeskmine annus 59 000 Ü. Inhibiitoritega B-hemofiilia patsientide puhul oli pikim FEIBA kasutusaeg 21 päeva ja maksimaalne annus 7324 Ü.

Peale selle on kirjanduses teatatud 48 patsiendist, kellel FEIBA’t kasutati veritsusjuhtumite raviks ja ennetamiseks IX hüübimisfaktori inhibiitoriga B-hemofiilia korral (34 inhibiitoritega B-hemofiilia patsienti raviti nõudluspõhiselt, kuut inhibiitoritega B-hemofiilia patsienti raviti profülaktiliselt ja kaheksat inhibiitoritega B-hemofiilia patsienti raviti kirurgiliste protseduuride jaoks).

FEIBA taluvust ja ohutust, manustamiskõlblikuks muudetuna kas tavapärases või 50% võrra vähendatud mahus ning inhibiitoritega hemofiiliapatsientidel suurema infusioonikiirusega, uuriti prospektiivses avatud ja randomiseeritud üleminekuga uuringus (091501). Raviti kolmekümmend kolme patsienti ning uuringus osales kuni lõpuni kakskümmend kaheksa patsienti. Uuringus muudeti FEIBA manustamiskõlblikuks 50% vähendatud mahus (100 Ü/ml kontsentratsioonis) ja infundeeriti kõigile patsientidele intravenoosselt infusioonikiirusel 2, 4 või 10 Ü/kg/min juhendikohases annuses 85 Ü/kg ± 15 Ü/kg. Esmased tulemusnäitajad olid talutavus ja ohutus 50% vähendatud mahu korral (suurem kontsentratsioon) standardsel ja suurendatud infusioonikiirusel. Uuring näitas, et nii suurem kontsentratsioon (100 Ü/kg) kui ka suurem infusioonikiirus (4 ja 10 Ü/kg/min) olid hästi talutavad ja ohutusprofiil oli võrreldav juhendikohase annusega 85 Ü/kg ± 15 Ü/kg. Patsientidel, kes said 50% vähendatud mahtu (suurem kontsentratsioon) standardsel infusioonikiirusel 2 Ü/kg/min, esines samas määras seotud ravitekkelisi kõrvaltoimeid (treatment emergent adverse events, TEAE) kui neil, kes said harilikku mahtu (50 Ü/ml kontsentratsioon) samal infusioonikiirusel. Infusioonikiirusel 4 Ü/kg/min seotud TEAE-dest ei teatatud. Patsientidel, kes said 50% vähendatud mahtu (100 Ü/ml) infusioonikiirusel 10 Ü/kg/min, esines 1 seotud mitteraske TEAE. Lisaks ei esinenud patsientidel, kes said 50% vähendatud mahtu (suurem kontsentratsioon) suuremal infusioonikiirusel 4 või 10 Ü/kg/min, ühtegi rasket TEAE-d, ühtegi ülitundlikkusreaktsiooni, ühtegi infusioonikoha reaktsiooni, ühtegi trombootilist TEAE-d ega ühtegi TEAE-d, mis oleks põhjustanud ravimi ärajätmise või uuringus osalemise katkestamise. Uuringus esinenud TEAE-d vastasid üldiselt FEIBA teadaolevale ohutusprofiilile inhibiitoritega hemofiiliat põdevatel patsientidel. FEIBA avatud ja kontrollrühmata mittesekkuvas turuletulekujärgses vaatlevas ohutusuuringus (PASS-EU-006) raviti FEIBA’ga 75 patsienti (keskmine vanus 34,8 aastat, 70 meest ja 5 naist), kellest 73-l oli inhibiitoritega A-hemofiilia ja 2-l inhibiitoritega B-hemofiilia. 65-st kaasasündinud hemofiiliaga patsiendist 63-l oli kaasasündinud A-hemofiilia ja 2-l oli kaasasündinud B-hemofiilia. Ravieelsel tasemel kirjutati FEIBA 43-le patsiendile välja profülaktiliselt ja 32-le patsiendile nõudluspõhiseks raviks. 6-l lapsel vanusevahemikus 11 kuud kuni 11 aastat ning 5 noorukil vanusevahemikus 13 kuni 16 aastat kasutati suuremat infusioonikiirust (> 2 Ü/kg/min). 320-st teadaoleva kiirusega infusioonist 7 lapsel ja 6 noorukil toimus 129 infusiooni (40,3%) 2 patsiendil (mõlemad lapsed) infusioonikiirusega > 10 Ü/kg/min, 26 infusiooni (8,1%) 7 patsiendil (4 last, 3 noorukit) infusioonikiirusega > 4 ja ≤ 10 Ü/kg/min, 135 infusiooni (42,2%) 7 patsiendil (3 last, 4 noorukit)

