2,5mg

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Femara ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Femara ja kuidas see toimib Femara sisaldab toimeainena letrosooli. Letrosool kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on hormonaalne (või „endokriinne“) rinnavähi ravim. Rinnavähi kasvu stimuleerivad sageli naissuguhormoonid östrogeenid. Femara vähendab östrogeeni hulka, blokeerides ensüümi (aromataas), mis osaleb östrogeenide tootmises ning seeläbi võib takistada rinnavähi kasvu, mis vajab kasvamiseks östrogeene. Selle tulemusena aeglustub või peatub kasvajarakkude areng ja/või levik teistesse kehapiirkondadesse.

Milleks Femarat kasutatakse Femarat kasutatakse rinnavähi raviks naistel, kes on jõudnud menopausi, st kellel menstruatsioonid on lõppenud.

Seda kasutatakse ka vähi taastekke vältimiseks. Seda ravimit võib kasutada esmavaliku ravimina enne rinnavähi operatsiooni, kui kohene operatsioon ei ole sobiv või kasutatakse seda esmase ravimina pärast rinnavähi operatsiooni või pärast 5 aastat kestnud tamoksifeenravi. Femarat kasutatakse samuti kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel rinnavähi leviku takistamiseks teistesse kehapiirkondadesse. Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Femara toimib või miks see ravim teile välja kirjutati, siis küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Femara võtmist

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need võivad erineda infolehes toodud üldisest informatsioonist.

Femarat ei tohi võtta

• kui olete letrosooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esinevad veel menstruatsioonid st kui teil pole veel saabunud menopaus;
• kui te olete rase;
• kui te imetate last.

Kui ükskõik milline nendest seisunditest kehtib teie kohta, siis ärge võtke seda ravimit ning pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Femara võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on raske neeruhaigus;
• kui teil on raske maksahaigus;
• kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Femaraga“).

Kui ükskõik milline nendest seisunditest kehtib teie kohta, siis pidage nõu oma arstiga. Teie arst arvestab sellega ravi ajal Femaraga.

Letrosool võib põhjustada kõõluste põletikku või kõõlusevigastust (vt lõik 4). Kõõlusevalu või -turse korral tuleb anda valulikule piirkonnale rahu ja võtta ühendust arstiga.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased) Lapsed ja noorukid ei tohi seda ravimit kasutada.

Eakad (65-aastased ja vanemad) 65-aastased ja vanemad patsiendid võivad seda ravimit kasutada samades annustes nagu teised täiskasvanud.

Muud ravimid ja Femara Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita saadavaid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

• Te võite Femarat võtta ainult juhul, kui teil on saabunud menopaus. Siiski peate te sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamise üle arstiga nõu pidama, sest te võite Femara ravi ajal ikkagi rasestuda.
• Te ei tohi Femarat võtta, kui te olete rase või toidate last rinnaga, sest see võib teie last kahjustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui te tunnete pearinglust, väsimust, unisust või üldist halba enesetunnet, siis hoiduge kuni nimetatud nähtude möödumiseni autojuhtimisest ja seadmete või masinatega töötamisest.

Femara sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Femara sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Femarat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks tablett Femarat üks kord ööpäevas. Femara võtmine iga päev ühel ja samal ajal aitab teil tableti võtmise vajadust meeles pidada.

Tableti võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb koos klaasitäie veega tervelt alla neelata.

Kui kaua Femarat võtta Jätkake Femara võtmist iga päev nii kaua, kuni arst on teile öelnud. Teil võib olla vajalik seda ravimit võtta kuid või isegi aastaid. Kui teil on küsimusi seoses sellega, kui kaua Femarat võtta, siis pidage nõu oma arstiga.

Jälgimine ravi ajal Femaraga Te võite seda ravimit võtta ainult range meditsiinilise järelevalve all. Teie arst jälgib regulaarselt teie seisundit, et kontrollida, kas ravimil on soovitud toime.

Femara võib põhjustada teie luude hõrenemist või luukoe kadu (osteoporoos) seoses östrogeenihulga vähenemisega teie organismis. Teie arst võib otsustada mõõta teie luude tihedust (osteoporoosi jälgimise viis) enne ravi, ravi ajal ning pärast ravi.

Kui te võtate Femarat rohkem, kui ette nähtud Kui te olete Femarat võtnud liiga palju või kui keegi teine võtab juhuslikult teie tablette, siis võtke kohe nõu saamiseks ühendust arsti või haiglaga. Näidake neile ravimi pakendit. Vajalik võib olla meditsiiniline ravi.

Kui te unustate Femarat võtta

• Kui on peaaegu kätte jõudnud teie järgmise annuse võtmise aeg (nt 2…3 tunni jooksul), siis jätke vahelejäänud annus võtmata ning võtke järgmine annus ettenähtud ajal.
• Muudel juhtudel võtke ununenud annus niipea, kui see teile meenub ning seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Femara võtmise Ärge lõpetage Femara võtmist enne, kui teie arst seda ütleb. Vaadake ka eestpoolt lõiku „Kui kaua Femarat võtta“.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Enamik kõrvaltoimeid on kerge kuni keskmise raskusega ning kaovad tavaliselt ravi ajal mõne päeva kuni mõne nädala jooksul.

