RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fluconazole Vitabalans, 150 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 150 mg flukonasooli.

INN. Fluconazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett Valge kapslikujuline kumer tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti laius 7,5 mm ja pikkus 18 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste seeninfektsioonide (vt lõik 5.1) ravi täiskasvanutel: krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4); koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4); invasiivne kandidiaas; limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas; krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist või lokaalsest ravist; äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv; eesnaha kandidootiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv; dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv; Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad. profülaktika täiskasvanutel: krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks; orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HIV-ga ja kellel on kõrge risk taastekkeks; korduva vaginaalse kandidiaasi tekkesageduse (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine; kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nt keemiaravi saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Ajalised vastsündinud, imikud, väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0…17 aastat Flukonasooli kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud

patsientidel. Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).

Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste selgumist. Kui analüüside vastused on teada, tuleb seenevastast ravi vastavalt kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Mitut annust vajavate infektsioonide ravi tuleb jätkata seni, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsed testid näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi ebapiisava kestuse tõttu võib aktiivne infektsioon taastekkida.

Täiskasvanud

Näidustused Annustamine Ravi kestus Krüptokokoos - Krüptokokkmeningiidi ravi Küllastusannus: Tavaliselt vähemalt 6...8 nädalat. Koktsidioidmükoos 200…400 mg üks kord 11 kuust kuni 24 kuuni või Invasiivne kandidiaas Küllastusannus: Üldiselt on kandideemia korral Limaskestade - Orofarüngeaalne Küllastusannus: 7...21 päeva (kuni saavutatakse kandidiaasi ravi kandidiaas 1. päeval 200...400 mg orofarüngeaalse kandidiaasi

Limaskestade - Orofarüngeaalne 100…200 mg üks kord Kroonilise kandidiaasi retsidiivide kandidiaas ööpäevas või 200 mg immunosupressiooniga ennetamine HIV- 3 korda nädalas patsientidel määramata aeg nakkusega patsientidel, kellel on suur retsidiivi risk Suguelundite - Äge vaginaalne kandidiaas 150 mg Üksikannus kandidiaas - Kandidabalaniit Dermatomükoos - Tinea pedis, 150 mg üks kord 2…4 nädalat, Tinea pedis’e ravi Kandidiaaside 200…400 mg üks kord Ravi tuleb alustada mitu päeva profülaktika pikaajalise ööpäevas enne eeldatava neutropeenia neutropeeniaga algust ja jätkata veel 7 päeva patsientidel pärast neutropeenia taandumist, Erirühmad Eakad Annust tuleb kohandada neerufunktsiooni järgi (vt „Neerukahjustus“). Neerukahjustus Fluconazole Vitabalans eritub muutumatul kujul peamiselt uriiniga. Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lapsed), kes saavad mitu annust flukonasooli, tuleb manustada algannusena 50…400 mg, lähtudes konkreetse

näidustuse korral soovitatavast ööpäevasest annusest. Pärast esialgset küllastusannust peab ööpäevane annus põhinema (olenevalt näidustusest) järgmisel tabelil.

Kreatiniini kliirens (ml/min) Protsent soovitatavast annusest > 50 100% ≤ 50 (ei saa hemodialüüsi) 50% Hemodialüüs 100% pärast iga hemodialüüsi

Hemodialüüsil olevad patsiendid peavad pärast iga dialüüsi saama 100% soovitatavast annusest; dialüüsivabadel päevadel peavad patsiendid saama vähendatud annuse, sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud, seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu sarnaste infektsioonide puhul täiskasvanutel, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Fluconazole Vitabalansi manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Neerufunktsiooni häirega lastele annustamise kohta vt „Neerukahjustus”. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (ajaliste vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neerude ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat)

Näidustus Annustamine Soovitused

• Limaskestade kandidiaas Algannus: 6 mg/kg Tasakaalukontsentratsiooni

• Invasiivne kandidiaas Annus: 6…12 mg/kg üks kord Sõltuvalt haiguse raskusastmest
• Krüptokokkmeningiit ööpäevas
• Säilitusravi krüptokokkmeningiidi Annus: 6 mg/kg üks kord Sõltuvalt haiguse raskusastmest

retsidiivi ennetamiseks lastel, kellel ööpäevas on suur taastekke risk

• Kandidiaaside profülaktika Annus: 3…12 mg/kg üks kord Sõltuvalt indutseeritud neutropeenia

nõrgestatud immuunsusega ööpäevas ulatusest ja kestusest (vt patsientidel „Annustamine täiskasvanutel“)

Noorukid (vanuses 12...17 aastat) Ravimit määrav arst peab nooruki kehakaalu ja pubertaalse arengu järgi hindama, kas sobivam on täiskasvanute või laste annustamisskeem. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on flukonasooli kliirens suurem kui täiskasvanutel. Võrreldava ekspositsiooni saavutamiseks vastavad laste annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja efektiivsusust laste suguelundite kandidiaasi näidustusel ei ole kindlaks tehtud. Praegu teadaolevad ohutusandmed lastel muude näidustuste kohta on toodud lõigus 4.8. Kui noorukitel (vanuses 12…17 eluaastat) on suguelundite kandidiaasi ravi hädavajalik, tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0…27 päeva) Vastsündinutel eritub flukonasool aeglaselt. Ajalistele vastsündinutele annustamise kohta on farmakokineetilisi andmeid vähe (vt lõik 5.2).

Vanuserühm Annustamine Soovitused Ajalised vastsündinud Iga 72 tunni järel tuleb manustada Maksimaalset annust 12 mg/kg iga (0…14 päeva) sama annus (mg/kg) nagu imikutele, 72 tunni järel ei tohi ületada Ajalised vastsündinud Iga 48 tunni järel tuleb manustada Maksimaalset annust 12 mg/kg iga (15…27 päeva) sama annus (mg/kg) nagu imikutele, 48 tunni järel ei tohi ületada

Manustamisviis Suukaudne.

