Gemcitabine medac - infusioonilahuse kontsentraat (38mg 1ml)

ATC Kood: L01BC05
Toimeaine: gemtsitabiin
Tootja: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Artikli sisukord

GEMCITABINE MEDAC
infusioonilahuse kontsentraat (38mg 1ml)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Gemcitabine medac, 38 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat gemtsitabiin

Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Gemcitabine medac ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Gemcitabine medac’i saamist
  3. Kuidas Gemcitabine medac’it manustatakse
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Gemcitabine medac’it säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Gemcitabine medac ja milleks seda kasutatakse

Gemcitabine medac kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütotoksilisteks aineteks. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sealhulgas kasvajarakke.

Gemcitabine medac’it võib manustada olenevalt vähivormist üksikravimina või kombineeritult koos teiste kasvajavastaste ravimitega, sõltuvalt kasvajatüübist. Gemcitabine medac’i ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ei ole piisavalt andmeid.

Näidustused

Gemcitabine medac’it kasutatakse järgmiste vähivormide raviks:

mitteväikerakk-kopsuvähk, üksikravimina või koos tsisplatiiniga;

pankreasevähk;

rinnavähk, koos paklitakseeliga;

munasarjavähk, koos karboplatiiniga;

kusepõievähk, koos tsisplatiiniga.

Mida on vaja teada enne Gemcitabine medac’i saamist

Gemcitabine medac’it võib manustada ainult rangelt näidustatud juhtudel ja ainult kasvajavastases ravis kogenud arst.

Teile ei tohi Gemcitabine medac’it manustada

kui olete gemtsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

kui te imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Gemcitabine medac’i saamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Rääkige oma arstile

kui teil on või on olnud maksa-, südame-, neeru- või veresoontehaigus.

kui olete hiljuti saanud või saate edaspidi kiiritusravi.

kui teid on hiljuti vaktsineeritud.

kui teil tekivad hingamisraskused või tunnete suurt nõrkust või olete väga kahvatu (võib olla neerupuudulikkuse näht).

kui teil tekivad ravi ajal selle ravimiga sümptomitena peavalu koos segasusega, krambihood (krambid) või muutused nägemises. See võib olla väga harv närvisüsteemiga seotud kõrvaltoime, mida nimetatakse pöörduvaks posterioorseks entsefalopaatia sündroomiks.

kui teil tekib generaliseerunud turse, õhupuudus või kaalutõus, sest see võib olla vedeliku väikestest veresoontest koesse lekkimise näht.

Enne esmakordset infusiooni võetakse teilt vereproovid, et hinnata teie neerude ja maksatalitluse piisavust. Enne iga infusiooni võetakse teilt vereproovid, et hinnata teie vererakkude arvu piisavust Gemcitabine medac’i manustamiseks. Teie arst võib otsustada annust muuta või ravi edasi lükata olenevalt teie üldisest seisundist ja kui teie vererakkude arv on liiga väike. Teilt võetakse perioodiliselt vereproove teie neerude ja maksatalitluse hindamiseks.

Lapsed ja noorukid

Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel vanuses kuni 18 aastat ohutuse ja efektiivsuse andmete ebapiisavuse tõttu.

Muud ravimid ja Gemcitabine medac

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

Gemcitabine medac’i kasutamist raseduse ajal tuleb vältida. Arst arutab teiega Gemcitabine medac’i kasutamisega raseduse ajal kaasnevaid võimalikke riske.

Imetamine

Öelge oma arstile, kui te imetate last.

Ravi ajal Gemcitabine medac’iga peate imetamise lõpetama.

Viljakus

Gemcitabine medac’iga ravitavatele meestele tuleb anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi konsultatsiooni sperma külmutamise kohta säilitamiseks, sest ravi gemtsitabiiniga võib viljatust põhjustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Gemcitabine medac võib muuta teid uniseks, eriti kui olete alkoholi tarbinud. Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui te pole kindel, et Gemcitabine medac ei ole teid uniseks muutnud.

Gemcitabine medac sisaldab naatriumi

Üks gemtsitabiini 200 mg viaal sisaldab 460 mg (20 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 1000 mg viaal sisaldab 2300 mg (100 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 2000 mg viaal sisaldab 4600 mg (200 mmol) naatriumi.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Kuidas Gemcitabine medac’it manustatakse

Gemcitabine medac’i soovitatav annus on 1000...1250 mg teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie kehapindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kaalu. Teie arst arvutab teie keha pindala põhjal teile õige annuse. Seda annust võidakse kohandada või ravi edasi lükata olenevalt teie vererakkude arvudest ja üldisest seisundist.