Mõned kõrvaltoimed, nagu kuumahood, juuste väljalangemine või tupeveritsus, võivad olla põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis. Ärge ehmuge sellest võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi esineda ühtegi neist.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st ):

• nõrkus, halvatus või tundlikkuse kadu mis tahes kehaosas (enamasti kätel või jalgadel), koordinatsiooni kadumine, iiveldus või kõne- või hingamisraskus (ajukahjustuse nähud, nt insult);
• äkiline pigistav valu rinnus (südamehaiguse nähud);
• paistetus ja punetus piki veeni, mis on katsumisel äärmiselt hell ja võimalik, et ka valulik;
• kõrge palavik, külmavärinad või suuhaavandid seoses nakkustega (vere valgeliblede puudus);
• raske, püsiv ähmane nägemine;
• kõõluse (lihast luuga ühendav sidekude) põletik ehk tendiniit.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

• hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkiline käe-, sääre- või labajalavalu (võimaliku trombi nähud);
• kõõluse (lihast luuga ühendav sidekude) rebend.

Kui teil esineb mis tahes ülaltoodud haigusnäht, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Te peate otsekohe teavitama oma arsti ka juhul, kui teil esineb ravi ajal Femaraga mis tahes järgnevatest nähtudest:

• peamiselt näo- ja kõriturse (allergilise reaktsiooni nähud);
• naha ja silmade kollasus, iiveldus, söögiisu kaotus, tumedat värvi uriin (maksapõletiku nähud);
• lööve, punetav nahk, villid huultel, silmadel või suus, naha ketendus, palavik (nahakahjustuse nähud).

Mõned kõrvaltoimed on väga sagedased (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kuumahood;
• kolesteroolisisalduse tõus (hüperkolesteroleemia);
• väsimus;
• suurenenud higistamine;
• valu luudes ja liigestes (artralgia).

Kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid oluliselt, rääkige sellest oma arstile.

Mõned kõrvaltoimed on sagedased (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• nahalööve;
• peavalu;
• pearinglus;
• halb enesetunne (üldine halb enesetunne);
• seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, seedehäired, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• söögiisu suurenemine või söögiisu kaotus;
• lihasvalu;
• luude hõrenemine või luukoe kadu (osteoporoos), mis võib viia mõnel juhul luumurdudeni (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Femaraga“);
• käsivarte, käelabade, jalgade ja pahkluude turse (ödeem);
• depressioon;
• kehakaalu suurenemine;
• juuste väljalangemine;
• kõrgenenud vererõhk (hüpertensioon);
• kõhuvalu;
• kuiv nahk;
• verejooks tupest;
• südamepekslemine, südame kiire löögisagedus;
• liigeste kangus (artriit);
• valu rinnus.

Kui mõni neist kõrvaltoimetest mõjutab teid oluliselt, rääkige sellest oma arstile. Teised kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• närvikahjustused, nagu ärevus, närvilisus, ärritatavus, unisus, mäluhäired, uimasus, unetus;
• valu või põletav tunne kätes või randmetes (karpaalkanali sündroom);
• tundlikkuse häired, eriti puutetundlikkus;
• silma kahjustused, nagu ähmane nägemine, silmade ärritus;
• nahakahjustused, nagu sügelus (nõgestõbi);
• tupevoolus või -kuivus;
• rindade valu;
• palavik;
• janu, maitsehäired, suukuivus;
• limaskestade kuivus;
• kehakaalu langus;
• kuseteede nakkus, sagenenud urineerimine;
• köha;
• ensüümide sisalduse tõus;
• naha ja silmavalgete kollasus;
• bilirubiini taseme tõus veres (vere punaliblede lõhustumisprodukt).

Kõrvaltoimed teadmata esinemissagedusega (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel):

• plõksuv sõrm, seisund, mille korral jääb teie pöial või nimetissõrm painutatud asendisse.

Kui mõni neist seisunditest mõjutab teid tõsiselt, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Femarat säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Hoida temperatuuril kuni 30°C.
• Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
• Ärge kasutage ravimit, kui selle pakend on kahjustatud.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Femara sisaldab

• Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat, veevaba kolloidne ränidioksiid. Tableti kate: hüpromelloos (E464), talk, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Femara välja näeb ja pakendi sisu

• Õhukese polümeerikattega tabletid on tumekollased ja ümmargused. Ühel küljel on märgistus „FV“, teisel küljel „CG“.
• Üks blisterpakend sisaldab 10, 14, 28, 30 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

Tootja: Novartis Farma S.p.A Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Itaalia

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Telefon: 6630810

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Austria, Belgia, Bulgaaria, Horvaatia, Küpros, Eesti, Prantsusmaa, Femara Saksamaa, Kreeka, Ungari, Iirimaa, Itaalia, Läti, Leedu, Luksemburg, Malta, Portugal, Sloveenia, Hispaania, Holland Taani, Soome, Island, Norra Femar

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Ravimiameti kodulehel: https://www.ravimiamet.ee/

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Femara, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli. INN. Letrozolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 61,5 mg laktoosi (monohüdraat).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tumekollane, ümmargune, kergelt kaksikkumer, kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett. Ühel küljel on märgistus „FV“, teisel küljel „CG“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

− Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel. − Östrogeenretseptor-sõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul. − Kaugelearenenud östrogeenretseptor-sõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel. − Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega. − Östrogeenretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnanäärmevähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.

Ravitoimet ei ole tõestatud östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid Soovitatav Femara annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel peab ravi Femaraga jätkuma kuni kasvaja progresseerumiseni.

