Forane - inhalatsiooniaur, vedelik

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Forane, 99,9% w/w inhalatsiooniaur, vedelik

Isofluraan

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Käesolevas infolehes on kokku võetud Forane kohta praegu olemasolev informatsioon.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või anestesioloogiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või anestesioloogiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Forane ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Forane kasutamist
3. Kuidas teile Forane’t manustatakse
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Forane’t säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Forane ja milleks seda kasutatakse

Forane kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse üldanesteetikumideks. Need toimivad sel teel, et pärsivad ajutiselt organismi kesknärvisüsteemi aktiivsust. See põhjustab keha tundlikkuse täieliku kadumise, sh teadvuskao, mis võimaldab teostada kirurgilisi operatsioone ilma valu või kannatuseta. Kui Forane’t kasutatakse hambaravis, tuleb protseduur läbi viia haiglas või päevakirurgia keskuses. Forane on selge värvitu vedelik, mis pärast spetsiaalsesse anesteesiaaparaati (vaporisaatorisse) lisamist muutub gaasiks. See seguneb hapnikuga, mida te hakkate sisse hingama.

Sisse hingamise (inhaleerimise) järel kutsub Forane täiskasvanutel ja lastel esile sügava ja kestva valuvaba une (üldanesteesia).

Mida on vaja teada enne Forane kasutamist

Ärge kasutage Forane’t:

• kui olete isofluraani, teiste halogeenitud anesteetikumide või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on teadaolev või kahtlustatav geneetiline eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkeks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Forane kasutamist pidage nõu oma arstiga.

Rääkige oma arstile, kirurgile või anestesioloogile:

• kui te võtate praegu mingeid ravimeid.
• kui olete isofluraani või mõne muu anesteetikumi suhtes allergiline.
• kui teil või mõnel teie perekonnaliikmel on operatsiooni ajal esinenud kiire kehatemperatuuri tõus (seisund, mida nimetatakse maliigseks hüpertermiaks).
• Rääkige oma arstile, kui te olete varem saanud üldanesteesiat, eriti kui see toimus viimase 3 kuu jooksul.
• kui teil esinevad muud, operatsiooniga mitteseotud haigused, nt tugevad peavalud, iiveldus, oksendamine või seisund, mis mõjutab teie keha lihaseid (neuromuskulaarne haigus, nt Duchenne’i lihasdüstroofia) või hingamislihaseid.
• kui te olete rase, võite olla rase või toidate last rinnaga.
• kui teil on esinenud QT intervalli pikenemine (spetsiifilise ajavahemiku pikenemine EKGl) või torsade de pointes (erilist tüüpi südame rütmihäire).
• kui teil on mitokondriaalne haigus. See on kaasasündinud häire, mis võib mõjutada südame, aju ning neerude teatud rakke. Isofluraani manustamisel on sellise haiguse korral suurem risk kõrvaltoimete tekkeks.

Muud ravimid ja Forane

Teatage oma arstile, kirurgile või anestesioloogile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud vererõhuravimeid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks või kaltsiumikanali blokaatoriteks, ilma retseptita ostetud ravimeid, teatud ravimeid, mis stimuleerivad kehafunktsioone, nt adrenaliin ja noradrenaliin, psüühikahäirete ravimeid, mida nimetatakse mitteselektiivseteks MAO inhibiitoriteks, amfetamiine ja nende sarnaseid ravimeid, tuju tõstvaid ravimeid, sh efedriin, söögiisu vähendavaid ravimeid, isoniasiidi, opioide, ärevusevastaseid ravimeid, nt bensodiasepiinid, lihaslõõgasteid, suktsinüülkoliini ja alkoholi.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Sarnaselt teiste inhaleeritavate anesteetikumidega võib ka Forane sünnitusabi anesteesia ajal põhjustada emakaverejooksu.

Imetamine

Ei ole teada, kas isofluraan eritub rinnapiima või mitte. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, tuleb olla eriliselt ettevaatlik, kui te toidate rinnaga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Te ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega seni, kuni teie arst ütleb, et te seda teha võite. Teie võime juhtida autot või töötada masinatega võib mõne aja vältel peale Forane manustamist olla halvenenud.

Kuidas teile Forane’t manustatakse

Forane’t manustab teile ALATI anestesioloog. Ta otsustab sõltuvalt teie vanusest, kehakaalust ja eesoleva operatsiooni tüübist, kui suur annus teile manustatakse.

Forane’l on terav lõhn, mis on päris normaalne ja see paneb teid kiiresti magama. Isofluraani manustamise ajal peab teie laps olema hoolika jälgimise all.

Une esilekutsumine anesteesia alguses

Väga üksikutel juhtudel palutakse teil hingata Forane’t läbi maski. Tavaliselt saate te süstena mõnda muud anesteetikumi, mis paneb teid magama enne, kui teile manustatakse Forane’t.

Isofluraani ei ole soovitatav kasutada imikutel ja lastel une indutseerimiseks anesteesia alguses.

Enne anesteesiat manustatavad ravimid

Anestesist võib otsustada anda teie lapsele ravimeid, mille toime on vastupidine võimalikule hingamise ja südame löögisageduse pärssimisele, mis võivad esineda isofluraani kasutamisel.

Une säilitamine anesteesia jooksul

Operatsiooni jooksul lastakse teil anestesioloogi kontrolli all hingata läbi maski Forane’t.

Ärkamine pärast anesteesiat

Niipea kui anestesioloog on lõpetanud teile Forane inhaleerimise, ärkate te mõne minuti jooksul.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Need võivad tekkida nii operatsiooni ajal kui pärast seda. Kõigi kõrvaltoimetega, mis võivad tekkida operatsiooni ajal, tegeleb vastavalt vajadusele teie arst.

Kui teil esineb pärast operatsiooni ebatavalisi või ootamatuid sümptomeid, rääkige sellest OTSEKOHE oma arstile või anestesioloogile.

KÕRVALTOIMED JA NENDE ESINEMISSAGEDUS, kui see on teada: Anesteesia ajal:

Võivad esineda madal vererõhk (hüpotensioon), nõrk pinnapealne hingamine (hingamise pärssimine), kehatemperatuuri tõus (maliigne hüpertermia, mis mõnel juhul lõppes surmaga) või ebaregulaarne südame löögisagedus. Potentsiaalselt tõsised kõrvaltoimed on hüperkaleemia, kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine seerumis ja müoglobinuuria.

Inhaleeritavate üldanesteetikumide, sh isofluraani kasutamisel on esinenud südameseiskust, aeglustunud südame löögisagedust (bradükardia) ja kiirenenud südame löögisagedust (tahhükardia).

Teatatud on torsade de pointes’ga (erilist tüüpi südamerütmi häire) seotud QT intervalli pikenemisest (spetsiifilise ajavahemiku pikenemine EKG-l), mis erandjuhtudel on lõppenud surmaga.

Anesteesia sissejuhatamise ajal võivad süljevool ning kõri ja suu limasekretsioon suureneda, mis võivad põhjustada köhimist. Lenduvate inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel on teatatud hingamisteede ahenemisest kopsudes (bronhospasm) ja häälepaelte krambist (larüngospasm), mille põhjuseks oli hingamisteede ärritus.

Võib tekkida maksakahjustus, mis väga harvadel juhtudel võib lõppeda surmaga. Maksakahjustuse võimalus võib olla suurem, kui teile on eelnevalt manustatud sama tüüpi anesteetikumi (halogeenitud süsivesinikanesteetikumi), eriti kui sellest on möödas vähem kui 3 kuud.

Anesteesia ajal ja järel võib suureneda vere fluoriidisisaldus, mis on tingitud isofluraani lagundamisest organismis. Usutavasti ei ole see tase kahjulik ning langeb peagi tagasi normaalseks. Samuti on täheldatud vere valgeliblede arvu suurenemist.

Harva on teatatud nahareaktsioonidest (dermatiidist), lööbest, hingeldusest (düspnoest), vilisevast hingamisest, ebamugavustundest rinnus, näo paistetusest või rasketest allergilistest (anafülaktilistest) reaktsioonidest, eriti seoses inhaleeritava anesteetikumi, sh Forane pikaajalise manustamisega.

Teatatud on ka järgmistest kõrvaltoimetest: karboksühemoglobiini sisalduse (süsinikdioksiidi kogus veres) suurenemine, kõrvalekalded elektroentsefalogrammil (meetod epilepsia määramiseks), krambid ja emakaverejooks.

Pärast anesteesiat:

Teadvusele tulles võib teil esineda külmavärinaid, iiveldust, oksendamist, soolesulgust, erutust, ärritatust, deliiriumi ja segasusseisundit.

Inhalatsioonianesteetikumide kasutamist on harva seostatud seerumi kaaliumitaseme tõusuga, mis on postoperatiivsel perioodil põhjustanud südame rütmihäireid ja pediaatriliste patsientide surma. Teatatud on ka skeletilihaste ägedast kahjustusest. Kõrvalekalded laboratoorsetes testides võivad samuti esineda vere kreatiinkinaasi ja uriini müoglobiini määramisel. Teadaoleva või oletatava neuromuskulaarse haigusega patsiendid, eriti Duchenne lihasdüstroofiaga, on tõenäoliselt rohkem mõjutatud.

Muude kõrvaltoimete hulka kuuluvad: veresuhkru taseme tõus, bilirubiini (maksas tekkiv ühend) ja kreatiniini (mõõdetakse neerufunktsiooni hindamiseks) sisalduse suurenemine veres, uurea (mõõdetakse neerufunktsiooni hindamiseks) sisalduse vähenemine veres, kolesterooli ja alkaalse fosfataasi sisalduse vähenemine veres, lühiajaline valgevereliblede hulga suurenemine.

Forane võib põhjustada muutusi teie mõtlemises 2…4 päeva jooksul pärast anesteesiat. Väikesed meeleolumuutused ja muud sümptomid võivad püsida kuni 6 päeva.

Kui teil või teie lapsel tekib pärast operatsiooni mis tahes ootamatuid või ebatavalisi sümptomeid, teatage sellest OTSEKOHE oma arstile või anestesistile.

Kõige sagedamini on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• Kopsude ja hingamisteede spasm, mis põhjustab hingamisraskust
• Veresuhkru või kaaliumi taseme tõus. Harvade teadete alusel on lastel vahetult pärast operatsiooni esinenud südame rütmihäireid (arütmiaid) ja surmajuhte, millel oli seos inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisega.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, anestesioloogi või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Forane’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil sildil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Forane sisaldab

• Toimeaine on isofluraan (mitte vähem kui 99,9%).
• Abiained puuduvad.

Kuidas Forane välja näeb ja pakendi sisu

Forane, 99,9% w/w inhalatsiooniaur, vedelik, on saadaval 100 ml ümaras merevaikkollases klaaspudelis, mis on suletud alumiiniumist avamiskindla “ROPP”-korgiga, mille on polüetüleenist kontuur ja tiivaga krae (üle korgi ja pudelikaela).

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4UB Ühendkuningriik

Tootja

Aesica Queenborough Limited Queenborough, Kent ME11 5EL Ühendkuningriik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Rävala pst 4

10143 Tallinn

Tel: + 372 623 1011

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2017.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni (MAC) väärtused Forane jaoks on erinevates vanuserühmades erinevad. Allpool toodud tabelis on esitatud keskmised MAC väärtused erinevates vanuserühmades.

TÄISKASVANUD*

Premedikatsioon: Premedikatsiooniks kasutatavad ravimid tuleb valida igale patsiendile individuaalselt, pidades sealjuures meeles Forane pärssivat toimet hingamistegevusele. Antikolinergiliste ravimite kasutamine on valikuvõimalus, kuid võib olla soovitatav inhalatsiooni sissejuhatamisel lastel.

Anesteesia sissejuhatus: Forane’t sisaldava gaasisegu inhalatsioonile eelneb tavaliselt lühitoimelise barbituraadi või muu intravenoosse anesteesia induktsiooniks kasutatava preparaadi manustamine. Alternatiivina võib kasutada Forane’t koos hapniku või hapniku-dilämmastikoksiidi seguga.

Anesteesia sissejuhatust Forane’ga on soovitatav alustada kontsentratsioonist 0,5%. Kirurgilisteks manipulatsioonideks vajalik anesteesia saavutatakse kontsentratsioonide 1,5...3,0% juures harilikult 7...10 minutiga.

Anesteesia sissejuhatus lastel

Isofluraani ei ole soovitatav kasutada inhaleeritava induktsiooniainena imikutel ja lastel neil esineva köha, hingamispeetuse, desaturatsiooni, sekretsiooni suurenemise ja larüngospasmi tõttu (vt lõik 4.4).

Anesteesia säilitamine: Kirurgilise anesteesia taset on võimalik säilitada Forane ja hapniku/dilämmastikoksiidi 1,0...2,5% segu manustamisega. Forane kasutamisel ainult koos hapnikuga võib olla vajalik lisada gaasisegule täiendavalt 0,5...1,0% Forane’t.

Keisrilõike korral on anesteesia säilitamiseks sobiv 0,5...0,75% Forane’t koos hapniku/dilämmastikoksiidi gaasiseguga.

Arteriaalse vererõhu tasemed on anesteesia säilitamise ajal pöördvõrdeliselt seotud Forane alveolaarkontsentratsiooniga, eeldusel, et teised segavad tegurid puuduvad. Sügava anesteesia ajal võib tekkida vererõhu liigne langus. Sellisel juhul tuleks vererõhu normaliseerimiseks vähendada Forane kontsentratsiooni sissehingatavas gaasisegus.

Eakad patsiendid: Sarnaselt teistele anesteetikumidele tuleb vanematel patsientidel kirurgilise anesteesia säilitamiseks Forane’t kasutada väiksemates kontsentratsioonides. Vt ülalpool toodud tabelit MAC väärtuste vanussõltuvuse kohta.

Üleannustamine: Täheldatud on vererõhu langust ja hingamisprobleeme. Soovitatav on vererõhu ja hingamistegevuse hoolikas jälgimine. Ravi võib olla vajalik sügavast anesteesiast tingitud madala vererõhu ja hingamisprobleemide korrigeerimiseks.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Mittesoovitatavad kombinatsioonid:

Suktsinüülkoliini ja inhalatsioonianesteetikumide samaaegset kasutamist on seostatud harvaesineva kaaliumi taseme tõusuga seerumis, mis põhjustas lastel operatsioonijärgseid südamearütmiaid ja surmajuhtumeid.

Forane mõju all olles tuleb stimuleerivate ravimite, nt isoprenaliin, adrenaliin ja noradrenaliin, kasutamisel olla ettevaatlik võimalike tõsiste südame rütmihäirete tekkeriski tõttu.

Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid: tõsise kõrge vererõhu tekkerisk operatsiooni ajal. Ravi tuleb lõpetada 15 päeva enne operatsiooni.

Ravimid ja ühendid, mis suurendavad tsütokroom P450 isoensüümi CYP2E1 aktiivsust, nt isoniasiid ja alkohol, võivad suurendada isofluraani metabolismi ja põhjustada fluoriidi kontsentratsioonide märkimisväärset suurenemist plasmas. Isofluraani ja isoniasiidi kasutamine võib suurendada maksatoksiliste toimete tugevnemise riski.

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on nõutav ettevaatus:

Amfetamiinid ja nende sarnased ravimid, meeleolu tõstvad ravimid, söögiisu vähendavad ravimid, efedriin: tõsise kõrge vererõhu tekkerisk operatsiooni ajal. Ideaaljuhul tuleb nende ravimite võtmine lõpetada mitu päeva enne operatsiooni.

Adrenaliin, mida süstitakse naha alla või igemesse, kuna esineb risk tõsise ebanormaalse südamerütmi tekkeks suurenenud südame löögisageduse tõttu.

Vererõhuravimid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks, võivad mõjutada tavapäraseid kehareaktsioone, mis kontrollivad südame löögisagedust.

Vererõhuravimid, mida nimetatakse kaltsiumikanali blokaatoriteks: need ravimid võivad põhjustada tõsise vererõhu languse, kui neid kasutatakse samaaegselt koos Forane’ga.

Opioidid, ärevusevastased ravimid (nt bensodiasepiinid) võivad põhjustada hingamisprobleeme, mistõttu tuleb nende Forane’ga samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik.

Forane tugevdab märkimisväärselt lihaslõõgastite toimet. Neostigmiiniks nimetatav ravim omab toimet teatud lihaslõõgastitele, kuid sellel puudub toime Forane’le.

Vererõhuravimid, mida nimetatakse beetablokaatoriteks ja kaltsiumikanali blokaatoriteks vähendavad südame liikumist ning seetõttu suurendavad Forane võimalikku mõju südame liikumisele. Vererõhu ja südamerütmi hoolikas jälgimine on oluline.

Isofluraan tugevdab märkimisväärselt kõikide üldkasutatavate lihaslõõgastite toimet; kõige ulatuslikum on toime mittedepolariseerivate ainetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forane, 99,9% w/w inhalatsiooniaur, vedelik

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Isofluraan (Isofluranum) mitte vähem kui 99,9%.

RAVIMVORM

Inhalatsiooniaur, vedelik.

Isofluraan on veidi terava, eetritaolise lõhnaga inhalatsioonianesteetikum. Lisaaineid ega stabilisaatoreid ei ole kasutatud.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Üldanesteesia sissejuhatamine ja säilitamine.

Annustamine ja manustamisviis

Vajalik on kasutada spetsiaalselt isofluraanile kalibreeritud vaporisaatoreid, et ülekantava anesteetikumi kontsentratsiooni täpselt kontrollida.

Minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni (MAC) väärtused isofluraani jaoks on erinevates vanuserühmades erinevad. Allpool toodud tabelis on esitatud keskmised MAC väärtused erinevates vanuserühmades.

TÄISKASVANUD*

Premedikatsioon: Premedikatsiooniks kasutatavad ravimid tuleb valida igale patsiendile individuaalselt, pidades sealjuures meeles isofluraani pärssivat toimet hingamistegevusele. Antikolinergiliste ravimite kasutamine ei ole kohustuslik, kuid need on soovitatavad inhalatsiooni sissejuhatamisel lastel.

Anesteesia sissejuhatus: Isofluraani sisaldava gaasisegu inhalatsioonile eelneb tavaliselt lühitoimelise barbituraadi või muu intravenoosse anesteesia induktsiooniks kasutatava preparaadi manustamine. Alternatiivina võib kasutada isofluraani koos hapniku või hapniku-dilämmastikoksiidi seguga.

Anesteesia sissejuhatust isofluraaniga on soovitatav alustada kontsentratsioonist 0,5%. Kirurgilisteks manipulatsioonideks vajalik anesteesia saavutatakse kontsentratsioonide 1,5...3,0% juures harilikult 7...10 minutiga.

Anesteesia sissejuhatus lastel

Isofluraani ei ole soovitatav kasutada inhaleeritava induktsiooniainena imikutel ja lastel neil esineva köha, hingamispeetuse, desaturatsiooni, sekretsiooni suurenemise ja larüngospasmi tõttu (vt lõik 4.4).

Anesteesia säilitamine: Kirurgilise anesteesia taset on võimalik säilitada isofluraani ja hapniku/dilämmastikoksiidi 1,0...2,5% segu manustamisega. Isofluraani kasutamisel ainult koos hapnikuga võib olla vajalik lisada gaasisegule täiendavalt 0,5...1,0% isofluraani.

Keisrilõike korral on anesteesia säilitamiseks sobiv 0,5...0,75% isofluraani koos hapniku/dilämmastikoksiidi gaasiseguga.

Arteriaalse vererõhu tasemed on anesteesia säilitamise ajal pöördvõrdeliselt seotud isofluraani alveolaarkontsentratsiooniga, eeldusel, et teised segavad tegurid puuduvad. Sügava anesteesia ajal võib tekkida vererõhu liigne langus. Sellisel juhul tuleks vererõhu normaliseerimiseks vähendada isofluraani kontsentratsiooni sissehingatavas gaasisegus.

Eakad patsiendid: Sarnaselt teistele anesteetikumidele tuleb vanematel patsientidel kirurgilise anesteesia säilitamiseks isofluraani kasutada väiksemates kontsentratsioonides. Vt ülalpool toodud tabelit MAC väärtuste vanussõltuvuse kohta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste halogeenitud anesteetikumide suhtes või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev või kahtlustatav geneetiline eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkeks.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et ülekantava anesteetikumi kontsentratsiooni saaks õigesti kontrollida, tuleb kasutada spetsiaalselt isofluraanile kalibreeritud vaporisaatoreid. Anesteesia süvenedes langeb patsiendi vererõhk ja tugevneb hingamistegevuse depressioon.

Teatatud on QT-intervalli pikenemisest, mida seostatakse torsade de pointes’ga (erandjuhtudel fataalne). Isofluraani manustamisel QT-intervalli pikenemise riskigrupi patsientidele tuleb olla tähelepanelik.

Mitokondriaalsete haigustega patsientidele üldanesteetikumide, sh isofluraani manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks.

Sarnaselt teistele inhaleeritavatele ainetele omab ka isofluraan lõõgastavat toimet emakale, mistõttu esineb risk emakaverejooksu tekkeks. Isofluraani kasutamisel sünnitusabipatsientide anesteesiaks

tuleb lähtuda kliinilistest kaalutlustest. Sünnitusabioperatsioonide ajal tuleb kaaluda isofluraani väikseimate võimalike kontsentratsioonide kasutamist (palun vt lõik 4.6).

1. Üksikjuhtudel on fluoritud inhaleeritavate ühendite puhul (so desfluraan, enfluraan ja isofluraan) teatatud karboksühemoglobiini taseme tõusust. Normaalse niiskustasemega absorbentide juuresolekul ei teki kliiniliselt olulist süsinikmonooksiidi kontsentratsiooni. CO2 absorbentide tootjate juhiseid tuleb hoolikalt järgida.
2. Harvadel juhtudel on selle klassi üldanesteesia ravimite kasutamisel koos kuivanud CO2 absorbentidega (eriti nendega, mis sisaldavad kaaliumhüdroksiidi – nt Baralyme) teatatud ülemäärasest kuumusest, suitsust ja/või tulest anesteesiaaparaadis. Kui klinitsist kahtlustab, et CO2 absorbent võib olla ära kuivanud, tuleb see enne isofluraani manustamist asendada. Paljude CO2 absorbentide värvusindikaator ei pruugi kuivamise tulemusel vajalikul määral muutuda. Seetõttu ei tohi märkimisväärse värvuse muutuse vähesust võtta kui kinnitust adekvaatsest hüdratsioonist. CO2 absorbente tuleb rutiinselt vahetada vaatamata värvusindikaatori seisundile.

Üldine

Sarnaselt kõigile tugevatele anesteetikumidele tohib isofluraani manustada ainult anesteesia tegemiseks ette nähtud ja adekvaatse varustusega kohas isikute poolt, kes tunnevad ravimi farmakoloogilisi omadusi ja on saanud kvalifitseeritud väljaõppe ning omavad kogemust anesteseeritud patsiendiga toime tulemiseks.

Et isofluraani puhul võib anesteesia sügavus kergesti ja kiiresti muutuda, tohib kasutada ainult vaporisaatoreid, mille poolt ülekantava ravimi kogus on prognoositav piisava täpsusega või tehnikaid, mille puhul on võimalik jälgida kontsentratsioone sisse- ja väljahingatavas õhus. Hüpotensiooni ja hingamistegevuse pärssimise ulatus võivad viidata anesteesia sügavusele.

Kõrvaltoime teatistest nähtub, et isofluraan võib põhjustada maksakahjustust alates kergest mööduvast maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest kuni väga harva esineva fataalse maksanekroosini. Eelnev kokkupuude halogeenitud süsivesinikanesteetikumidega, eriti kui ajaline intervall on alla 3 kuu, võib suurendada maksakahjustuse tekkevõimalust. Tsirroos, viirushepatiit või muud olemasolevad maksahaigused võivad olla põhjuseks valida mõni muu, mittehalogeenitud anesteetikum.

Sõltumata kasutatavast anesteetikumist, on normaalse hemodünaamika säilitamine oluline, et vältida müokardi isheemia teket pärgarterite haigusega patsientidel.

Anesteesia sügavamal tasemel suurendab isofluraan märkimisväärselt ajuverevoolu. Võib tekkida mööduv seljaajuvedeliku rõhu tõus, mis on täielikult pöörduv hüperventileerimise abil.

Suurenenud intrakraniaalse rõhuga patsientidel tuleb isofluraani kasutada ettevaatusega. Sel juhul võib olla vajalik hüperventilatsioon.

Isofluraani kasutamist hüpovoleemilistel, hüpotensiivsetel ja nõrgestatud patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Nendel patsientidel on soovitatav kasutada isofluraani väiksemaid kontsentratsioone.

Isofluraan tugevdab märkimisväärselt kõikide üldkasutatavate lihaslõõgastite toimet; kõige ulatuslikum on toime mittedepolariseerivate ainetega.

Isofluraan võib põhjustada 2…4 anesteesiale järgneva päeva jooksul vähest intellektuaalse funktsiooni langust. Väikesed tujumuutused ja sümptomid võivad püsida kuni kuue päeva vältel pärast ravimi manustamist. Sellega peab arvestama, kui patsiendid jätkavad oma tavapäraseid päevatoimetusi, sh autojuhtimist või raskete masinatega töötamist (palun vt lõik 4.7).

Neuromuskulaarsete haigustega patsientidel (nt myasthenia gravis) on täheldatud neuromuskulaarse kurnatuse süvenemist. Neil patsientidel tuleb isofluraani kasutada ettevaatusega.

Kuna isofluraan võib põhjustada bronhospasmi, tuleb seda manustada ettevaatusega patsientidele, kellel võib areneda bronhokonstriktsioon (vt lõik 4.8).

Isofluraan võib põhjustada hingamistegevuse pärssimist, mis võib suureneda narkootilise premedikatsiooni puhul või teiste hingamistegevuse pärssimist põhjustavate ravimite kasutamisel. Hingamist peab jälgima ning vajadusel tuleb patsient viia abistatud hingamisele (vt lõik 4.8).

Anesteesia sissejuhatamise ajal võib suureneda süljevool ja trahheobronhiaalne sekretsioon, mis võib põhjustada larüngospasmi, eriti lastel (vt lõik 4.8).

Alla 2-aastased lapsed

Isofluraani kasutamisel väikelastel tuleb rakendada ettevaatust, kuna selles patsiendirühmas on kogemus piiratud.

Maliigne hüpertermia

1. Vastuvõtlikumatel indiviididel võib isofluraananesteesia kutsuda esile skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi: see võib viia suurenenud hapnikuvajaduseni ja kliinilise sündroomini, mida nimetatakse maliigseks hüpertermiaks. Sündroomiga kaasnevad mittespetsiifilised tunnused, nagu lihasrigiidsus, tahhükardia, tahhüpnoe, tsüanoos, arütmiad, ebastabiilne vererõhk. (Lisaks tuleb märkida, et paljud neist mittespetsiifilistest nähtudest võivad ilmneda koos pindmise anesteesia või ägeda hüpoksiaga jne). PaO2 ja pH võivad langeda ning võivad esineda hüperkaleemia ja leelise defitsiit.

Turuletulekujärgselt on teatatud maliigse hüpertermia juhtudest. Mõned neist juhtudest lõppesid surmaga.

Ravi hõlmab seisundit vallandavate ainete (nt isofluraani) manustamise lõpetamist ja dantroleennaatriumi intravenoosset manustamist ning toetava ravi rakendamist. Sellise ravi hulka kuuluvad kehatemperatuuri normaliseerimine, respiratoorne ja tsirkulatoorne tugi vastavalt vajadusele ning elektrolüütide-vedelike-happe-aluse tasakaalu taastamine (lisainfot patsiendi ravi kohta lugege ka intravenoosse dantroleennaatriumi ravimi omaduste kokkuvõttest). Hiljem võib tekkida neerupuudulikkus.

Perioperatiivne hüperkaleemia

Inhalatsioonianesteetikumide kasutamist on harva seostatud seerumi kaaliumitaseme tõusuga, mis on postoperatiivsel perioodil põhjustanud südame rütmihäireid ja pediaatriliste patsientide surma. Kõige rohkem on ohustatud nii latentse kui ka väljendunud neuromuskulaarse haigusega (eelkõige Duchenne’i lihasdüstroofiaga) patsiendid. Enamikku (kuid mitte kõiki) neist juhtudest on seostatud samaaegse suktsinüülkoliini kasutamisega. Nendel patsientidel täheldati ka vereseerumi kreatiniinkinaasi taseme märkimisväärset tõusu ning mõnedel juhtudel muutusi uriini koostises (müoglobinuuria). Vaatamata sarnasusele maliigse hüpertermiaga, ei esinenud neil patsientidel lihasrigiidsuse ega hüpermetaboolse seisundi nähte ega sümptomeid.

Soovitatav on varajane ja agressiivne sekkumine, mis hõlmab hüperkaleemia ning resistentsete rütmihäirete ravi, ning sellele järgnev seisundi hindamine latentse neuromuskulaarse haiguse puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittesoovitatavad kombinatsioonid:

Suktsinüülkoliini ja inhalatsioonianesteetikumide samaaegset kasutamist on seostatud harvaesineva kaaliumi taseme tõusuga seerumis, mis põhjustas lastel operatsioonijärgseid südamearütmiaid ja surmajuhtumeid.

Isofluraannarkoosi ajal tuleb olla ettevaatlik beeta-sümpatomimeetikumide, nt isoprenaliini ning alfa- ja beeta-sümpatomimeetikumide nagu adrenaliini ja noradrenaliini kasutamisel, sest esineb võimalik risk ventrikulaarse arütmia tekkeks.

Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid: Operatsiooniaegse kriisi oht. Üldjuhul on soovitatav lõpetada ravi 15 päeva enne operatsiooni.

CYP2E1 indutseerijad

Ravimid ja ühendid, mis suurendavad tsütokroom P450 isoensüümi CYP2E1 aktiivsust, nt isoniasiid ja alkohol, võivad suurendada isofluraani metabolismi ja põhjustada fluoriidi kontsentratsioonide märkimisväärset suurenemist plasmas. Isofluraani ja isoniasiidi kasutamine võib suurendada maksatoksiliste toimete tugevnemise riski.

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on nõutav ettevaatus:

Kaudse toimega sümpatomimeetikumid (amfetamiinid ja nende derivaadid, psühhostimulandid, söögiisu pärssijad, efedriin ja selle derivaadid): risk perioperatiivse hüpertensiooni tekkeks. Plaanilise operatsiooniga patsientidel tuleb ideaaljuhul ravi lõpetada mitu päeva enne operatsiooni.

Adrenaliin subkutaanseks või gingivaalseks süsteks: risk tõsise ventrikulaarse arütmia tekkeks suurenenud südame löögisageduse tõttu, kuigi südamelihase tundlikkus adrenaliini suhtes on isofluraani kasutamisel väiksem kui halotaani puhul.

Beetablokaatorid võivad kahjustada kardiovaskulaarseid kompensatsioonireaktsioone.

Kaltsiumikanali blokaatorid, eeskätt dihüdropüridiini derivaadid: kaltsiumikanali blokaatoritega ravitavatel patsientidel võib isofluraan põhjustada märkimisväärset hüpotensiooni.

Kaltsiumikanali blokaatorite samaaegsel kasutamisel inhaleeritavate anesteetikumidega tuleb rakendada ettevaatust, sest esineb risk liituva negatiivse inotroopse toime tekkeks.

Opioidide, bensodiasepiinide ja teiste sedatiivsete ainetega kaasneb hingamistegevuse pärssimine ning nende samaaegselt kasutamisel isofluraaniga tuleb rakendada ettevaatust.

Isofluraan tugevdab märkimisväärselt kõikide üldkasutatavate lihaslõõgastite toimet, kõige ulatuslikum on toime mittedepolariseerivate ainetega.

Neostigmiin omab toimet mittedepolariseerivatele lihaslõõgastitele, kuid sellel puudub toime isofluraani lõõgastavale toimele.

Isofluraani MAC (minimum alveolar concentration - minimaalne alveolaarne kontsentratsioon) väheneb täiskasvanutel, kui sellega samaaegselt manustatakse NO (vt lõik 4.2).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Isofluraani kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole andmeid või on piiratud hulk andmeid. Loomkatsetes on leitud reproduktsioonitoksilisust. Isofluraani tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui sellest saadav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Sarnaselt teistele inhaleeritavatele ainetele omab ka isofluraan lõõgastavat toimet emakale, mistõttu esineb risk emakaverejooksu tekkeks. Isofluraani kasutamisel sünnitusabipatsientide anesteesiaks tuleb lähtuda kliinilistest kaalutlustest.

Sünnitusabioperatsioonide ajal tuleb kaaluda isofluraani väikseimate võimalike kontsentratsioonide kasutamist.

Kasutamine keisrilõike puhul

On näidatud, et isofluraani kasutamine anesteesia säilitamiseks keiserlõike operatsioonil on ohutu kuni kontsentratsioonini 0,75% (palun vt lõik 4.4).

Imetamine

On teadmata, kas isofluraan/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad inimese rinnapiima, siis tuleb isofluraani manustamisel imetavatele naistele rakendada ettevaatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Isofluraan võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsient ei tohi 2...4 päeva jooksul pärast isofluraananesteesiat juhtida sõidukit ega käsitseda masinaid. Käitumise ja intellektuaalse funktsiooni muutused võivad püsida kuni 6 päeva pärast ravimi manustamist. Sellega tuleb arvestada patsiendi tagasipöördumisel igapäevategevuste juurde, sh sõidukijuhtimine ja keerukate masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Isofluraani manustamise ajal esinenud kõrvaltoimed seisnevad üldjuhul annusest sõltuvas farmakofüsioloogilise toime tugevnemises, hõlmates hingamistegevuse pärssimist, hüpotensiooni ja arütmiaid. Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad maliigne hüpertermia, hüperkaleemia, kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine seerumis ja müoglobinuuria, anafülaktilised reaktsioonid ja maksa kõrvaltoimed (palun vt lõigud 4.4 ja 4.8). Operatsioonijärgsel perioodil on täheldatud külmavärinaid, iiveldust, oksendamist, iileust, agiteeritust ja deliiriumi.

Inhaleeritavate üldanesteetikumide, sh isofluraani kasutamisel on teatatud südameseiskusest.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel, mistõttu see on „teadmata“.

Kõige sagedasemate kõrvaltoimete kokkuvõte

Vt lõik 4.8 (c).

Vt lõik 4.4.

Isofluraanil on emakat lõõgastav toime, millega kaasneb risk emakaverejooksu tekkeks. Vt lõik 4.4. Võib põhjustada kerget intellektuaalse funktsiooni vähenemist 2…4 päeva jooksul pärast anesteesiat. Vt lõik 4.4.

Väikesed meeleolumuutused ja sümptomid võivad püsida kuni 6 päeva. Vt lõik 4.4.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

On täheldatud mööduvat vere bilirubiini, vere glükoosi ja seerumi kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist koos vere uurealämmastiku, seerumi kolesterooli ja alkaalse fosfataasi sisalduse vähenemisega.

Täheldatud on mööduvat valgevereliblede hulga suurenemist, isegi kirurgilise stressi puudumisel.

Harva on teatatud ülitundlikkusest (sh kontaktdermatiidist, lööbest, düspnoest, vilisevast hingamisest, ebamugavustundest rinnus, näotursest või anafülaktilisest reaktsioonist), eriti seoses pikaajalise tööalase kokkupuutega inhaleeritavate anesteetikumidega, sh isofluraaniga. Need reaktsioonid on leidnud kinnitust kliinilisel testimisel (nt metakoliintesti abil). Inhalatsioonianesteetikumiga kokkupuute ajal tekkinud anafülaktiliste reaktsioonide etioloogia on aga ebaselge, sest kokkupuude toimub mitmete ravimitega, millest paljud teadaolevalt võivad selliseid reaktsioone põhjustada.

Isofluraananesteesia ajal ja järel on minimaalselt suurenenud anorgaanilise fluoriidi tase seerumis, mis on tingitud ravimi biodegradatsioonist. On ebatõenäoline, et täheldatud anorgaanilise fluoriidi tase seerumis (ühes uuringus keskmiselt 4,4 mmol/l) võiks põhjustada neerutoksilisust, sest see jääb tunduvalt alla eeldatava neerutoksilisust põhjustava taseme.

d. Lapsed

Inhaleeritavate anesteetikumide kasutamist pediaatrilistel patsientidel on seostatud harvaesineva kaaliumi taseme tõusuga seerumis, mis on lõppenud südame rütmihäirete ja surmaga postoperatiivsel perioodil (vt lõik 4.4).

Anesteesia sissejuhatamise ajal võivad suureneda süljevool ja trahheobronhiaalne sekretsioon, mis võivad põhjustada larüngospasmi (vt lõik 4.4).

e. Muud patsientide erigrupid

Neuromuskulaarne haigus:

Inhalatsioonianesteetikumide kasutamist on harva seostatud seerumi kaaliumitaseme tõusuga, mis on postoperatiivsel perioodil põhjustanud südame rütmihäireid ja pediaatriliste patsientide surma. Nii latentse kui avaldunud neuromuskulaarse haigusega patsiendid, eriti Duchenne lihasdüstroofia puhul, on ilmselt kõige haavatavamad (vt lõik 4.4). Hüperkaleemia ja resistentse arütmia ravis on soovitatav varajane ja agressiivne sekkumine koos järgneva patsiendi uurimisega latentse neuromuskulaarse haiguse suhtes.

Eakad:

Tavaliselt on eakatel patsientidel kirurgilise anesteesia säilitamiseks vajalikud väiksemad isofluraani kontsentratsioonid (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Isofluraani kasutamisel on täheldatud hüpotensiooni ja hingamistegevuse pärssimist. Soovitatav on vererõhu ja hingamistegevuse hoolikas jälgimine. Liiga sügavast anesteesiast tingitud hüpotensiooni ja hingamistegevuse pärssimise korrigeerimiseks võib olla vajalik toetavate meetmete rakendamine.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Halogeenitud süsivesinikud, ATC-kood: N01AB06.

Anesteesia sissejuhatus ja eriti sellest ärkamine toimuvad kiiresti. Kuigi mõnevõrra terav lõhn võib limiteerida anesteesia sissejuhatamise kiirust, ei stimuleeri preparaat ilmselt liigset süljevoolust ega trahheobronhiaalset sekretsiooni. Kõri- ja neelurefleksid nõrgenevad kiiresti. Isofluraani kasutamisel on üleminekud erinevate anesteesia staadiumite vahel järsud. Südame rütm jääb stabiilseks. Anesteesia süvenedes pärsitakse spontaanne hingamine ning seetõttu on vajalik selle hoolikas monitoorimine.

Anesteesia sissejuhatuse ajal langeb vererõhk, kuid kirurgilisest protseduurist tingitud stimulatsiooni tagajärjel normaliseerub see uuesti.

1. Säilitusanesteesia ajal on vererõhu langus otseses sõltuvuses anesteesia sügavusest (see on tingitud perifeersest vasodilatatsioonist), samal ajal kui südame rütm jääb regulaarseks. Juhitava hingamise korral ja kui PaCO2 (CO2 osarõhk arteriaalses veres) väärtus on normis, püsib südame väljutusmaht sõltumatult anesteesia süvenemisest muutumatuna, kuna seda kompenseeritakse peamiselt südame löögisageduse suurenemise kaudu, mis kompenseerib löögimahu vähenemist. Spontaanse hingamise korral võib tekkiv hüperkapnia stimuleerida südame löögisagedust ning väljutusmahtu nii, et need saavutavad isegi ärkveloleku väärtustest kõrgema taseme.

Verevool ajus pindmise isofluraan-anesteesia korral ei muutu, kuid sügavama anesteesia korral on täheldatav kalduvus selle suurenemisele. Tserebrospinaalvedeliku rõhu tõusu on võimalik vältida või langetada patsiendi hüperventileerimisega kas enne anesteesiat või selle ajal. Elektroentsefalograafilisi muutuseid ja krampe esineb isofluraani kasutamisel väga harva. Üldiselt tekitab isofluraan samasuguse EEG mustri nagu on nähtud teiste lenduvate anesteetikumide puhul.

Isofluraan suurendab südamelihase tundlikkust adrenaliini suhtes. Väikesel arvul juhtudel põhinevad kogemused näitavad, et kuni 50 ml adrenaliini 1:200 000 lahuse subkutaanne infiltratsioon ei indutseeri isofluraaniga anesteseeritud patsientidel ventrikulaarseid rütmihäireid.

Preparaadi poolt esile kutsutud lihasrelaksatsioon võib normaalse anesteesia sügavuse juures olla küllaldane mõningate kõhuõõne operatsioonide tegemiseks. Juhul, kui on vajalik suurema lihasrelaksatsiooni saavutamine, võib intravenoosselt kasutada lihasrelaksantide väikseid annuseid. Isofluraan tugevdab kõigi tavalises praktikas kasutatavate lihasrelaksantide toimet. See koostoime on tugevam mittedepolariseerivate ainete kasutamisel. Neostigmiin pärsib mittedepolariseerivate lihasrelaksantide toimet, kuid ei mõjusta otseselt isofluraani enda lõõgastavat toimet. Isofluraaniga sobivad kokku kõik tavaliselt kasutatavad lihasrelaksandid.

Isofluraani võib kasutada üldanesteesia sissejuhatuseks ja säilitamiseks. Piisavad andmed ravimi kasutamise kohta raseduse ajal ja sünnitusabi praktikas puuduvad, v.a anesteesia keisrilõike korral.

Inimorganismis toimub isofluraani metabolism ainult vähesel määral. Postoperatiivses perioodis eritub metaboliitidena uriiniga ainult 0,17% manustatud isofluraanist. Anorgaanilise fluoriidi maksimaalne kontsentratsioon seerumis on keskmiselt alla 5 µmol/l ja see saavutatakse tavaliselt neli tundi pärast anesteesiat, kontsentratsioonid normaliseeruvad 24 tunni jooksul. Isofluraani metaboliidid teadaolevalt kahjulikku toimet ei avalda, kuna need ei ole toksilised või esinevad madalas väga kontsentratsioonis. Isofluraani kasutamise järgselt ei ole neerukahjustust kirjeldatud.

Farmakokineetilised omadused

MAC (minimaalne alveolaarne kontsentratsioon inimesel):

Prekliinilised ohutusandmed

Ei ole.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Puudub.

Sobimatus

Teadaolevalt võib isofluraan reageerida kuivade süsinikdioksiidi absorbentidega, mille käigus tekib süsinikmonooksiid. Et minimeerida süsinikmonooksiidi moodustumise riski hingamistsüklis ja võimalikku karboksühemoglobiini taseme tõusu, ei tohi lasta süsinikdioksiidi absorbenti kuivada (vt ka lõik 4.4).

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml ümarad merevaikkollased klaaspudelid (Ph Eur III tüüpi klaas). Alumiiniumist “ROPP”-kork polüetüleenist kontuuriga. Tiivaga krae (üle korgi ja pudelikaela).

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Isofluraani manustatakse spetsiaalselt isofluraanile kalibreeritud aurustiga – nii on manustatava anesteetikumi kontsentratsiooni võimalik täpselt kontrollida.

Käesoleva preparaadi, aga ka kõigi teiste inhaleeritavate ravimite auru on soovitatav kasutuspiirkonnast intensiivselt eemaldada.

MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4XE Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.02.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2015