Gemcitabine medac’i teile manustamise sagedus oleneb vähivormist, mida teil ravitakse.

Teile manustatakse Gemcitabine medac’it alati infusiooni teel veeni. Infusiooni kestus on ligikaudu 30 minutit.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge oma arstile kohe, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest

kehatemperatuur 38 ºC või kõrgem, higistamine või muud infektsiooni nähud (sest teil võib olla normaalsest vähem vere valgeliblesid, millega kaasneb palavik ja mida nimetatakse febriilseks neutropeeniaks) (sage);

ebaregulaarne südametegevus (arütmia) (aeg-ajalt);

valu, punetus, turse või haavandid suus (stomatiit) (sage);

kerge kuni mõõdukas nahalööve (väga sage) / sügelus (sage) või palavik (väga sage) (allergilised reaktsioonid);

väsimus, nõrkustunne, kergesti tekkiv õhupuudus või kahvatus (sest teil võib olla normaalsest madalam hemoglobiinitase, mis on väga sage);

igemete, nina või suu veritsemine, mis ei lakka, punakas või roosa uriin, ootamatud verevalumid (sest teil võib olla normaalsest vähem trombotsüüte, mis on väga sage);

hingamisraskus (väga sage on varsti pärast Gemcitabine medac’i infusiooni kerge hingamisraskuse tekkimine, mis siiski peagi möödub, kuid aeg-ajalt või harva võib tekkida raskemaid kopsuhäireid);

äärmuslik väsimus ja nõrkus, purpur või väikesed veritsevad nahapinnad (verevalumid), äge neerupuudulikkus (vähene uriinieritus või uriinierituse puudumine) ja infektsiooninähud (hemolüütilis-ureemiline sündroom). See võib surmaga lõppeda (aeg-ajalt).

tugev valu rindkeres (müokardiinfarkt) (harv);

raske ülitundlikkus/allergiline reaktsioon raske nahalööbega, sealhulgas sügelev nahapunetus, käte, jalgade, pahkluupiirkonna, näo, huule, suu või kõri turse (mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskust), vilistav hingamine, kiire südametegevus ja minestustunne (anafülaktiline reaktsioon) (väga harv);

generaliseerunud turse, õhupuudus või kaalutõus, sest teie väikestest veresoontest võib vedelikku kudedesse lekkida (kapillaaride lekke sündroom) (väga harv);

peavalu koos nägemise muutustega, segasus, krambid või krambihood (pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom) (väga harv);

raske lööve sügeluse, villilise lööbe või naha koorumisega (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs), (väga harv).

Gemcitabine medac’i kõrvaltoimed võivad olla järgmised:

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st):

madal hemoglobiinitase (aneemia);

vere valgeliblede vähesus;

vereliistakute vähesus veres;

hingamisraskus;

oksendamine;

iiveldus;

nahalööve – allergiline, sageli sügelev nahalööve;

juuste väljalangemine;

maksahäired: avalduvad vereanalüüside kõrvalekalletena;

vere sisaldumine uriinis;

uriinianalüüside kõrvalekalded: valgu sisaldumine uriinis;

gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik;

turse (pahkluupiirkonna, sõrmede, jalgade või näo turse);

higistamine;

unehäired.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st):

palavik, millega kaasneb vere valgeliblede vähesus (febriilne neutropeenia);

anoreksia (isu halvenemine);

peavalu;

unetus;

unisus;

köha;

eritis ninast;

kõhukinnisus;

kõhulahtisus;

valu, punetus, turse või haavandid suus;

sügelus;

lihasevalu

seljavalu;

palavik;

nõrkusetunne;

külmavärinad.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100st):

interstitsiaalne pneumoniit (kopsu õhuruumide armistumine);

hingamisteede spasm (vilistav hingamine);

kõrvalekalded rindkere röntgenuuringul/tomograafia leidudel (kopsude armistumine);

südame rütmihäired (arütmia);

südamepuudulikkus;

insult;

tõsine maksakahjustus, sealhulgas maksapuudulikkus;

neerupuudulikkus;

hemolüütilis-ureemiline sündroom (vere punaliblede vähesus koos neerupuudulikkusega).