Flukonasooli võib manustada kas suu kaudu või intravenoosse infusioonina, manustamistee sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi ei ole vaja ööpäevast annust muuta.

Tablettide olemasolevad tugevused ei sobi raviks lastele, kes ei suuda tablette alla neelata või kes vajavad väiksemat annust kui 75 mg. Kõigil ülalmainitud juhtudel tuleb kasutada sobivaimat ravimvormi. Arst peab vanuse, kehakaalu ja annuse põhjal määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse. Fluconazole Vitabalansiga ei ole võimalik saavutada kõiki soovitatavaid annuseid. Tuleb kontrollida muude, teistsuguse flukonasoolisisaldusega preparaatide kättesaadavust.

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Korduvannuste koostoime uuringu tulemuste põhjal on samaaegne terfenadiini manustamine vastunäidustatud patsientidele, kes saavad Fluconazole Vitabalansi korduvannuseid 400 mg või rohkem ööpäevas. Flukonasooli saavatele patsientidele on vastunäidustatud samaaegne teadaolevalt QT intervalli pikendavate ja tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite manustamine, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tinea capitis Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis’e ravis. See ei osutunud griseofulviinist paremaks ja üldine ravi õnnestumise määr oli alla 20%. Seetõttu ei soovitata Fluconazole Vitabalansi kasutada Tinea capitis’e korral. Krüptokokoos Flukonasooli efektiivsuse kohta krüptokokoosi ravis muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos) on piiratud andmed, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

Sügavad endeemilised mükoosid Flukonasooli efektiivsuse kohta muude endeemiliste mükoosivormide (nt paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis, histoplasmosis) ravis on piiratud andmed, mistõttu ei saa spetsiifilisi annustamissoovitusi anda.

Renaalne süsteem Neerufunktsiooni häiretega patsientidele tuleb Fluconazole Vitabalansi manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus

Teadaolevalt põhjustab ketokonasool neerupealiste puudulikkust ja see võib kehtida ka flukonasooli kohta, kuigi seda on harva täheldatud. Neerupealiste puudulikkust seoses samaaegse prednisooni raviga on kirjeldatud lõigus 4.5 „Flukonasooli mõju teistele ravimitele“.

Hepatobiliaarne süsteem Maksafunktsiooni häiretega patsientidele tuleb Fluconazole Vitabalansi manustada ettevaatusega.

Fluconazole Vitabalansi on seostatud harvade raske maksatoksilisuse juhtudega, sealhulgas surmajuhud, eeskätt kaasuvate raskete haigusseisunditega patsientidel. Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud ilmseid seoseid ööpäevase koguannuse suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud ravi katkestamisel pöörduv.

Patsiente, kellel tekivad ravi ajal flukonasooliga kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb hoolikalt jälgida raskema maksakahjustuse tekke suhtes.

Patsiente tuleb teavitada raskele maksakahjustusele viitavatest sümptomitest (märkimisväärne asteenia, isutus, püsiv iiveldus, oksendamine ja ikterus). Ravi flukonasooliga tuleb kohe katkestada ja patsient peab pidama nõu arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem Mõningaid asoole, sealhulgas flukonasooli, on seostatud QT intervalli pikenemisega elektrokardiogrammis. Flukonasool põhjustab QT intervalli pikenemist, pärssides kaaliumikanali voolu (I ). Teiste ravimpreparaatide (nt amiodaroon) põhjustatud QT pikenemine võib võimenduda kr tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 inhibeerumise tõttu. Turuletulekujärgse järelevalve ajal on flukonasooli võtnud patsientidel esinenud väga harva QT pikenemise ja torsade de pointes’i juhtusid. Neis teadetes oli tegemist raskelt haigete patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit, nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid soodustada südamerütmihäirete teket. Hüpokaleemiaga ja raske südamepuudulikkusega patsientidel on suurenenud risk eluohtliku ventrikulaarse arütmia ja torsades de pointes'i tekkeks. Võimalike proarütmiliste seisunditega patsientidele tuleb Fluconazole Vitabalansi manustada ettevaatusega.

Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Halofantriin Soovitatavas terapeutilises annuses pikendab halofantriin teadaolevalt QTc intervalli ja on CYP3A4 substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.5).

Nahareaktsioonid Harva on patsientidel ravi ajal flukonasooliga tekkinud eksfoliatiivseid nahareaktsioone, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. Teatatud on eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). AIDS-i põdevatel patsientidel esineb sagedamini raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui pindmise seeninfektsiooniga patsientidel tekib ravi ajal flukonasooliga lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi selle ravimpreparaadiga katkestada. Kui invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdevatel patsientidel tekib lööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ning villilise nahakahjustuse või multiformse erüteemi tekkimisel ravi flukonasooliga katkestada.

Ülitundlikkus Harva on teatatud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450 Flukonasool on CYP2C9 ja CYP3A4 mõõdukas inhbiitor. Flukonasool on ka CYP2C19 tugev inhibiitor. Jälgida tuleb flukonasooliga ravitavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa

terapeutilise toimespekriga ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel (vt lõik 4.5).

