RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fluoxetine Vitabalans, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab fluoksetiinvesinikkloriidi, mis vastab 20 mg fluoksetiinile. INN: Fluoxetinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Helerohelised, ümmargused, kumerad, poolitusjoonega tabletid läbimõõduga 9 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud  Depressioon.  Obsessiiv-kompulsiivne häire.  Bulimia nervosa: fluoksetiin on näidustatud täiendava ravina psühhoteraapiale, et vähendada söömishoogusid ja ülemäärast tungi langetada kehakaalu.

Lapsed (alates 8 aasta vanusest) ja noorukid  Mõõdukas kuni raske depressioon, mis ei ole allunud 4...6 psühhoteraapia seansile. Antidepressante tohib kasutada mõõduka kuni raske depressiooniga lastel või noorukitel ainult samaaegselt psühhoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon Täiskasvanud ja eakad: Soovitatav annus on 20 mg ööpäevas. Annust tuleb kontrollida ja vajadusel kohandada 3...4 nädala möödumisel ravi algusest ja seejärel nii tihti, kui see on kliiniliselt vajalik. Kuigi suuremate annuste kasutamisel võib suureneda oht kõrvaltoimete tekkeks, võib mõnedel patsientidel, kellel ravivastus 20 mg-le ei olnud küllaldane, annust järk-järgult suurendada kuni maksimaalse annuseni 60 mg (vt lõik 5.1). Annust tuleb kohandada ettevaatlikult, lähtuvalt patsiendi individuaalsetest vajadustest, et säilitada patsiendile väikseim efektiivne annus.

Depressiooniga patsientide ravi peaks kestma vähemalt 6 kuud, et kindlustada sümptomite kadumine. Obsessiiv-kompulsiivne häire Täiskasvanud ja eakad:

Soovitatav annus on 20 mg ööpäevas. Kuigi suuremate annuste kasutamisel võib suureneda oht kõrvaltoimete tekkimiseks, võib mõnedel patsientidel, kellel ravivastus 20 mg-le ei olnud küllaldane, annust järk-järgult suurendada kuni maksimaalse annuseni 60 mg (vt lõik 5.1).

Kui 10 nädala jooksul ei täheldata paranemist, tuleb ravi vajadus fluoksetiiniga ümber hinnata. Kui on saavutatud hea ravivastus, võib ravi jätkata individuaalselt kohandatud annusega. Ehkki puuduvad süstemaatilised uuringud vastamaks küsimusele, kui kaua ravi fluoksetiiniga jätkata, on ravile reageerivate patsientide ravi jätkamise vajadus üle 10 nädala põhjendatud, sest obsessiiv-kompulsiivne häire on krooniline haigus. Annust tuleb kohandada ettevaatlikult, lähtuvalt patsiendi individuaalsest vajadusest, et säilitada patsiendile väikseim efektiivne annus. Ravi vajalikkust tuleb perioodiliselt hinnata. Mõned klinitsistid pooldavad farmakoteraapiale hästi allunud patsientidel samal ajal ka käitumusliku psühhoteraapia kasutamist.

Obsessiiv-kompulsiivse häire puhul ei ole tõestatud pikaajalise ravi (üle 24 nädala) efektiivsus.

Bulimia nervosa Täiskasvanud ja eakad: Soovitatav annus on 60 mg ööpäevas. Bulimia nervosa puhul ei ole tõestatud pikaajalise ravi (üle 3 kuu) efektiivsus.

Kõik näidustused Täiskasvanud: Soovitatavat annust võib suurendada või vähendada. Süstemaatiliselt ei ole hinnatud annuseid üle 80 mg ööpäevas.

Fluoksetiini võib manustada üksikannusena või jagatud annustena, söögiaegadel või nende vahel.

Pärast annustamise lõpetamist leidub toimeainet organismis veel mitme nädala jooksul. Sellega tuleb arvestada ravi alustamisel ja lõpetamisel.

Lapsed

Lapsed alates 8 aasta vanusest ja noorukid (mõõdukas kuni raske depressioon) Ravi alustamine ja jälgimine peab toimuma spetsialisti järelevalve all. Algannus on 10 mg ööpäevas. Annust tuleb kohandada ettevaatlikult, lähtuvalt patsiendi individuaalsest vajadusest, et hoida patsienti väikseimal toimival annusel. 1...2 nädala pärast võib annust suurendada 20 mg-ni ööpäevas. Kliinilistest uuringutest on saadud vähe kogemusi annustega, mis ületavad 20 mg ööpäevas. Kauem kui 9 nädalat kestva ravi kohta on andmed piiratud.

Väikse kehakaaluga lapsed Kuna väikse kehakaaluga lastel tekib kõrgem plasmakontsentratsioon, võib ravitoime ilmneda väiksemate annuste juures (vt lõik 5.2).

Lastel, kes reageerivad ravile, tuleb üle 6 kuu kestva ravi vajadus üle vaadata. Kui 9 nädala jooksul ei ilmne kliinilist paranemist, tuleb ravi üle vaadata.

Eakad Annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik ja üldjuhul ei tohi annus ületada 40 mg ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on 60 mg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsientide (vt lõik 5.2) ja patsientide puhul, kes kasutavad samal ajal ravimeid, millel võib fluoksetiiniga olla koostoimeid (vt lõik 4.5), tuleb kaaluda väiksema või harvem manustatava annuse kasutamist (nt 20 mg ülepäeviti).

Fluoksetiini lõpetamisel ilmnevad ärajätunähud

Tuleb vältida ravi järsku katkestamist. Fluoksetiiniga ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk- järgult vähemalt 1…2 nädala jooksul, et vähendada ärajätunähtude tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel tekivad talumatud sümptomid, võib kaaluda eelnevalt kasutatud annusega jätkamist. Seejärel võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma veelgi aeglasemalt.

