RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (fingolimodum) (vesinikkloriidina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.k

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Pruunikasoranži läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikehaga kapsel, kapslikaanele ja kapslikehale on musta tindiga trükitud ‘MYLAN’ ja selle all ‘FD 0.5’. Mõõt: pikkus ligikaudu 16 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fingolimod Mylan on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana täiskasvanutele ja lastele alates 10 aasta vanusest, kellel on väga aktiivne, ägenemiste (relapside) ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos (Sclerosis multiplex):

 patsientidel, kelle haigus on väga aktiivne vaatamata täielikule ja adekvaatsele ravikuurile vähemalt ühe haigust modifitseeriva ravimiga (erandid ja teave väljauhtumisperioodide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1). või

 patsientidel, kellel on kiiresti progresseeruv hulgiskleroos, mille puhul on kaks või enam puuet süvendavat ägenemist aasta jooksul ja üks või enam gadoliiniumiga kontrasteeruvat kollet aju magnetresonantstomograafias (MRT) või märkimisväärne T2-kollete arvu suurenemine võrreldes viimase MRT-uuringuga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i ravis kogenud arst.

Annustamine Soovitatav fingolimoodi annus täiskasvanutele on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Soovitatav annus lastele (10-aastased ja vanemad) sõltub kehakaalust:

• Lapsed kehakaaluga ≤ 40 kg: üks 0,25 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.
• Lapsed kehakaaluga > 40 kg: üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt.

Lapsed, kes alustavad annustamist 0,25 mg kapslitega ja hiljem saavutavad püsiva kehakaalu üle 40 kg, peavad üle minema 0,5 mg kapslite peale.

Üleminekul 0,25 mg annuselt 0,5 mg annusele, on soovitatav korrata samasugust jälgimist, nagu esimese annuse manustamisel ravi alustamisel.

Fingolimod Mylan ei ole saadaval 0,25 mg tugevusena. Selle annuse manustamiseks tuleb kasutada teisi turulolevaid fingolimoodi sisaldavaid ravimpreparaate.

Samasugune esimese annuse manustamisega seotud jälgimine, nagu ravi alustamisel, on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse:  Üheks või enamaks ööpäevaks esimese 2 ravinädala jooksul.  Rohkem kui 7 ööpäevaks 3. ja 4. ravinädala jooksul.  Rohkem kui 2 nädalaks pärast ühekuulist ravi. Kui ravi katkestatakse lühemaks ajaks, kui eespool loetletud, tuleb ravi jätkata järgmise tavapärase annusega (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Eakad Fingolimod Mylanit tuleb kasutada ettevaatlikult 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Fingolimoodi ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel SM-uuringutes. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel vajalik annuse kohandamine. Maksakahjustus Fingolimod Mylanit ei tohi kasutada raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Lastel vanuses 10…12 aastat on väga vähe andmeid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Fingolimoodi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 10 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

See ravim on suukaudseks manustamiseks.

Fingolimod Mylanit võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Kapslid tuleb alati neelata tervelt, ilma avamata.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.  Immuunpuudulikkuse sündroom.  Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sealhulgas nõrgenenud immuunsusegapatsiendid (sealhulgas need, kes antud hetkel saavad immunosupressiivset ravi, või on nõrgenenud immuunsusegaseoses eelneva raviga).  Kahtlustatav või kinnitatud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (vt lõik 4.4).  Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).  Aktiivsed kasvajad.  Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).

 Patsiendid, kellel oli viimase 6 kuu jooksul müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult/mööduv isheemiline atakk, (statsionaarset ravi vajav) dekompenseeritud südamepuudulikkus või New York Heart Association (NYHA) III/IV klassi südamepuudulikkus (vt lõik 4.4).  Raske südamearütmiaga patsiendid, kes vajavad antiarütmilist ravi Ia või III klassi antiarütmikumidega (vt lõik 4.4).  Teise astme Mobitzi II tüüpi antrioventrikulaarse (AV) blokaadi või kolmanda astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, kes ei kasuta südamerütmurit (vt lõik 4.4).  Patsiendid, kelle esialgne QTc intervall on ≥ 500 ms (vt lõik 4.4).  Rasedus ja rasestuda võivad naised, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia

Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega, sealhulgas on isoleeritud juhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV-blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja saavutab maksimumi 6 tunni jooksul. See annustamisjärgne toime püsib järgnevatel päevadel, kuid tavaliselt väiksemas ulatuses ning tühistub tavaliselt järgnevate nädalate jooksul. Jätkuval manustamisel taastub keskmine südame esialgne löögisagedus ühe kuu jooksul. Kuigi mõnel patsiendil ei pruugi südame esialgne löögisagedus esimese kuu lõpuks taastuda. Juhtivusehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Enne ja 6 tundi pärast esimese Fingolimod Mylani annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha elektrokardiogramm (EKG) ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunniste südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Samad ettevaatusabinõud nagu esimese annuse võtmise puhul on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle annusele 0,5 mg. Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annuse jälgimisperioodil vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik ööpäevane jälgimine tervishoiuasutuses ning sama jälgimist tuleb korrata pärast teise Fingolimod Mylani annuse manustamist.

Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (eeldusel, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleb jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Kui pärast 6 tundi on südamerütm täiskasvanutel vähem kui 45 lööki minutis, 12-aastastel ja vanematel lastel vähem kui 55 lööki minutis või lastel vanuses 10 kuni alla 12 aastat vähem kui 60 lööki minutis või EKG näitab esmaselt tekkinud II või kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 ms, on vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt ööpäev) ja kuni leiud on lahenenud. III astme atrioventrikulaarse blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt ööpäev). Sõltuvalt ravi kestusest fingolimoodiga ja ravikatkestuse pikkusest võivad toimed südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele uuesti tekkida ravi taasalustamisel. Samasugune jälgimine nagu ravi alustamisel on soovitatav juhul, kui ravi katkestatakse (vt lõik 4.2).

Fingolimoodi kasutanud täiskasvanud patsientidel on teatatud väga harvadest T-saki inversiooni juhtudest. T-saki inversiooni korral peab ravimi väljakirjutaja tegema kindlaks, et sellega ei kaasne müokardi isheemia nähte või sümptomeid. Müokardi isheemia kahtluse korral on soovitatav konsulteerida kardioloogiga.

Tõsiste rütmihäirete või märkimisväärse bradükardia ohu tõttu ei tohi Fingolimod Mylanit kasutada sinuatriaalse blokaadiga patsientidel, patsientidel, kelle anamneesis on sümptomaatiline bradükardia, korduv sünkoop või südameseiskumine, või patsientidel, kellel on oluline QT-intervalli pikenemine (QTc > 470 ms [täiskasvanud naised], QTc > 460 ms [tütarlapsed] või > 450 ms [täiskasvanud mehed ja poisslapsed]), ravile allumatu hüpertensioon või raske uneapnoe (vt ka lõik 4.3). Sellistele patsientidele võib Fingolimod Mylani ravi määrata ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski ja enne ravi alustamist tuleb konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav jälgida vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5). Fingolimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsades de pointes’e juhtudega bradükardiaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (näiteks verapamiil või diltiaseem) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (näiteks ivabradiin, digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on fingolimoodi kasutamiskogemus piiratud. Kuna ravi alustamist fingolimoodiga seostatakse ka südame löögisageduse vähenemisega (vt ka lõik 4.8 Bradüarütmia), võib nende ainete samaaegset kasutamist ravi alustamise ajal seostada tõsise bradükardia ja südameblokaadiga. Potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ei tohi Fingolimod Mylanit määrata patsientidele, kellel samal ajal neid ravimeid kasutatakse (vt ka lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku kahju. Kui kaalutakse ravi, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele enne ravi alustamist. Kui südame löögisagedust vähendavat ravi ei saa lõpetada, tuleb vastavalt kardioloogi nõuannetele paika panna sobiv jälgimise skeem esimese annuse manustamise järgseks perioodiks. Soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt ööpäev (vt ka lõik 4.5). QT intervall Põhjalikus 1,25 ja 2,5 mg fingolimoodi annuste QT intervalli uuringus tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% ülemise usaldusintervalliga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või plasmakontsentratsiooni ning vastuse vaheline seos. Raviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine.

Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. SM-uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse. Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, näiteks hüpokaleemia või kaasasündinud QT- intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada.

Immunosupressiivsed toimed

Fingolimood on immunosupressiivse toimega, muutes patsiendid infektsioonidele, sealhulgas potentsiaalselt surmavatele oportunistlikele infektsioonidele vastuvõtlikuks. Fingolimood suurendab lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeriski. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti kaasnevate tingimuste või teadaolevate faktorite, nagu eelnev immunosupressiivne ravi, osas. Sellise ohu kahtluse korral peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi

katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Infektsioonid“ ja „Pahaloomulised nahakasvajad“ ja lõik 4.8 „Lümfoomid“).

Infektsioonid

Fingolimoodi peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidses koes (vt lõik 5.1). Enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga peavad viimase kliinilise vereanalüüsi andmed (st tehtud viimase 6 kuu jooksul või pärast eelneva ravi lõpetamist) olema kättesaadavad. Kliinilist vereanalüüsi on soovitatav hinnata ravi ajal, kolmandal ravikuul ja edaspidi vähemalt üks kord aastas ning infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel alla 0,2 x 109/l on soovitatav ravi nende arvu taastumiseni katkestada, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine Fingolimod Mylaniga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Fingolimod Mylani toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Tõsise infektsioonikahtlusega patsienti hinnates tuleb kaaluda konsultatsiooni infektsioonide ravimise alal pädeva arstiga. Ravi saavatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad ilmnevatest infektsiooni sümptomitest kohe teavitama oma arsti. Ravi katkestamist Fingolimod Mylaniga tuleb kaaluda siis, kui patsiendil tekib raske infektsioon. Enne ravi taasalustamist tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist esinevatest infektsiooni sümptomitest. Herpesviiruse infektsioon Ravi ajal fingolimoodiga on esinenud herpes simplex’i ja varicella zoster’i viiruse põhjustatud tõsised, eluohtlikud ja mõnikord surmavad herpesentsefaliidi, meningiidi või meningoentsefaliidi juhud. Kui tekib entsefaliit, meningiit või meningoentsefaliit, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ja alustada vastavale infektsioonile asjakohase raviga.

Enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga tuleb kontrollida, kas patsiendid on immuunsed varicella (tuulerõuged) suhtes. Kui tervishoiutöötaja ei ole kinnitanud anamneesis tuulerõugeid või ei ole dokumenteeritud täielikku varicella-vastast vaktsineerimist, on patsienti soovitatav enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga kontrollida varicella zoster’i viiruse (VZV) antikehade suhtes. Enne ravi alustamist selle ravimpreparaadiga on soovitatav antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimine varicella vastu (vt lõik 4.8). Ravi algust fingolimoodiga tuleb lükata edasi ühe kuu võrra, et võimaldada vaktsinatsiooni täielikku toimet. Krüptokokk-meningiit Pärast ligikaudu 2…3 aastat kestnud ravi on turuletulekujärgselt teatatud mõnikord surmavate krüptokokk-meningiidi (seennakkus) juhtudest, kuigi täpne seos ravikestusega on teadmata (vt lõik 4.8). Krüptokokk-meningiidile viitavate sümptomitega (nt peavalu koos muutustega vaimses tervises, nagu segasus, hallutsinatsioonid ja/või isiksuse muutused) patsientidele tuleb otsekohe teha diagnostiline hindamine. Kui krüptokokk-meningiit diagnoositakse, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada ning alustada asjakohase raviga. Kui ravi taasalustamine fingolimoodiga on vajalik, tuleb enne konsulteerida teiste erialade spetsialistidega (s.o nakkushaiguste spetsialist).

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Turuletulekujärgselt on fingolimoodiga ravi ajal teatatud PML-i esinemisest (vt lõik 4.8). See on oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami viirus (JCV), infektsioon võib olla surmlõppega või põhjustada raske puude. Enamik PML-i juhte on tekkinud pärast 2 või enamat aastat ravi fingolimoodiga. Lisaks fingolimoodiga kokkupuute kestusele on muudeks võimalikeks PML-i riskiteguriteks eelnev ravi immunosupressantide või immunomodulaatoritega ja/või raske lümfopeenia (< 0,5 × 109/l). Kõrgenenud riskiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida PML-i nähtude või sümptomite suhtes. PML tekib vaid JCV infektsiooni korral. JCV testimisel tuleb arvestada, et lümfopeenia mõju anti-JCV antikehade testi täpsusele ei ole fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel uuritud. Anti-JCV antikehade testi negatiivne vastus ei välista JCV infektsiooni võimalikkust tulevikus. Enne ravi alustamist fingolimoodiga tuleb teha võrdluseks MRT (tavaliselt 3 kuu jooksul). Regulaarsel MRT (vastavalt riiklikele ja kohalikele soovitustele) tegemisel tuleb olla tähelepanelik PML-ile viitavate kollete suhtes. MRT leid võib muutuda positiivseks enne kliiniliste nähtude ja sümptomite avaldumist. Iga-aastane MRT tegemine on osa ettevaatusabinõudest, mis on eriti oluline suurema PML-i riskiga patsientide puhul. Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud MRT leiu ja seljaajuvedelikus positiivse JCV DNA leiu põhjal diagnoositud asümptomaatilise PML-i juhtudest. PML-i kahtluse korral tuleb diagnoosimiseks kohe teha MRT ning katkestada ravi, kuni PML on välistatud. PML-i kinnitamise korral tuleb ravi fingolimoodiga lõplikult katkestada (vt ka lõik 4.3). Patsientidel, keda raviti sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatoritega, sealhulgas fingolimoodiga, kellel tekkis PML ja kes seejärel ravi katkestasid, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisega, mis võib olla kiire, võib põhjustada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi või surma ning on sageli seotud MRT-s nähtavate iseloomulike muudatustega. Aeg IRIS-e tekkeni PML-ga patsientidel oli tavaliselt nädalatest kuudeni pärast S1P modulaatori kasutamise katkestamist. IRIS-e tekke suhtes tuleb patsienti jälgida ja sellega seotud põletikku asjakohaselt ravida. Inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioon HPV infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt fingolimoodiga ravi ajal (vt lõik 4.8). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt standardravi juhistele. Maakula turse

Maakula tursest või muudest visuaalsetest sümptomitest on teatatud 0,5% patsientidest, keda on ravitud 0,5 mg fingolimoodiga. Need esinevad peamiselt ravi esimese 3…4 kuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist teha oftalmoloogiline hindamine. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb läbi viia silmapõhja, sealhulgas maakula hindamine.

Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. Suhkurtõvega või uveiidi anamneesiga SM-iga patsientidel soovitatakse läbida oftalmoloogiline hindamine enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul. Ravi jätkamist fingolimoodiga maakula tursega patsientidel ei ole hinnatud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse ravi fingolimoodiga katkestada. Otsus, kas pärast maakula turse alanemist ravi Fingolimod Mylaniga uuesti alustada või mitte, peab arvestama võimalikke kasusid ja riske iga patsiendi puhul eraldi.