Adjuvantravi ja pikendatud adjuvantravi korral peab ravi Femaraga jätkuma kuni 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb neist tekib esimesena.

Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neoadjuvantravi korral tuleb Femara võtmist jätkata 4…8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise saavutamiseks. Kui ravivastus ei ole ootuspärane, siis tuleb Femara võtmine lõpetada ning kavandada kirurgiline ravi ja/või arutada patsiendiga edasisi ravivõimalusi.

Lapsed Femarat ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Femara ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed on piiratud ja soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Neerukahjustus Femara annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≥ 10 ml/min. Andmed on ebapiisavad neerupuudulikkuse juhtude kohta, kus kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Femara annuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A või B). Andmed on ebapiisavad raske maksakahjustusega patsientide kohta. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiendid vajavad pidevat jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Femara on mõeldud suukaudseks manustamiseks ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Eelmisel korral võtmata jäänud annus tuleb võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Kui on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg (2 kuni 3 tunni jooksul), tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient peab jätkama tavalist annustamisskeemi. Annust ei tohi kahekordistada, sest on täheldatud plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalsust kasutades suuremat annust kui soovituslik 2,5 mg ööpäevas.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Menopausieelne endokriinne staatus. − Rasedus (vt lõik 4.6). − Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausi staatus Patsientidel, kelle menopausaalne staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist Femaraga määrama luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradioolisisalduse. Femarat võivad võtta ainult postmenopausile iseloomuliku endokriinse staatusega naised. Neerukahjustus Femarat ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min. Nende patsientide puhul peab enne Femara manustamist hoolikalt kaaluma võimaliku riski ja kasu suhet.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja terminaalne poolväärtusaeg peaaegu kahekordsed võrreldes tervete vabatahtlikega. Neid patsiente peab seetõttu pidevalt jälgima (vt lõik 5.2).

Toime luudele Femara on tugevatoimeline östrogeenisisaldust vähendav aine. Naised, kellel on esinenud osteoporoosi ja/või luumurde või kes on suurema osteoporoosi riskiga, peavad enne adjuvantravi või pikendatud adjuvantravi alustamist läbima luu mineraalse tiheduse mõõtmised ning neid peab jälgima nii ravi ajal letrosooliga kui ka selle järel. Osteoporoosi ravi või profülaktikaga peab alustama vastavalt vajadusele ja vajalik on hoolikas jälgimine. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsientide ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Tendiniit ja kõõluserebend Tekkida võivad tendiniit ja kõõluserebendid (harva). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kõõluskahjustuse korral rakendada asjakohaseid abinõusid (nt immobilisatsioon, vt lõik 4.8).

Muud hoiatused Femara manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).

Femara sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Femara sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on nõrgatoimeline mittespetsiifiline CYP450 ensüümide inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevatoimeliste CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.

Praeguseni puudub kliiniline kogemus Femara kombinatsioonravi kohta östrogeenide või teiste kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeenid või östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele näitas tamoksifeeni ja letrosooli koosmanustamine, et letrosooli plasmakontsentratsioon langes oluliselt. Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida. Letrosool inhibeerib in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 2A6 ja mõõdukalt 2C19, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mille eritumine sõltub peamiselt neist isoensüümidest ja millel on kitsas terapeutiline indeks (nt fenütoiin, klopidogreel).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised Femarat tohib kasutada ainult naistel, kelle postmenopausaalne staatus on kindlalt tõestatud (vt lõik 4.4). Kuna on teateid naiste kohta, kellel hoolimata postmenopausaalsest staatusest ravi alguses taastus munasarjade funktsioon ravi ajal Femaraga, peab arst vajadusel arutama patsiendiga sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamist.

Rasedus Inimuuringute põhjal, mille käigus on esinenud üksikjuhtudel sünnidefekte (liitunud häbememokad, mõlemale soole iseloomulikud genitaalid), võib Femara kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Femara on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas letrosool/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Femara on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Letrosooli farmakoloogiline toime avaldub aromataasi inhibeerimise teel östrogeeni tootmise vähendamises. Premenopausaalsetel naistel viib östrogeeni sünteesi inhibeerimine tagasisidestuse kaudu gonadotropiini (LH, FSH) sisalduse suurenemisele. FSH sisalduse tõus stimuleerib kordamööda folliikulite arengut ja võib põhjustada ovulatsiooni.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Femara mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuna Femara kasutamisel on täheldatud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, siis peab autojuhtimisel või masinatega töötamisel olema ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Femara kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.

Femara kõrvaltoimed esinesid kuni ligikaudu kolmandikul metastaasidega patsientidest ning ligikaudu 80% adjuvantravil ja ka pikendatud adjuvantravil olnud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest ilmnes esimeste ravinädalate jooksul.

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini sellistest kõrvaltoimetest nagu kuumahood, hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.

Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda Femaraga, on luustikuga seotud kõrvaltoimed, nagu osteoporoos ja/või luumurrud ja kardiovaskulaarsed tüsistused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja trombemboolilised tüsistused). Nende kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Femara kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel. Tabelis 1 esitatud järgmised Femara kõrvaltoimed põhinevad kliiniliste uuringute andmetel ja turuletulekujärgsetel teadetel.