Manustamisviis Fluoxetine Vitabalansi õhukese polümeerikattega tabletid on ainult suukaudseks kasutamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Fluoksetiin on vastunäidustatud kombinatsioonis pöördumatute mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (nt iproniasiid) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Fluoksetiin on vastunäidustatud kombinatsioonis südamepuudulikkuse raviks kasutatava metoprolooliga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed - alla 18-aastased lapsed ja noorukid Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseeborühmaga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (suitsiidikatsed ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (peamiselt agressiivsus, vastanduv käitumine ja viha). Fluoksetiini tohib 8...18-aastastel lastel ja noorukitel kasutada ainult mõõduka kuni raske depressiooni raviks ning seda ei tohi kasutada teistel näidustustel. Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Samuti on piiratud andmed, mis puudutavad ohutusalast teavet ravimi pikaajalise toime kohta lastele ja noorukitele, sealhulgas toime kasvule, sugulisele küpsemisele ning kognitiivsele, emotsionaalsele ja käitumuslikele arengule (vt lõik 5.3).

19 nädalat kestnud kliinilises uuringus täheldati fluoksetiiniga ravitud lastel ja noorukitel pikkuskasvu ja kaaluiibe vähenemist (vt lõik 5.1). Ei ole kindlaks tehtud, kas see mõjutab ka täiskasvanu normaalse pikkuse saavutamist. Ei saa välistada puberteedi hilinemist (vt lõigud 5.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb fluoksetiiniga ravimise ajal ja pärast seda jälgida kasvu ning seksuaalset küpsemist (pikkuskasv, kehakaal ja Tanneri skaala). Kui ükskõik kumb neist aeglustub, tuleb kaaluda suunamist lastearsti juurde. Lastega tehtud uuringutes teatati sageli mania ja hüpomania tekkest (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse kindlate ajavahemike tagant kontrollida, kas ei ole tekkinud maniat/hüpomaniat. Maniakaalse faasi tekkimisel tuleb ravi fluoksetiiniga katkestada.

On tähtis, et ravimi väljakirjutaja arutaks raviga kaasneva kasu/riski suhet lapse/noorukiga ja/või tema vanematega.

Lööve ja allergilised reaktsioonid On teatatud löövetest, anafülaktoidsetest reaktsioonidest ja progresseeruvatest süsteemsetest häiretest, mis vahel on olnud tõsised (haaravad nahka, neerusid, maksa või kopsu). Kui muud etioloogiat ei suudeta tuvastada, tuleb lööbe või muu allergilist tüüpi reaktsiooni ilmnemisel fluoksetiini kasutamine lõpetada.

Krambihood Antidepressantidega kaasneb oht krambihoogude tekkeks. Nagu teiste antidepressantide puhul, tuleb ka fluoksetiiniga ravi seetõttu alustada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis krambihood. Kõikidel patsientidel, kellel tekivad krambihood või kellel krambihoogude esinemissagedus suureneb, tuleb ravi lõpetada. Tuleb hoiduda ravile allumatu epilepsia/epilepsiaga patsientide ravimisest fluoksetiiniga ja ravile alluva epilepsiaga patsiente tuleb kasutamise ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Elekterkrampravi (EKR) Soovitatav on olla ettevaatlik, sest harva on kirjeldatud fluoksetiini ravil olevatel patsientidel kauakestvaid krambihooge EKR-i ajal.

Mania Antidepressante tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis mania/hüpomania. Nagu teistegi antidepressantide puhul, tuleb ravi fluoksetiiniga katkestada kõikidel patsientidel, kellel tekib maniakaalne faas.

Maksa- ja neerufunktsioon Fluoksetiini metaboliseeritakse suures osas maksas ja seda eritatakse neerude kaudu. Maksafunktsiooni märkimisväärse häirega patsientidel on soovitatav kasutada väiksemat annust, nt ülepäeviti annustamist. Raske neerupuudulikkusega (GFR < 10 ml/min) dialüüsravi vajavatel patsientidel, kes 2 kuu jooksul said 20 mg fluoksetiini ööpäevas, ei olnud normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes erinevusi fluoksetiini ja norfluoksetiini plasmakontsentratsioonides.

Tamoksifeen Tugev CYP2D6 inhibiitor fluoksetiin võib põhjustada tamoksifeeni ühe olulisema aktiivse metaboliidi endoksifeeni kontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb võimaluse korral fluoksetiini kasutamist ravi ajal tamoksifeeniga vältida (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed toimed Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia, sh torsade de pointes’i tüüpi rütmihäirete juhtudest (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9).

Fluoksetiini tuleb kasutada ettevaatusega kaasasündinud pika QT-sündroomiga patsientidel, neil, kelle pereanamneesis on pikenenud QT-intervall või kellel on mõni muu arütmiate teket soodustav kliiniline seisund (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia, bradükardia, äge müokardiinfarkt või dekompenseeritud südamepuudulikkus) või kui fluoksetiini kontsentratsioon seerumis on suurenenud (nt maksakahjustuse korral). Stabiilse südamehaigusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist fluoksetiiniga kaaluda EKG tegemist.

Kui ravi ajal fluoksetiiniga tekivad südamerütmihäire tunnused, tuleb ravi katkestada ja teha EKG.

Kehakaalu langus Fluoksetiini võtvatel patsientidel võib kehakaal langeda, kuid harilikult on see proportsionaalne algse kehakaaluga.

Suhkurtõbi Suhkurtõvega patsientidel võib ravi SSRI-ga mõjutada glükeemilist kontrolli. Hüpoglükeemia võib tekkida fluoksetiiniga ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist hüperglükeemia. Võib tekkida vajadus kohandada insuliini ja/või suukaudsete vere glükoosisisaldust langetavate ravimite annust.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressiooniga kaasneb suurenenud oht enesetapumõteteks, enesevigastamiseks ja enesetapuks (enesetapuga seonduvad tegevused). See oht püsib kuni märkimisväärse remissiooni saabumiseni. Et paranemist ei pruugi toimuda ravi esimese paari või enama nädala jooksul, tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Üldiselt näitavad kliinilised kogemused, et paranemise algstaadiumites võib enesetapuoht suureneda. Ka teiste psühhiaatriliste haigustega, mille korral määratakse fluoksetiini, võib kaasneda suurenenud oht enesetapuga seotud käitumise esinemiseks. Peale selle võib selline käitumine kaasuda depressiooniga. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel võtta tarvitusele samad ettevaatusabinõud nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud enesetapuga seonduvat käitumist või kellel esinevad tugevad enesetapumõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk enesetapumõteteks või -katseteks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanutega läbiviidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et alla 25- aastastel patsientidel on suitsidaalse käitumise oht antidepressantide võtmisel suurem kui platseebo võtmisel.