Harvad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000st):

südameinfarkt (müokardiinfarkt);

madal vererõhk;

naha koorumine, haavandite või villide moodustumine;

reaktsioonid süstekohal;

sõrmede või varvaste gangreen;

vedelik kopsudes;

täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (raske kopsupõletik, mis põhjustab hingamispuudulikkust);

kiirituse hilisreaktsioon (raskele päikesepõletikule sarnanev nahalööve), mis võib tekkida varem kiiritusravi saanud nahale;

kiirituse toksilisus – kopsu õhuruumide armistumine seoses kiiritusraviga.

Väga harvad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000st):

vereliistakute arvu suurenemine veres;

anafülaktiline reaktsioon (raske ülitundlikkus/allergiline reaktsioon);

nahaketendus ja raske villiline nahalööve (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs)

isheemiline koliit (jämesoole limaskesta põletik, mida põhjustab verevarustuse vähenemine);

generaliseerunud turse, õhupuudus või kaalutõus (kapillaaride lekke sündroom);

peavalu koos segasuse, krambihoogude (krampide) või nägemise muutustega (posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom).

Teil võib tekkida ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui te täheldate endal mõnda nendest kõrvaltoimetest, peate rääkima sellest oma arstile niipea kui võimalik.

Kui teil on mõne kõrvaltoime osas kahtlusi, pidage nõu oma arstiga.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Gemcitabine medac’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast Kõlblik kuni/EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast lahjendamist:

Lahjendatult 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 15 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega on keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel tõestatud 98 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendusi 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti vastavalt gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10 mg/ml ja 1 mg/ml.

Mikrobioloogilisest saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata lahus tuleb ära visata kohalike nõuete kohaselt.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Gemcitabine medac sisaldab

Toimeaine on gemtsitabiin (vesinikkloriidina).

Iga viaal sisaldab 200, 1000 või 2000 mg gemtsitabiini.

Teised koostisosad on dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), polüetüleenglükool 400, süstevesi.

Kuidas Gemcitabine medac välja näeb ja pakendi sisu

Gemcitabine medac on selge, värvitu kuni helekollane infusioonilahuse kontsentraat viaalis.

Iga viaal sisaldab 200, 1000 või 2000 mg gemtsitabiini.

Üks Gemcitabine medac’i karp sisaldab 1 viaali. Üks Gemcitabine medac’i karp sisaldab 5 viaali.Gemcitabine medac Gemcitabina medacGemcitabine medac 38 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Gemcitabine medac 38 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Gemcitabine medacGemcitabina medacGemcitabine medac 38 mg/mL solution à diluer pour perfusion Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Gemedac 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Gemcitabine medac 38 mg/ml infúzny koncentrátGemcitabine medac 38 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Gemcitabin medacGemcitabine medac 38 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion

Müügiloa hoidja ja tootja

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

Tel.: +49 4103 8006-0 Faks: +49 4103 8006-100

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti

Itaalia

Läti

Leedu

Norra

Poola Portugal Prantsusmaa Rootsi Saksamaa Slovakkia Soome Taani Tšehhi

Ühendkuningriik

Infoleht on viimati uuendatud: aprillis 2016.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Lahjendamine:

See ravim sobib kokku ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5,0%) glükoosilahusega. Seega võib lahjendamiseks kasutada ainult neid lahuseid.

Edasiste lahjenduste kasutusaegset stabiilsust 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10 mg/ml ja 1 mg/ml.

Sobivust teiste toimeainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole soovitatav seda ravimit teiste toimeainetega segada.

Kui lahus ja anum seda võimaldavad, tuleb parenteraalseid ravimeid enne manustamist tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida.

Juhised tsütotoksiliste ravimite ohutuks käitlemiseks:

Tuleb järgida kohalikke suuniseid tsütotoksiliste ravimite ohutuks valmistamiseks ja käitlemiseks. Rasedad ei tohi tsütotoksilisi preparaate käidelda. Tsütotoksiliste ainete süstitavaid lahuseid võib ette valmistada koolitatud spetsialist, kes tunneb kasutatavaid ravimeid. Seda tuleb teha selleks ettenähtud alal. Tööpinda tuleb kaitsta ühekordselt kasutatava, kilealusel absorbeeriva paberiga.