Terfenadiin Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kandidiaas Uuringud on näidanud muude Candida liikide kui C. albicans’i põhjustatud infektsioonide levimuse suurenemist. Need on flukonasooli suhtes sageli loomupäraselt resistentsed (nt C. krusei ja C. auris) või väiksema tundlikkusega (C. glabrata). Need infektsioonid võivad pärast ravi ebaõnnestumist vajada mõnda muud seenevastast ravi. Seetõttu soovitatakse ravimi määrajatel võtta arvesse erinevate Candida liikide resistentsuse levimust flukonasooli suhtes.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine järgmiste ravimpreparaatidega on vastunäidustatud

Tsisapriid Patsientidel, kellele on samal ajal manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrolliga uuringus leiti, et flukonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) ja tsisapriidi (20 mg neli korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel suurenes tsisapriidi sisaldus plasmas märkimisväärselt ning pikenes QTc intervall. Flukonasooli ja tsisapriidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin Terfenadiini ja asoolide koosmanustamisel esines patsientidel tõsiseid südame rütmihäireid lisaks QTc intervalli pikenemisele, mille uurimiseks viidi läbi koostoime uuringuid. Ühes uuringus, milles manustati flukonasooli 200 mg ööpäevas, ei ilmnenud QTc intervalli pikenemist. Teises uuringus, kus flukonasooli kasutati annustes 400 mg ja 800 mg ööpäevas, ilmnes, et flukonasooli annus 400 mg või rohkem ööpäevas suurendab tuntavalt terfenadiinisisaldust plasmas, kui neid kasutatakse samal ajal. Kombinatsioonis terfenadiiniga on flukonasooli kasutamine annuses 400 mg või rohkem vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Flukonasooli manustamisel ööpäevases annuses alla 400 mg koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Astemisool Flukonasooli samaaegne manustamine astemisooliga võib astemisooli kliirensit vähendada. Sellest tulenev astemisooli plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT pikenemist ning harvadel juhtudel kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja astemisooli koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid Vaatamata in vitro või in vivo uuringute puudumisele võib flukonasooli manustamine koos pimosiidiga pärssida pimosiidi metabolismi. Pimosiidi plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT pikenemist ning harvadel juhtudel kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja pimosiidi koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin Vaatamata in vitro või in vivo uuringute puudumisele võib flukonasooli manustamine koos kinidiiniga pärssida kinidiini metabolismi. Kinidiini kasutamist on seostatud QT pikenemisega ning harvadel juhtudel ka torsades de pointes’iga. Flukonasooli ja kinidiini koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel tekkida südame äkksurm. Flukonasooli ja erütromütsiini koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine järgmiste ravimpreparaatidega ei ole soovitatav

Halofantriin Flukonasool võib CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel tekkida südame äkksurm. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Amiodaroon Flukonasooli samaaegne manustamine amiodarooniga võib QT pikenemist soodustada. Kui flukonasooli ja amiodarooni on vaja kasutada samal ajal, tuleb rakendada ettevaatust, eriti flukonasooli suurte annuste puhul (800 mg).

Samaaegsel kasutamisel allpool loetletud ravimpreparaatidega tuleb olla ettevaatlik ja annust kohandada

Teiste ravimite mõju flukonasoolile Rifampitsiin Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25% ja poolväärtusaeg lühenes 20%. Samaaegselt rifampitsiini saavatel patsientidel tuleb kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoime uuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini, antatsiididega või pärast luuüdi siirdamiseks tehtavat kogu keha kiiritusravi ei mõjuta oluliselt flukonasooli imendumist.

Hüdroklorotiasiid Farmakokineetilise koostoime uuringus suurendas flukonasooli saavatele tervetele vabatahtlikele samaaegne korduvate hüdroklorotiasiidi annuste manustamine flukonasooli plasmakontsentratsiooni 40% võrra. Sellise ulatusega mõju tõttu ei ole vaja samal ajal diureetikume saavatel isikutel flukonasooli annustamisskeemi muuta. Flukonasooli mõju teistele ravimitele Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 2C9 ja 3A4 mõõdukas inhibiitor. Flukonasool on ka isosüüm CYP2C19 tugev inhibiitor. Lisaks allpool nimetatud täheldatud/dokumenteeritud koostoimetele on risk, et flukonasooliga koosmanustamisel võib suureneda ka teiste CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsioon. Seega tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla ettevaatlik ja patsiente hoolikalt jälgida. Flukonasooli pika poolväärtusaja tõttu püsib ensüümide aktiivsust inhibeeriv toime veel 4…5 päeva pärast ravi lõpetamist flukonasooliga (vt lõik 4.3).

Abrotsitiniib Flukonasool (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibiitor) suurendas abrotsitiniibi aktiivse komponendi ekspositsiooni 155%. Flukonasooliga koosmanustamisel tuleb abrotsitiniibi annust kohandada nii, nagu on juhendatud abrotsitiniibi ravimiteabes.

Alfentaniil Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 µg/kg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC kaks korda, tõenäoliselt seoses CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptüliin, nortriptüliin Flukonasool tugevdab amitriptüliini ja nortriptüliini toimet. Kombinatsioonravi alustamisel ja üks nädal pärast ravi alustamist on soovitatav määrata 5-nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini sisaldus. Vajadusel tuleb amitriptüliini/nortriptüliini annust kohandada.

Amfoteritsiin B Flukonasooli ja amfoteritsiin B samaaegsel manustamisel nakatatud normaalsetele ja immuunsupressiooniga hiirtele saadi järgmised tulemused: vähene aditiivne seenevastane toime C. albicans’i põhjustatud süsteemse infektsiooni korral, koostoime puudumine Cryptococcus neoformans’i põhjustatud intrakraniaalse infektsiooni korral ja kahe ravimi antagonism Aspergillus fumigatus’e põhjustatud süsteemse infektsiooni korral. Nimetatud uuringutes saadud tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada.