Tabel 1 Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kõige sagedasemad esimestena, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni  1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni  1/100), harv ( 1/10 000 kuni  1/1000), väga harv ( 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: Kuseteede infektsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: Kasvajast tingitud valu1 Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: Leukopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata: Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Hüperkolesteroleemia Sage: Söögiisu langus, söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Depressioon Aeg-ajalt: Ärevus (sealhulgas närvilisus), ärrituvus Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, pearinglus Aeg-ajalt: Unisus, unetus, mäluhäired, düsesteesia (sealhulgas paresteesia, hüpesteesia), Silma kahjustused Aeg-ajalt: Kae, silma ärritus, ähmane nägemine Südame häired Sage: Südamepekslemine1 Aeg-ajalt: Tahhükardia, isheemilised kardiaalsed tüsistused (sealhulgas esmakordselt Vaskulaarsed häired Väga sage: Kuumahoog Sage: Hüpertensioon Aeg-ajalt: Tromboflebiit (sealhulgas pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit) Harv: Kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: Düspnoe, köha Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, düspepsia1, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine Aeg-ajalt: Suukuivus, stomatiit1 Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia, ikterus Teadmata: Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Hüperhidroos Sage: Alopeetsia, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaasilaadne Aeg-ajalt: Sügelus, urtikaaria Teadmata: Angioödeem, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Liigesevalu Sage: Lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud, liigesepõletik Aeg-ajalt: Tendiniit Harv: Kõõluserebend Teadmata: Plõksuv sõrm Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Sagenenud urineerimine Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: Verejooks tupest Aeg-ajalt: Tupevoolus, tupekuivus, rindade valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus (sealhulgas asteenia, halb enesetunne) Sage: Perifeersed tursed, valu rinnus Aeg-ajalt: Üldised tursed, limaskestade kuivus, janu, palavik Uuringud Sage: Kehakaalu tõus Aeg-ajalt: Kehakaalu langus 1 Ainult metastaasidega haigetel teatatud kõrvaltoimed Mõnedest kõrvaltoimetest adjuvantravi ajal on teatatud oluliselt erineva esinemissagedusega.

Järgnevates tabelites on esitatud informatsioon oluliste erinevuste kohta Femara versus tamoksifeeni monoteraapia ning Femara ja tamoksifeeni järjestikuse kasutamise korral:

Tabel 2 Adjuvantne monoteraapia Femara versus tamoksifeeni monoteraapia – oluliste erinevustega kõrvaltoimed

Luumurd 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoos 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Trombemboolilised tüsistused Müokardiinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endomeetriumi hüperplaasia/ endomeetriumivähk Märkus: „Ravi ajal“ hulka kuuluvad 30 päeva pärast viimast annust. „Mis tahes ajahetkel“ hulka kuulub jälgimisperiood pärast uuringuravimi võtmise lõpetamist või katkestamist. Erinevused põhinevad riskisuhtel ja 95%-lisel usaldusintervallil. Tabel 3 Järjestikune ravi versus Femara monoteraapia – oluliste erinevustega kõrvaltoimed Luumurrud 10,0% 7,7%* 9,7% Endomeetriumi proliferatiivsed häired Hüperkolesteroleemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Kuumahood 37,6% 41,7%** 43,9%** Verejooks tupest 6,3% 9,6%** 12,7%** * Oluliselt vähem kui Femara monoteraapiaga ** Oluliselt rohkem kui Femara monoteraapiaga Märkus: Teatamise periood on raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südamega seotud kõrvaltoimed Adjuvantravi ajal teatati lisaks tabelis 2 toodud kõrvaltoimetele ka järgnevatest Femara ja tamoksifeeni kõrvaltoimetest (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 60 kuud pluss 30 päeva): kirurgilist ravi vajav stenokardia (1,0% vs 1,0%); südamepuudulikkus (1,1% vs 0,6%); hüpertensioon (5,6% vs 5,7%); ajuinsult/transitoorne ajuisheemia (2,1% vs 1,9%). Pikendatud adjuvantravi korral vastavalt Femaraga (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) ja platseeboga (raviperioodi kestuse mediaanväärtus 3 aastat) teatati järgmistest kõrvaltoimetest, vastavalt: kirurgilist ravi vajav stenokardia (0,8% vs 0,6%); esmakordselt tekkinud või süvenev stenokardia (1,4% vs 1,0%); südamelihaseinfarkt (1,0% vs 0,7%); trombembooliline tüsistus* (0,9% vs 0,3%); insult/transitoorne ajuisheemia* (1,5% vs 0,8%).

„*“-ga tähistatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid kahes ravirühmas statistiliselt olulisel määral erinevad.

Luudega seotud kõrvaltoimed Luudega seotud ohutusandmeid adjuvantravi korral, vaadake palun tabelist 2.

Pikendatud adjuvantravi ajal esines oluliselt suuremal osal Femaraga ravitud patsientidel luumurde või osteoporoosi (10,4% luumurde ja 12,2% osteoporoosi) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 5,8% ja 6,4%). Raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli Femara korral 5 aastat võrreldes platseebo 3 aastaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud üksikutest Femara üleannustamise juhtudest.

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained: aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04.

Toimemehhanism Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See inhibeerib ensüüm aromataasi seondudes konkureerivalt tsütokroom P450 aromataasi heemiga, mille tõttu väheneb östrogeeni biosüntees kõigis kudedes, kus seda esineb.