Maksakahjustus

Fingolimoodiga ravi saavatel sclerosis multiplex’i patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust, eriti alaniinaminotransferaas (ALAT), aga ka gammaglutamüültransferaas (GGT) ja

aspartaataminotransferaas (ASAT). Teatatud on ka mõnest ägeda maksapuudulikkuse juhust, mis vajas maksasiirdamist, ja kliiniliselt olulisest maksakahjustusest. Maksakahjustuse nähud, sealhulgas märgatavalt tõusnud seerumi maksaensüümide ja üldbilirubiini sisaldus, esinesid juba kümme päeva pärast esimese annuse manustamist ja neist on teatatud ka pärast pikaajalist kasutamist. Kliinilistes uuringutes esines ALAT-i tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) 8,0% 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud täiskasvanud patsientidest, võrreldes 1,9% platseebot saanud patsientidest. Tõus suurusega 5 korda ULN esines 1,8% fingolimoodiga ravi ja 0,9% platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui tõus oli suurem kui 5 korda ULN. Maksa transaminaaside tõus esines osal patsientidest ravi taasalustamisel uuesti: see toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside tõusu igas ravi etapis kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside tase normaliseerus ligikaudu 2 kuu jooksul pärast ravi katkestamist. Fingolimoodi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haiguse paranemiseni.

Enne ravi alustamist peavad transaminaaside ja bilirubiini väärtused olema hiljuti (st viimase 6 kuu jooksul) määratud. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside aktiivsust ja seerumi bilirubiini ravi ajal 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ning seejärel perioodiliselt kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga. Kliiniliste sümptomite puudumisel, kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 3, kuid madalam kui 5 korda üle ULNi ilma seerumi bilirubiini sisalduse tõusuta, tuleb mõõtmisi teha tihemini, sealhulgas mõõta seerumi bilirubiini ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) sisaldust, et teha kindlaks, kas esineb täiendavaid tõuse ja maksafunktsiooni häirete alternatiivset etioloogiat. Kui maksa transaminaaside aktiivsus on kõrgem kui 5 korda üle ULNi või vähemalt 3 korda üle ULNi koos igasuguse kaasuva tõusuga seerumi bilirubiini sisalduses, tuleb ravi katkestada. Tuleb jätkata maksafunktsiooni jälgimist. Kui seerumi tasemed normaliseeruvad (sealhulgas juhul, kui tuvastatakse alternatiivne maksafunktsiooni häire põhjus), võib taasalustada ravi fingolimoodiga vastavalt patsiendi hoolikale kasu/riski hinnangule. Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid, nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida kohe maksaensüüme ja bilirubiini ning ravi katkestada, kui kinnitatakse olulise maksakahjustuse olemasolu. Ravi ei tohi jätkata enne, kui ei ole tuvastatud maksakahjustuse nähtude ja sümptomite võimalik alternatiivne etioloogia. Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et juba esineva maksahaigusega patsientidel on fingolimoodi kasutamisel kõrgenenud maksafunktsiooni analüüside tekkerisk suurem, tuleb olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel olla ettevaatlik.

Toime vererõhule

Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletulekueelsetest kliinilistest uuringutest välja. Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientide ravimisel Fingolimod Mylaniga on näidustatud eriline ettevaatus. Hulgiskleroosi (Sclerosis multiplex, SM) kliinilistes uuringutes esines 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud patsientidel keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vereõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõus, mida esimest korda täheldati ligikaudu üks kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebokontrollitud uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,5% 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,3% platseeboga ravitud patsientidest. Ravi ajal tuleb vererõhku regulaarselt jälgida.

Respiratoorsed toimed

Fingolimoodiga täheldati väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) väärtuste vähenemist alates 1. kuust, mis seejärel püsis stabiilsena. Seda tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) 0,5 mg annusega on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud PRES-i harvadest juhtudest (vt lõik 4.8). Teatatud on järgmistest sümptomitest: järsk tugeva peavalu teke, iiveldus, oksendamine, muutunud psüühiline seisund, nägemishäired ja krambihood. PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid need võivad edasi areneda isheemiliseks insuldiks või ajuhemorraagiaks. Diagnoosimise ja ravi hilinemine võib viia püsivate neuroloogiliste kahjustusteni. PRES-i kahtluse korral tuleb ravi Fingolimod Mylaniga katkestada.

Eelnev ravi immunosupressantidega või immunomoduleeriv ravi

Uuringuid ei ole tehtud hindamaks fingolimoodi efektiivsust ja ohutust ravi vahetamisel teriflunomiidilt, dimetüülfumaraadilt või alemtuzumabilt fingolimoodi vastu. Ravi vahetamisel teiselt haigust modifitseerivalt ravilt fingolimoodi vastu tuleb arvestada teise ravimi eritumise poolväärtusaega ja toimemehhanismi, et vältida aditiivset toimet immuunsüsteemile, samal ajal minimeerides haiguse reaktiveerumise riski. Enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga on soovitatav kliiniline vereanalüüs, et kinnitada eelneva ravi toime immuunsusele (st tsütopeenia) on taandunud. Ravi Fingolimod Mylaniga võib üldiselt alustada kohe pärast ravi lõpetamist interferooni või glatirameeratsetaadiga.

Dimetüülfumaraadi korral peab olema piisav väljauhtumisperiood verenäitajate taastumiseks enne ravi alustamist. Natalizumabi pika eritumise poolväärtusaja tõttu on eliminatsiooniaeg tavaliselt kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist. Teriflunomiidi eritumine plasmast on samuti aeglane. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi plasmakliirens kesta mitmest kuust kuni 2 aastani. Soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, mis on defineeritud teriflunomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes või alternatiivselt ei tohi väljauhtumisperiood olla lühem kui 3,5 kuud. Vajalik on ettevaatus seoses võimalike kaasuvate toimetega immuunsusele, kui patsientidel vahetatakse natalizumabi või teriflunomiidiga ravi fingolimoodiga ravi vastu.

Alemtuzumabi toime immuunsusele on tugev ja pikaajaline. Kuna nende toimete tegelik kestus on teadmata, ei ole soovitatav pärast alemtuzumabi kasutamist alustada ravi fingolimoodiga, kui ravist oodatav kasu ei ületa selgelt kaasuvaid riske patsiendile. Pikaajalise samaaegse kortikosteroidravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda.

Manustamine koos tugevate CYP450 indutseerijatega

Koos tugevate CYP450 indutseerijatega tuleb fingolimoodi manustada ettevaatusega. Manustamine koos liht-naistepunaga (Hypericum perforatum) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasvajad

Nahakasvajad Fingolimoodiga ravitud patsientidel on teatatud basaalrakulisest kartsinoomist ja teistest nahakasvajatest, sealhulgas pahaloomulisest melanoomist, lamerakk-kartsinoomist, Kaposi sarkoomist

ja merkelirakk-kartsinoomist (vt lõik 4.8). Nahamuutuste suhtes tuleb olla tähelepanelik ning enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia naha meditsiiniline hindamine, vastavalt kliinilisele hinnangule korrata läbivaatust iga 6 kuni 12 kuu tagant. Kahtlaste nahamuutuste ilmnemisel tuleb patsient suunata dermatoloogi konsultatsioonile.

Pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriski tõttu tuleb fingolimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt fototeraapiat UV- B-kiirgusega või PUVA-fotokemoteraapiat. Lümfoomid Lümfoomi juhtudest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses praktikas (vt lõik 4.8). Teatatud juhud on oma loomult heterogeensed, peamiselt on tegemist mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas B-rakulised ja T-rakulised lümfoomid. Teatatud on naha T-rakulise lümfoomi (mycosis fungoides) juhtudest. Teatatud on ka Epstein-Barri viiruse (EBV) positiivse B-rakulise lümfoomi surmlõppega juhust. Lümfoomi kahtlusel tuleb ravi fingolimoodiga katkestada.

Rasestuda võivad naised

Ohu tõttu lootele on fingolimood vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestuda võivatele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Enne ravi alustamist tuleb fertiilses eas naisi teavitada riskist lootele, raseduse puudumist peab kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ja tuleb kasutada efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ja koolitusmaterjalid). Turselised kahjustuskolded

Turuletulekujärgselt on teatatud SM-i ägenemisega seotud harvadest turselistest kahjustuskolletest. Raskete ägenemiste korral peab tegema MRT uuringu, et välistada turselised kahjustuskolded. Arst peab juhupõhiselt kaaluma ravi katkestamist, arvestades individuaalset kasu-riski suhet.

Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga

Turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, kes katkestasid ravi fingolimoodiga, täheldatud harva haiguse ägenemist. Üldiselt on seda täheldatud 12 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, aga sellest on teavitatud ka kuni 24 nädalat pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ravi katkestamisel. Kui ravi katkestamist fingolimoodiga peetakse vajalikuks, tuleb arvesse võtta erakordselt kõrge aktiivsusega haiguse retsidiivi võimalust ning patsiente tuleb jälgida oluliste nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobiva raviga vastavalt vajadusele (vt „Ravi lõpetamine“ allpool). Ravi lõpetamine

Kui tehakse otsus lõpetada ravi Fingolimod Mylaniga, siis tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et see kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv muutub enamikul patsientidest progressiivselt uuesti normaalseks 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1), kuigi täielik taastumine võib mõnedel patsientidel võtta märkimisväärselt rohkem aega. Sellel ajal muu raviga alustamisel, esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist Fingolimod Mylaniga võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik. Pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga PML-i tõttu, on soovitatav patsiente jälgida põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia“ eespool).

Ettevaatlik tuleb olla ka ravi katkestamisel tagasilöögi riski tõttu (vt „Haiguse ägenemine (tagasilöök) pärast ravi katkestamist fingolimoodiga“ eespool). Kui ravi katkestamine Fingolimod Mylaniga osutub vajalikuks, peab patsiente selle aja jooksul võimaliku tagasilöögi nähtude osas jälgima.

Mõju seroloogilistele testidele

Et fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu sekundaarsetes lümfoidorganites ümberjaotumise teel, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu Fingolimod Mylaniga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside oleku hindamiseks. Laboratoorsed testid, kus kasutatakse tsirkuleerivaid mononukleaarseid rakke, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Lapsed Laste ohutusprofiil sarnaneb täiskasvanute omaga ja hoiatused ja ettevaatusabinõud täiskasvanutele kehtivad seega ka lastele.

Fingolimod Mylani määramisel lastele peab eriti silmas pidama järgmist:  esimese annuse manustamise ajal peab järgima ettevaatusabinõusid (vt „Bradüarütmia“ eespool). Samasugused ettevaatusabinõud nagu esimese annuse puhul on soovitatavad siis, kui patsiendid lähevad ööpäevaselt annuselt 0,25 mg üle 0,5 mg annusele;  kontrollrühmaga laste uuringus D2311 teatati krambihoogudest, ärevusest, meeleolu langusest ja depressioonist, esinedes sagedamini fingolimoodi saanud patsientidel kui nendel patsientidel, kes said beeta-1a-interferooni. Selles patsientide alarühmas on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8 „Lapsed“);  lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiini taseme tõusu juhtusid;  lastel on soovitatav teostada kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga (vt „Infektsioonid“ eespool);  väga piiratud hulgal andmeid on kättesaadavad lastel vanuses 10…12 aastat, kehakaaluga vähem kui 40 kg või Tanneri staadiumis < 2 (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ettevaatus on vajalik nendes alarühmades väga piiratud hulga andmete kättesaadavuse tõttu kliinilisest uuringust;  laste pikaajalised ohutusandmed pole kättesaadavad.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunomoduleerivad või immunosupressiivsed ravimid

Antineoplastilisi, immunomoduleerivaid või immunosupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada immuunsüsteemile aditiivsete toimete riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide üleviimisel pika toimeajaga ravilt immuunsust mõjutavate ravimitega, nagu natalizumab, teriflunomiid või mitoksantroon (vt lõik 4.4). Sclerosis multiplex’i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste samaaegne lühiajaline ravi kortikosteroididega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega. Vaktsineerimine

Ravi ajal Fingolimod Mylaniga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib põhjustada infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Bradükardiat indutseerivad ravimid

Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati seda koos atenolooliga, esines fingolimoodiga ravi alustamisel täiendav 15%-line südame löögisageduse vähenemine. Seda toimet ei täheldatud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, näiteks Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (näiteks verapamiil või diltiaseem), ivabradiini, digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohi alustada ravi Fingolimod Mylaniga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi selle ravimpreparaadiga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi

alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav vähemalt ööpäevane jälgimine.

Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga

Fingolimoodi metaboliseerib peamiselt CYP4F2. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda, eriti CYP3A4 tugeva induktsiooni korral. Ei eeldata, et transportvalkude potentsed inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni. CYP4F2 pärssimise kaudu põhjustas manustamine koos ketokonasooliga 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasiinhibiitorid, asoolidest seenevastased ravimid, mõned makroliidid nagu klaritromütsiin või telitromütsiin). 600 mg karbamasepiini manustamine tasakaalukontsentratsioonis kaks korda ööpäevas koos 2 mg fingolimoodi ühekordse annusega põhjustas fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähenemise ligikaudu 40% võrra. Teised tugevad CYP3A4 ensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja liht-naistepuna võivad fingolimoodi ja tema metaboliitide AUC-i vähendada vähemalt samas ulatuses. Kuna see võib potentsiaalselt nõrgendada efektiivsust tuleb neid koos manustada ettevaatusega. Manustamine koos liht-naistepunaga ei ole siiski soovitatav (vt lõik 4.4).

Fingolimoodi farmakokineetilised toimed teistele ravimitele On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või on peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei kutsunud esile muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi plasmakontsentratsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat.

Fingolimoodi samaaegne manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (etinüülöstradiooli ja levonorgestreeliga) ei kutsunud esile muutuseid suukaudsete kontratseptiivide plasmakontsentratsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, ehkki ei eeldata, et fingolimood mõjutaks nende plasmakontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon naistel

Fingolimood on vastunäidustatud rasestuda võivatele naistele, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.3). Seetõttu peab enne ravi alustamist fertiilses eas naistel raseduse puudumist kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus ning nõustada tuleb seoses tõsise riskiga lootele. Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal ja 2 kuud pärast ravi katkestamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, kuna fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi katkestamist kulub ligikaudu 2 kuud (vt lõik 4.4). Koolitusmaterjalid sisaldavad muuhulgas spetsiifilisi meetmeid. Neid meetmeid peab rakendama enne naistele fingolimoodi määramist ja ravi ajal.

Kui ravi fingolimoodiga lõpetatakse raseduse planeerimiseks, tuleb arvestada haiguse võimaliku ägenemisega (vt lõik 4.4).

Rasedus

Turuletulekujärgsed andmed inimestel viitavad, et fingolimood on seotud kaasasündinud väärarengute riski 2-kordse suurenemisega, kui seda manustati raseduse ajal, võrreldes üldpopulatsioonis täheldatud määraga (2…3%; EUROCAT).

Järgnevatest rasketest väärarengutest teatati kõige sagedamini:

• kaasasündinud südamehaigus, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid, Fallot’ tetraad;
• neerude väärarengud;
• lihaste ja luustiku väärarengud.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust, sealhulgas loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ja vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal. Sellest tulenevalt on fingolimoodi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi tuleb peatada 2 kuud enne kavandatavat rasedust (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi fingolimoodiga katkestada. Kahjulike toimete ohu tõttu lootele tuleb pakkuda raviga seotud meditsiinialast nõu ja teostada ultraheliuuringud.

