RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ferinject, 50 mg rauda/ml süste-/infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml dispersiooni sisaldab raudkarboksümaltoosi, mis vastab 50 mg rauale.

Iga 2 ml viaal sisaldab raudkarboksümaltoosi, mis vastab 100 mg rauale. Iga 10 ml viaal sisaldab raudkarboksümaltoosi, mis vastab 500 mg rauale. Iga 20 ml viaal sisaldab raudkarboksümaltoosi, mis vastab 1000 mg rauale.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml dispersiooni sisaldab kuni 5,5 mg (0,24 mmol) naatriumi, vt lõik 4.4. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonidispersioon. Tumepruun läbipaistmatu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ferinject on näidustatud rauapuudusaneemia raviks järgmistel juhtudel (vt lõik 5.1):

• suukaudsed rauapreparaadid on ebaefektiivsed;
• suukaudseid rauapreparaate ei saa kasutada;
• esineb kliiniline vajadus raua kiireks manustamiseks.

Rauapuuduse diagnoos peab põhinema laboratoorsetel analüüsidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Jälgida hoolikalt patsiente ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes iga Ferinjecti manustamise ajal ja pärast manustamist.

Ferinjecti tohib manustada vaid juhul, kui saadaval on personal, keda on koolitatud hindama ja käsitlema anafülaktilisi reaktsioone, ning keskkonnas, kus elustamisvõimaluste kättesaadavus on tagatud. Patsienti tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes vähemalt 30 minutit pärast igakordset Ferinjecti manustamist (vt lõik 4.4).

Annustamine Ferinjecti annustamine toimub sammhaaval: [1] individuaalse rauavajaduse kindlaksmääramine, [2] raua annus(t)e arvutamine ja manustamine, ning [3] rauavarude taastamise järgsed hindamised.

Neid samme on kirjeldatud allpool.

1. samm: rauavajaduse kindlaksmääramine

Individuaalne rauavajadus Ferinjectiga taastamiseks määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu ja hemoglobiini (Hb) taseme alusel. Raua üldkoguse kindlaksmääramiseks kasutada tabelit 1. Raua üldkoguse asendamiseks võib olla vaja kahte annust, vt samm 2 maksimaalsete individuaalsete rauaannuste kohta.

Rauapuudus tuleb kinnitada laboratoorsete analüüsidega, nagu on kirjeldatud lõigus 4.1.

Tabel 1. Raua üldkoguse kindlaksmääramine

Hb Patsiendi kehakaal

g/dl mmol/l alla 35 kg 35 kg kuni < 70 kg 70 kg ja üle selle < 10 < 6,2 1500 mg 2000 mg 10 kuni < 14 6,2 kuni < 8,7 1000 mg 1500 mg ≥ 14 ≥ 8,7 500 mg 500 mg 2. samm: maksimaalse(te) individuaalse(te) rauaannus(te) arvutamine ja manustamine Kindlaksmääratud raua üldkoguse alusel tuleb manustada sobiv(ad) annus(ed) Ferinjecti, võttes arvesse järgmist. Täiskasvanud ja 14-aastased ning vanemad noorukid Ühekordne Ferinjecti annus ei tohi ületada:

• 15 mg rauda kg kehakaalu kohta (intravenoosse süstimise teel manustamisel) või 20 mg rauda kg kehakaalu kohta (intravenoosse infusiooni teel manustamisel);
• 1000 mg rauda (20 ml Ferinjecti).

Ferinjecti maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus on 1000 mg rauda (20 ml Ferinjecti) nädalas. Kui vajalik raua üldkogus on suurem, peab lisaannuse manustamine toimuma esimesest annusest minimaalselt 7-päevase vahega.

Lapsed ja noorukid vanuses 1..13 aastat Ühekordne Ferinjecti annus ei tohi ületada:

• 15 mg rauda kg kehakaalu kohta;
• 750 mg rauda (15 ml Ferinjecti).

Ferinjecti maksimaalne soovitatav kumulatiivne annus on 750 mg rauda (15 ml Ferinjecti) nädalas. Kui vajalik raua üldkogus on suurem, peab lisaannuse manustamine toimuma esimesest annusest minimaalselt 7-päevase vahega.

3. samm: rauavarude taastamise järgsed hindamised

Meditsiinitöötaja peab taashindamisel lähtuma individuaalse patsiendi seisundist. Erütropoeesiks ja raua kasutamiseks vajaliku ajaperioodi võimaldamiseks ei tohi Hb taset taashinnata enne, kui viimasest Ferinjecti manustamisest on möödunud 4 nädalat. Kui patsient vajab jätkuvat rauavarude taastamist, tuleb rauavajadus uuesti arvutada (vt 1. samm).

Alla 1-aastased lapsed Alla 1-aastastel lastel ei ole Ferinjecti efektiivsust ja ohutust uuritud. Seetõttu ei soovitata Ferinjecti selle vanuserühma lastel kasutada.