Ravikuuriga peab kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelevalve, eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise, enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel kohe arsti poole.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus Fluoksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkimisega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või kurnav rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. See tekib suurema tõenäosusega esimesel paaril ravinädalal. Selliste sümptomitega patsientidel võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Seksuaalfunktsiooni häired Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) / serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI) võivad põhjustada seksuaalfunktsiooni häirete sümptomeid (vt lõik 4.8). Teatatud on pikaajalise seksuaalfunktsiooni häire juhtudest, mille korral sümptomid on vaatamata SSRI/SNRI kasutamise lõpetamisele püsinud.

SSRI-dega ravi katkestamisel ilmnevad ärajätunähud Ravi lõpetamisel, eriti kui seda tehakse järsku, esineb sageli ärajätunähtusid (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes tekkisid ravi lõpetamisel kõrvaltoimed ligikaudu 60%-l patsientidest nii fluoksetiini ravirühmas kui ka platseeborühmas. Raskeid kõrvalnähte oli fluoksetiinirühmas 17% ja platseeborühmas 12%.

Ärajätunähtude tekkerisk sõltub mitmest tegurist, sealhulgas ravi kestusest, kasutatavast annusest ja annuse vähendamise kiirusest. Kõige sagedamini teatatud nähud on pearinglus, tundlikkushäired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja hirmuunenäod), asteenia, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor ja peavalu. Üldiselt on need sümptomid kerged kuni mõõdukad, kuid mõnedel patsientidel võib nende intensiivsus olla äge. Harilikult ilmnevad need esimestel päevadel pärast ravi lõpetamist. Üldjuhul leevenevad need sümptomid iseenesest ja taanduvad harilikult 2 nädala jooksul, kuigi mõnedel patsientidel võivad need kesta pikemat aega (2...3 kuud või kauem). Seetõttu soovitatakse ravi fluoksetiiniga lõpetada annuse järkjärgulise vähendamisega vähemalt ühe või kahe nädala jooksul, lähtudes patsiendi vajadustest (vt lõik 4.2 „Ravi lõpetamisel ilmnevad ärajätunähud”). Hemorraagia SSRI-de kasutamisel on kirjeldatud naha veritsushäireid, näiteks ekhümoosi ja purpurat. Ekhümoosist on teatatud fluoksetiini raviga seoses harva. Teisi hemorraagiad (nt günekoloogilised, seedetrakti ja teised naha või limaskesta verejooksud) on kirjeldatud haruharva. SSRI-sid võtvate patsientidega on soovitatav olla ettevaatlik, eriti siis, kui nad kasutavad samal ajal suukaudseid antikoagulante, trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid (nt atüüpilised antipsühhootikumid nagu klosapiin ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, aspiriin, mittesteroidsed põletikuvastased ained) või teisi ravimeid, mis suurendavad veritsuse ohtu, aga ka patsientidel, kellel on anamneesis veritsushäired.

SSRI-d/SNRI-d võivad tõsta sünnitusjärgse hemorraagia riski (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

Müdriaas Müdriaasist on teatatud seoses fluoksetiiniga; seetõttu tuleb olla ettevaatlik fluoksetiini määramisel silma suurenenud siserõhuga või ägeda suletudnurga glaukoomi riskiga patsientidele.

Serotoniinisündroom või maliigse neuroleptilise sündroomiga sarnased häired Harvadel juhtudel on seoses fluoksetiini raviga, eriti kombinatsioonis koos teiste serotoninergiliste (sh L-trüptofaaniga) ja/või neuroleptiliste ravimitega, teatatud serotoniinisündroomist või maliigse neuroleptilise sündroomiga sarnastest häiretest (vt lõik 4.5). Et nende sündroomide tagajärjel võivad tekkida potentsiaalselt eluohtlikud seisundid, tuleb selliste häirete tekkimisel (mida iseloomustavateks sümptomiteks on hüpertermia, rigiidsus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos võimalike kiirete muutustega elulistes näitajates, vaimse seisundi muutused, mille hulka kuuluvad segasus, ärrituvus ja väga tugev erutus, mis läheb üle deliiriumiks ja koomaks) lõpetada ravi fluoksetiiniga ja alustada sümptomaatilist toetavat ravi.

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (nt iproniasiid) Tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid reaktsioone on kirjeldatud patsientidel, kes saavad SSRI-d kombinatsioonis koos pöördumatu toimega mitteselektiivse monamiini oksüdaasi inhibiitoriga (MAOI). Nendel juhtudel esinenud nähud on sarnanenud serotoniinisündroomiga (mis võib sarnaneda (või olla diagnoositud) maliigse neuroleptilise sündroomina). Selliste reaktsioonidega patsiente võib aidata tsüproheptadiin või dantroleen. Fluoksetiini ja MAO inhibiitorite vahelise koostoime sümptomid on hüpertermia, lihasjäikus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos elutähtsate näitajate võimalike kiirete kõikumistega, vaimse seisundi muutused, sh segasusseisund, ärritatavus ja äärmuslik erutus, mis võib üle minna deliiriumiks ja koomaks. Seetõttu on fluoksetiin kombinatsioonis koos pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuna viimaste toime püsib kaks nädalat, tohib ravi fluoksetiiniga alustada kaks nädalat pärast ravi lõpetamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega. Samuti peab pärast ravi lõpetamist fluoksetiiniga mööduma vähemalt 5 nädalat, enne kui alustatakse ravi pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid on tehtud ainult täiskasvanutel.