infusioonikiirusega > 2 Ü ja ≤ 4 Ü/kg/min, ja 30 infusiooni (9,4%) 3 patsiendil (1 laps, 2 noorukit) infusioonikiirusega ≤ 2 Ü/kg/min.

On ka üksikuid teateid FEIBA kasutamise kohta patsientide ravis, kellel on omandatud IX, X, XI ja XIII hüübimisfaktorite inhibiitorid. Harvadel juhtudel kasutati FEIBA’t patsientidel ka von Willebrandi faktori inhibiitori olemasolul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna FEIBA toimimisviis on endiselt arutluse all, ei ole võimalik farmakokineetiliste omaduste kohta kokkuvõtvat teavet esitada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vastavalt ägeda toksilisuse uuringutele normaalsetel hiirtel ja rottidel ning mõjustatud FVIII-ga hiirtel annustes, mis ületasid inimese maksimaalse ööpäevase annuse (> 200 Ü/kg), võib järeldada, et FEIBA’ga seotud kõrvaltoimed on esmajoones tingitud preparaadi farmakoloogilise omaduse – hüperkoagulatsiooni

• tulemus.

Korduvannuse toksilisuse uuring loomadel ei ole võimalik heteroloogiliste proteiinide vastaste antikehade tekke segava mõju tõttu.

Kuna inimvere hüübimisfaktoritel ei ole täheldatud kartsinogeenseid või mutageenseid toimeid, ei ole eksperimentaaluuringute läbiviimist, eriti heteroloogilistel liikidel, peetud vajalikuks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: Naatriumkloriid Naatriumtsitraat

Lahusti: Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lahustiga, mida on loetletud lõigus 6.6. Sarnaselt kõigi muude vere hüübimispreparaatidega võib teiste ravimitega segamine nõrgendada ravimi efektiivsust ja talutavust. Enne ja pärast FEIBA manustamist on soovitatav tavapärast veeniteed loputada sobiva lahusega, nt isotooniline füsioloogiline lahus. Teatud tüüpi süste-/infusiooniseadmete sisepinnad võivad adsorbeerida inimese vereplasmast saadud hüübimisfaktoreid. Kui see juhtub, võib ravi ebaõnnestuda. Seetõttu võib FEIBA manustamiseks kasutada ainult heakskiidetud plastikust infusiooniseadmeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tundi toatemperatuuril (kuni 25 ºC). Kui manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi hoida külmkapis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber tarnitakse pindtöödeldud värvitust klaasist (I tüüpi hüdrolüütiline 500 Ü ja 2500 Ü jaoks; II tüüpi hüdrolüütiline 1000 Ü jaoks) valmistatud viaalis. Lahusti tarnitakse pindtöödeldud värvitust klaasist (I tüüpi hüdrolüütiline 5 ml, 10 ml ja 25 ml jaoks) valmistatud viaalis. Viaalid on suletud butüülkummist korgiga.

FEIBA 100 Ü/ml on saadaval järgmistes pakendites:

1 x 500 Ü 1 x 1000 Ü 1 x 2500 Ü

FEIBA 500 Ü/1000 Ü/2500 Ü pakend sisaldab

1 viaal 500 Ü/1000 Ü/2500 Ü FEIBA infusioonilahuse pulbriga 1 viaal 5 ml/10 ml/25 ml süsteveega 1 BAXJECT II Hi-Flow 1 ühekordselt kasutatav süstal 1 libliknõel

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

FEIBA lahus tuleb manustamiskõlblikuks muuta vahetult enne manustamist. Lahus tuleb kohe ära kasutada (see ei sisalda säilitusaineid). Loksutage õrnalt keerates, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduge, et FEIBA on täielikult lahustunud; vastasel juhul pääseb vähem FEIBA ühikuid läbi seadme filtri.