Hemodialüüsravi vajavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Täiskasvanute ja 14-aastaste ning vanemate noorukite puhul, kes on hemodialüüsravi vajavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid, ei tohi ületada ühekordset maksimaalset ööpäevast annust 200 mg rauda (vt ka lõik 4.4).

1…13-aastastel kroonilise neeruhaigusega lastel, kes vajavad hemodialüüsravi, ei ole Ferinjecti efektiivsust ja ohutust uuritud. Seetõttu ei soovitata Ferinjecti kasutada 1…13-aastastel kroonilise neeruhaigusega hemodialüüsravi vajavatel lastel.

Manustamisviis Ferinjecti tohib manustada ainult intravenoosselt:

• süstimise teel või
• infusiooni teel või
• hemodialüüsi ajal lahjendamata kujul otse dialüsaatori venoossele poolele.

Ferinjecti ei ole lubatud manustada subkutaanselt ega intramuskulaarselt.

Intravenoosne süst Ferinjecti võib manustada intravenoosse süstina, kasutades lahjendamata dispersiooni. Täiskasvanutel ja 14-aastastel ning vanematel noorukitel on maksimaalne üksikannus 15 mg rauda kg kehakaalu kohta, kuid ei tohi ületada 1000 mg rauda. 1…13-aastastel lastel on maksimaalne üksikannus 15 mg rauda kg kehakaalu kohta, kuid ei tohi ületada 750 mg rauda. Manustamiskiirused on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Ferinjecti intravenoosse süstimise manustamiskiirused

Ferinjecti vajalik kogus Raua ekvivalentannus Manustamiskiirus/minimaalne 2 kuni 4 ml 100 kuni 200 mg Minimaalne aeg puudub > 4 kuni 10 ml > 200 kuni 500 mg 100 mg rauda/min > 10 kuni 20 ml > 500 kuni 1000 mg 15 minutit

Intravenoosne infusioon Ferinjecti võib manustada intravenoosse infusioonina, mispuhul tuleb seda lahjendada. Täiskasvanutel ja 14-aastastel ning vanematel noorukitel on maksimaalne üksikannus 20 mg rauda kg kehakaalu kohta, kuid ei tohi ületada 1000 mg rauda. 1…13-aastastel lastel on maksimaalne üksikannus 15 mg rauda kg kehakaalu kohta, kuid ei tohi ületada 750 mg rauda.

Infusiooni kasutamisel tohib Ferinjecti lahjendada ainult steriilses 0,9-massi-mahu% naatriumkloriidi lahuses, nagu on näidatud tabelis 3. Märkus: stabiilsuse tagamiseks ei tohi Ferinjecti lahjendada kontsentratsioonini alla 2 mg rauda/ml (arvestamata raudkarboksümaltoosi dispersiooni mahtu). Täpsemaid juhiseid ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

Tabel 3. Ferinjecti lahjendamine intravenoosseks infusiooniks

Ferinjecti vajalik kogus 2 kuni 4 ml 100 kuni 200 mg 50 ml Minimaalne aeg puudub > 4 kuni 10 ml > 200 kuni 500 mg 100 ml 6 minutit > 10 kuni 20 ml > 500 kuni 1000 mg 250 ml 15 minutit

4.3 Vastunäidustused

Ferinjecti kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• teadaolev tõsine ülitundlikkus teiste parenteraalsete rauapreparaatide suhtes;
• aneemia muul põhjusel kui rauavaeguse tõttu, nt muu mikrotsütaarne aneemia;
• raua ülekoormuse või raua omastamise häirete nähud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Parenteraalselt manustatavad rauapreparaadid võivad põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas tõsiseid ja potentsiaalselt fataalseid anafülaktilisi reaktsioone. Ülitundlikkusreaktsioonidest on samuti teatatud pärast eelnevaid ilma reaktsioonideta kulgenud parenteraalsete rauaühendite manustamisi. Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, mis on progresseerunud Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararteri spasm, mis võib põhjustada müokardiinfarkti, vt lõik 4.8).

Risk on suurem patsientidel, kellel teadaolevalt esineb allergiaid, sealhulgas ravimiallergiaid, sealhulgas patsientidel, kellel on varemalt olnud rasket astmat, ekseemi või teisi atoopilisi allergiaid.

Samuti on parenteraalsete rauaühendite suhtes ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk kõrgem patsientidel, kellel on immuunsüsteemi häired või põletikunähud (nt süsteemne erütematoosne luupus, reumatoidartriit).