Poolväärtusaeg Ravimite farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koosmõjude juures (nt fluoksetiini väljavahetamisel teise antidepressandi vastu) peab arvestama, et nii fluoksetiinil kui ka norfluoksetiinil on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg (vt lõik 5.2).

Vastunäidustatud kombinatsioonid Pöördumatu toimega mitteselektiivsed monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (nt iproniasiid) Tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid reaktsioone on kirjeldatud patsientidel, kes saavad SSRI-d kombinatsioonis koos pöördumatu toimega mitteselektiivse monamiini oksüdaasi inhibiitoriga (MAOI). Nendel juhtudel esinenud nähud on sarnanenud serotoniinisündroomiga (mis võib sarnaneda (või olla diagnoositud) maliigse neuroleptilise sündroomina). Selliste reaktsioonidega patsiente võib aidata tsüproheptadiin või dantroleen. Fluoksetiini ja MAO inhibiitorite vahelise koostoime sümptomid on hüpertermia, lihasjäikus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos elutähtsate näitajate võimalike kiirete kõikumistega, vaimse seisundi muutused, sh segasusseisund, ärritatavus ja äärmuslik erutus, mis võib üle minna deliiriumiks ja koomaks. Seetõttu on fluoksetiin kombinatsioonis koos pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuna viimaste toime püsib kaks nädalat, tohib ravi fluoksetiiniga alustada kaks nädalat pärast ravi lõpetamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega. Samuti peab pärast ravi lõpetamist fluoksetiiniga mööduma vähemalt 5 nädalat, enne kui alustatakse ravi pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAO inhibiitoritega.

Südamepuudulikkuse raviks kasutatav metoprolool Kuna fluoksetiin pärsib metoprolooli metabolismi, võib risk metoprolooli kõrvaltoimete tekkeks olla suurenenud, sealhulgas võib tekkida südametöö ülemäärane aeglustumine (vt lõik 4.3).

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Tamoksifeen Kirjanduses on avaldatud, et CYP2D6 inhibiitorite ja tamoksifeeni vaheline farmakokineetiline toime vähendab tamoksifeeni ühe aktiivseima vormi ehk endoksifeeni plasmakontsentratsiooni 65...75% võrra. Mõnedes uuringutes on mõnede SSRI-de samaaegsel kasutamisel täheldatud tamoksifeeni tõhususe vähenemist. Kuna ei ole võimalik välistada tamoksifeeni toime nõrgenemist, tuleb võimaluse korral vältida tamoksifeeni manustamist koos tugevate CYP2D6 inhibiitorite, sealhulgas fluoksetiiniga (vt lõik 4.4).

Alkohol Ametlikes uuringutes ei suurendanud fluoksetiin veres alkoholisisaldust ega tugevdanud alkoholi toimeid. Alkoholi kasutamine SSRI-ravi ajal ei ole siiski soovitatav.

MAO-A inhibiitorid, sealhulgas linesoliid ja metüültioniinkloriid (metüleensinine) Serotoniinisündroomi risk, sealhulgas sellised sümptomid nagu kõhulahtisus, tahhükardia, higistamine, treemor, segasus või kooma. Kui ei ole võimalik vältida nende toimeainete kasutamist samal ajal fluoksetiiniga, tuleb patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida ja alustada nimetatud preparaatide manustamist väikseimates soovitatud annustes (vt lõik 4.4).

Mekvitasiin Kuna fluoksetiin pärsib mekvitasiini metabolismi, võib risk mekvitasiini kõrvaltoimete tekkeks (nagu QT-intervalli pikenemine) olla suurenenud.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

Fenütoiin Fluoksetiiniga kombineerimisel on täheldatud kontsentratsiooni muutusi veres. Mõnedel juhtudel on täheldatud toksilisuse ilminguid. Tuleb kaaluda samal ajal kasutatavate ravimite ettevaatlikku tiitrimist ja kliinilise seisundi jälgimist.

Serotoninergilised ravimid (liitium, tramadool, buprenorfiin, triptaanid, trüptofaan, selegiliin (MAOI- B), liht-naistepuna ürt (Hypericum perforatum) On teatatud kergekujulisest serotoniinisündroomist, mis on tekkinud SSRI-de manustamisel koos samuti serotoninergilist toimet avaldavate ravimitega. Seetõttu peab nende ravimite manustamisel koos fluoksetiiniga olema ettevaatlik ning patsienti kliiniliselt hoolikamalt ja sageli jälgima (vt lõik 4.4).

QT-intervalli pikenemine Farmakokineetika ja farmakodünaamika uuringuid fluoksetiini kooskasutamise kohta teiste QT- intervalli pikendavate ravimpreparaatidega ei ole tehtud. Ei saa välistada fluoksetiini ja nende ravimpreparaatide aditiivseid toimeid. Seega tuleb fluoksetiini kasutada ettevaatusega koos QT- intervalli pikendavate ravimpreparaatidega, nagu IA ja III klassi antiarütmikumid; antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, pimosiid, haloperidool); tritsüklilised antidepressandid; teatud antimikroobsed ained (nt sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne erütromütsiin, pentamidiin); malaariavastased ravimid, eriti halofantriin; teatud antihistamiinikumid (astemisool, misolastiin) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 4.9). Hemostaasi mõjutavad ravimid (suukaudsed antikoagulandid olenemata nende toimemehhanismist, trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ained, sealhulgas aspiriin ja MSPVA-d) Suurenenud veritsusrisk. Suukaudsete antikoagulantide kasutajaid tuleb kliiniliselt jälgida ja määrata sagedamini INR. Fluoksetiiniga ravi ajal ja pärast selle lõppu võib olla kohane ravimi annuse kohandamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tsüproheptadiin

Koos tsüproheptadiiniga kasutamisel on teatatud üksikutest fluoksetiini antidepressiivse toime nõrgenemise juhtudest.