Imetamine

Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal (vt lõik 5.3). Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu imikutele ei tohi Fingolimod Mylanit saavad naised imetada. Fertiilsus

Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fingolimood ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel esineda pearinglust või uimasust. Alustades ravi Fingolimod Mylaniga, on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4, „Bradüarütmia“).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

0,5 mg annuse puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) peavalu (24,5%), maksaensüümide aktiivsuse tõus (15,2%), kõhulahtisus (12,6%), köha (12,3%), gripp (11,4%), sinusiit (10,9%) ja seljavalu (10,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt spontaansete teatiste või kirjanduse juhtude kaudu teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedus on kindlaks määratud järgmise kokkuleppe põhjal: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Gripp Sage Herpesviirusnakkused Aeg-ajalt Pneumoonia Teadmata Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)** Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage Basaalrakuline kartsinoom Aeg-ajalt Pahaloomuline melanoom**** Harv Lümfoom*** Väga harv Kaposi sarkoom**** Teadmata Merkelirakk-kartsinoom*** Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Lümfopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Teadmata Autoimmuunne hemolüütiline aneemia*** Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, urtikaaria ja angioödeem Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Aeg-ajalt Meeleolu langus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus Aeg-ajalt Krambihood Harv Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom* Teadmata Raske haiguse ägenemine pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga*** Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine Aeg-ajalt Maakula turse Südame häired Sage Bradükardia Väga harv T-saki inversioon*** Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus*** Maksa ja sapiteede häired Teadmata Äge maksapuudulikkus*** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Ekseem

Infektsioonid ja infestatsioonid Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Sage Lihasevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Asteenia Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi, Sage Kehakaalu langus*** Aeg-ajalt Neutrofiilide hulga vähenemine * Sageduskategooria põhineb kõikidest uuringutest hinnanguliselt ligikaudu 10 000-lt fingolimoodi saanud patsiendilt saadud andmetel. ** PML-ist, IRIS-est ja krüptokokk-infektsioonidest (sealhulgas krüptokokk-meningiidi juhtudest) on teatatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4). *** Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest ja kirjandusest **** Sageduse kategooria ja riskianalüüs põhinevad kõikidest uuringutest hinnangulisel ekspositsioonil üle 24 000 patsiendilt, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide üldine esinemissagedus (65,1%) 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit ja vähemal määral herpesinfektsioon ja pneumoonia sagedamini fingolimoodiga ravitud patsientidel. Isegi 0,5 mg annuse puhul on teatatud dissemineerunud herpesinfektsiooni juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Turuletulekujärgselt on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, nagu viirus- (nt varicella zoster viirus [VZV], progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat põhjustav JCV, herpes simplex viirus [HSV]), seeninfektsioonid (nt krüptokokk, sealhulgas krüptokokk-meningiit) või bakteriaalsed infektsioonid (nt atüüpiline mükobakter), millest mõni on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). HPV infektsioonist, sealhulgas papilloomist, düsplaasiast, tüügastest ja HPV-seoselisest vähist on teatatud turuletulekujärgselt fingolimoodiga ravimise ajal (vt lõik 4.4). Fingolimoodi immuunsust pärssivate omaduste tõttu peab enne ravi alustamist kaaluma HPV-vastast vaktsineerimist, võttes arvesse vaktsineerimissoovitusi. Vähi sõeluuringut, sealhulgas PAP-testi tegemist soovitatakse vastavalt ravijuhendile.

Maakula turse SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turse 0,5% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema 1,25 mg annusega. Enamik juhtudest esines maakula turse esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist fingolimoodiga. Ägenemise riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud. Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Fingolimoodi ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel

esineb suhkurtõbi – haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi 2,5 mg ja 5 mg fingolimoodiga maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise.

Bradüarütmia Ravi alustamine põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega. SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis 0,5 mg fingolimoodi puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täiskasvanutel ja alla 50 korra minutis lastel täheldati harva fingolimoodi 0,5 mg annuse korral. Keskmine südame löögisagedus taastus esialgsele tasemele pideva ühe kuuse ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnel patsiendil esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sealhulgas hüpotensioon, pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). SM-i kliinilistes uuringutes leiti pärast ravi alustamist esimese astme atrioventrikulaarset blokaadi (pikenenud PR intervall EKG-l) täiskasvanutel ja lastel. Täiskasvanutel läbi viidud kliinilistes uuringutes esines see 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta- 1a-interferooni saanud patsientidest ja 1,6% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarset blokaadi leiti vähem kui 0,2% 0,5 mg fingolimoodi saanud täiskasvanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast fingolimoodi esimese annuse manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mida esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi enamik patsientidest ei vajanud meditsiinilist sekkumist, sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg fingolimoodiga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu. Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sealhulgas mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surmasid 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja fingolimoodi seos ei ole selge. Vererõhk SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg fingolimoodi keskmiselt ligikaudu 3 mmHg süstoolse vererõhu ja ligikaudu 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus ligikaudu üks kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,5% patsientidest, kes said 0,5 mg fingolimoodi, ja 3,3% patsientidest, kes said platseebot. Turuletulekujärgsel perioodil on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist esinenud hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või fingolimoodiga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4 „Toime vererõhule“).

Maksafunktsioon Fingolimoodiga ravi saavatel SM-ga täiskasvanutel ja lastel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust. Kliinilistes uuringutes esines 8,0% ja 1,8% 0,5 mg fingolimoodiga ravitud täiskasvanud patsientidest asümptomaatiline maksa transaminaaside seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN (normi ülemine piir) ja ≥ 5x ULN. Maksa transaminaaside tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside tõusu igas ravi etapis kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. ALAT-i tase muutus uuesti normaalseks ligikaudu 2 kuud pärast ravi katkestamist. Väikesel arvul patsientidest (N = 10 1,25 mg korral, N = 2 0,5 mg korral), kellel esines ALAT-i tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi fingolimoodiga, muutus ALAT-i tase uuesti normaalseks ligikaudu 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4, „Maksafunktsioon“). Närvisüsteemi häired Kliinilistes uuringutes esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg) harvad närvisüsteemi mõjutavad toimed, sealhulgas isheemilised ja hemorraagilised insuldid ning ebatüüpilised neuroloogilised häired, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi (ADEM) laadsed haigusjuhud.

Fingolimoodi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud krambihoogudest, sealhulgas epileptilisest staatusest.

Vaskulaarsed häired Patsientidel, kes said ravi fingolimoodi suurema annusega (1,25 mg), esines harva perifeersete arterite oklusiivset haigust.

Respiratoorne süsteem Forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste väikest annusest sõltuvat vähenemist täheldati fingolimoodiga ravimisel alates esimesest kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli vähenemine võrreldes algsete väärtustega prognoositava FEV osas 2,7% 0,5 mg fingolimoodi ja 1,2% platseebo puhul ning see erinevus kadus ravi lõpetamisel. DLO vähenemine 24. kuul oli 3,3% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo puhul (vt ka lõik 4.4, „Respiratoorsed toimed“). Lümfoomid Esinenud on erinevat tüüpi lümfoome nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, sealhulgas üks surmaga lõppenud Epstein-Barri viiruse (EBV) suhtes positiivne B-rakuline lümfoom. Kliinilistes uuringutes on ilmnenud kõrgem mitte-Hodgkini lümfoomi (B-rakuline ja T-rakuline) esinemissagedus, kui on oodatav üldpopulatsioonis. Turuletulekujärgselt teatati mõnest T-rakulise lümfoomi juhust, sealhulgas naha T-rakulise lümfoomi juhtudest (mycosis fungoides) (vt ka lõik 4.4 „Kasvajad“). Hemofagotsütootiline sündroom (haemophagocytic syndrome, HPS) Seoses infektsioonidega on fingolimoodiga ravi saavatel patsientidel väga harva teatatud surmaga lõppenud HPS-i juhtudest. HPS on haruldane seisund, mida on kirjeldatud seoses infektsioonide, immunosupressiooni ja erinevate autoimmuunhaigustega. Lapsed Kontrollrühmaga laste uuringus D2311 (vt lõik 5.1), kus manustati 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, sarnanes laste (vanuses 10...18 aastat) ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientidega. Siiski esines uuringus rohkem neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid. Selles alarühmas on vaja olla ettevaatlik, kuna andmeid kliinilistest uuringutest on väga piiratud hulgal. Laste uuringus teatati krambihoogudest 5,6% fingolimoodiga ja 0,9% beeta-1a-interferooniga ravitud patsiendil.

On teada, et depressioon ja ärevus esinevad sagedamini sclerosis multiplex’i patsientide hulgas. Depressioonist ja ärevusest on teatatud ka lastel, kes said fingolimoodi.