Antikoagulandid Nagu teiste seenevastaste asoolide puhul, on turustamisjärgne kogemus näidanud, et patsientidel, kes said flukonasooli varfariiniga samal ajal, on seoses protrombiiniaja pikenemisega teatatud hemorraagiatest (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, hematuuria ja meleena). Flukonasooli ja varfariini samaaegse manustamise ajal pikenes protrombiiniaeg kuni kaks korda, tõenäoliselt seetõttu, et varfariini metabolism CYP2C9 vahendusel inhibeerus. Flukonasooliga samal ajal kumariini tüüpi või indanedioonantikoagulante saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam Midasolaami suukaudsel manustamisel suurenes flukonasooli tõttu midasolaami kontsentratsioon ning tugevnes psühhomotoorne mõju. Samaaegne 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne manustamine suurendas midasolaami AUC-d ja poolväärtusaega vastavalt 3,7 korda ja 2,2 korda. Samaaegsel flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel manustamisel suurenesid triasolaami AUC ja poolväärtusaeg vastavalt 4,4 korda ja 2,3 korda. Samaaegse ravi ajal koos flukonasooliga on täheldatud triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet. Kui flukonasooliga ravi saav patsient vajab samal ajal ravi ka bensodiasepiiniga, tuleb kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist ja patsienti hoolikalt jälgida.

Karbamasepiin Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja on täheldatud karbamasepiinisisalduse 30%-list suurenemist seerumis. On risk karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Sõltuvalt karbamasepiini määratud kontsentratsioonist/toimest võib olla vajalik karbamasepiini annuse kohandamine. Kaltsiumikanali blokaatorid Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada kaltsiumikanali antagonistide süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on sage jälgimine kõrvaltoimete suhtes.

Tselekoksiib Samaaegse ravi ajal flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibiga (200 mg) suurenevad tselekoksiibi C ning AUC vastavalt 68% ja 134%. Kombinatsioonis flukonasooliga võib olla vajalik max tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra. Tsüklofosfamiid Kombinatsioonravi korral tsüklofosfamiidi ning flukonasooliga suurenevad seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisaldus. Kombinatsiooni kasutamisel tuleb seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise riski arvesse võtta.

Fentanüül Seoses fentanüüli ja flukonasooli võimaliku koostoimega on teatatud ühest surmaga lõppenud fentanüülimürgistuse juhust. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab märgatavalt fentanüüli eritumisaega. Fentanüüli suurenenud kontsentratsioon võib põhjustada hingamise

pärssumist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Vajalikuks võib osutuda fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Flukonasooli koosmanustamisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel (nt atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 vahendusel (nt fluvastatiin), suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi risk. Kui samaaegne ravi on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiinkinaasi sisaldust. Kreatiinkinaasi sisalduse märkimisväärse suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada. Nagu on juhendatud statiinide ravimiteabes, võib olla vaja manustada HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite väiksemaid annuseid.

Ibrutiniib CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt flukonasool) suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni ja võivad suurendada toksilisuse riski. Kui kombinatsioon on vältimatu, tuleb ibrutiniibi annust inhibiitori kasutamise ajaks vähendada 280 mg-ni (kaks kapslit) üks kord ööpäevas ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida.

Ivakaftoor (monoteraapiana või kombinatsioonis sama ravimiklassi ravimitega) Flukonasooli koosmanustamine ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR-valgu) võimendaja) suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3 korda ja hüdroksümetüülivakaftoori (M1) ekspositsiooni 1,9 korda. Nagu on juhendatud ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) ravimiteabes, on vaja ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) annust vähendada.

Olapariib CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt flukonasool) suurendavad olapariibi plasmakontsentratsiooni; samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Kui kombinatsiooni ei ole võimalik vältida, tuleb olapariibi annust piirata 200 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus) Tsüklosporiin Flukonasool suurendab märgatavalt tsüklosporiini kontsentratsiooni ja AUC-d. Samaaegse ravi ajal flukonasooliga (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiiniga (2,7 mg/kg ööpäevas) suurenes tsüklosporiini AUC 1,8 korda. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui tsüklosporiini annust sõltuvalt tsüklosporiini kontsentratsioonist vähendatakse.

Everoliimus Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. Siroliimus Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni, inhibeerides eeldatavasti siroliimuse CYP3A4 ja P-glükoproteiini vahendusel toimuvat metabolismi. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui siroliimuse annust kohandatakse sõltuvalt toimest/määratud kontsentratsioonist.

Takroliimus Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse kontsentratsiooni seerumis kuni 5 korda, sest pärsib soolestikus takroliimuse metabolismi CYP3A4 vahendusel. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole tuntavaid farmakokineetilisi muutusi täheldatud. Suurenenud takroliimusesisaldust on seostatud nefrotoksilisusega. Takroliimuse suukaudselt manustatavat annust tuleb vähendada sõltuvalt takroliimuse kontsentratsioonist.

Losartaan Flukonasool pärsib losartaani metaboliseerumist aktiivseks metaboliidiks (E-31 74), mis on peamine losartaani angiotensiin II retseptoreid blokeeriva toimega ühend. Patsientide vererõhku tuleb pidevalt jälgida.

Lurasidoon CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid, nt flukonasool, võivad suurendada lurasidooni kontsentratsiooni plasmas. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb lurasidooni annust vähendada, nagu on juhendatud lurasidooni ravimiteabes.