Farmakodünaamilised toimed Kui kasvajarakkude kasv sõltub östrogeenide olemasolust ja kui kasutatakse endokrinoloogilist ravi, siis on kasvajavastase toime saavutamise eeltingimuseks östrogeeni vahendatud kasvu stimuleerimise peatamine. Postmenopausis naiste organismis toodetakse östrogeene peamiselt ensüüm aromataasi abil, mis muudab neerupealise androgeenid – peamiselt androsteendiooni ja testosterooni – östrooniks ja östradiooliks. Seega, östrogeeni biosünteesi allasurumist perifeersetes kudedes ja kasvajakoes endas on võimalik saavutada ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimise kaudu. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tervetel postmenopausis naistel letrosool üksikannustes 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg vähendab seerumi östrooni- ja östradioolitaset vastavalt 75%, 78% ja 78% võrra, lähtudes algtasemest. Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunni jooksul.

Kõigil ravitud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel 0,1…5 mg ööpäevased annused vähendasid östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni 75…95% võrra, lähtudes algtasemest. Annustega 0,5 mg ja suuremad olid mitmed östrooni ja östroonsulfaadi väärtused alla testi määramispiiri, mis viitab sellele, et selliste annustega saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Östrogeeni supressioon säilis kõigil nendel patsientidel kogu ravi vältel.

Letrosool on väga spetsiifiline aromataasi aktiivsuse inhibiitor. Neerupealiste steroidogeneesi häireid ei ole täheldatud. Postmenopausis naistel, keda raviti letrosooli ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-hüdroksüprogesterooni ega AKTH või plasma reniini aktiivsuses. AKTH stimulatsioonitest, mis viidi läbi pärast 6 ja 12.nädalat kestnud ravi annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg, ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega puudub vajadus

glükokortikoidide või mineralokortikoidide täiendava manustamise järele.

Tervetel postmenopausis naistel, kellele manustati letrosooli 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg üksikannustes, ei täheldatud androgeenide (androsteendioon ja testosteroon) plasmakontsentratsioonide muutusi. Samuti ei muutunud androsteendiooni plasmakontsentratsioon postmenopausis patsientidel, keda raviti ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et östrogeeni biosünteesi blokeerimine ei põhjusta androgeensete eellaste kumuleerumist. Letrosool ei mõjuta LH ja FSH plasmasisaldust patsientidel, samuti ei mõjuta see kilpnäärme funktsiooni TSH, T4 ja T3 analüüside alusel.

Adjuvantravi Uuring BIG 1-98 BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime uuring, kus enam kui 8000 postmenopausis varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnavähiga naist randomiseeriti ühte järgnevatest ravirühmadest: A. tamoksifeen 5 aastat; B. Femara 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnes Femara 3 aastat; D. Femara 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ning teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaaside tekkeni (time to distant metastasis, TDM), kaugmetastaasidevaba elulemus (distant disease-free survival, DDFS), üldine elulemus (overall survival, OS), süsteemne haigusvaba elulemus (systemic disease-free survival, SDFS), invasiivne kontralateraalne rinnavähk ja aeg rinnavähi retsidiivini.

Efektiivsuse tulemusnäitajad jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ja 60 kuud Tabelis 4 toodud andmed peegeldavad esmase põhianalüüsi (Primary Core Analysis, PCA) tulemusi, mis põhinevad monoteraapia ravirühmadel (A ja B) ning kahel ravimit vahetanud rühmal (C ja D) raviperioodil, mille mediaanväärtus on 24 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 26 kuud ning raviperioodil, mille mediaanväärtus on 32 kuud ja jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 60 kuud.

Viie aasta DFS-i määr oli 84% Femara ja 81,4% tamoksifeeni puhul.

Tabel 4 Esmane põhianalüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtused on 26 kuud ja 60 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Haigusvaba elulemus (esmane) - tüsistused (uuringu-protokolli definitsiooni järgi2) Üldine elulemus (teisene) 166 192 330 374 Surmade arv HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik 1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei) 2 DFS tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinnanäärme) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta. Tulemused jälgimisperioodil, mille mediaanväärtuseks on 96 kuud (ainult monoteraapia ravirühmad) Monoteraapia ravirühmade analüüsi (Monotherapy Arms Analysis, MAA) pikaajalise ravi tulemused Femara monoteraapia efektiivsuse kohta võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi kestuse mediaanväärtus 5 aastat) on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba elulemus ja üldine elulemus jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus on 96 kuud (ravikavatsuslik populatsioon)

Haigusvaba elulemuse tüsistused (esmane)2 Aeg kaugmetastaaside tekkeni (teisene) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 Üldine elulemus (teisene) – surmad 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 DFS-i tsenseeritud analüüs3 626 649 0,83 (0,74, 0,92) OS-i tsenseeritud analüüs3 393 419 0,81 (0,70, 0,93) 1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimise ja kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei) 2 DFS-i tüsistused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitterinnanäärme) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajaga seotud tüsistuseta. 3 Tamoksifeeni ravirühma juhud tsenseeriti pärast selektiivset üleviimist letrosooli ravile Järjestikuse ravi analüüs (Sequential Treatments Analysis, STA) Järjestikuse ravi analüüs (STA) on suunatud BIG 1-98 uuringu teisele peamisele küsimusele, nimelt kas tamoksifeeni ja letrosooli järjestikune kasutamine on monoteraapiast tõhusam. Järjestikune kasutamine ei omanud olulisi erinevusi DFS, OS, SDFS ega DDFS osas võrreldes monoteraapiaga (tabel 6).