Ferinjecti tohib manustada vaid juhul, kui saadaval on personal, keda on koolitatud hindama ja käsitlema anafülaktilisi reaktsioone ja keskkonnas, kus elustamisvõimaluste kättesaadavus on tagatud. Iga patsienti tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes vähemalt 30 minutit pärast igakordset Ferinjecti manustamist. Kui manustamise ajal ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid või talumatuse nähud, tuleb ravi koheselt katkestada. Kättesaadav peab olema kardiorespiratoorse elustamise varustus ägedate anafülaktiliste reaktsioonide käsitsemiseks, sealhulgas süstitav 1 : 1000 adrenaliinilahus. Vajadusel tuleb lisaravina anda antihistamiinikume ja/või kortikosteroide.

Hüpofosfateemiline osteomalaatsia Turuletulekujärgselt on teatatud sümptomaatilisest hüpofosfateemiast, mis põhjustab osteomalaatsiat ja luumurde, mis vajavad kliinilist sekkumist sh kirurgiat. Patsiente tuleks nõustada otsima meditsiinilist abi, kui nad tunnevad suurenenud väsimust lihas- või luuvaludega. Seerumi fosfaaditaset tuleb jälgida patsientidel, kes saavad korduvalt suuri annuseid või pikaajalisi ravikuure ja kellel on hüpofosfateemia riskifaktorid. Püsiva hüpofosfateemia esinemisel tuleb raudkarboksümaltoosiga ravi vajadust uuesti hinnata.

Maksa- või neerukahjustus Maksa funktsioonihäiretega patsientidele võib rauda parenteraalselt manustada alles pärast riski/kasu hoolikat hindamist. Raua parenteraalset manustamist tuleb vältida maksa funktsioonihäiretega patsientide puhul, kellel raua ülekoormus on eelkõige nahahilisporfüüriat vallandav tegur. Raua ülekoormuse vältimiseks on soovitatav raua taseme hoolikas jälgimine.

Ohutusandmed puuduvad hemodialüüsi saavate kroonilise neeruhaigusega patsientide kohta, kes saavad üksikannustena enam kui 200 mg rauda.

Infektsioon Ägeda või kroonilise infektsiooni, astma, ekseemi või atoopiliste allergiate korral peab olema raua parenteraalsel manustamisel ettevaatlik. Samaaegse baktereemia korral on soovitatav Ferinjecti ravi katkestada. Seega tuleb kroonilise infektsiooniga patsientidel hinnata kasu/riski suhet, võttes arvesse erütropoeesi supressiooni.

Ekstravasatsioon Ferinjecti manustamisel peab olema ettevaatlik, et vältida paravenoosset leket. Ferinjecti paravenoosne leke manustamiskohal võib põhjustada nahaärritust ja potentsiaalselt pikaajalist naha pruuniks värvumist manustamiskohal. Paravenoosse lekke korral tuleb Ferinjecti manustamine kohe katkestada.

Abiained Ferinject sisaldab kuni 5,5 mg (0,24 mmol) naatriumi ühes ml-s lahjendamata dispersioonis.

Üks 2 ml viaal sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Üks 10 ml viaal sisaldab kuni 55 mg naatriumi, mis on võrdne 2,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Üks 20 ml viaal sisaldab kuni 110 mg naatriumi, mis on võrdne 5,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudse raua imendumine väheneb, kui seda manustatakse koos parenteraalsete rauapreparaatidega. Seetõttu võib suukaudset rauaravi alustada vajaduse korral alles vähemalt 5 päeva möödumisel Ferinjecti viimasest manustamisest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ferinjecti kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne kasutamist raseduse ajal on vajalik hoolikas riski/kasu hindamine ja Ferinjecti ei tohi kasutada raseduse ajal, kui ei ole tingimata vajalik.

Raseduse esimesel trimestril esinevat rauapuudust saab paljudel juhtudel ravida suukaudselt manustatava rauaga. Kui Ferinjectist saadavat kasu hinnatakse suuremaks kui võimalikku ohtu lootele, on soovitatav korraldada ravi raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Parenteraalsete rauapreparaatide manustamisel võib tekkida loote bradükardia. Tavaliselt see möödub ja on ema ülitundlikkusreaktsiooni tagajärg. Parenteraalsete rauapreparaatide intravenoosse manustamise ajal rasedale tuleb loodet hoolikalt jälgida.

Loomkatsete andmed näitavad, et Ferinjectist vabanev raud võib läbida platsentaarbarjääri ning et selle kasutamine raseduse ajal võib mõjutada loote luustiku arengut (vt lõik 5.3).

Imetamine Kliinilised uuringud on näidanud, et rauda kandus Ferinjectist inimese rinnapiima väga vähe ( 1%). Lähtudes piiratud andmetest imetavate naiste kohta, ei ohusta Ferinject tõenäoliselt imetatavat last.

Fertiilsus Ferinjecti toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsetes ei ilmnenud Ferinjecti ravi järgselt negatiivset toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ferinject ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Tabelis 4 on toodud ravimi kõrvaltoimed, millest teatati kliiniliste uuringute ajal, milles > 9000 uuritavat (sh > 100 last ja noorukit vanuses 1…17 aastat) said Ferinjecti, ja ka need, millest teatati turuletulekujärgse kogemuse põhjal (vt üksikasjade osas tabeli jaluseid).

Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoime on iiveldus (esines 3,2% uuritavatest), seejärel süste- /infusioonikoha reaktsioonid, hüpofosfateemia, peavalu, nahaõhetus, pearinglus ja hüpertensioon. Süste-/infusioonikoha reaktsioonid hõlmavad mitut kõrvaltoimet, mis üksikult esinevad aeg-ajalt või harva. Kõige tõsisem ravimi kõrvaltoime on anafülaktiline reaktsioon (harv); teatatud on surmajuhtudest. Lisateabe saamiseks vt lõik 4.4.

Tabel 4. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Sage (≥ 1/100 Aeg-ajalt (≥ 1/1000 Harv (≥ 1/10 000 Esinemissagedus klass kuni < 1/10) kuni < 1/100) kuni < 1/1000) teadmata(1) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktilised häired reaktsioonid Ainevahetus- ja Hüpofosfateemia toitumishäired Närvisüsteemi Peavalu, Düsgeusia, paresteesia Teadvuse kaotus(1) häired pearinglus Psühhiaatrilised Ärevus(2) häired Südame häired Tahhükardia Kounise Vaskulaarsed Nahaõhetus, Hüpotensioon Presünkoop(2), häired hüpertensioon sünkoop(2), flebiit Respiratoorsed, Hingeldus Bronhospasm(2) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Kõhuvalu, Kõhupuhitus häired oksendamine, Naha ja Lööve(3), kihelus, Angioödeem(2), naha Näoturse(1) nahaaluskoe nõgestõbi, erüteem värvuse muutus kahjustused manustamiskohast Lihaste, luustiku Artralgia, müalgia, Hüpofosfateemiline ja sidekoe valu jäsemetes, osteomalaatsia(1) kahjustused seljavalu, Üldised häired ja Süste-/ Palavik, väsimus, Gripisarnane haigus manustamiskoha infusioonikoha külmavärinad, valu (mis võib avalduda reaktsioonid reaktsioonid(4) rindkeres, perifeerne paari tunni kuni

Uuringud Alaniinaminotrans- 1 Ainult turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed; hinnatud harvaesinevaks. 2 Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, mida on täheldatud ka kliinilise kasutamise ajal. 3 Sisaldab järgmisi eelistermineid: lööve (individuaalse ravimi kõrvaltoime sageduseks on määratud aeg-ajalt) ja erütematoosne, generaliseerunud, makulaarne, makulo-papulaarne, sügelev lööve (kõigi individuaalsete ravimi kõrvaltoimete sageduseks on määratud harv). 4 Sisaldab, kuid ei ole lõplik, järgmisi eelistermineid: süste-/infusioonikoha valu, hematoom, värvimuutus, ekstravasatsioon, ärritus, reaktsioon (kõigi individuaalsete ravimi kõrvaltoimete sageduseks on määratud aeg- ajalt) ja paresteesia (individuaalse ravimi kõrvaltoime sageduseks on määratud harv). Lapsed Ohutusprofiil lastel ja noorukitel vanuses 1…17 aastat on võrreldav ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Seitsmes kliinilises uuringus sai Ferinjecti 110 last. Ei teatatud ühestki tõsisest ravimi kõrvaltoimest. Teatatud mittetõsised kõrvaltoimed olid: hüpofosfateemia (n = 5), urtikaaria (n = 5), süste- /infusioonikoha reaktsioonid (n = 4), kõhuvalu (n = 2), nahaõhetus (n = 2), peavalu (n = 2), palavik (n = 2), maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (n = 2) ja lööve (n = 2). Üks kord teatatud kõrvaltoimed olid: kõhukinnisus, gastriit, hüpertensioon, kihelus ja janu. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ferinjecti manustamine kogustes, mis ületavad manustamise ajal rauavaeguse korrigeerimiseks vajalikku kogust, võib viia raua ladestumiseni teatavates kohtades, mis põhjustab lõppkokkuvõttes hemosideroosi. Raua parameetrite, näiteks seerumi ferritiinitaseme ja transferriini saturatsiooni (transferrin saturation, TSAT) jälgimine võib aidata raua akumuleerumist ära tunda. Kui on toimunud raua akumuleerumine, ravida vastavalt standardsele meditsiinipraktikale, st kaaluda raua kelaatorite kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parenteraalsed raua preparaadid; ATC-kood: B03AC

Ferinjecti süste-/infusioonidispersioon on kolloidne rauakompleksi raudkarboksümaltoosi lahus.