Hüponatreemiat esilekutsuvad ravimid Hüponatreemia on fluoksetiini kõrvaltoime. Selle tekkeriski võib suurendada fluoksetiini kasutamine kombinatsioonis teiste hüponatreemia riskiga seotud ravimitega (nt diureetikumid, desmopressiin, karbamasepiin ja okskarbasepiin) (vt lõik 4.8).

Krambiläve alandavad ravimid Krambihood on fluoksetiini kõrvaltoime. Nende tekkeriski võib suurendada fluoksetiini kasutamine kombinatsioonis teiste krambiläve alanemise riskiga seotud ravimitega (nt tritsüklilised antidepressandid, teised SSRI-d, fenotiasiinid, butürofenoonid, meflokviin, klorokviin, bupropioon, tramadool).

Teised CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvad ravimid Fluoksetiin on ensüümi CYP2D6 tugev inhibiitor, seepärast võib samaaegne ravi teiste sama ensüümi vahendusel metaboliseeruvate, eelkõige väikese terapeutilise indeksiga ravimitega (nagu flekainiid, propafenoon ja nebivolool) ja tiitritavate ravimitega, aga ka atomoksetiini, karbamasepiini, tritsükliliste antidepressantide ja risperidooniga põhjustada koostoimeid. Nende ravimite manustamist tuleb alustada väikseimates võimalikes annustes või kohandada juba võetavate ravimite annused võimalikult väikeseks. See kehtib ka juhul, kui fluoksetiini on manustatud viimase viie nädala jooksul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mõnedes epidemioloogilistes uuringutes on ilmnenud kardiovaskulaarsete sünnidefektide riski suurenemine seoses fluoksetiini kasutamisega raseduse esimesel trimestril. Selle aluseks olev mehhanism on teadmata. Kokkuvõttes nähtub andmetest, et pärast emale fluoksetiini manustamist on lapsel kardiovaskulaarse sünnidefekti risk ligikaudu 2/100 võrreldes selliste kahjustuste oodatava ligikaudse esinemissagedusega 1/100 üldpopulatsioonis.

Epidemioloogilistest andmetest nähtub, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada vastsündinul püsiva pulmonaalhüpertensiooni ohtu. Täheldatud risk avaldus ligikaudu 5 juhul 1000 raseduse kohta. Üldpopulatsioonis esineb 1...2 vastsündinu püsiva pulmonaalse hüpertensiooni juhtu 1000 raseduse kohta.

Veelgi enam, kuigi fluoksetiini võib raseduse ajal kasutada, tuleb olla ettevaatlik, eriti raseduse hilises staadiumis või vahetult enne sünnitust, sest vastusündinutel on kirjeldatud mõningaid teisi kõrvaltoimeid: ärrituvus, treemor, hüpotoonia, pidev nutmine, raskused imemisel või magamisel. Need sümptomid võivad viidata kas serotoninergilistele toimetele või ärajätunähtudele. Nende sümptomite tekkimise aeg ja kestus võivad olla seotud fluoksetiini ja selle aktiivse metaboliidi norfluoksetiini pikkade poolväärtusaegadega (fluoksetiinil 4...6 päeva, norfluoksetiinil 4...16 päeva).

Vaatlusandmed näitavad sünnitusjärgse hemorraagia kõrgenenud riski (vähem kui 2-kordne) pärast kokkupuudet SSRI-de/SNRI-dega kuu aja jooksul enne sünnitust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Imetamine On teada, et fluoksetiin ja selle aktiivne metaboliit norfluoksetiin erituvad rinnapiima. Rinnaga toidetavatel imikutel on kirjeldatud kõrvaltoimeid. Kui fluoksetiiniga ravimist peetakse vajalikuks, tuleb kaaluda imetamise katkestamist; kui aga rinnaga toitmist jätkatakse, tuleb kasutada fluoksetiini väikseimat toimivat annust. Fertiilsus Andmed loomade kohta on näidanud, et fluoksetiin võib mõjutada sperma kvaliteeti (vt lõik 5.3). Andmed inimeste kohta mõnede SSRI-de kasutamisel on näidanud, et toime sperma kvaliteedile on pöörduv. Mõju inimese viljakusele ei ole seni täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fluoksetiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ehkki tervetel vabatahtlikel ei ole ilmnenud fluoksetiinil psühhomotoorset võimekust kahjustavaid toimeid, võib iga psühhoaktiivne ravim kahjustada otsustusvõimet või oskusi. Patsientidele tuleb soovitada vältida autojuhtimist või ohtlike masinate käsitsemist, kuni nad on kindlad, et nende tegutsemisvõime ei ole häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte Fluoksetiiniga ravitud patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed peavalu, iiveldus, unetus, väsimus ja kõhulahtisus. Kõrvaltoimete tugevus ja esinemissagedus võivad ravi jätkudes väheneda ja üldjuhul ei põhjusta ravi katkestamist.

b) Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on loetletud täiskasvanutel ja lastel fluoksetiini raviga täheldatud kõrvaltoimed. Mõned nendest kõrvaltoimetest on sarnased ka teiste SSRI-de kasutamisel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on arvutatud täiskasvanutel tehtud kliiniliste uuringute (n = 9297) andmete ja spontaansete kõrvaltoimeteatiste alusel.