Tabel 6 Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas letrosooli kasutamisel esimese endokrinoloogilise ravimina (järjestikuse ravi populatsioon)

[Letrosool→] Tamoksifeen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrosool 1464 249 1 Uuringuprotokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitterinnanäärmega seotud primaartuumorid pärast ravi vahetamist/pärast kahe aasta möödumist 2 Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes Üheski järjestikuse ravi analüüsis ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i või DDFS-i osas randomiseeritud paariviisilises võrdluses (tabel 7).

Tabel 7 Järjestikuse ravi analüüs haigusvaba elulemuse osas pärast randomiseerimist (ravikavatsuslik populatsioon)

Patsientide arv 1540 1546 DFS-i tüsistustega patsientide arv (uuringuprotokolli definitsioon) Riskisuhe1 (99% CI) 1,04 (0,85, 1,27) Patsientide arv 1540 1548 DFS tüsistustega patsientide arv (uuringuprotokolli definitsioon) Riskisuhe1 (99% CI) 0,92 (0,75, 1,12) 1 Kohandatud kemoteraapia kasutamise suhtes (jah/ei) 2 626 (40%) patsienti lülitati selektiivselt üle letrosooli ravile pärast mittepimeuuringu lõpetamist tamoksifeeni ravirühmas 2005. aastal

Uuring D2407 D2407 uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline müügiloa väljastamise järgne ohutusuuring, mille eesmärk on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele (bone mineral density, BMD) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti saama kas 5 aasta vältel letrosooli või 2 aasta vältel tamoksifeeni, millele järgnes 3 aastat kestev ravi letrosooliga.

24. uuringukuul leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas: lülisamba nimmeosa BMD (L2–L4) näitas letrosoolirühmas vähenemist mediaanväärtuses 4,1% võrreldes suurenemisega mediaanväärtuses 0,3% tamoksifeenirühmas.

Ühelgi esialgu normaalse BMD-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi jooksul osteoporoosi ning ainult 1 patsiendil, kellel oli algselt tegemist osteopeeniaga (T skoor –1,9), tekkis ravi ajal osteoporoos (hinnatud keskses ülevaates).

Kogu puusaluu BMD tulemused olid lülisamba nimmeosa tulemustega sarnased, kuigi mitte nii väljendunud.

Luumurdude esinemissageduses ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi – 15% letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Tamoksifeenirühmas vähenes üldkolesteroolisisaldus võrreldes algtasemega pärast 6-kuulist ravi mediaanväärtuses 16% ning selline vähenemine püsis ka järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul. Letrosoolirühmas oli üldkolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.

Pikendatud adjuvantravi (MA-17) Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17) randomiseeriti 5 aastaks kas Femara või platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis naist, kellel oli östrogeenretseptor-positiivne või östrogeenretseptor-teadmata staatusega rinnavähk ning kes olid lõpetanud adjuvantravi tamoksifeeniga (kestusega 4,5…6 aastat).

Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajaperioodi randomiseerimise ja varaseima lokoregionaalse retsidiivi, kaugmetastaasi või kontralateraalse rinnavähi tekke vahel.

Esimesel planeeritud vaheanalüüsil pärast mediaanväärtuses ligikaudu 28 kuud kestnud jälgimisperioodi (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud) ilmnes, et Femara korral vähenes olulisel määral rinnavähi retsidiivi risk, 42% võrreles platseeboga (HR 0,58; 95% CI 0.45, 0,75; p = 0,00003). Letrosooli eelis oli täheldatav sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldise elulemuse osas puudus oluline erinevus: (Femaraga 51 surmajuhtu; platseeboga 62 surmajuhtu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19). Seega, pärast esmast vaheanalüüsi uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatud uuringuna ning platseeborühma patsientidel lubati üle minna Femara rühma kuni 5 aastaks. Üle 60% sobivatest patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid üle minema Femara rühma. Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes läksid platseebolt üle Femarale mediaanväärtuses 31 kuud (vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Pärast ravi vahetamist oli Femara-ravi kestus mediaanväärtuses 40 kuud.

Lõppanalüüs, mis viidi läbi jälgimisperioodil, mille mediaanväärtus oli 62 kuud, kinnitas rinnavähi taastekke riski olulist vähenemist ravi korral Femaraga.

Tabel 8 Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus (modifitseeritud ITT populatsioon)

Haigusvaba elulemus3 Juhud 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75 4-aastane DFS määr 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Haigusvaba elulemus3, sealhulgas surmajuhud mis tahes põhjusel

Juhud 122 (4,7%) 193 0,62 344 402 0.89 5-aastane DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% määr Kaugmetastaasid Juhud 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88 Üldine elulemus Surmad 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 232 1,13 Surmad4 - - - - - - 2365 1706 0,78 HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik 1 Kui pimeuuring 2003. aastal muudeti mittepimeuuringuks, läks 1551 randomiseeritud platseeborühma patsienti (60% patsientidest, kes olid sobivad ravi vahetamiseks, st need, kes olid haigusvabad) üle letrosoolile randomiseerimisjärgsel perioodil, mille mediaanväärtus oli 31 kuud. Siin esitatud analüüs ei võta arvesse selektiivset ravivahetust. 2 Stratifitseeritud retseptori staatuse, lümfisõlmede haaratuse staatuse ning eelneva adjuvantse kemoteraapia alusel. 3 Haigusvaba elulemuse definitsioon uuringuprotokollis: haiguse lokoregionaalne retsidiiv, kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk. 4 Uuringu analüüs, milles jälgimisperioodi ajad on platseeborühmas tsenseeritud ravivahetuse kuupäevaga (kui see toimus). 5 Jälgimisperioodi mediaanväärtus on 62 kuud. 6 Jälgimisperioodi mediaanväärtus kuni ravivahetuseni (kui see toimus) on 37 kuud. MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines Femara puhul võrreldes platseeboga suurem BMD vähenemine võrreldes algtasemega. Ainus statistiliselt oluline erinevus ilmnes kaks aastat pärast ravi kogu puusaluu BMD-s (letrosoolirühmas oli languse mediaanväärtus 3,8% vs platseeborühmas languse mediaanväärtus 2,0%). MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo vahel üldkolesterooli või mis tahes lipiidide fraktsiooni osas.

Kaasajastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemide vahel olulisi erinevusi ei füüsilise komponendi summaarse skoori ega vaimse komponendi summaarse skoori osas ega SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste skooride osas. MENQL skaalal oli oluliselt suurem osa naisi Femara ravirühmas kui platseeborühmas häiritud (üldiselt ravi esimesel aastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest – kuumahoogudest ja tupekuivusest. Lihasvalu oli sümptom, mis häiris mõlemasse ravirühma kuuluvaid enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo kasuks.

Neoadjuvantravi Topeltpimedas uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnavähiga patsienti 4 kuu vältel kas 2,5 mg Femarat või tamoksifeeni saanud rühmadesse. Uuringu lähtetasemel oli kõigil patsientidel

tegemist kasvajate staadiumiga T2–T4c, N0–2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ühelgi patsiendil ei saanud kasutada rinnanääret säilitavat kirurgilist ravi. Kliinilise hinnangu järgi täheldati objektiivset ravivastust 55% patsientidest Femara rühmas ja 36% tamoksifeenirühmas (p < 0,001). Seda tulemust kinnitasid järjekindlalt ka ultraheliuuring (Femara 35% vs tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafia (Femara 34% vs tamoksifeen 16%, p < 0,001 Rinnanääret säilitav operatsioon viidi läbi üldse 45% patsientidest letrosoolirühmas vs 35% patsientidest tamoksifeenirühmas (p = 0,02). Nelja kuu jooksul preoperatiivse raviperioodi vältel esines kliinilise hinnangu alusel haiguse progresseerumist 12% patsientidest Femara rühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.

Esimese rea ravi Femara (letrosool) 2,5 mg ja tamoksifeeni 20 mg efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. Letrosool oli 907 naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu.

Tulemused on toodud tabelis 9.

Tabel 9 Tulemused jälgimisperioodi kohta, mille mediaanväärtus oli 32 kuud

Muutuja Statistiline näitaja Femara Tamoksifeen Aeg Mediaan 9,4 kuud 6,0 kuud progresseerumiseni (95% CI mediaani kohta) (8,9, 11,6 kuud) (5,4, 6,3 kuud) Objektiivne CR+PR 145 (32%) 95 (21%) ravivastuse määr (95% CI määra kohta) (28, 36%) (17, 25%) (ORR) Tõenäosuste suhe 1,78

Aeg haiguse progresseerumiseni oli oluliselt pikem ja objektiivne ravivastus oli oluliselt parem letrosooli kasutamisel ja see ei sõltunud sellest, kas adjuvantravi antiöstrogeenidega oli tehtud või mitte. Aeg haiguse progresseerumiseni oli letrosoolirühmas oluliselt pikem ega sõltunud haiguse põhikolde asukohast. Aeg, mille mediaanväärtus progresseerumiseni oli ainult pehmete kudede haigusega patsientidel Femara rühmas 12,1 kuud ja tamoksifeenirühmas 6,4 kuud ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel Femara rühmas oli mediaanväärtus 8,3 kuud ja tamoksifeenirühmas 4,6 kuud. Uuringu disain võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus osalemise. Ligikaudu 50% patsientidest vahetas ravirühma ja see toimus valdavalt 36. kuu jooksul. Aeg ravirühma vahetamisel oli mediaanväärtuses 17 kuud (Femara tamoksifeeni vastu) ja 13 kuud (tamoksifeen Femara vastu).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi Femaraga andis üldise elulemuse mediaanväärtuses 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeenirühmas (logaritmiline astaktest p = 0,53, mitteoluline). Puuduvat eelist üldisele elulemusele Femara rühmas võib selgitada võimalusega vahetada uuringu käigus ravi.

Teise rea ravi Letrosooli kahe erineva annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeenravi saanud kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadi ja aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni ei olnud 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaati saanute vahel

oluliselt erinev (p = 0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus letrosooli 2,5 mg annus statistiliselt oluliselt erinevamaks tuumori üldise ravivastuse osas (24% vs 16%, p = 0,04) ja ajas ravi ebaõnnestumiseni (p= 0,04). Üldine elulemus ei olnud kahel ravirühmal oluliselt erinev (p= 0,2).

Teises uuringus ei olnud ravivastuse määr 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vahel oluliselt erinev (p = 0,06). Letrosooli 2,5 mg annus oli statistiliselt efektiivsem aminoglutetimiidist ajas haiguse progresseerumiseni (p = 0,008), ajas ravi ebaõnnestumiseni (p = 0,003) ja üldises elulemuses (p = 0,002).