See kompleks on mõeldud selleks, et kontrollitud viisil kasutada rauda raua transpordil ja valkude ladestamiseks organismis (vastavalt transferriin ja ferritiin). 24 päeva pärast manustamist oli rauavaegusega uuritavatel 59Fe radiomärgistusega Ferinjecti kasutamine punaste vereliblede poolt vahemikus 91% kuni 99% ja renaalse aneemiaga uuritavatel 61% kuni 84%.

Ferinjecti ravi tulemus on retikulotsüütide arvu, seerumi ferritiinitaseme ja TSAT-taseme suurenemine normaalvahemiku piiridesse.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ferinjecti efektiivsust ja ohutust on uuritud erinevates ravivaldkondades, mis vajavad intravenoosset rauda rauavaeguse parandamiseks. Peamisi uuringuid on üksikasjalikumalt kirjeldatud allpool.

Kardioloogia

Krooniline südamepuudulikkus Uuring CONFIRM-HF oli topeltpime, randomiseeritud, 2 ravirühmaga uuring, millega võrreldi Ferinjecti (n = 150) ja platseebo (n = 151) toimet 52-nädalase raviperioodi jooksul kroonilise südamepuudulikkuse ja rauavaegusega uuritavatel. 1. päeval ja 6. nädalal (korrektsioonifaas) manustati uuritavatele kas Ferinjecti, kasutades lihtsustatud annustamistabelit ja lähtudes skriinimisel mõõdetud algsest Hb-st ja kehakaalust (vt lõik 4.2), platseebot või üldse mitte midagi. 12., 24. ja 36. nädalal (säilitusfaas) manustati uuritavatele Ferinjecti (500 mg rauda) või platseebot, kui seerumi ferritiinisisaldus oli < 100 ng/ml või 100 kuni 300 ng/ml ja TSAT < 20%. Ferinjecti ravitoimet võrreldes platseeboga tõendas efektiivsuse esmane tulemusnäitaja – muutus 6 minutilises kõnnikatses ravi algusest kuni 24. nädalani (33 ± 11 meetrit, p = 0,002). See toime püsis kogu uuringu vältel kuni 52. nädalani (36 ± 11 meetrit, p< 0,001).

Uuring EFFECT-HF oli avatud (tulemusnäitaja pimehindamisega), randomiseeritud, 2 ravirühmaga uuring, millega võrreldi Ferinjecti (n = 86) ja standardse ravi (n = 86) toimet 24-nädalase raviperioodi jooksul kroonilise südamepuudulikkuse ja rauavaegusega uuritavatel. 1. päeval ja 6. nädalal (korrektsioonifaas) manustati uuritavatele kas Ferinjecti, kasutades lihtsustatud annustamistabelit ja lähtudes skriinimisel mõõdetud algsest Hb-st ja kehakaalust (vt lõik 4.2) või standardset ravi. 12. nädalal (säilitusfaas) manustati uuritavatele Ferinjecti (500 mg rauda) või standardset ravi, kui seerumi ferritiinisisaldus oli < 100 ng/ml või 100 kuni 300 ng/ml ja TSAT < 20%. Ferinjecti ravitoimet võrreldes standardse raviga tõendas efektiivsuse esmane tulemusnäitaja – muutus korrigeeritud kehakaaluga maksimaalse hapnikutarbimise katses ravi algusest kuni 24. nädalani (vähimruutude keskmine 1,04 ± 0,44, p = 0,02).

Nefroloogia

Hemodialüüsi vajav krooniline neeruhaigus Uuring VIT-IV-CL-015 oli avatud randomiseeritud paralleelgruppidega uuring, kus võrreldi Ferinjecti (n = 97) raudsahharoosiga (n = 86) rauavaegusaneemiaga uuritavatel, kes said hemodialüüsi. Uuritavad said Ferinjecti või raudsahharoosi 2...3 korda nädalas ühekordsetes 200 mg annustes otse dialüsaatorisse, kuni saavutati individuaalne arvutatud kumulatiivne rauaannus (keskmine kumulatiivne rauaannus Ferinjectina: 1700 mg). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuritavate protsent, kellel 4 nädalat pärast ravi algust oli Hb suurenenud ≥ 1,0 g/dl. 4 nädalat pärast ravi algust reageeris Ferinjecti ravile (st Hb suurenemine ≥ 1,0 g/dl) 44,1%, võrreldes 35,3%-ga, kes said raudsahharoosi (p = 0,2254). Dialüüsi mittevajav krooniline neeruhaigus Uuring 1VIT04004 oli avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuring, mis hindas Ferinjecti (n = 147) ohutust ja efektiivsust võrreldes suukaudse rauaga (n = 103). Ferinjecti grupi uuritavad said alguses 1000 mg rauda ja 500 mg rauda päevadel 14 ning 28, kui TSAT oli < 30% ja seerumi ferritiin oli < 500 ng/ml vastaval visiidil. Suukaudse raua grupi uuritavad said 65 mg rauda kolm korda ööpäevas raudsulfaadina algusest kuni 56. päevani. Uuritavaid jälgiti kuni 56. päevani. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuritavate protsent, kes saavutasid Hb suurenemise ≥ 1,0 g/dl mis tahes ajal uuringu alguse ja lõpu vahel või sekkumise ajal. Selle saavutas 60,54% uuritavatest, kes said Ferinjecti, võrreldes 34,7%-ga uuritavatest suukaudse raua grupis (p < 0,001). Keskmine hemoglobiini muutus päevani 56/uuringu lõpuni oli 1,0 g/dl Ferinjecti grupis ja 0,7 g/dl suukaudse raua grupis (p = 0,034, 95% CI: 0,0 (0,7).