Esinemissageduste määratlus: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Endokriinsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired Vähenenud Hüponatreemia söögiisu1 Psühhiaatrilised häired Insomnia2 Ärevus Depersonalisatsioon Hüpomania Närvilisus Kõrgendatud Mania Rahutus meeleolu Hallutsinatsioonid Pinge Eufooriline meeleolu Agiteeritus Vähenenud libiido3 Häirunud mõtlemine Paanikahood Unehäired Häirunud orgasmid5 Segasus Ebatavalised Bruksism Düsfeemia unenäod4 Suitsiidimõtted ja - Agressiivsus Närvisüsteemi häired

Peavalu Tähelepanuhäired Psühhomotoorne Krambid Pearinglus hüperaktiivsus Akatiisia Düsgeusia Düskineesia Bukoglossaalne Letargia Ataksia sündroom Somnolentsus7 Tasakaaluhäired Serotoniini- Treemor Müokloonus sündroom

Silma kahjustused Ähmane nägemine Müdriaas Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Palpitatsioonid Ventrikulaarne Pikenenud QT arütmia, sh torsade EKG-l de pointes Vaskulaarsed häired Nahaõhetus8 Hüpotensioon Vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Haigutamine Düspnoe Farüngiit Seedetrakti häired Kõhulahtisus Oksendamine Düsfaagia Söögitoru valu Iiveldus Düspepsia Seedetrakti Suukuivus verejooks10 Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve11 Alopeetsia Angioödeem Urtikaaria Kalduvus Ekhümoos Pruritus hematoomide Fotosensitiivsus- Hüperhidroos tekkeks reaktsioon Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Lihastõmblused Müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage urineerimine12 Düsuuria Kusepeetus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Günekoloogiline Seksuaalfunktsiooni Galaktorröa Sünnitusjärgne verejooks13 häired Hüper- hemorraagia15 Erektsioonihäired prolaktineemia Ejakulatsiooni- Priapism häired14 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus16 Närviline Üldine halb Limaskestade enesetunne enesetunne veritsemine Külmavärinad Ebatavaline Uuringud Vähenenud Transaminaaside kehakaal sisalduse 1 Sealhulgas anoreksia. 2 Sealhulgas varane ärkamine, uinumisraskused, öised ärkamised. 3 Sealhulgas libiido kadumine. 4 Sealhulgas õudusunenäod. 5 Sealhulgas anorgasmia. 6 Sealhulgas lõpule viidud suitsiid, suitsidaalne depressioon, tahtlik enesevigastamine, enesevigastusmõtted, suitsidaalne käitumine, suitsiidimõtted, suitsiidikatse, morbiidsed mõtted, enesevigastamine. Need sümptomid võivad olla haigusest tingitud. 7 Sealhulgas hüpersomnia, sedatsioon. 8 Sealhulgas kuumahood. 9 Sealhulgas atelektaasid, interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit. 10 Sealhulgas kõige sagedamini igemete veritsemine, veriokse, veriroe, pärakuverejooks, verine kõhulahtisus, meleena ja maohaavandi verejooks. 11 Sealhulgas erüteem, eksfoliatiivne lööve, kuumalööve, lööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosne lööve, makulo-papuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve, vesikulaarne lööve, erüteem naba piirkonnas. 12 Sealhulgas pollakisuuria. 13 Sealhulgas emakakaela verejooks, emaka funktsiooni häired, emaka veritsus, verejooks suguelundeist, menometrorraagia, menorraagia, metrorraagia, polümenorröa, postmenopausaalne verejooks, emakaverejooks, tupeverejooks. 14 Sealhulgas ejakulatsiooni puudumine, ejakulatsioonihäired, enneaegne ejakulatsioon, hilinenud ejakulatsioon, retrograadne ejakulatsioon. 15 Sellest kõrvaltoimest on teatatud SSRI/SNRI rühma ravimite puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.6). 16 Sealhulgas asteenia.

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine: ravi ajal fluoksetiiniga või varsti pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Luumurrud: epidemioloogilised uuringud, mis on peamiselt viidud läbi 50-aastastel ja vanematel patsientidel, näitavad, et SSRI-sid ja TTA-sid saavatel patsientidel on suurenenud risk luumurdude tekkeks. Selle põhjuseks olev mehhanism on teadmata. Fluoksetiini võtmise katkestamisel ilmnevad ärajätunähud Fluoksetiini võtmise lõpetamisel tekivad harilikult ärajätunähud. Kõige sagedasemad nähud on pearinglus, tundlikkusehäired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja pingelised

unenäod), asteenia, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor ja peavalu. Üldiselt on need nähud kerged kuni mõõdukad ja iseenesest mööduvad. Mõnedel patsientidel võivad need siiski olla raskemad ja/või kesta kauem (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav, kui ravi fluoksetiiniga ei ole enam vajalik, katkestada kasutamine annuse järkjärgulise vähendamise teel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

d) Lapsed (vt lõigud 4.4 ja 5.1) Allpool on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida on täheldatud eelkõige selles patsientide rühmas või mille esinemissagedus lastel erineb. Sageduse määramisel on lähtutud lastel läbiviidud kliiniliste uuringute andmetest (n = 610).

Kliinilistes uuringutes täheldati antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel sageli ja platseeborühmaga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja enesetapumõtted), vaenulikkust (kirjeldati viha, ärrituvust, agressiivsust, agiteeritust, aktivatsioonisündroomi); maniakaalseid reaktsioone, sealhulgas maniat ja hüpomaniat (ilma eelnevate sarnaste episoodideta patsientidel) ja ninaverejookse.

Kliinilise kasutamise käigus on kirjeldatud üksikjuhtudel ka kasvupeetust (vt ka lõik 5.1).

Lastega tehtud kliinilistes uuringutes on fluoksetiini raviga kaasnenud aluselise fosfataasi sisalduse vähenemist.

Kliinilise kasutamise käigus lastel on kirjeldatud üksikuid kõrvaltoimete juhte, mis võivad osutada suguküpsuse hilinemisele või seksuaalfunktsiooni häirele (vt ka lõik 5.3).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Ainult fluoksetiinist põhjustatud üleannustamise juhud kulgevad tavaliselt kergelt. Üleannustamise sümptomid on iiveldus, oksendamine, krambid, kardiovaskulaarsed häired alates asümptomaatilisest arütmiast (sealhulgas nodaalne rütm ja ventrikulaarsed arütmiad) või QTc pikenemisele omased muutused EKG-s kuni südameseiskuseni (sealhulgas väga harvad torsade de pointes’i tüüpi rütmihäire juhud), pulmonaalsed häired ja KNS-i seisundi muutused, mis võivad ulatuda erutusest kuni koomani. Ainult fluoksetiinist põhjustatud üleannustamisest tulenevad surmajuhtumeid on esinenud äärmiselt harva. Ravi Soovitatakse jälgida südametegevust ning teisi elutähtsaid näitajaid koos üldiste sümptomaatiliste ja toetavate meetmetega. Ei ole teada ühtki spetsiifilist antidooti.