Tuleb kanda sobivaid kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid ravimi juhusliku silmasattumise vältimiseks. Juhuslikul ravimi silmasattumisel tuleb silmi kohe põhjalikult veega pesta.

Süstalde ja infusioonikomplektide kokkupanemisel tuleb olla ettevaatlik lekete vältimiseks (soovitatav on kasutada Luer-Lock ühendusi). Rõhu ja aerosoolide moodustumise vähendamiseks on soovitatav kasutada suure ava läbimõõduga nõelu. Aerosoolide vähendamiseks võib kasutada ka õhutusnõela. Lekete tekkimisel tuleb need kaitsekindaid kasutades lapiga ära pühkida. Ekskrementide ja okse käsitsemisel peab olema ettevaatlik.

Hävitamine:

Ravimi ettevalmistamiseks kasutatud vahendite äraviskamisel tuleb olla piisavalt hoolikas ja ettevaatlik. Kasutamata ravim või saastunud materjalid tuleb panna ohtlike jäätmete kotti. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jms) tuleb panna sobivasse jäika konteinerisse. Nende jäätmete kogumise ja hävitamisega tegelev personal peab olema nende ohtlikkusest teadlik. Jäätmematerjal tuleb hävitada tuhastamise teel. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine medac, 38 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml Gemcitabine medac infusioonilahuse kontsentraati sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 38 mg gemtsitabiinile.

Pakendi kvantitatiivne koostis on esitatud allolevas tabelis:

Pakend

Tugevus

Gemtsitabiini kogus

Lahuse maht

 

 

(vesinikkloriidina)

 

200 mg/5,3 ml

38 mg/ml

200 mg

5,3 ml

1 g/26,3 ml

38 mg/ml

1 g

26,3 ml

2 g/52,6 ml

38 mg/ml

2 g

52,6 ml

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks gemtsitabiini 200 mg viaal sisaldab 460 mg (20 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 1000 mg viaal sisaldab 2300 mg (100 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 2000 mg viaal sisaldab 4600 mg (200 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kollakas lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnavähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud kliiniliselt vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini võib määrata ainult vähi keemiaravi kasutamises kvalifitseeritud arst.

Annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m² iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgmiste ravitsüklite jooksul tuleb teha süste iga 4 nädala jooksul 3 järjestikusel nädalal üks kord nädalas. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk. Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas 3 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg kehapinna 1 m² kohta, mis manustatakse 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m² üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnavähk

Kombineeritud ravi kasutamine

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga on soovitatav manustada iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval paklitakseeli (175 mg/m²) ligikaudu 3 tunni jooksul intravenoosse infusioonina ning seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini (1250 mg/m²) 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest. Patsientide granulotsüütide absoluutarv peab olema enne gemtsitabiini + paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis karboplatiiniga on soovitatav manustada gemtsitabiini iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval 1000 mg/m² 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Pärast gemtsitabiini manustatakse 1. päeval karboplatiini vastavalt kõveraaluse pindala (AUC) sihtväärtusele 4,0 mg/ml*min. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Jälgimine toksilisuse suhtes ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb teha regulaarseid arstlikke läbivaatusi ning kontrollida neerude ja maksa funktsiooni. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest. Raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse, välja arvatud iivelduse/oksendamise korral, tuleb ravi gemtsitabiiniga olenevalt raviarsti otsusest üldjuhul katkestada või annust vähendada. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamiseks kombineeritud ravis tuleb lugeda vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral Tsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb patsientidel enne annuse manustamist kontrollida trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne tsükli alustamist peab patsientide granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli jooksul

Gemtsitabiini annuse muutmisel tsükli jooksul tuleb järgida järgmisi tabeleid:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel põievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga

Granulotsüütide absoluutarv

Trombotsüütide arv

Protsent Gemcitabine

 

(x 10/l)

(x 10/l)

medac’i standardsest

 

 

 

annusest (%)

> 1000

ja

> 100 000

500...1000

või

50 000...100 000

< 500

või

< 50 000

Jätta annus vahele*

*Vahelejäänud ravi ei alustata tsükli jooksul enne, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel rinnavähi korral kombinatsioonis paklitakseeliga

Granulotsüütide absoluutarv

Trombotsüütide arv

Protsent Gemcitabine

 