Gastroenteroloogia

Põletikuline soolehaigus Uuring VIT-IV-CL-008 oli randomiseeritud avatud uuring, mis võrdles Ferinjecti efektiivsust suukaudse raudsulfaadiga rauavaegusaneemia vähendamisel põletikulise soolehaigusega uuritavatel. Uuritavad said kas Ferinjecti (n = 111) ühekordsetes annustes kuni 1000 mg rauda üks kord nädalas, kuni saavutati nende individuaalne arvutatud kumulatiivne rauaannus (Ganzoni valemi järgi) (keskmine kumulatiivne rauaannus: 1490 mg), või 100 mg rauda kaks korda ööpäevas raudsulfaadina (n = 49) 12 nädala jooksul. Ferinjecti saanud uuritavatel oli keskmine Hb suurenemine algusest kuni 12. nädalani 3,83 g/dl, mis oli samaväärne raudsulfaadi raviga 12 nädala jooksul kaks korda ööpäevas (3,75 g/dl, p = 0,8016).

Uuring FER-IBD-07-COR oli randomiseeritud avatud uuring, kus võrreldi Ferinjecti efektiivsust raudsahharoosiga remiteeruva või nõrga põletikulise soolehaigusega uuritavatel. Ferinjecti saavaid uuritavaid annustati vastavalt lihtsustatud annustamisskeemile, kasutades algset Hb ja kehakaalu (vt lõik 4.2) ühekordsetes annustes kuni 1000 mg rauda, samas kui raudsahharoosi saavaid uuritavaid annustati vastavalt individuaalselt arvutatud rauaannustega, kasutades Ganzoni valemit annustes 200 mg rauda, kuni saavutati kumulatiivne rauaannus. Uuritavaid jälgiti 12 nädalat. 65,8% Ferinjecti saanud uuritavatest (n = 240, keskmine kumulatiivne rauaannus: 1414 mg) võrreldes 53,6% raudsahharoosi saanud uuritavatega (n = 235, keskmine kumulatiivne annus 1207 mg, p = 0,004) reageeris 12. nädalal (ettenähtud Hb suurenemine ≥ 2 g/dl). 83,8% Ferinjectiga ravitud uuritavatest võrreldes 75,9% raudsahharoosiga ravitud uuritavatega saavutas Hb suurenemise ≥ 2 g/dl või neil oli Hb normaalpiirides 12. nädalaks (p = 0,019).

Naiste tervis

Sünnitusjärgne Uuring VIT-IV-CL-009 oli randomiseeritud avatud samaväärsuse uuring, mis võrdles Ferinjecti (n = 227) efektiivsust raudsulfaadiga (n = 117) naistel, kellel oli sünnitusjärgne aneemia. Uuritavad said kas Ferinjecti ühekordsetes annustes kuni 1000 mg rauda, kuni saavutati nende individuaalne arvutatud kumulatiivne rauaannus (Ganzoni valemi järgi), või 100 mg rauda suukaudse raudsulfaadina kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul. Uuritavaid jälgiti 12 nädalat. Keskmine Hb muutus algusest kuni 12. nädalani oli 3,37 g/dl Ferinjecti grupis (n = 179, keskmine kumulatiivne rauaannus: 1347 mg) võrreldes 3,29 g/dl raudsulfaadi grupis (n = 89), näidates sarnast tulemust ravigruppide vahel.

Rasedus Intravenoosseid rauaravimeid ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud vältimatu vajaduse korral. Ferinjecti ravi peaks jääma teise ja kolmandasse trimestrisse, kui leitakse, et kasu kaalub üle potentsiaalse riski nii emale kui ka lootele, vt lõik 4.6. Piiratud ohutusandmed rasedate kohta on saadaval uuringust FER-ASAP-2009-01, mis oli randomiseeritud, avatud uuring, millega võrreldi Ferinjecti (n = 121) ning suukaudse raudsulfaadi (n = 115) toimet 12-nädalase raviperioodi jooksul rauavaegusaneemiaga rasedatel naistel raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Uuritavatele manustati Ferinjecti kumulatiivsetes annustes 1000 mg või 1500 mg rauda (keskmine kumulatiivne annus: 1029 mg rauda) skriinimisel mõõdetud Hb ja kehakaalu alusel, või 100 mg suukaudse raua kujul kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul. Raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli Ferinjecti ja suukaudse rauaga ravitud naistel sarnane (11,4% Ferinjecti grupis ning 15,3% suukaudse raua grupis). Kõige enam täheldatud raviga seotud kõrvaltoimed olid iiveldus, valu ülakõhus ja peavalu. Nii vastsündinute Apgari hinded kui ka vastsündinute rauaparameetrid olid ravirühmades sarnased.