Metadoon Flukonasool võib suurendada metadooni seerumikontsentratsiooni. Vajalik võib olla metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga suurenesid flurbiprofeeni C ja AUC vastavalt 23% ning 81% võrreldes ainult flurbiprofeeni manustamisega. Samamoodi suurenesid flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofeen] C ja AUC vastavalt 15% ning 82% võrreldes ainult ratseemilise ibuprofeeni manustamisega. Ehkki spetsiaalseid uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) süsteemset ekspositisiooni. Soovitatav on MSPVA-dega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse sage jälgimine. Vajalik võib olla MSPVA-de annuse kohandamine. Fenütoiin Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini (250 mg) samaaegsel korduval intravenoossel manustamisel suurenes fenütoiini AUC 75% ning C 128%. Koosmanustamise korral tuleb fenütoiini toksilisuse ennetamiseks jälgida fenütoiini kontsentratsiooni seerumis. Prednisoon Avaldatud on üks juhtum, kus prednisooniga ravi saaval maksasiirikuga patsiendil tekkis pärast flukonasooliga kolmekuulise ravi lõpetamist äge neerupealiste koore puudulikkus. Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus oletatavasti esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Flukonasooliga ja prednisooniga pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin Flukonasool suurendab rifabutiini seerumikontsentratsiooni, põhjustades rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on manustatud koos flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Kombinatsioonravi korral tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekke võimalusega. Sakvinaviir Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri metabolismi maksas ning suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ja C -i vastavalt ligikaudu 50% ja 55%. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine. Sulfonüüluuread On näidatud, et flukonasool pikendab tervetel vabatahtlikel samal ajal manustatud suukaudsete sulfonüüluureate (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) poolväärtusaega seerumis. Koosmanustamisel soovitatakse vere glükoosisisaldust sageli jälgida ja vajaduse korral sulfonüüluurea preparaatide annuseid vähendada.

Teofülliin Platseebokontrolliga koostoime uuringus põhjustas flukonasooli manustamine annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini keskmise plasmakliirensi 18%-lise vähenemise. Patsiente, kes saavad teofülliini suuri annuseid või kellel on mõnel muul põhjusel suurenenud risk teofülliini toksilisuse

tekkeks, tuleb flukonasooli saamise ajal hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Toksilisuse nähtude ilmnemisel tuleb ravi muuta.

Tofatsitiniib Kui tofatsitiniibi manustatakse koos ravimitega, mille tõttu tekib nii CYP3A4 mõõdukas inhibitsioon kui ka CYP2C19 tugev inhibitsioon (nt flukonasool), suureneb tofatsitiniibi ekspositsioon. Seega on tofatsitiniibi kombineerimisel selliste ravimitega soovitatav vähendada tofatsitiniibi annust 5 mg-ni üks kord ööpäevas.

Tolvaptaan Ekspositsioon tolvaptaanile suureneb oluliselt (AUC väärtus 200%; C -i väärtus 80%), kui CYP3A4 substraati tolvaptaani manustatakse koos CYP3A4 mõõduka inhibiitori flukonasooliga; esineb kõrvaltoimete märkimisväärse sagenemise oht, eriti olulisel määral diureesi suurenemine, dehüdratsioon ja äge neerupuudulikkus. Samaaegsel manustamisel tuleb tolvaptaani annust vähendada, nagu on kirjeldatud tolvaptaani ravimiteabes, ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida tolvaptaaniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Igihalja (vinca) alkaloidid Ehkki uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool oma CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate igihalja alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin) plasmasisaldust ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin Teatatud on ühest juhtumist, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi all-trans-retiinhappe (A- vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis KNS-iga seotud kõrvaltoime peaaju pseudotuumori näol, mis kadus pärast ravi lõpetamist flukonasooliga. Seda kombinatsiooni võib kasutada, ent tuleb arvestada KNS-iga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel 1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni järel 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1. päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni järel 4 päeva jooksul) koosmanustamine 8 tervele mehele põhjustas vorikonasooli C -i ja AUC suurenemise keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik: 20%, 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40%, 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Kui vorikonasooli kasutatakse kohe pärast flukonasooli kasutamist, on soovitatav jälgimine vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Zidovudiin Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit ligikaudu 45%, mistõttu ziduvudiini C ja AUC suurenevad vastavalt 84% ja 74%. Samuti pikenes pärast kombinatsioonravi max flukonasooliga zidovudiini poolväärtusaeg ligikaudu 128%. Seda kombinatsiooni saavaid patsiente tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete tekke suhtes. Vajalik võib olla zidovudiini annuse vähendamine. Asitromütsiin Avatud randomiseeritud kolme rühmaga ristuvas uuringus hinnati 18 tervel vabatahtlikul asitromütsiini ühekordse 1200 mg suukaudse annuse mõju flukonasooli ühekordse 800 mg suukaudse annuse farmakokineetikale, samuti flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud. Suukaudsed kontratseptiivid Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. Flukonasooli 50 mg annusega uuringus ei leitud tuntavat toimet hormoonisisaldusele, samas kui flukonasooli 200 mg ööpäevase annuse korral suurenesid etünüülöstradiooli ning levonorgestreeli AUC-d vastavalt 40% ja 24%. Flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei mõjuta tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele.

Pärast ühekordse annusega ravi soovitatakse enne rasestumist 1-nädalast väljauhtmisperioodi (vastavalt 5...6 poolväärtusaega) (vt lõik 5.2).

Pikemate ravikuuride korral võib rasestumisvõimelistel naistel vajadusel kaalutleda rasestumisvastaste vahendite kasutamist kogu raviperioodi vältel ja 1 nädala jooksul pärast viimase annuse võtmist.

Rasedus Vaatlusuuringute kohaselt on esimese ja/või teise trimestri ajal flukonasooliga ravitud naistel suurem raseduse katkemise risk võrreldes naistega, kes ei saanud sama aja jooksul flukonasooli või paikseid asoole.