Pärast lahuse valmistamist tuleb seda enne manustamist uurida tahkete osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Kui lahus on hägune või sisaldab osakesi, siis ei tohi seda kasutada.

Avatud viaale ei tohi uuesti kasutada.

Preparaati ei tohi kasutada, kui selle steriilne barjäärisüsteem või pakend on kahjustatud või kui on muid märke, et ravim on kasutamiseks kõlbmatu.

Kasutage ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ainult kaasasolevat süstevett ja kaasasolevat seadet. Kui FEIBA manustamiseks kasutatakse muid vahendeid, tuleb veenduda, et kasutataval seadmel olev filter on piisava poorisuurusega, st vähemalt 149 µm.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist mitte hoida külmkapis.

Pärast FEIBA täielikult manustamiskõlblikuks muutmist tuleb kohe alustada selle süstimist või infundeerimist, mis tuleb läbi viia kolme tunni jooksul alates manustamiskõlblikuks muutmisest.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Infusioonilahuse valmistamine BAXJECT II Hi-Flow süsteemi abil:

1. Soojendada avamata lahustiviaal (süstevesi) toatemperatuurini (15 °C…25 °C), näiteks kasutades mõne minuti vältel veevanni (maksimaalselt +37 °C). 2. Eemaldada pulbriviaali ja lahustiviaali kaitsekaaned ning desinfitseerida mõlema viaali kummikorgid. Asetada viaalid tasasele pinnale. 3. Avada BAXJECT II Hi-Flow pakend, rebides sellelt paberkatte, pakendi sisemust seejuures puudutamata (joonis a). Ülekandesüsteemi ei tohi pakendist välja võtta. 4. Pöörata pakend ümber ja torgata läbipaistev plastteravik läbi lahustiviaali kummikorgi (joonis b). Nüüd eemaldada pakend BAXJECT II Hi-Flow’ süsteemilt (joonis c). Mitte eemaldada BAXJECT II Hi-Flow’ süsteemilt sinist kaitsekorki. 5. Pöörata süsteem (BAXJECT II Hi-Flow’ koos lahustiviaaliga) ümber, nii et lahustiviaal jääks peale. Torgata BAXJECT II Hi-Flow violetne plastteravik läbi FEIBA viaali. Lahusti voolab vaakumi abil FEIBA viaali (joonis d). 6. Keerutada õrnalt, kuid mitte raputada, kuni kogu pulber on lahustunud. Veenduda, et FEIBA oleks täielikult lahustunud, vastasel korral ei läbi toimeaine süsteemi filtrit.

Joonis a Joonis b Joonis c

Infusioon

1. Eemaldada sinine kaitsekaas BAXJECT II Hi-Flow’lt. Võtta süstal ja ühendada see tihedalt BAXJECT II Hi-Flow süsteemiga. ÄRGE TÕMMAKE SÜSTLASSE ÕHKU (joonis e). Süstla ja BAXJECT II Hi-Flow vahel tiheda ühenduse tagamiseks on soovitatav kasutada Luer-Lock-tüüpi kinnitusega süstalt (keerata süstalt päripäeva, kuni lõpp-positsioonini, seejärel paigaldada). 2. Pöörata süsteem nii, et lahustunud ravim oleks ülal. Tõmmata lahustunud ravim süstlasse, tõmmates kolbi AEGLASELT välja ja veenduge, et kogu selle protseduuri vältel oleks BAXJECT II Hi-Flow’ ja süstla vahel tihe ühendus (joonis f). 3. Eemaldada süstal. 4. Kui ravim hakkab süstlas vahutama, oodata, kuni vaht on kadunud. Süstida lahus aeglaselt veeni, kasutades kaasasolevat infusioonikomplekti.

Joonis d Joonis e Joonis f

Infusioonikiirust 10 Ü/kg/min ei tohi ületada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Viin Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

1147224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.03.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2024