Rinnavähk meestel Femara kasutamist meeste rinnavähi puhul ei ole uuritud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine t 1 tund tühja kõhuga vs 2 tundi täis kõhuga ja keskmine C max 129 ±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs 98,7 ±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumisele ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest. Jaotumine Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60%, peamiselt albumiiniga (55%). Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu on süsteemne ekspositsioon metaboliitidele madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala ligikaudu 1,87 0,47 l/kg. Biotransformatsioon Letrosooli peamine eritumistee on metaboolne kliirens (CL = 2,1 l/h) farmakoloogiliselt inaktiivseks karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6. Ainult väike osa eritub väheste identifitseerimata metaboliitidena ning otsene eritumine neerude kaudu ja roojaga omavad vaid väikest rolli letrosooli üldises eritumises. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli radioaktiivsus määratav uriinis 88,2 ±7,6% ja roojas 3,8 ±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinis määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7 ±7,8% annusest) karbinoolmetaboliidi glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosool. Eritumine Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 2...4 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist mõõdetud kontsentratsioon, seejuures on see 1,5…2 korda suurem kui võiks oodata püsikontsentratsiooni väärtust pärast ühekordset manustamist, mis viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale kui ööpäevas manustada 2,5 mg. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse teatud aja jooksul, siis kokkuvõttes ei esine pidevat letrosooli kumuleerumist. Lineaarsus/mittelineaarsus Letrosooli farmakokineetika oli annusest sõltuv kuni 10 mg annuse ühekordsel suukaudsel manustamisel (annusevahemik 0,01...30 mg) ning manustades kuni 1,0 mg ööpäevas (annusevahemik 0,1...5 mg). Pärast 30 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist oli AUC väärtuse tõus annusest ebaproportsionaalselt suurem. Ebaproportsionaalne suurenemine on tingitud tõenäoliselt metaboolse eliminatsiooni küllastumisest. Kõikide annustamisrežiimide (0,1...5,0 mg ööpäevas) puhul saavutati püsikontsentratsioon 1...2 kuu jookusul.

Patsientide erirühmad Eakad Vanusel puudus mõju letrosooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus Uuringus, milles osales neerufunktsiooni erineva tasemega 19 vabatahtlikku (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min) ei ilmnenud mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg ravimi manustamist. Lisaks eelpool mainitud uuringule, mis hindab neerukahjustuse mõju letrosoolile, viidi läbi kahe pöördelise uuringu (uuring AR/BC2 ja uuring AR/BC3) andmete kovariantne analüüs. Arvutatud kreatiniini kliirensi (CL ) [uuringus AR/BC2 vahemik: 19...187 ml/min; uuring AR/BC3 vahemik 10...180 ml/min] järgi ei olnud statilistiliselt olulist seost letrosooli püsikontsentratsiooni faasi minimaalsete plasmakontsentratiooni väärtuste vahel (C ). Lisaks ei näidanud teise rea metastaatilise rinnavähi ravis uuringute AR/BC2 ja AR/BC3 andmed letrosooli kõrvaltoimena mõju CL -le ega neerufunktsiooni kahjustust. cr Seega ei ole neerukahjustusega (CL ≥10 ml/min) patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CL <10 ml/min) patsientide kohta on andmed piiratud. Maksakahjustus Sarnases uuringus, milles osalesid maksafunktsiooni erineva tasemega patsiendid, oli mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) vabatahtlikel keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel, kuid need jäid siiski samadesse piiridesse nagu ilma maksakahjustuseta isikutel. Uuringus, mille käigus võrreldi letrosooli ühekordse suukaudse annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosi ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) meessoost patsiendil ning kaheksal tervel vabatahtlikul (n = 8), olid AUC ja t väärtused suuremad vastavalt 95% ja 187%. Seega, Femarat tuleb manustada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidele pärast iga individuaalse patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed tavapäraste loomaliikidega läbiviidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset toksilisust või toksilisust sihtorgani suhtes. Kuni 2000 mg/kg annuste kasutamisel närilistel ilmnes vähesel määral letrosooli äge toksilisus. Annus 100 mg/kg põhjustas koertel keskmise mürgistuse tunnused. Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottide ja koertega täheldati peamiselt vaid toimeaine farmakoloogilise toimega seotud nähtusid. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid kummalgi loomaliigil. Letrosooli suukaudsel manustamisel emastele rottidele vähenes paaritumine ja tiinuste arv ning suurenes implantatsioonieelne loote kaotus.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid omadusi.

Rottidega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel rottidel täheldati kõikide letrosooli annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemise vähenemist.

Hiirtega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel hiirtel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel hiirtel esines kõikide letrosooli annuste puhul üldiselt annusest sõltuv healoomuliste munasarja granuloos-teekarakuliste kasvajate esinemissageduse tõus. Neid kasvajaid seostati östrogeeni sünteesi farmakoloogilise inhibeerimisega ning võisid olla põhjustatud LH taseme tõusust, mis on tingitud ringleva östrogeeni taseme langusest.

Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele

täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute esinemissageduse suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela-/keskmised selgroolülid. Loote väärarengute esinemissageduse suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole teada, kas see oli kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirduvad vaid teadaoleva farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke inimestele üle kantav loomkatsetest saadud ohutusalane järeldus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate: Hüpromelloos (E464) Talk Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistrid.

Pakendi suurused: 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10) ja 100 (10x10) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

246799

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4.05.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: https://www.ravimiamet.ee/