Diureesi forsseerimisest, dialüüsist, hemoperfusioonist ja verevahetusest ei ole tõenäoliselt kasu. Aktiveeritud süsi, mida võib kasutada koos sorbitooliga, võib olla sama efektiivne või efektiivsem kui oksendamise esilekutsumine või maoloputus. Üleannustamise korral tuleb arvestada ka võimalusega, et manustatud on koos mitmeid ravimeid. Liiga suure koguse tritsüklilist antidepressanti manustanud patsiente, kes võtavad või on hiljuti võtnud ka fluoksetiini, tuleb võib-olla pikemat aega hoolikalt meditsiiniliselt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid; ATC-kood: N06AB03.

Fluoksetiin on selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitor ja sellel põhineb tõenäoliselt ka tema toimemehhanism. Fluoksetiinil ei ole peaaegu mingit afiinsust teiste retseptorite, nagu alfa-1-, alfa-2- ja beeta-adrenergiliste, serotoninergiliste, dopaminergiliste, histaminergiliste (H1), muskariini ega GABA retseptorite suhtes.

Depressioon: depressiooniga patsientidel on läbi viidud kliinilised uuringud, milles on võrreldud platseebot ja toimeainet saanud ravirühmi. Mõõtmine Hamiltoni depressiooni hindamisskaala (HAM- D) abil näitas, et fluoksetiin on platseebost märkimisväärselt tõhusam. Nendes uuringutes kutsus fluoksetiin esile tunduvalt suuremal määral ravivastuseid (määratletud kui HAM-D skoori 50% vähenemine) ja remissioone võrreldes platseeboga.

Ravivastuse sõltuvus annusest: depressiooniga patsientidel läbiviidud fikseeritud annusega uuringud näitasid ühtlast annuse-ravivastuse kõverat, mis välistab oletuse, et soovituslikest suuremad annused on tõhusamad. Siiski on kliiniline kogemus näidanud, et annuse suuremaks tiitrimisest võib mõnede patsientide puhul kasu olla.

Obsessiiv-kompulsiivne häire: lühiajalised uuringud (alla 24 nädala) näitasid, et fluoksetiin on palju efektiivsem kui platseebo. Ravitoime ilmnes annusega 20 mg ööpäevas, kuid suuremate annuste (40 mg või 60 mg ööpäevas) korral oli ravivastus parem. Pikaajalistes uuringutes (kolme lühiajalise uuringu pikendatud faas ja ägenemise ennetamise uuring) ei ole tõhusust tõestatud.

Bulimia nervosa: DSM-III-R-i bulimia nervosa kriteeriumile vastavate ambulatoorsete patsientidega läbiviidud lühiajalistes uuringutes ilmnes, et fluoksetiini annused 60 mg ööpäevas olid söömis- ja oksendamishoogude vähendamise osas tunduvalt tõhusamad kui platseebo. Pikaajalise tõhususe kohta siiski järeldusi teha ei saa.

DSM-IV järgi premenstruaalse meeleoluhäire (PMMH) diagnostilisele kriteeriumile vastavate patsientidega on läbi viidud kaks platseebokontrolliga uuringut. Nendesse kaasati patsiendid, kellel esinesid sedavõrd rasked sümptomid, et need häirisid sotsiaalset ja kutsealast tegevust ning inimestevahelisi suhteid. Suukaudseid kontratseptiive kasutavaid patsiente uuringusse ei võetud. Esimeses uuringus, milles manustati kuue menstruaaltsükli vältel pidevalt 20 mg fluoksetiini ööpäevas, täheldati paranemist tõhususe esmaste näitajate (ärrituvus, ärevus ja düsfooria) osas. Teises uuringus, milles manustati annuseid vahelduvalt ainult luteaalfaaside vältel (20 mg ööpäevas 14 päeva jooksul) kolme menstruaaltsükli vältel, täheldati paranemist tõhususe esmaste näitajate (Daily Record of Severity of Problemsi skoor) osas. Lõplikke järeldusi ravi kestuse ja tõhususe kohta nende uuringute alusel siiski teha ei saa. Depressioon (lapsed ja noorukid): 8-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel on läbi viidud platseebokontrolliga uuringuid. Kahes lühiajalises keskses uuringus on näidatud, et annuses 20 mg on fluoksetiin platseebost tunduvalt tõhusam, mida mõõdeti CDRS-R-i (Childhood Depression Rating Scale-Revised) koguskooridega ja CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) skooriga. Mõlemas uuringus vastasid patsiendid mõõduka kuni raske depressiivse häire (MDD) kriteeriumitele (DSM-III või DSM-IV) kolmel erineval seisundi hindamisel, mille viisid läbi praktiseerivad lastepsühhiaatrid. Fluoksetiini uuringutes võis tõhusus sõltuda patsientide valikulisest kaasamisest (need, kes ei olnud 3...5-nädalase ajavahemiku jooksul spontaanselt paranenud ja kellel depressioon püsis ka osutatud suure tähelepanu tingimustes). Kauem kui 9 nädalat kestva ravi tõhususe ja ohutuse kohta ei ole piisavalt andmeid. Üldiselt oli fluoksetiini tõhusus tagasihoidlik. Ravivastuste määras (CDRS-R-i skoori 30%-lise langusena määratletud esmane tulemusnäitaja) ilmnes statistiliselt oluline erinevus ühes kahest kesksest uuringust (58% fluoksetiinil vs 32% platseebol; p = 0,013 ja 65% fluoksetiinil vs 54% platseebol; p = 0,093). Nendes kahes uuringus oli CDRS-R-i keskmine absoluutne muutus algväärtuselt lõppväärtuseni 20 fluoksetiinil vs 11 platseebol, p = 0,002; ja 22 fluoksetiinil vs 15 platseebol, p < 0,001.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub fluoksetiin seedetraktist hästi. Toit ei mõjuta biosaadavust.

Jaotumine Fluoksetiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (ligikaudu 95%) ja jaotub laialdaselt (jaotusruumala: 20...40 l/kg). Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub mitmenädalase manustamise järel. Tasakaalukontsentratsioon pikaajalise manustamise järel on samasugune nagu pärast 4...5- nädalast manustamist.

Metabolism Fluoksetiinil on mittelineaarne farmakokineetiline profiil, mida mõjutab esmane maksapassaaž. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub üldjuhul 6...8 tundi pärast manustamist. Fluoksetiini metaboliseeritakse ulatuslikult polümorfse ensüümi CYP2D6 abil. Fluoksetiin metaboliseeritakse peamiselt maksas desmetüülimise teel aktiivseks metaboliidiks norfluoksetiin (desmetüülfluoksetiin).

Eritumine Fluoksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 4...6 päeva ja norfluoksetiinil 4...16 päeva. Pikkade poolväärtusaegade tõttu püsib ravim organismis 5...6 nädalat pärast kasutamise lõpetamist. Eritumine toimub peamiselt neerude kaudu (ligikaudu 60%). Fluoksetiin eritub rinnapiima.

Riskirühmad

Eakad Tervetel eakatel patsientidel on farmakokineetilised parameetrid samasugused kui noorematel.

Lapsed ja noorukid Lastel on fluoksetiini keskmine kontsentratsioon ligikaudu 2 korda kõrgem kui noorukitel ja norfluoksetiini kontsentratsioon on keskmiselt 1,5 korda kõrgem. Plasma tasakaalukontsentratsioon sõltub kehakaalust ja on kõrgem väiksema kehakaaluga lastel (vt lõik 4.2). Nagu täiskasvanutelgi, kuhjuvad fluoksetiin ja norfluoksetiin ulatuslikult pärast mitmekordset suukaudset manustamist; tasakaalukontsentratsioon saavutatakse pärast 3...4-nädalast igapäevast manustamist.

Maksapuudulikkus Maksapuudulikkuse (alkohoolne maksatsirroos) korral on fluoksetiini ja norfluoksetiini poolväärtusajad pikenenud vastavalt 7 ja 12 päevani. Kaaluda tuleb väiksemat või harvemini manustatavat annust.

Neerupuudulikkus Pärast fluoksetiini ühekordse annuse manustamist ei erinenud kerge, mõõduka ega täieliku (anuuria) neerupuudulikkusega patsientidel farmakokineetilised näitajad võrreldes tervete vabatahtlikega. Siiski võib pärast korduvat manustamist täheldada plasma kõrgemat tasakaalukontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

In vitro katsetest ega loomkatsetest ei ole saadud tõendeid kartsinogeensuse ega mutageensuse kohta.

Uuringud täiskasvanud loomadega Teise põlvkonna rottide reproduktiivsusuuringus ei põhjustanud fluoksetiin kõrvaltoimeid rottide paaritumisele ega viljakusele, ei olnud teratogeenne ja ei mõjutanud järglaste kasvu, arengut ega reproduktiivsust. Kontsentratsioonid toidus tagasid annused, mis olid ligikaudu ekvivalentsed 1,5 mg, 3,9 mg ja 9,7 mg fluoksetiiniga kg kehakaalu kohta. Isastel hiirtel, kellele manustati 3 kuu jooksul iga päev toiduga fluoksetiini, mis oli ligikaudu ekvivalentne annusega 31 mg/kg, täheldati munandite kaalu vähenemist ja hüpospermatogeneesi. Kuid see annus ületas maksimaalset talutavat annust (MTA), sest täheldati märkimisväärseid toksilisuse ilminguid.

CD-rottidel läbiviidud juveniilse toksikoloogia uuringus põhjustas fluoksetiinvesinikkloriidi manustamine annuses 30 mg/kg ööpäevas 21.-st kuni 90. sünnijärgse päevani testiste pöördumatut degeneratsiooni ja nekroosi, munandimanuste epiteeli vakuolisatsiooni ning emasloomade

reproduktiivtrakti ebaküpsust ja inaktiivsust ning viljakuse vähenemist. Seksuaalse küpsemise hilinemine esines isas- (10 ja 30 mg/kg ööpäevas) ja emasloomadel (30 mg/kg ööpäevas). Nende leidude olulisus inimestel ei ole teada. Rottidel, kellele manustati 30 mg/kg, esines võrreldes kontrollrühmaga ka reieluu lühenemist ning skeletilihaste degeneratsiooni, nekroosi ja regeneratsiooni. Annustega 10 mg/kg ööpäevas saavutati loomadel plasmakontsentratsioonid, mis olid ligikaudu 0,8…8,8 korda (fluoksetiinil) ja 3,6…23,2 korda (norfluoksetiinil) kõrgemad tavaliselt lapspatsientidel täheldatavatest. Annusega 3 mg/kg ööpäevas olid loomadel plasmakontsentratsioonid ligikaudu 0,04…0,5 korda (fluoksetiinil) ja 0,3…2,1 korda (norfluoksetiinil) kõrgemad tavaliselt lapspatsientidel tekkivatest.

Juveniilsete hiirtega läbiviidud uuring on näidanud, et serotoniini transporteri pärssimine takistab luu juurdekasvu. Kliinilised leiud kinnitavad seda. Sellise toime pöörduvust ei ole kindlaks tehtud.

Juveniilsete hiirtega läbiviidud teine uuring (ravi kestis 4.-st 21. sünnijärgse päevani) näitas, et serotoniini transporteri pärssimisel oli hiirte käitumisele pikaajaline toime. Selle toime pöörduvuse kohta andmed puuduvad. Sellise leiu kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E 171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E 172) Indigokarmiinalumiiniumlakk (E 132) Must raudoksiid (E 172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 20, 30, 60 ja 100 tabletti blisterpakendis (PVC/Al).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vitabalans Oy Varastokatu 7-9 FI-13500 Hämeenlinna Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

747411

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.06.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2021