Andmed mitme tuhande raseda kohta, keda raviti esimesel trimestril flukonasooli kumulatiivse annusega ≤ 150 mg, ei näita loote väärarengute esinemissageduse üldise riski suurenemist. Ühes suures vaatlevas kohortuuringus seostati suukaudse flukonasooli ekspositsiooni esimese trimestri ajal lihaste ja luustiku väärarengute riski vähese suurenemisega, mis vastas ligikaudu 1 täiendavale juhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega ≤ 450 mg, võrreldes naistega, keda raviti paiksete asoolidega, ja ligikaudu 4 täiendavale juhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivsete annustega üle 450 mg. Kohandatud suhteline risk oli flukonasooli suukaudse annuse 150 mg puhul 1,29 (95% CI 1,05 kuni 1,58) ja flukonasooli üle 450 mg annuse puhul 1,98 (95% CI 1,23 kuni 3,17).

Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute andmed raseduse ajal flukonasooli kasutamisega seotud südame väärarengute kohta on vastuolulised. Viie vaatlusuuringu metaanalüüsis, kus osales esimese trimestri ajal flukonasooliga kokku puutunud mitu tuhat rasedat leiti, et südame väärarengute risk on 1,8…2 korda suurem, võrreldes flukonasooli ja/või paiksete asoolide mittekasutamisega.

Juhtumiaruannetes kirjeldatakse kaasasündinud väärarendeid imikutel, kelle emad said flukonasooli suuri annuseid (400…800 mg ööpäevas) vähemalt 3 kuu jooksul raseduse ajal koktsidioidmükoosi raviks. Nendel imikutel täheldatud kaasasündinud väärarendid on muu hulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kaardumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos. Põhjuslik seos flukonasooli kasutamise ja kaasasündinud väärarendite vahel ei ole kindel. Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine Flukonasool eritub rinnapiima ja saavutatav kontsentratsioon on samasugune kui plasmas (vt lõik 5.2). Pärast flukonasooli 150 mg ühekordse annuse võtmist võib imetamist jätkata. Pärast flukonasooli korduvat kasutamist või suure annuse manustamist ei ole imetamine soovitatav. Arvesse tuleb võtta imetamise positiivset mõju lapse arengule ja tervisele ning ema kliinilist vajadust raviks Fluconazole Vitabalansiga ning Fluconazole Vitabalansist või ema haigusest tingitud võimalikke kõrvaltoimeid rinnapiima toidetavale lapsele.

Fertiilsus Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid flukonasooli toimete kohta autojuhtimise või masinatega käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või krambihoogude tekkimise võimaluse eest Fluconazole Vitabalansi kasutamise ajal (vt lõik 4.8) ja neil tuleb soovitada selliste sümptomite ilmnemisel hoiduda autojuhtimisest ning masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Flukonasooli raviga seoses on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS) (vt lõik 4.4).

Kõige sagedamini (≥ 1/100 kuni < 1/10) teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine ja lööve.

Ravi ajal flukonasooliga täheldatud ja teatatud kõrvaltoimed on sageduse alusel jaotatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja Aneemia Agranulotsütoos, lümfisüsteemi leukopeenia, häired trombotsütopeenia,

Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Ainevahetus- ja Vähenenud Hüperkolesteroleemia, toitumishäired söögiisu hüpertriglütserideemia, Psühhiaatrilised Somnolentsus, häired insomnia Närvisüsteemi Peavalu Krambihood, Treemor häired paresteesia, Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused

Südame häired Torsades de pointes (vt Seedetrakti Kõhuvalu, Kõhukinnisus, häired oksendamine, düspepsia, kõhulahtisus, kõhugaasid, iiveldus suukuivus Maksa ja Alaniini Kolestaas (vt Maksapuudulikkus (vt sapiteede häired aminotransferaasi lõik 4.4), ikterus lõik 4.4), aktiivsuse tõus (vt (vt lõik 4.4), hepatotsellulaarne lõik 4.4), aspartaadi bilirubiinisisalduse nekroos (vt lõik 4.4), aminotransferaasi hepatiit (vt lõik 4.4),

aktiivsuse tõus (vt suurenemine (vt hepatotsellulaarne lõik 4.4), vere lõik 4.4) kahjustus (vt lõik 4.4) leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4) Naha ja Lööve (vt lõik 4.4) Ravimilööve* (vt Toksiline epidermaalne Eosinofiilia ja nahaaluskoe lõik 4.4), nekrolüüs (vt lõik 4.4), süsteemsete kahjustused urtikaaria (vt Stevensi-Johnsoni sümptomitega Lihaste, luustiku Müalgia ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väsimus, halb manustamiskoha enesetunne, reaktsioonid asteenia, palavik * sh fikseerunud ravimilööve.

Lapsed Laste kliiniliste uuringute käigus registreeritud kõrvaltoimete ja laboratoorsete hälvete muster ning esinemissagedus (välja arvatud suguelundite kandidiaasi näidustus) on võrreldav täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teateid flukonasooli üleannustamisest. Samal ajal on teatatud hallutsinatsioonidest ja paranoidsest käitumisest.

Üleannustamise korral võib olla piisav sümptomaatiline ravi (koos toetavate võtete ja vajaduse korral maoloputusega).