Lastel, kes said fingolimoodi, on märgatud kergeid isoleeritud bilirubiini taseme tõusu juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Terved vabatahtlikud talusid hästi üksikannuseid, mis kuni 80 korda ületasid soovitatavat annust (0,5 mg). Annusega 40 mg, teatasid kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Ravi alustamisel võib fingolimood põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Fingolimoodi negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt

ravile järgnevate päevade jooksul (vt lähemalt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud atrioventrikulaarsest juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi isoleeritud juhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui üleannustamine toimub Fingolimod Mylani esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4).

Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt ööpäevani ja kuni lahenduseni juhul, kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 lööki minutis täiskasvanutel, < 55 lööki minutis lastel vanuses 12 aastat ja vanemad või < 60 lööki minutis lastel vanuses 10 aastat kuni alla 12 aasta või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 ms. Kolmanda astme AV blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada ööpäevani. Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AE01

Toimemehhanism

Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. See metaboliseeritakse sfingosiini kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis (KNS). Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Loomkatsed on näidanud, et ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide, kaasa arvatud põletikueelsete Th17-rakkude, infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro eksperimendid näitavad, et fingolimood võib avaldada toimet närvirakkudel olevate S1P retseptorite kaudu. Farmakodünaamilised toimed

4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv perifeerses veres ligikaudu 75%-ni esialgsest. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni ligikaudu 500 rakku/mikroliitris ehk ligikaudu 30%-ni esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku/mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Ligikaudu 15…20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Kuna see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood neid ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arv suureneb päevade jooksul pärast ravi lõpetamist ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Fingolimoodi jätkuva manustamise tulemusena väheneb neutrofiilide arv kuni ligikaudu 80%-ni esialgsest. Fingolimood ei mõjuta monotsüüte. Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest

saavutatakse esimesel ööpäeval. Korduval manustamisel taastub südame löögisagedus esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi põhjustatud südame löögisageduse aeglustumist saab annulleerida atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Ravi alustamisel fingolimoodiga sagenevad kodade enneaegsed kontraktsioonid, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi ei mõjuta südame autonoomseid vastuseid, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele. S1P4 ei ole põhiline retseptor, mis vastutab lümfotsüütide vähenemise eest, kuid võib seda osaliselt mõjutada. Bradükardia ja vasokonstriktsiooni toimemehhanismi uuriti ka in vitro merisigadel ja küüüliku isoleeritud aordil ja koronaararteril. Jõuti järeldusele, et bradükardiat võib vahendada peamiselt kaaliumi sissevoolukanali või G-valgu poolt aktiveeritud K+ sissevoolukanali aktivatsiooni kaudu ja et vasokonstriktsioon võib olla vahendatud Rho-kinaasi ja kaltsium-sõltuva mehhanismi poolt.

Ravi fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisega, mõõdetuna FEV ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse (FEF) 25…75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (10-kordne soovitatav annus) seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi 0,5 mg, 1,25 mg või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fingolimoodi efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord ööpäevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga täiskasvanud patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Score, EDSS) oli 0…5,5. Samale täiskasvanute populatsioonile suunatud kolmas uuring jõudis lõpule pärast fingolimoodi registreerimist. Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring 1272-l patsiendil (n=425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Tabel 1 Uuring D2301 (FREEDOMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,18** 0,4 24 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide 70%** 46% osakaal 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 17% 24% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,70 (0,52, 0,96)*

MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) (keskmine) arv 24. kuul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) arv 24 kuu jooksul Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % 24 kuu -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem ** p<0,001, *p<0,05, võrreldes platseeboga Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Patsiendid, kes lõpetasid 24-kuulise põhiuuringu (FREEDOMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2301E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 920 patsienti (n=331 jätkas annusega 0,5 mg, 289 jätkas annusega 1,25 mg, 155 vahetati platseebo 0,5 mg annuse vastu ja 145 vahetati platseebo 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (36. kuu) jätkas uuringus 856 patsienti (93%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 24 ja 36 kuu vahel ägenemiste määr aastas (ARR) 0,17 (põhiuuringus 0,21). Patsientidel, kellel vahetati platseebo fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,22 (põhiuuringus 0,42).

Võrreldavaid tulemusi kirjeldati ägenemiste ja remissioonidega SM-iga (D2309; FREEDOMS 2) sarnases 2-aastases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi fingolimoodi uuringus 1083 patsiendil (n=358 said annust 0,5 mg, 370 said annust 1,25 mg, 355 said platseebot). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 41 aastat, haiguse kestus 8,9 aastat, EDSS skoor 2,5. Tabel 2 Uuring D2309 (FREEDOMS 2): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane 0,21** 0,4 tulemusnäitaja) 24 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide 71,5%** 52,7% osakaal 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 25% 29% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,83 (0,61, 1,12) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) (keskmine) arv 24. kuul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) (keskmine) arv 24 kuu jooksul Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) 24 kuu jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem ** p<0,001 võrreldes platseeboga Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud topeltpime topeltimitatsiooniga aktiivse (interferoon beeta-1a) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n=429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord

nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Suuri erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud.

Tabel 3 Uuring D2302 (TRANSFORMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,16** 0,33 12 kuu jooksul ilma ägenemisteta patsientide 83%** 71% osakaal 3 kuu järel kinnitatud puude progresseerumisega 6% 8% osakaal† Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 0,71 (0,42, 1,21) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2-kollete mediaan- 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) (keskmine) arv 12. kuul Gd-kontrasteeruvate kollete mediaan- (keskmine) 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) arv 12 kuu jooksul Aju mahu muutuse mediaan (keskmine) % -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) 12 kuu jooksul † Puude progresseerumine määratletuna 1-punktilise EDSS suurenemisena, mida on kinnitatud 3 kuud hiljem * p < 0,01, **p < 0,001, võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit. Patsiendid, kes lõpetasid 12-kuulise põhiuuringu (TRANSFORMS), võisid jätkata pimendatud annusega jätku-uuringus (D2302E1) ja saada fingolimoodi. Kokku jätkas 1030 patsienti, kuigi neist 3 patsienti ei saanud ravi (n=356 jätkas annusega 0,5 mg, 330 jätkas annusega 1,25 mg, 167 vahetas beeta-1a-interferooni 0,5 mg annuse vastu ja 174 vahetas beeta-1a-interferooni 1,25 mg annuse vastu). Pärast 12 kuud (24. kuu) jätkas uuringus 882 patsienti (86%). Patsientidel, kes said põhiuuringus fingolimoodi annuses 0,5 mg ja jätkasid annusega 0,5 mg, oli 12 ja 24 kuu vahel ARR 0,20 (põhiuuringus 0,19). Patsientidel, kellel vahetati beeta-1a-interferooni fingolimoodi 0,5 mg vastu, oli ARR 0,33 (põhiuuringus 0,48). Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist annualiseeritud ägenemiste määra vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel. Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud sarnast ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM-i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Lapsed

Fingolimoodi 0,25 mg või 0,5 mg (annus valiti vastavalt kehakaalule ja ekspositsioonile) üks kord ööpäevas annuste efektiivsus ja ohutus on tõestatud lastel vanuses 10 kuni <18 aastat ägenemiste ja remissioonidega SM-i ravis. Uuring D2311 (PARADIGMS) oli topeltpime topeltimitatsiooniga aktiivse kontrolliga uuring paindliku kestusega kuni 24 kuud, 215 patsiendiga vanuses 10 kuni < 18 aastat (n=107 fingolimoodi rühmas, 108 beeta-1a-interferooni rühmas, kus saadi 30 µg lihasesisese süstena üks kord nädalas).

Esialgsete tunnuste mediaanväärtused olid: vanus 16 aastat, haiguse mediaankestus 1,5 aastat ja EDSS väärtus 1,5. Enamus patsientidest oli Tanneri staadiumis 2 või kõrgem (94,4%) ja kehakaaluga > 40 kg

(95,3%). Kokkuvõttes, 180 (84%) patsienti jõudis uuringuravimi põhifaasiga lõpule (n=99 [92,5%] fingolimoodi rühmas, 81 [75%] beeta-1a-interferooni rühmas). Lõpptulemused on näha tabelis 4.