Lapsed 14-aastased või vanemad noorukid olid kaasatud nelja täiskasvanutel läbiviidud uuringusse. Lisaks tehti pediaatrilisi uuringuid 1…17-aastastel rauavaegusaneemiaga lastel ja noorukitel. Kõige tavalisemad rauavaegusaneemia põhjustajad olid seedeelundkonna haigused (nt põletikuline soolehaigus, Helicobacter pylori infektsioonist põhjustatud gastriit, tsöliaakia) ja raske emakaverejooks.

Prospektiivses farmakokineetilises/farmakodünaamilises II faasi uuringus (1VIT13036) sai 35 last, kelle mediaanvanus oli 9,8 aastat (vahemikus 1,5…17,5 aastat), ravi kahe järjestikuse annuse kohortides, milles manustati üks Ferinjecti annus 7,5 mg rauda kg kehakaalu kohta (n = 16) või Ferinjecti annus 15 mg rauda kg kehakaalu kohta (n = 19), kusjuures maksimaalne rauaannus oli 750 mg. Annusest sõltuvalt suurenesid Hb, ferritiin ja TSAT. Süstimisjärgsel 35. päeval oli Hb keskmine (standardhälve) suurenemine 1,9 (1,38) g/dl Ferinjecti 7,5 mg rauda/kg ja 2,8 (1,15) g/dl Ferinjecti 15 mg rauda/kg saanute rühmas. Vt ka lõik 4.8.

Prospektiivses avatud, paralleelrühmadega III faasi uuringus (1VIT17044) võrreldi Ferinjecti efektiivsust ja ohutust suu kaudu manustatava raua raviga. 40 last, kelle mediaanvanus oli 14,5 aastat (vahemikus 1...7 aastat), sai ravi Ferinjecti kahe annusega 15 mg rauda kg kehakaalu kohta 7-päevase intervalliga (maksimaalne üksikannus 750 mg) ja 39 last, kelle mediaanvanus oli 14,0 aastat (vahemikus 1...17 aastat), sai ravi suukaudse raudsulfaadiga 28 päeva. Sarnast Hb suurenemist täheldati nii mõlema Ferinjecti kui ka suukaudse raudsulfaadiga saadud ravi järel. Hb suurenemine algväärtusest kuni 35. päevani (vähimruutude keskmine [95% CI]) oli pärast ravi Ferinjectiga 2,22 [1,69; 2,75] g/dl ja pärast ravi suukaudse raudsulfaadiga 1,92 [1,43; 2,41] g/dl. Kokku saavutas 87,5% intravenoosse raua rühma patsientidest uuringu lõpus (EOS) Hb suurenemise > 1 g/dl. Ferritiini ja TSAT suurenemine, mida kasutati rauavarude asendamise näitajana, oli pärast ravi Ferinjectiga suurem võrreldes suukaudse raudsulfaadiga, kusjuures ferritiinisisalduse suurenemine algväärtusest kuni 35. päevani (vähimruutude keskmine [95% CI]) oli 132,1 [105,44; 158,76] ng/ml pärast ravi Ferinjectiga ja 11,0 [–15,62; 37,65] ng/ml pärast ravi suukaudse raudsulfaadiga. TSAT näitaja suurenemine oli vastavalt 24,3% [19,19; 29,41] ja 8,7% [3,70; 13,63]. Vt ka lõik 4.8.

Ferritiinitaseme jälgimine pärast asendusravi Uuringu VIT-IV-CL-008 käigus saadud piiratud andmeid näitavad, et ferritiinitasemed langevad 2...4. nädalal pärast asendusravi järsult ning seejärel aeglasemalt. Keskmised ferritiinitasemed ei langenud uuringu 12-nädalase järelkontrolli käigus tasemele, kus oleks võinud kaaluda ravi kordamist. Seega ei näita olemasolevad andmed selgelt, millal on optimaalne aeg ferritiinitaseme uuesti testimiseks, kuid ferritiinitaseme hindamine enne, kui asendusravist on möödunud 4 nädalat, paistab olevat enneaegne. Seetõttu on soovitatav, et meditsiinitöötaja lähtub ferritiinitaseme edasisel taashindamisel individuaalse patsiendi seisundist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Positron-emissioon-tomograafia abil tõendati, et Ferinjecti 59Fe ja 52Fe elimineerus kiiresti verest, kandus edasi luuüdisse ning ladestus maksa ja põrna. Pärast ühekordse Ferinjecti annuse 100 kuni 1000 mg rauda manustamist rauavaegusega uuritavatele saavutatakse maksimaalne seerumi kogu rauatase 37 mikrogrammi/ml kuni 333 mikrogrammi/ml vastavalt 15 minuti kuni 1,21 tunni pärast. Keskse osa maht vastab hästi plasma mahule (ligikaudu 3 liitrit). Eritumine Süstitud või infundeeritud raud kadus plasmast kiiresti, lõplik poolväärtusaeg oli 7 kuni 12 tundi, keskmine residentsusaeg (mean residence time, MRT) 11 kuni 18 tundi. Neerude kaudu elimineerus rauda väga vähe.