Flukonasool eritub suures osas uriiniga; forsseeritud diurees kiirendab tõenäoliselt eritumist. Üks kolmetunnine hemodialüüsi seanss vähendab sisaldust plasmas ligikaudu 50%.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC01

Toimemehhanism Flukonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Selle peamine toimemehhanism on pärssida seene tsütokroom P450 vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüülimist, mis on hädavajalik etapp seene ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosteroolisisalduse vähenemisega seeneraku membraanis, mis võibki olla flukokonasooli

seenevastase toime põhjus. On näidatud, et flukonasool on seene tsütokroom P450 ensüümide suhtes selektiivsem kui mitmesuguste imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Flukonasool, manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone rasestumisvõimelistel naistel. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei avalda flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas kliiniliselt olulist toimet endogeensete steroidide sisaldusele ega adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) stimuleeritud vastusele. Koostoime uuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro In vitro avaldab flukonasool seenevastast toimet enamiku kliiniliselt levinud Candida liikide vastu (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata tundlikkus flukonasooli suhtes on väiksem ning C. kruisei ja C. auris on flukonasooli suhtes resistentsed. Flukonasooli MIK ja epidemioloogiline piir (epidemiological cut-off, ECOFF) on C. guilliermondii puhul suurem kui C. albicans’i puhul.

In vitro on flukonasoolil toime ka sellistesse mikroorganismidesse, nagu Cryptococcus neoformans ja Cryptococcus gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Loomkatsetes on leitud korrelatsioon MIK väärtuste ja efektiivsuse vahel Candida spp. põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1 : 1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid mittetäielik seos AUC või annuse ja selle vahel, kui hea ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia raviga. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli suurema MIK-iga tüved.

Resistentsusmehhanismid Candida spp. on omandanud mitu resistentsusmehhanismi asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellist resistentsusmehhanismi, on flukonasooli suhtes suur minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab efektiivsusele nii in vivo kui ka kliiniliselt ebasoodsat mõju.

Candida tavaliselt tundlikel liikidel hõlmab kõige sagedamini esinev resistentsuse tekkemehhanism asoolide sihtensüüme, mille ülesanne on ergosterooli biosüntees. Resistentsust võivad põhjustada muteerumine, ensüümi tootmise suurenemine, ravimi väljavoolumehhanismid või kompensatoorsete radade tekkimine. On teatatud superinfektsioonidest, mida põhjustavad teised Candida liigid peale C. albicans'i, mis sageli on flukonasooli suhtes vähem tundlikud (C. glabrata) või resistentsed (nt C. krusei, C. auris). Need infektsioonid võivad vajada mõnda muud seenevastast ravi. Resistentsusmehhanisme ei ole Candida mõnede olemuslikult resistentsete (C. krusei) või viimasel ajal levima hakanud (C. auris) liikide puhul lõplikult kindlaks tehtud.

Piirväärtused (EUCAST-i kriteeriumite järgi) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing- subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST-AFST) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 3, 2020; Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee, seenevastased ravimid, MIK-ide tõlgendamise piirväärtuste tabelid, versioon 10.0, kehtib 04. aprillist 2020). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on antud allolevas tabelis.

Seenevastane Liikidega seotud piirväärtused (S ≤/R >), mg/l Liikidega ravim mitteseotud Candida Candida Candida Candida Candida Candida albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis Flukonasool 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 S = tundlik, R = resistentne. A = liikidega mitteseotud piirväärtused on määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu spetsiifiliste liikide MIK jaotustest. Need on kasutamiseks ainult organismide puhul, millel konkreetsed piirväärtused puuduvad. -- = tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik ei sobi selle ravimiga ravimiseks. * = kogu C. glabrata on mõõdukalt tundlikus kategoorias. Kui C. glabrata suhtes on MIK-ide väärtused üle 16 mg/l, tuleb seda tõlgendada resistentsusena. Kategooria „tundlik“ (≤ 0,001 mg/l) on lihtsalt selleks, et vältida mõõdukalt tundlike tüvede valesti klassifitseerimist tundlikeks (S) tüvedeks. Mõõdukalt tundlik – tundlik, suurem ekspositsioon: mikroorganism klassifitseeritakse kui „tundlik, suurem ekspositsioon“, kui on suur tõenäosus, et ravi on edukas sellepärast, et ekspositsioon ravimile on suurenenud annustamisskeemi kohandamise või ravimi suurema kontsentratsiooni tõttu infektsioonikohas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on üle 90% intravenoosse manustamisega saavutatavast. Samaaegne toidu tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tühja kõhu puhul 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Plasmakontsentratsioon on annusega proportsionaalne. Korduva üks kord ööpäevas manustamisega saavutatakse 90% tasakaalukontsentratsioonist 4…5 päevaga. Tavalisest ööpäevasest annusest kaks korda suurema küllastusannuse manustamine (1. päeval) võimaldab plasmakontsentratsioonil 2. päevaks ulatuda ligikaudu 90%-ni tasakaalukontsentratsioonist. Jaotumine Näiline jaotusruumala on ligikaudu võrdne organismi kogu veehulgaga. Seonduvus plasmavalkudega on väike (11...12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse uuritud kehavedelikesse. Flukonasooli sisaldus süljes ja rögas on samasugune kui plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasoolisisaldus liikvoris ligikaudu 80% vastavast plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse suur flukonasoolisisaldus, mis ületab seerumikontsentratsiooni. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Ööpäevase annusega 50 mg oli flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 12 päeva pärast 73 µg/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 µg/g. Üks kord nädalas 150 mg manustades oli flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 7 päeva pärast 23,4 µg/g ja 7 päeva pärast teist annust ikka veel 7,1 µg/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon tervetes küüntes 4,05 µg/g ja haigetes küüntes 1,8 µg/g; 6 kuud pärast ravi lõppu oli flukonasool küüneproovides ikka veel määratav.

Biotransformatsioon

Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radiomärgistatud annusest eritus uriiniga muutunud kujul ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 mõõdukas inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka isosüüm CYP2C19 tugev inhibiitor.

Eritumine Flukonasooli eritumise poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 30 tundi. Peamine eritumistee on neerud; ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul raviainena. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tõendeid tsirkuleerivate metaboliitide kohta ei ole.