Tabel 4 Uuring D2311 (PARADIGMS): põhitulemused

Kliinilised tulemusnäitajad N=107 N=107# Ägenemiste määr aastas (esmane tulemusnäitaja) 0,122** 0,675 24 kuu jooksul ägenemisteta patsientide osakaal 85,7** 38,8 MRT tulemusnäitajad Aastane uute või suurenevate T2-kollete määr n=106 n=102 Kohandatud keskmine 4,393** 9,269 Gd-kontrasteeruvate T1-kollete arv skaneeringul n=106 n=101 kuni 24 kuuni Kohandatud keskmine 0,436** 1,282 Ajuatroofia aastane määr algväärtusest kuni 24 n=96 n=89 kuuni Vähimruutude keskmine -0,48* -0,80 # Üks patsient, kes oli randomiseeritud saama beeta-1a-interferooni lihasesisese süstena, ei olnud võimeline neelama topeltimitatsiooniga ravimit ja lahkus uuringust. Patsient jäeti täisanalüüsist ja ohutusandmestikust välja. * p < 0,05, ** p < 0,001,võrreldes beeta-1a-interferooniga. Kogu kliiniliste tulemusnäitajate analüüs põhines täisanalüüsi andmetel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetelt täiskasvanud vabatahtlikelt, siiratud neeruga täiskasvanud patsientidelt ja SM-iga täiskasvanud patsientidelt.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat. Imendumine

Fingolimoodi imendumine on aeglane (t 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79…111%). Tasakaalukontsentratsioon veres saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioon on ligikaudu 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav. Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi C -iega plasmakontsentratsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi C vähenes vähesel määral – 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib Fingolimod Mylanit võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2). Jaotumine Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati jõuab vererakku vähem, < 17%. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat seonduvad ulatuslikult valkudega (> 99%). Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on ligikaudu 1200  260 liitrit. Uuring nelja terve isikuga, kes said intravenoosselt ühekordse annuse fingolimoodi radiojodeeritud analoogi, näitas, et see tungib ajju. Uuringus, kus sclerosis multiplex’iga 13 meessoost patsienti said 0,5 mg fingolimoodi ööpäevas, oli fingolimoodi (ja fingolimoodfosfaadi) keskmine kogus seemnevedelikus tasakaalukontsentratsiooni tingimustes suukaudsetes annustest (0,5 mg) ligikaudu 10 000 korda madalam.

Biotransformatsioon

Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt katalüüsides CYP4F2 ja võimalik et teiste isoensüümide kaudu ning järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks. Täheldatud on farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide teket. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4. [14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 ööpäeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)].

Eritumine

Fingolimoodi verekliirens on 6,3  2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne eritumise poolväärtusaeg (t ) on 6…9 ööpäeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema sarnaste poolväärtusaegadeni. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus mõlemal on alla 2,5% annusest. 34 ööpäeva pärast eritub manustatud annusest 89%. Lineaarsus

Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord ööpäevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades Sugu, etniline päritolu ja neerukahjustus Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel (Child-Pugh’ klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi C muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. max Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi C 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiline eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 50% võrra. Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb seda alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2). Eakad patsiendid Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Fingolimod Mylanit tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad) suurenevad fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid selgelt annusega võrdeliselt vahemikus 0,25 mg ja 0,5 mg.

Fingolimoodfosfaadi tasakaalukontsentratsioon on lastel (vanuses 10 aastat ja vanemad), kes said ööpäevas 0,25 mg või 0,5 mg fingolimoodi, ligikaudu 25% madalam kui kontsentratsioon täiskasvanutel patsientidel, kes said 0,5 mg fingolimoodi. Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates ligikaudu 4-kordset marginaali, tuginedes plasmakontsentratsioonile inimesel (AUC) 0,5 mg ööpäevas annuse juures.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei avastatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis vastab ligikaudu 50- kordsele inimese plasmakontsentratsiooni (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25 mg/kg ja enam, mis vastab 6-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral. Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimate testitud annusteni (10 mg/kg), mis vastab ligikaudu 150-kordsele inimese plasmakontsentratsioonile (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg ja rohkem. Selle annuse juures oli raviaine ekspositsioon rottidel sarnane patsientidele, kellele manustati raviannus (0,5 mg). Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid 1,5 mg/kg või suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust. Nende annuste juures oli raviaine ekspositsioon küülikutel sarnane patsientidele. Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases sünnitusjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust. See eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad ema plasmas leitust. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri. Noorloomade uuringud

Noorte rottidega läbiviidud kahe toksilisuse uuringu tulemustest ilmnesid mõningased toimed neurokäitumuslikule vastusele, hilinenud seksuaalsele küpsusele ja vähenenud immuunvastusele peale korduvaid stimulatsioone meriteo Megathura crenulata hemotsüaniiniga (keyhole limpet hemocyanin, KHL). Neid ei peetud kõrvaltoimeteks. Üldiselt olid fingolimoodi raviga seotud toimed noorloomadel võrreldavad sellega, mida nähti täiskasvanud rottidel sarnaste annuse tasemete juures. Erandiks olid muutused luu mineraaltiheduses ja neurokäitumuse halvenemine (viibinud võpatusreaktsioon kuuldud mõjurile), mida täheldati noorloomadel annustega 1,5 mg/kg ja rohkem, ja kopsu silelihaste hüpertroofia puudumine noortel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Glütsiin Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE-alumiinium blister

Pakendi suurus: 28, 30, 84 või 98 kõvakapslit. Mitmikpakendid, mis sisaldavad 84 (3 pakendit, igas 28) kõvakapslit. Üksikannuse blisterpakendid, milles on 7 x 1, 28 x 1, 90 x 1 või 98 x 1 kõvakapslit. PVC/PE/PVdC-alumiinium blister

Pakendi suurus: 28, 30, 84 või 98 kõvakapslit Mitmikpakendid, mis sisaldavad 84 (3 pakendit, igas 28) kõvakapslit Kalenderpakendid, mis sisaldavad 28 või 84 kõvakapslit Üksikannuse blisterpakendid, milles on 7 x 1, 28 x 1, 90 x 1 või 98 x 1 kõvakapslit

Valge ümar HDPE pudel valge läbipaistmatu lapsekindla PP korgiga, millel on alumiiniumist isoleerkiht

Pakendi suurus: 90 või 100 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan Pharmaceuticals Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1573/001 EU/1/21/1573/002 EU/1/21/1573/003 EU/1/21/1573/004 EU/1/21/1573/005 EU/1/21/1573/006 EU/1/21/1573/007 EU/1/21/1573/008 EU/1/21/1573/009 EU/1/21/1573/010 EU/1/21/1573/011 EU/1/21/1573/012 EU/1/21/1573/013 EU/1/21/1573/014 EU/1/21/1573/015 EU/1/21/1573/016 EU/1/21/1573/017 EU/1/21/1573/018 EU/1/21/1573/019 EU/1/21/1573/020 EU/1/21/1573/021 EU/1/21/1573/022 EU/1/21/1573/023 EU/1/21/1573/024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. august 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 Komarom H-2900 Ungari Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.  Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Fingolimod Mylani turuletoomist peab müügiloa hoidja kooskõlastama igas EL-i liikmesriigis kohaliku ravimiametiga teabeprogrammi sisu ja formaadi, sealhulgas suhtlusvahendid, jaotusmeetodid ja teised programmi osad.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas EL-i liikmesriigis, kus Fingolimod Mylanit plaanitakse turustada, saavad seda välja kirjutavad arstid järgmised koolitusmaterjalid:

1. ravimi omaduste kokkuvõte; 2. arstide meelespead täiskasvanutele ja lastele, mida kaaluda enne Fingolimod Mylani väljakirjutamist; 3. patsiendi/lapsevanema/hooldaja juhendit, mida anda patsientidele, nende vanematele (või seaduslikele eestkostjatele) ja hooldajatele; 4. rasedusega seotud patsiendi meelespead, mida anda vajaduse korral patsientidele, nende vanematele (või seaduslikele eestkostjatele) ja hooldajatele. Arsti meelespea

Arstidele suunatud meelespea peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

Ohutuse teema Ohutuse peamised sõnumid Bradüarütmia (sealhulgas juhtivushäire  Ärge alustage ravi Fingolimod Mylaniga patsientidel, kellel ning hüpotensiooniga tüsistunud on südamehaigus või kes võtavad ravimeid, millega on bradükardia), mis esineb peale esimest Fingolimod Mylan vastunäidustatud. annust  Enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga patsientidel,

Ohutuse teema Ohutuse peamised sõnumid Maksa transaminaaside tõus  Ravi Fingolimod Mylaniga ei tohi alustada raske Maakula turse  Põhjalik oftalmoloogiline uuring tuleb läbi viia enne ravi

Ohutuse teema Ohutuse peamised sõnumid Oportunistlikud infektsioonid,  Ravi Fingolimod Mylaniga ei tohi alustada patsientidel, sealhulgas varicella zoster’i viirus kellel on teadaolev immuunpuudulikkuse sündroom, (VZV), teised oportunistlike infektsioonide suurenenud risk, sealhulgas herpesviirusinfektsioonid peale VZV, nõrgenenud immuunsusega patsiendid või rasked aktiivsed seeninfektsioonid infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit,

Ohutuse teema Ohutuse peamised sõnumid Progresseeruv multifokaalne  Ärge ravige patsiente Fingolimod Mylaniga, kellel on leukoentsefalopaatia (PML) kahtlustatav või kinnitatud PML. Reproduktsioonitoksilisus  Fingolimod Mylan on teratogeenne ja vastunäidustatud Nahakasvaja (basaalrakuline  Sooritage dermatoloogiline läbivaatus enne ravi alustamist kartsinoom, Kaposi sarkoom, ja seejärel iga 6 kuni 12 kuu järel. pahaloomuline melanoom,  Kahtlaste kahjustuste korral tuleb patsiendid suunata merkelirakk-kartsinoom, dermatoloogile. lamerakk-kartsinoom)  Patsiente tuleb hoiatada kaitsmata päikesekiirguse eest. Kasutamine lastel, sealhulgas mõju  Kõik hoiatused ja ettevaatusabinõud ja jälgimine kasvule ja arengule. täiskasvanutele kehtivad ka lastele.

Patsiendi/lapsevanema/hooldaja juhend

Patsiendi/lapsevanemate/hooldaja juhend peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

Ohutuse teemad Ohutuse peamised sõnumid Bradüarütmia (sealhulgas  Teavitage oma arsti, kui teil on südamehaigus või võtate juhtivushäired ning hüpotensiooniga ravimeid, mis teadaolevalt aeglustavad teie südame tüsistunud bradükardia), mis esineb löögisagedust. pärast esimest annust  Enne Fingolimod Mylani esimese annuse võtmist teeb teie Maksa transaminaaside tõus  Teavitage oma arsti, kui teil on probleeme maksaga. Maakula turse  Teie arst võib enne ravi alustamist Fingolimod Mylaniga ja Oportunistlikud infektsioonid,  Teie arst jälgib enne ravi alustamist ja ravi ajal Fingolimod sealhulgas varicella zoster’i viirus Mylaniga vere lümfotsüütide arvu. Kui vere lümfotsüütide (VZV), teised arv on liiga madal, võib ravi Fingolimod Mylaniga herpesviirusinfektsioonid peale VZV, katkestada. seeninfektsioonid  Teatage viivitamatult oma arstile kui teil on ravi ajal või

Ohutuse teemad Ohutuse peamised sõnumid Progresseeruv multifokaalne  PML on haruldane ajuhaigus, mida põhjustab infektsioon, leukoentsefalopaatia (PML) mis võib põhjustada raske puude või surma. Nahakasvaja (basaalrakuline  Võtke kohe oma arstiga ühendust, kui märkate nahal kartsinoom, Kaposi sarkoom, sõlmekesi (nt läikivad pärljad sõlmekesed), laike või lahtisi pahaloomuline melanoom, haavu, mis ei parane nädalatega. Fingolimod Mylaniga Merkelirakk-kartsinoom, ravitud sclerosis multiplex’i patsientidel on täheldatud lamerakk-kartsinoom) nahakasvajaid. Nahakasvaja sümptomid võivad hõlmata Reproduktsioonitoksilisus  Fingolimod Mylanit ei tohi kasutada rasestusmisvõimelised Spetsiaalselt lastele Kõik hoiatused ja ettevaatusabinõud ning jälgimine täiskasvanutel

Rasedusega seotud patsiendi meelespea

Rasedusega seotud patsiendi meelespea peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

 Fingolimod Mylani RASEDUSE AJAL KASUTAMINE VÕIB KAHJUSTADA TEIE SÜNDIMATA LAST. Fingolimod Mylan on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsiooni. Patsiendid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni Fingolimod Mylani võtmise ajal ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Teie arst nõustab tõhusa rasestumisvastase vahendi osas.  Teie arst nõustab enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt Fingolimod Mylani ohust lootele ja vajalikest tegevustest selle ohu minimeerimiseks.  Enne ravi alustamist peab rasedustesti tegema ja enne ravi alustamist peab arst negatiivset rasedustesti kinnitama. Seda tuleb sobivate ajavahemike järel korrata.  Ravi ajal EI TOHI naised rasestuda. Kui naine rasestub või soovib rasedaks jääda, tuleb ravi Fingolimod Mylaniga katkestada.  Teavitage otsekohe oma arsti, kui arvate, et olete rase. Teie arst pakub nõustamist raseduse korral ja hindab mistahes raseduse tulemust.  Teavitage kohe oma arsti, kui sclerosis multiplex ägeneb pärast ravi katkestamist Fingolimod Mylaniga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 84 kõvakapslit 98 kõvakapslit

Kalenderpakend: 28 kõvakapslit Kalenderpakend: 84 kõvakapslit

Üksikannuse blisterpakend: 7 x 1 kõvakapsel Üksikannuse blisterpakend: 28 x 1 kõvakapsel Üksikannuse blisterpakend: 90 x 1 kõvakapsel Üksikannuse blisterpakend: 98 x 1 kõvakapsel Pudelpakend: 90 kõvakapslit Pudelpakend: 100 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1573/001 EU/1/21/1573/002 EU/1/21/1573/003 EU/1/21/1573/004 EU/1/21/1573/005 EU/1/21/1573/006 EU/1/21/1573/007 EU/1/21/1573/008 EU/1/21/1573/010 EU/1/21/1573/011 EU/1/21/1573/012 EU/1/21/1573/013 EU/1/21/1573/014 EU/1/21/1573/015 EU/1/21/1573/016 EU/1/21/1573/017 EU/1/21/1573/018 EU/1/21/1573/019 EU/1/21/1573/020 EU/1/21/1573/021 EU/1/21/1573/023 EU/1/21/1573/024

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fingolimod Mylan 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI KARP (SINISE KASTIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel Mitmikpakend: 84 (3 pakendit, igas 28) kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1573/009 EU/1/21/1573/022

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fingolimod Mylan 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEPAKENDI KARP (ILMA SINISE KASTITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit. Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1573/009 EU/1/21/1573/022

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fingolimod Mylan 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Mylan Pharmaceuticals Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Kalenderpakendid] E→T→K→N→R→L→P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Mylan Pharmaceuticals Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fingolimod Mylan 0,5 mg kõvakapslid fingolimodum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel 90 kõvakapslit 100 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb tervelt alla neelata.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1573/012 EU/1/21/1573/013

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Fingolimod Mylan 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED