RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gamanea 100 mg kõvakapslid Gamanea 300 mg kõvakapslid Gamanea 400 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Gamanea 100 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg gabapentiini.

Gamanea 300 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg gabapentiini.

Gamanea 400 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 400 mg gabapentiini.

INN. Gabapentinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Gamanea 100 mg kõvakapslid Valged läbipaistmatud, suurusega nr 4 kõvad želatiinkapslid, mille kapslikaanele on trükitud „LL” ja kapslikehale sinise tindiga „100” ning mis on täidetud valge kuni valkja granuleeritud pulbriga. Pikkus (mm): 14,40 ± 0,40. Gamanea 300 mg kõvakapslid Kollased läbipaistmatud, suurusega nr 1 kõvad želatiinkapslid, mille kapslikaanele on trükitud „LL” ja kapslikehale sinise tindiga „300” ning mis on täidetud valge kuni valkja granuleeritud pulbriga. Pikkus (mm): 19,30 ± 0,40.

Gamanea 400 mg kõvakapslid Oranžid läbipaistmatud, suurusega nr 0 kõvad želatiinkapslid, mille kapslikaanele on trükitud „LL” ja kapslikehale sinise tindiga „400” ning mis on täidetud valge kuni valkja granuleeritud pulbriga. Pikkus (mm): 21,40 ± 0,40.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia Partsiaalsete hoogude (sekundaarse generaliseerumisega või ilma) täiendav ravi täiskasvanutel ja 6-aastastel ning vanematel lastel (vt lõik 5.1).

Partsiaalsete hoogude (sekundaarse generaliseerumisega või ilma) monoteraapia täiskasvanutel ja 12-aastastel ning vanematel noorukitel.

Perifeerne neuropaatiline valu Perifeerse neuropaatilise valu ravi täiskasvanutel, nt valulik diabeetiline neuropaatia ja postherpeetiline neuralgia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kõikide näidustuste jaoks on toodud tabelis 1 annuse suurendamise skeem ravi alustamisel, mida on soovitatav kasutada täiskasvanutel ja 12-aastastel ja vanematel noorukitel. Annustamisjuhised kuni 12-aastastele lastele on toodud selles lõigus hiljem, eraldi alapealkirja all.

Tabel 1. ANNUSTAMISSKEEM – ANNUSE KOHANDAMINE RAVI ALUSTAMISEL

1. päev 2. päev 3. päev

300 mg üks kord ööpäevas 300 mg kaks korda ööpäevas 300 mg kolm korda ööpäevas

Epilepsia Epilepsia ravi on tavaliselt pikaajaline. Annuse määrab raviarst vastavalt individuaalsele taluvusele ja efektiivsusele.

Täiskasvanud ja noorukid Kliinilistes uuringutes oli efektiivne annusvahemik 900...3600 mg ööpäevas. Ravi võib alustada annuse kohandamisega vastavalt tabelile 1 või manustades esimesel päeval 300 mg kolm korda ööpäevas. Seejärel võib annust sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja taluvusest suurendada 300 mg kaupa ööpäevas iga 2...3 päeva tagant kuni maksimaalse annuseni 3600 mg ööpäevas. Mõned patsiendid võivad vajada gabapentiini annuse aeglasemat suurendamist. Minimaalne aeg jõudmaks annuseni 1800 mg ööpäevas on üks nädal, annuseni 2400 mg ööpäevas 2 nädalat ja annuseni 3600 mg ööpäevas 3 nädalat. Pikaajalistes avatud kliinilistes uuringutes olid annused kuni 4800 mg ööpäevas hästi talutavad. Ööpäevane koguannus tuleb jagada kolmeks üksikannuseks, läbimurdekrampide tekke vältimiseks ei tohi maksimaalne aeg annuste manustamise vahel ületada 12 tundi. 6-aastased ja vanemad lapsed Algannus peab olema vahemikus 10...15 mg/kg ööpäevas ja efektiivne annus saavutatakse annuse kohandamisega ligikaudu 3 päeva jooksul. Gabapentiini efektiivne annus 6-aastastel ja vanematel lastel on 25...35 mg/kg ööpäevas. Pikaajalises kliinilises uuringus olid annused kuni 50 mg/kg ööpäevas hästi talutavad. Ööpäevane koguannus tuleb jagada kolmeks üksikannuseks ja maksimaalne aeg annuste manustamise vahel ei tohi ületada 12 tundi.

Gabapentiini ravi optimeerimiseks ei ole vaja jälgida gabapentiini kontsentratsiooni vereplasmas. Lisaks võib gabapentiini kasutada koos teiste epilepsiavastaste ravimitega, ilma et see mõjutaks gabapentiini kontsentratsiooni vereplasmas või teiste epilepsiavastaste ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Perifeerne neuropaatiline valu Täiskasvanud Ravi võib alustada annuse kohandamisega vastavalt tabelile 1. Alternatiivselt on algannus 900 mg ööpäevas, mis manustatakse kolme võrdseks jagatud annusena. Seejärel võib annust sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest suurendada 300 mg kaupa ööpäevas iga 2...3 päeva tagant kuni maksimaalse annuseni 3600 mg ööpäevas. Mõned patsiendid võivad vajada gabapentiini annuse aeglasemat suurendamist. Minimaalne aeg jõudmaks annuseni 1800 mg ööpäevas on üks nädal, annuseni 2400 mg ööpäevas 2 nädalat ja annuseni 3600 mg ööpäevas 3 nädalat.

Perifeerse neuropaatilise valu ravis, näiteks valuliku diabeetilise neuropaatia ja postherpeetilise neuralgia ravis, ei ole kliinilistes uuringutes efektiivsust ja ohutust uuritud üle 5-kuulise ravi korral.

Kui patsiendil on perifeerset neuropaatilist valu vaja ravida kauem kui 5 kuud, peab raviarst hindama patsiendi kliinilist seisundit ja kindlaks tegema täiendava ravi vajaduse.

Soovitused kõigi näidustuste puhul Halva üldtervisega patsientidel (nt väike kehakaal, pärast elundi siirdamist jne) tuleb annust kohandada aeglasemalt, kasutades kas väiksema tugevusega annuseid või pikemaid intervalle annuse suurendamiste vahel.

Eakad (üle 65-aastased) Eakatel võib vajalik olla annuse kohandamine vanusest tingitud neerutalitluse halvenemise tõttu (vt tabel 2). Unisus, perifeersed tursed ja asteenia võivad eakatel tekkida sagedamini.

Neerukahjustus Neerutalitluse kahjustusega ja/või hemodialüüsi saavatel patsientidel soovitatakse annust kohandada vastavalt tabelile 2. Gabapentiini 100 mg kapsleid saab kasutada neerupuudulikkusega patsientidel järgmiste annustamissoovitustega.

Tabel 2. GABAPENTIINI ANNUSTAMINE TÄISKASVANUTELE NEERUTALITLUSE ALUSEL

Kreatiniini kliirens (ml/min) Kogu ööpäevane annus a (mg ööpäevas)

a Ööpäevane koguannus tuleb manustada kolme annusena. Neerukahjustusega patsientidel on annust vähendatud (kreatiniini kliirens < 79 ml/min). b Tuleb manustada 300 mg igal teisel päeval. c Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min tuleb ööpäevast annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile (nt patsientidele kreatiniini kliirensiga 7,5 ml/min tuleb anda pool sellest ööpäevasest annusest, mis antakse patsientidele kreatiniini kliirensiga 15 ml/min). Hemodialüüs Hemodialüüsi saavatel anuuriaga patsientidel, kes ei ole kunagi varem manustanud gabapentiini, on soovitatav gabapentiini küllastusannus 300...400 mg, seejärel soovitatakse manustada pärast igat hemodialüüsi neljandat tundi 200...300 mg gabapentiini. Dialüüsivabadel päevadel ei tohi gabapentiini manustada.

Hemodialüüsi saavatel neerukahjustusega patsientidel peab gabapentiini säilitusannus põhinema tabelis 2 toodud annustamissoovitustel. Lisaks säilitusannusele soovitatakse pärast igat hemodialüüsi neljandat tundi manustada täiendav annus 200...300 mg. Manustamisviis Suukaudne Gabapentiini võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega).

Gabapentiiniga ravi lõpetamine Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale soovitatakse näidustusest sõltumata ravi gabapentiiniga lõpetada järk-järgult minimaalselt ühe nädala jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked naha kõrvaltoimed Gabapentiini raviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravimi väljakirjutamisel tuleb patsiente nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest teavitada ning nende tekke suhtes hoolikalt jälgida. Sellistele reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb ravi gabapentiiniga viivitamatult lõpetada ning kaaluda muud (asjakohast) ravi. Kui patsiendil on gabapentiini kasutamisel tekkinud tõsine reaktsioon, näiteks SJS, TEN või DRESS, siis ei tohi sellel patsiendil enam kunagi taasalustada ravi gabapentiiniga.

Anafülaksia Gabapentiin võib põhjustada anafülaksiat. Teatatud juhtudel on esmaabi vajavate nähtude ja sümptomite hulka kuulunud hingamisraskused, huulte-, kõri- ja keeleturse ning hüpotensioon. Patsiente tuleb juhendada lõpetama gabapentiini kasutamine ja pöörduma kohe arstile, kui neil tekivad anafülaksia nähud või sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine Epilepsiavastaste ravimitega mitmel näidustusel ravitud patsientidel on teatatud suitsiidimõtetest ja - käitumisest. Epilepsiavastaste ravimite juhuslikustatud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs näitas samuti suitsiidimõtete ja -käitumise riski vähest suurenemist. Turuletulekujärgselt on gabapentiiniga ravitud patsientidel täheldatud suitsiidimõtete ja -käitumise juhtumeid (vt lõik 4.8).

Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et nad pöörduksid arstile, kui tekivad suitsiidimõtete või -käitumise tunnused. Patsiente peab jälgima suitsiidimõtete ja -käitumise tunnuste osas ning kaaluda sobivat ravi. Suitsiidimõtete ja -käitumise korral tuleb kaaluda gabapentiiniga ravi lõpetamist.

Äge pankreatiit Kui patsiendil tekib ravi ajal gabapentiiniga äge pankreatiit, tuleb kaaluda gabapentiini manustamise lõpetamist (vt lõik 4.8).

Krambihood Kuigi ei ole teada krambihoogude tekkimise kohta gabapentiiniga ravi lõpetamisel, võib krambivastaste ravimite manustamise järsk lõpetamine tekitada epilepsiahaigetel epileptilise staatuse (vt lõik 4.2). Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võib mõnedel patsientidel gabapentiini kasutamisel suureneda krambihoogude sagedus või tekkida uut tüüpi krambihood.

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, ei ole andnud püüded lõpetada samaaegne teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamine patsientidel, kellel on halb ravivastus rohkem kui ühe epilepsiavastase ravimi suhtes, et üle minna gabapentiini monoteraapiale, eriti edukaid tulemusi.

Gabapentiin ei ole tõhus primaarsete generaliseerunud krambihoogude ravis, nt absaansid, ja võib mõnedel patsientidel seda tüüpi hooge isegi süvendada. Seetõttu tuleb absaansidega erinevat tüüpi krambihoogudega patsientidel gabapentiini kasutada ettevaatusega.

Ravi ajal gabapentiiniga on tekkinud pööritustunnet ja unisust, mis võib suurendada juhuslike vigastuste (kukkumiste) esinemissagedust. Turuletulekujärgselt on kirjeldatud ka segasusest, teadvusekaost ja vaimsetest häiretest. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni nad harjuvad ravimi võimalike toimetega.

Samaaegne kasutamine koos opioidide ja teiste kesknärvisüsteemi (KNS) pärssivate ainetega Patsiente, kes vajavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi (KNS) pärssivate ainetega, sh opioididega, tuleb hoolikalt jälgida KNS-i depressiooni nähtude, nt unisuse, sedatsiooni ja hingamisdepressiooni suhtes. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt gabapentiini ja morfiini, võib gabapentiini kontsentratsioon veres suureneda. Gabapentiini või opioidide annust tuleb vastavalt vähendada (vt lõik 4.5).

Gabapentiini määramisel samaaegselt opioididega tuleb KNS-i depressiooni riski tõttu olla ettevaatlik. Opioidide kasutajatega tehtud populatsioonipõhises vaatlevas piiratud juhtumipõhises kontrolluuringus seostati gabapentiini ja opioidide kooskasutamist opioididega seotud surma suurenenud riskiga võrreldes ainult opioidi kasutamisega (kohandatud riskisuhe 1,49 (95% usaldusvahemik 1,18…1,88; p < 0,001)).

Respiratoorne depressioon Gabapentiini on seostatud raske hingamisdepressiooniga. Selle raske kõrvalnähu tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kellel on hingamishäired, hingamiselundite või neuroloogiline haigus, neerukahjustus, samaaegselt kesknärvisüsteemi pärssivaid aineid kasutavatel ning eakatel patsientidel. Nendel patsientidel võib olla vajalik annust kohandada.

Raskekujuline müasteenia Raskekujulise müasteeniaga patsientidel tuleb gabapentiini kasutada ettevaatusega, kuna gabapentiiniga on turuletulekujärgselt teatatud raskekujulise müasteenia ägenemise juhtudest.

Eakad (üle 65-aastased) Süstemaatilisi uuringuid gabapentiiniga 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole läbi viidud. Ühes topeltpimedas uuringus neuropaatilise valuga patsientidel tekkis 65-aastastel ja vanematel patsientidel unisust, perifeerset turset ja asteeniat veidi suuremal määral kui noorematel patsientidel. Lisaks neile leidudele ei ole kliinilised uuringud selle rühma patsientidel näidanud noorematest patsientidest erinevat kõrvaltoimete profiili.

Lapsed Pikaajalise (üle 36 nädala) gabapentiini ravi toimet õppimisele, intellektile ja laste ning noorukite arengule ei ole piisavalt uuritud. Seetõttu tuleb kaaluda pikaajalisest ravist saadava kasu ja sellise raviga seotud võimaliku riski suhet.

Väärkasutamise ja kuritarvitamise potentsiaal ning sõltuvus Gabapentiin võib põhjustada ravimisõltuvust, mis võib tekkida ka raviannuste kasutamisel. Teatatud on väärkasutamise ja kuritarvitamise juhtudest. Varem aineid kuritarvitanud patsientidel võib olla suurem risk gabapentiini väärkasutamise, kuritarvitamise ja sõltuvuse tekkeks ning sellistel patsientidel tuleb gabapentiini kasutada ettevaatusega. Enne gabapentiini määramist tuleb põhjalikult hinnata patsiendi väärkasutamise, kuritarvitamise või sõltuvuse tekkimise riski. Gabapentiiniga ravitavaid patsiente tuleb jälgida gabapentiini väärkasutamise, kuritarvitamise või sõltuvuse nähtude ja sümptomite suhtes, nt tolerantsuse teke, annuse suurendamise ning ravimit lisaks otsiva käitumise suhtes.

Ärajätunähud Pärast gabapentiini lühi- ja pikaajalise ravi lõpetamist või annuse vähendamist on täheldatud ärajätunähte (vt lõik 4.8). Patsienti tuleb sellest ravi alguses teavitada. Kõige sagedamini teatatud nähtudeks on ärevus, unetus, iiveldus, valud, higistamine, treemor, peavalu, depressioon, ebatavalised aistingud, pööritustunne ja halb enesetunne. Ärajätunähtude teke võib osutada ravimisõltuvusele. Kui gabapentiini manustamine tuleb lõpetada või annust vähendada, on soovitatav seda teha järk-järgult vähemalt 1 nädala jooksul, näidustusest olenemata (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed uuringud Uriini üldvalgu poolkvantitatiivsel määramisel ribatestiga võib saada valepositiivseid tulemusi. Seetõttu soovitatakse selliseid positiivseid ribatesti tulemusi kontrollida erinevate analüütiliste

meetoditega (nt biureedireaktsioon, turbidimeetria või värvusreaktsioonid) või kasutada neid juba kohe alternatiivsete meetoditena.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud toimed

Gabapentiini ja kesknärvisüsteemi pärssivate ainete, sh opioidide samaaegsel manustamisel on nii spontaanselt teatatud kui ka kirjanduses avaldatud juhtumites kirjeldatud hingamisdepressiooni, sedatsiooni ja surma. Mõnes neist teadetest märgiti gabapentiini ja opioidide kombinatsiooni eriti problemaatiliseks nõrgema tervisega, eakatel, hingamisteede raske haigusega patsientidel, polüfarmakoteraapia korral ja ravimite kuritarvitamishäiretega patsientide puhul.

Uuringus tervete vabatahtlikega (n = 12), milles 2 tundi enne gabapentiini 600 mg kapsli manustamist anti patsientidele 60 mg morfiini kontrollitud vabanemisega kõvakapsel, suurenes gabapentiini keskmine AUC 44% võrra võrreldes gabapentiini manustamisega ilma morfiinita. Seetõttu tuleb patsiente, kes vajavad samaaegset ravi opioididega, hoolikalt jälgida KNS-i depressiooni nähtude suhtes, nagu unisus, sedatsioon ning hingamise pärssimine, ja gabapentiini või opioidi annust vastavalt vähendada.

Gabapentiinil ei ole täheldatud koostoimeid fenobarbitaali, fenütoiini, valproehappe või karbamasepiiniga.

Gabapentiini farmakokineetika tasakaalukontsentratsioonil on tervetel isikutel ja neid epilepsiavastaseid ravimeid saavatel epilepsiaga patsientidel ühesugune.

Gabapentiini manustamine koos noretindrooni ja/või etinüülöstradiooli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei mõjuta tasakaalukontsentratsioonil kummagi ravimi farmakokineetikat.

Gabapentiini manustamine koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiididega vähendab gabapentiini biosaadavust kuni 24%. Gabapentiini on soovitav võtta vähemalt 2 tundi pärast antatsiidide manustamist.

Probenetsiid ei muuda gabapentiini neerude kaudu eritumist. Gabapentiini neerude kaudu eritumise kerget vähenemist tsimetidiiniga koosmanustamisel ei peeta kliiniliselt oluliseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Epilepsia ja epilepsiavastaste ravimite kasutamisega seotud üldine risk Rasestumisvõimelisi naisi, eriti rasestuda planeerivaid ja rasedaid naisi peab nõustama eriarst nii krambihoogude kui ka epilepsia ravist põhjustatud võimaliku riski kohta lootele. Epilepsiavastase ravi vajadus tuleb ümber hinnata, kui naisel on plaanis rasestuda. Epilepsia ravi saavatel naistel ei tohi epilepsiavastast ravi järsku lõpetada, sest see võib põhjustada läbimurdehoogude teket, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele. Võimalusel tuleks eelistada monoteraapiat, sest ravi mitme epilepsiavastase ravimiga võib olla seotud kaasasündinud väärarengute suurema riskiga kui monoteraapia, olenevalt kasutatavatest epilepsiavastastest ravimitest.

Gabapentiiniga seotud risk Gabapentiin läbib inimese platsentat.

Enam kui 1700 esimesel trimestril gabapentiiniga ravitud rasedat hõlmanud Põhjamaade vaatlusuuringus ei tuvastatud kaasasündinud väärarengute suuremat riski võrreldes ravi mittesaanud

naiste lastega ning võrreldes pregabaliini, lamotrigiini ja pregabaliini või lamotrigiini manustanud naiste lastega. Samuti ei täheldatud raseduse ajal gabapentiiniga ravi saanud naiste lastel suurenenud riski närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks.

Gabapentiiniga ravitud naiste vastsündinutel oli vähe tõendeid madala sünnikaalu ja enneaegse sündimise suurenenud riski kohta, kuid puudusid surnultsündimise, väikese gestatsiooni vanuse, Apgari 5 minutil madala skoori ja mikrotsefaalia suurema riski kohta.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Gabapentiini võib kliinilisel vajadusel kasutada raseduse esimesel trimestril. Gabapentiiniga üsasiseselt kokku puutunud vastsündinutel on teatatud vastsündinu ärajätusündroomist. Samaaegne kokkupuude gabapentiini ja opioididega raseduse ajal võib suurendada vastsündinu ärajätusündroomi tekkeriski. Vastsündinuid tuleb hoolikalt jälgida.

Imetamine Gabapentiin eritub inimese rinnapiima. Ravimi toime rinnapiimaga toidetavale lapsele ei ole teada, seega tuleb gabapentiini manustamisel imetavale emale olla ettevaatlik. Gabapentiini tuleb manustada imetavatele naistele ainult siis, kui ravist saadav kasu ületab selgelt riske.

Fertiilsus Loomkatsetes ei täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gabapentiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gabapentiin toimib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada uimasust, pööritustunnet või teisi sarnaseid sümptomeid. Isegi kui need on vaid kerged kuni mõõdukad, võivad need kõrvaltoimed kujutada potentsiaalset ohtu autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele. See kehtib eriti ravi alguses ja annuse suurendamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Epilepsia (lisaravi ja monoteraapia) ja neuropaatilise valu korral läbi viidud kliinilistes uuringutes tekkinud kõrvaltoimed on toodud allpool olevas tabelis klassi ja sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kui kõrvaltoime oli kliinilistes uuringutes erinevate sagedustega, käsitleti seda suurima teadaoleva sagedusega. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Pneumoonia, hingamisteede infektsioon, kuseteede Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Allergiline reaktsioon (nt urtikaaria)

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Ainevahetus- ja patsientidel) toitumishäired Hüpoglükeemia (kõige sagedamini diabeediga Psühhiaatrilised häired

Närvisüsteemi häired kadumine

Silma kahjustused Sage Nägemishäired, nt amblüoopia, diploopia Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, vasodilatatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit, ikterus

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Rabdomüolüüs, müokloonus, raskekujulise Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt Generaliseerunud ödeem manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistus * Pärast lühi- ja pikaajalise ravi lõpetamist või annuse vähendamist gabapentiiniga on täheldatud ärajätunähte. Ärajätunähud võivad tekkida vahetult pärast ravi lõpetamist või annuse vähendamist, tavaliselt 48 tunni jooksul. Ravi ajal gabapentiiniga on teatatud ägeda pankreatiidi juhtudest. Seos gabapentiiniga ei ole selge (vt lõik 4.4). Lõppstaadiumis neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsi saavatel patsientidel on teatatud müopaatiast koos kreatiinkinaasi taseme tõusuga. Hingamisteede infektsioonidest, keskkõrvapõletikust, krampidest ja bronhiidist on teatatud ainult kliinilistes uuringutes lastega. Lisaks teatati sageli kliinilistes uuringutes lastega agressiivsest käitumisest ja hüperkineesiatest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Gabapentiini üleannustamisel kuni 49 g ei ole täheldatud ägedat, eluohtlikku toksilisust. Üleannustamise sümptomiteks olid pööritustunne, diploopia, düsartria, unisus, teadvusekadu, letargia ja kerge kõhulahtisus. Kõik patsiendid paranesid toetava raviga täielikult. Gabapentiini vähenenud imendumine suuremate annuste korral võib piirata ravimi imendumist üleannustamise ajal ja seega minimeerida üleannustamisest tulenevat toksilisust.

Gabapentiini üleannustamine, eriti koos teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimitega, võib põhjustada koomat.

Gabapentiini saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil, siiski ei ole see tavaliselt vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel võib hemodialüüs olla näidustatud.

Hiirtel ja rottidel, kellele manustati annuseid kuni 8000 mg/kg, ei tuvastatud gabapentiini suukaudset surmavat annust.. Ägeda toksilisuse nähtudeks loomadel olid ataksia, hingamisraskused, ptoos, hüpoaktiivsus või erutuvus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid, ATC-kood: N02BF01

Toimemehhanism Gabapentiin siseneb kergesti ajju ja ennetab krampe mitmetes epilepsia loommudelites. Gabapentiinil puudub afiinsus nii GABA kui ka GABA retseptorite suhtes ning GABA metabolism ei muutu. Gabapentiin ei seondu teiste neurotransmitterite retseptoritega ajus ning ei mõjuta ka naatriumikanaleid. Gabapentiinil on kõrge afiinsus voltaaž-sõltuvates kaltsiumikanalites α2δ (alpha-2-delta) alaühiku suhtes ning oletatakse, et seondumine α2δ alaühikuga võib olla seotud gabapentiini krambivastase toimega loomadel. Ulatuslik skriining ei ole tuvastanud ühtki teist ravimi sihtmärki kui α2δ. Mitmete prekliiniliste mudelite tõendid viitavad sellele, et gabapentiini farmakoloogiline aktiivsus tuleneb seondumisest α2δ-ga, vähendades ergastavate neurotransmitterite vabanemist kesknärvisüsteemi piirkondades. Selline aktiivsus võib olla gabapentiini krambivastase toime aluseks. Gabapentiini nende toimete olulisus krambivastase toime osas inimestel on veel selgitamata. Gabapentiin on efektiivne ka mitmetes prekliinilistes loomkatsete valu mudelites. Gabapentiini spetsiifiline seondumine α2δ alaühikuga võib tekitada erinevaid toimeid, mis põhjustavad valuvaigistavat toimet loommudelites. Gabapentiini valuvaigistav toime võib ilmneda nii seljaajus kui ka kõrgemates ajukeskustes vastasmõju tõttu valu alanevate juhteteedega. Nende prekliiniliste omaduste olulisus kliinilisele toimele inimesel on teadmata.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Partsiaalsete epilepsiahoogude täiendava ravi kliinilises uuringus 3...12-aastastel lastel täheldati gabapentiini rühmas võrreldes platseeboga arvulist, kuid statistiliselt mitteolulist erinevust 50% ravivastuse määras. Ravivastuse määra täiendav tagasivaatav (post hoc) analüüs vanuse järgi ei näidanud vanuse statistiliselt olulist mõju ei pideva ega ka dihhotoomse tunnusena (3...5- ja

6...12-aastaste vanusegrupis). Kokkuvõte selle uuringu andmete täiendavast tagasivaatavast analüüsist on alltoodud tabelis.

Vanusekategooria Platseebo Gabapentiin p-väärtus < 6-aastased 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6...12-aastased 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144

* MITT ehk modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon defineeriti kui kõik patsiendid, kes juhuslikustati saama uuringuravimit ja kellel olid hindamist võimaldavad epileptiliste hoogude päevikud 28 päeva kohta nii ravieelses kui ka topeltpimedas faasis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel saabub gabapentiini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 2...3 tunni jooksul. Gabapentiini biosaadavus (imendunud osa manustatud annusest) annuse suurenedes väheneb. Absoluutne biosaadavus 300 mg kapsli manustamisel on ligikaudu 60%. Toit, sealhulgas suure rasvasisaldusega toit, ei oma kliiniliselt olulist toimet gabapentiini farmakokineetikale.

Gabapentiini farmakokineetikat ei mõjuta korduv manustamine. Kuigi gabapentiini kontsentratsioonid vereplasmas olid kliinilistes uuringutes üldiselt vahemikus 2...20 µg/ml, ei võimalda need kontsentratsioonid ennustada ohutust ja efektiivsust. Farmakokineetilised parameetrid on toodud tabelis 3.

Tabel 3. KOKKUVÕTE GABAPENTIINI TASAKAALUKONTSENTRATSIOONI KESKMISTEST FARMAKOKINEETILISTEST NÄITAJATEST MANUSTAMISEL IGA 8 TUNNI JÄREL

Farmakokineetiline 300 mg 400 mg 800 mg näitaja C (g/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) max t (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) max T (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) 1/2 AUC g•h/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) (08) Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37) CV (Coefficient of Variation) = variatsioonikordaja (standardhälbe ja keskmise suhe; %) Cmax = maksimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas Tmax = aeg Cmax’i saavutamiseni T = lõplik poolväärtusaeg 1/2 AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala tasakaalukontsentratsioonil ajavahemikul 0 kuni 8 (0-8) tundi pärast annustamist Ae% = annuse protsent, mis eritub muutumatult uriini ajavahemikul 0 kuni 8 tundi pärast annustamist NA = ei ole teada Jaotumine Gabapentiin ei seondu plasmavalkudega ja selle jaotusruumala on 57,7 liitrit. Epilepsiahaigetel on gabapentiini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 20% vastavast tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas. Gabapentiini leidub imetavate naiste rinnapiimas.

Biotransformatsioon Gabapentiini metabolismi kohta inimestel andmeid ei ole. Gabapentiin ei indutseeri ravimite metabolismi eest vastutavaid maksa segafunktsiooniga oksüdaasi ensüüme.

Eritumine Gabapentiin eritub muutumatult ainult neerude kaudu. Gabapentiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ei sõltu annusest ja on keskmiselt 5...7 tundi.

Eakatel patsientidel ja kahjustatud neerutalitlusega patsientidel on gabapentiini plasmakliirens on otseselt võrdelised kreatiniini kliirensiga.

Gabapentiini saab plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Kahjustatud neerutalitlusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel on soovitav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Gabapentiini farmakokineetikat lastel hinnati 50 tervel isikul vanuses 1 kuu kuni 12 aastat. Gabapentiini kontsentratsioon vereplasmas > 5-aastastel lastel oli samasugune kui täiskasvanutel, arvestatuna mg/kg kohta. Farmakokineetilises uuringus 24 terve lapsega vanuses 1…48 kuud täheldati ligikaudu 30% madalamat süsteemset saadavust (AUC), madalamat C -i ja suuremat kliirensit kehakaalu kohta võrreldes olemasolevate andmetega üle 5-aastaste laste kohta. Lineaarsus/mittelineaarsus Gabapentiini biosaadavus (imendunud annuse osakaal) väheneb annuse suurenedes, seetõttu on farmakokineetilised näitajad, sh biosaadavuse osas (nt uriiniga muutumatult erituva annuse osakaal, kliirens ja jaotusruumala), mittelineaarsed. Eliminatsiooni farmakokineetikat (farmakokineetilised näitajad, mis ei hõlma biosaadavust, nagu renaalne kliirens ja lõplik poolväärtusaeg) kirjeldab kõige paremini lineaarne farmakokineetika. Gabapentiini tasakaalukontsentratsioon vereplasmas on ennustatav ühekordse annuse manustamise andmete põhjal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus Gabapentiini manustati toiduga hiirtele annustes 200 mg/kg, 600 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas ning rottidele annustes 250 mg/kg, 1000 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas kahe aasta jooksul. Pankrease atsinaarrakk- kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist täheldati ainult isasrottidel suurima annuse korral. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas rottidel annusega 2000 mg/kg ööpäevas on 10 korda suurem kui kontsentratsioon vereplasmas inimestel annusega 3600 mg/kg ööpäevas. Isasrottide pankrease atsinaarrakk-kasvajad on madala astme pahaloomulised kasvajad, mis ei mõjutanud elulemust, ei metastaseerunud ega tunginud ümbritsevasse koesse ning on sarnanesid kontrollgrupiga. Nende isasrottide pankrease atsinaarrakk-kasvajate tähtsus kartsinogeensuseriskile inimestel on ebaselge. Mutagenees Gabapentiinil ei leitud genotoksilist toimet. See ei olnud in vitro mutageenne standardsetes bakteriaalsete või imetajarakkudega tehtud testides. Gabapentiin ei põhjustanud kromosoomi struktuurseid aberratsioone imetajarakkudes in vitro või in vivo ning ei põhjustanud mikrotuumade teket hamstrite luuüdis.

Toime fertiilsusele Rottidel ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele või reproduktsioonile gabapentiini annustega kuni 2000 mg/kg (ligikaudu 5-kordne maksimaalne ööpäevane annus inimesel, arvestatuna mg/m2 kehapinna kohta).

Teratogeensus Gabapentiin ei suurendanud hiirte, rottide ega küülikute järglastel väärarengute esinemissagedust võrreldes kontrollrühmaga annustes, mis olid vastavalt kuni 50, 30 ja 25 korda suuremad inimese ööpäevasest annusest 3600 mg (vastavalt 4, 5 või 8 korda suurem inimese ööpäevasest annusest, arvutatuna mg/m2 kohta).

Gabapentiin aeglustas kolju, lülisamba, esi- ja tagajäsemete luustumist närilistel, mis viitab loote kasvupeetusele. Need toimed ilmnesid, kui tiinetele hiirtele manustati organogeneesi ajal suukaudselt gabapentiini annustes 1000 mg/kg või 3000 mg/kg ööpäevas ning rottidele 2000 mg/kg enne paaritumist, paaritumise ajal ja kogu tiinuse vältel. Need annused on ligikaudu 1...5 korda suuremad inimese annusest 3600 mg, arvutatuna mg/m2 kohta.

Toimeid ei täheldatud tiinetel hiirtel, kellele manustati 500 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 1/2 inimese ööpäevasest annusest, arvutatuna mg/m2 kohta).

Rottidel, kellele fertiilsuse ja üldise reproduktsioonitoksilisuse uuringus manustati 2000 mg/kg ööpäevas, teratogeensuse uuringus 1500 mg/kg ööpäevas ja perinataalse ning postnataalse toksilisuse uuringus 500 mg/kg, 1000 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas, täheldati hüdroureetri ja/või hüdronefroosi esinemissageduse suurenemist. Nende leidude olulisus ei ole teada, kuid neid on seostatud arengupeetusega. Need annused on samuti ligikaudu 1...5 korda suuremad inimese annusest 3600 mg, arvutatuna mg/m2 kohta.

Teratogeensuse uuringus küülikutel täheldati implantatsioonijärgse loote surma esinemissageduse suurenemist, kui organogeneesi ajal manustati tiinetele küülikutele gabapentiini annustes 60 mg/kg, 300 mg/kg ning 1500 mg/kg ööpäevas. Need annused on ligikaudu 0,3...8 korda suuremad inimese ööpäevasest annusest 3600 mg, arvutatuna mg/m2 kohta. Ohutuspiirid ei ole piisavad, et välistada sellise toime riski inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli tuum Eelželatiniseeritud maisitärklis Mannitool Talk

Kapsli kest Gamanea 100 mg kõvakapslid Titaandioksiid (E 171) Želatiin Naatriumlaurüülsulfaat Sinine tint Gamanea 300 mg kõvakapslid Titaandioksiid (E 171) Želatiin Naatriumlaurüülsulfaat Kollane raudoksiid (E 172) Sinine tint

Gamanea 400 mg kõvakapslid Titaandioksiid (E 171) Želatiin Naatriumlaurüülsulfaat Punane raudoksiid (E 172) Kollane raudoksiid (E 172) Sinine tint

Sinine tint Šellak Dehüdreeritud alkohol Isopropüülalkohol Butüülalkohol Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Alumiiniumlakk (E 132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõvakapslid on HDPE-pudelites ja PVC/PVDC-st alumiiniumfooliumist blisterpakendis. Blistrid on pakendatud 50, 100 või 200 kõvakapsliga pakenditesse. HDPE-pudelid 30, 90, 100, 500 või 1000 kõvakapsliga, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist lapsekindel kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 1215025 300 mg: 1213425 400 mg: 1217125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026