Pikk eritumise poolväärtusaeg plasmas võimaldab vaginaalseid kandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral manustada üks kord ööpäevas või üks kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral Raske neerupuudulikkusega patsientidel (GFR < 20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnilt 98 tunnini. Järelikult on vaja annust vähendada. Flukonasool on hemodialüüsitav, väiksemal määral ka peritoneaaldialüüsitav. Pärast kolmetunnist dialüüsiseanssi on verest kõrvaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika imetamise ajal Farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi kümne imetava naisega, kes olid oma laste imetamise ajutiselt katkestanud või selle lõpetanud, hinnati flukonasooli kontsentratsioone plasmas ja rinnapiimas 48 tunni jooksul pärast Diflucani 150 mg üksikannuse manustamist. Flukonasooli rinnapiimas tuvastatav keskmine kontsentratsioon moodustas ema plasmas olevast kontsentratsioonist ligikaudu 98%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas 5,2 tundi pärast annustamist oli 2,61 mg/l. Keskmisel maksimaalsel rinnapiimas täheldataval kontsentratsioonil põhinev imiku hinnanguline rinnapiimast saadav flukonasooli annus on 0,39 mg/kg ööpäevas (eeldusel, et imik saab rinnapiima keskmiselt 150 ml/kg ööpäevas), mis moodustab ligikaudu 40% vastsündinutele (< 2 nädala vanused) soovitatavast annusest või 13% imikutele limaskestade kandidiaasi korral soovitatavast annusest.

Farmakokineetika lastel Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113 lapsel 5 uuringus: 2 üksikannuse uuringut, 2 mitme annuse uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed saadi laiendatud kättesaadavuse (compassionate use) uuringust.

Pärast flukonasooli 2...8 mg/kg manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat leiti, et annuseühiku 1 mg/kg kohta on AUC ligikaudu 38 µg.h/ml. Pärast korduvaid annuseid oli flukonasooli eritumise keskmine poolväärtusaeg plasmas 15...18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg. Pärast ühekordset annust oli flukonasooli plasma eritumise poolväärtusaeg pikem, ligikaudu 24 tundi. See on võrreldav flukonasooli plasma eritumise poolväärtusajaga pärast ühekordset 3 mg/kg i.v. manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg. Flukonasooli kasutamise kogemuse kohta vastsündinutel on enneaegsete vastsündinute farmakokineetilistest uuringutest saadud piiratud andmed. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus esimese annuse ajal oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik 0,75...1,10 kg). Plaani lõpetas seitse patsienti; iga 72 tunni järel manustati maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooli infusiooni annuses 6 mg/kg. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) 1. päeval oli 74 (vahemik 44...185), mis ajaga vähenes 7. päevaks keskmiselt 53-ni (vahemik 30...131) ja 13. päevaks keskmiselt 47-ni (vahemik 27...68). Kõveraalune pindala (µg·h/ml) oli 1. päeval 271 (vahemik 173...385) ja see suurenes 7. päevaks keskmiselt 490-ni (vahemik 292...734) ja vähenes 13. päevaks keskmiselt 360-ni (vahemik 167...566). Jaotusruumala (ml/kg) oli 1. päeval 1183 (vahemik 1070...1470) ja see suurenes ajaga 7. päevaks keskmiselt 1184-ni (vahemik 510...2130) ja 13. päevaks keskmiselt 1328-ni (vahemik 1040...1680).

Farmakokineetika eakatel

Kahekümne kahe 65-aastase või vanema osalejaga tehti flukonasooli ühekordse suukaudse annusega 50 mg farmakokineetiline uuring. Kümme neist patsientidest said samal ajal diureetikume. Suurim plasmakontsentratsioon C (1,54 µg/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 µg·h/ml ja keskmine lõplik poolväärtusaeg oli 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetiliste parameetrite väärtused on suuremad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Diureetikumide koosmanustamine ei mõjutanud tuntavalt määral AUC või C väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritunud ravimi protsent (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel üldiselt väiksemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näivad muutused flukonasooli eritumises eakatel patsientidel olevat seotud sellele vanuserühmale iseloomuliku halvenenud neerufunktsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatavatest kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Kartsinogeensus Flukonasooliga ei ilmnenud kartsinogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5 või 5 või 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2...7 korda suurem kui soovitatav annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, suurenes hepatotsellulaarsete adenoomide tekkesagedus.

Mutageensus Flukonasooli (metaboolse aktivatsiooniga või ilma) mutageensuse testid olid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium'i tüvega ja hiire lümfoomisüsteemiga L5178Y. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 µg/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktsioonitoksilisus Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste korral täheldati loodete anatoomiliste anomaaliate (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja luustumise hilinemist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320 mg/kg, sagenesid rottidel embrüoletaalsus ja loodete anomaaliad, sh lainelised roided, suulaelõhe ja kraniofatsiaalse luustumise häired. Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intravenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ning poegimisaja pikenemist. Poegimishäired nende annuste korral avaldusid surnult sündinud järglaste arvu väheses suurenemises ja vastsündinud järglaste elulemuse lühenemises. Mõju poegimisele on seletatav liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenisisalduse vähenemises flukonasooli suurte annuste toimel. Flukonasooliga ravitud naistel ei ole sellist hormonaalse tasakaalu muutust täheldatud (vt lõik 5.1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Tabletipurk: 3 aastat Blisterpakend: 4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1, 2, 4, 6, 12, 30 tabletti blistris (PVC/Al). 12, 30, 100 tabletti pudelis (pudel HDPE-plastist (50 ml või 150 ml) ja kork LDPE-plastist).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vitabalans Oy Varastokatu 8 FI-13500 Hämeenlinna Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

1039121

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026