Lapsed Ferinjecti annuses 15 mg rauda kg kehakaalu kohta manustamise farmakokineetilised omadused olid sarnased võrreldes rauavaegusega täiskasvanud patsientidega. Seerumi rauasisaldus suurenes proportsionaalselt annusega pärast ühekordse annuse 7,5 mg rauda kg kehakaalu kohta või 15 mg rauda kg kehakaalu kohta manustamist. Pärast Ferinjecti ühekordse annuse 15 mg rauda kg kehakaalu kohta (maksimaalselt 750 mg) manustamist oli 1,12 tunni pärast mõõdetud keskmine maksimaalne seerumi rauaväärtus 310 µg/ml. Lõplik poolväärtusaeg oli 9,8 tundi ja populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel hinnatud jaotusruumala oli 0,42 kuni 3,14 l. Mudelipõhiste simulatsioonide alusel oli lastel võrreldes täiskasvanutega väiksem süsteemne ekspositsioon (madalam

AUC ) (mediaan vanuserühmas: 3,340 μg × h/ml [1…2-aastased], 4,110 μg × h/ml [3…12- 0–72t aastased], 4,740 μg × h/ml [13…17-aastased] ja 8,864 μg × h/ml [täiskasvanud]).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele. Prekliinilised uuringud näitavad, et Ferinjectist vabanev raud läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima piiratud kontrollitud kogustes. Reproduktiivtoksikoloogilistes uuringutes rauaga küllastatud küülikutega seostati Ferinjecti vähemtähtsate kõrvalekalletega loote luustikus. Fertiilsusuuringutes rottidega ei avaldunud toimet ei isas- ega emasloomade fertiilsusele. Pikaajalisi loomkatseid Ferinjecti potentsiaalse kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud. Allergilist ega immunotoksilist potentsiaali ei täheldatud. Kontrollitud in vivo test ei näidanud Ferinjecti ristreaktiivsust dekstraanivastaste antikehadega. Pärast Ferinjecti intravenoosset manustamist paikset ärritust ega talumatust ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Sobivus muude anumatega peale polüpropüleen-, polüetüleen- ja klaasanumate ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kõlblikkusaeg müügipakendis ravimil 4 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmakordset avamist Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb parenteraalsed preparaadid kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Toote manustamine peab toimuma kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril kuni 30 °C. Kõlblikkusaeg polüetüleenist ja polüpropüleenist pakendites pärast lahjendamist steriilse 0,9-massi- mahu% naatriumkloriidi lahusega Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb parenteraalsed preparaadid kohe pärast lahjendamist steriilse 0,9-massi-mahu% naatriumkloriidi lahusega ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C kuni 8 °C. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C kontsentratsioonidel 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

Kõlblikkusaeg polüpropüleenist süstlas (lahjendamata) Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C kuni 8 °C.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 72 tunni jooksul temperatuuril kuni 30 °C.

6.4. Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist või esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Ferinjecti tarnitakse sulguriga (bromobutüülkummist) suletud ja alumiiniumkorgiga kaetud viaalides (I tüüpi klaasist), mis sisaldavad:

• 2 ml dispersiooni. Pakendi suurused: 1, 2 või 5 viaali.
• 10 ml dispersiooni. Pakendi suurused: 1, 2 või 5 viaali.
• 20 ml dispersiooni. Pakendis 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist kontrollida viaale visuaalselt sademe ja vigastuste suhtes. Kasutada ainult sademeta, homogeenset dispersiooni.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist või esmast avamist vt lõik 6.3. Iga Ferinjecti viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ferinjecti tohib lahjendada ainult steriilse 0,9-massi-mahu% naatriumkloriidi lahusega. Muid intravenoosseid lahjendamislahuseid ega ravimeid ei tohi kasutada sadestumise ja/või koostoimete ohu tõttu. Lahjendamisjuhiseid vt lõik 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vifor France 100-101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex Prantsusmaa Tel. +33 (0)141065890 Fax +33 (0)141065899

8. MÜÜGILOA NUMBER

556607

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.08.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025