(x 10/l)

(x 10/l)

medac’i standardsest

 

 

 

annusest (%)

≥ 1200

ja

> 75 000

1000...< 1200

või

50 000...75 000

700...< 1000

ja

≥ 50 000

< 700

või

< 50 000

Jätta annus vahele*

*Vahelejäänud ravi ei taasalustata tsükli jooksul. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päeval, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel munasarjavähi korral kombinatsioonis karboplatiiniga

Granulotsüütide absoluutarv

Trombotsüütide arv

Protsent Gemcitabine

 

(x 10/l)

(x 10/l)

medac’i standardsest

 

 

 

annusest (%)

> 1500

ja

≥ 100 000

1000...1500

või

75 000...100 000

< 1000

või

< 75 000

Jätta annus vahele*

*Vahelejäänud ravi ei taasalustata tsükli jooksul. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päeval, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tekkimisel edasiste tsüklite käigus kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust tuleb vähendada 75%-ni algse tsükli algannusest järgmiste hematoloogiliste toksilisuste korral:

granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

febriilne neutropeenia

trombotsüütide arv < 25 000 x 10/l

ravisükli algus on edasi lükatud rohkem kui 1 nädala võrra toksilisuse tõttu.

Manustamisviis

Gemtsitabiini infusioon on hästi talutav ja seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon üldjuhul kohe katkestada ja seda tuleb uuesti alustada teise veresoonde. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Erirühmad

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Gemtsitabiini kasutamisel neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed ei ole piisavad neile patsiendirühmadele selgete annustamissoovituste andmiseks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (> 65 aastat)

Üle 65 aasta vanused patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Eakatel annuse kohandamise soovitamiseks (lisaks kõikidele patsientidele antud soovitustele) tõendid puuduvad (vt lõik 5.2).

Lapsed

Gemtsitabiini kasutamist on uuritud I ja II faasi uuringutes erinevate kasvajavormidega lastel. Need uuringud ei andnud piisavalt andmeid gemtsitabiini efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks lastel. Seetõttu ei soovitata gemtsitabiini kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedam annustamine suurendas toksilisust.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib põhjustada luuüdi supressiooni, mis avaldub leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb kontrollida enne igat annust trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Ravimist põhjustatud luuüdi depressiooni tekkimisel tuleb kaaluda ravi peatamist või muutmist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiajaline ega põhjusta tavaliselt annuse vähendamist ning põhjustab harva ravi katkestamist.

Pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist võib perifeersete vererakkude arvu langus jätkuda. Kahjustatud luuüdiga patsientide ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik. Nagu teistega tsütotoksiliste ravimite korral, tuleb gemtsitabiini kasutamisel koos muu keemiaraviga arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini kasutamisel neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed ei ole piisavad neile patsiendirühmadele selgete annustamissoovituste andmiseks (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt maksas metastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada olemasoleva maksapuudulikkuse ägenemist.

Perioodiliselt tuleb laboratoorselt hinnata neeru- ja maksafunktsiooni (sealhulgas viroloogilised analüüsid).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt täpsemalt ja soovitusi kasutamiseks lõigust 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ega teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega kasutanud patsientidel on esinenud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES), millel on võimalikud rasked tagajärjed. Enamikul gemtsitabiiniga ravitavatest patsientidest, kellel tekkis PRES, esines ägedat hüpertensiooni ja krambihooge, kuid võis olla ka teisi sümptomeid, näiteks peavalu, letargiat, segasust ja pimedaksjäämist. Diagnoosi on optimaalne kinnitada magnetresonantsuuringuga (MRT). PRES oli tavaliselt sobivate toetavate meetmete rakendamisel pöörduv. Ravi ajal PRES-i tekkimisel tuleb ravi gemtsitabiiniga alatiseks lõpetada ja rakendada toetavaid meetmeid, sealhulgas reguleerida vererõhku ja ravida krambihooge.

Süda ja veresoonkond

Ravi ajal gemtsitabiiniga südame ja/või veresoonkonna häirete tekkimise riski tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik patsientidega, kellel on esinenud südame-veresoonkonna haigusi.

Kapillaaride lekke sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega kasutanud patsientidel on esinenud kapillaaride lekke sündroomi (vt lõik 4.8). See seisund on varakult avastamise ja õige ravi korral tavaliselt ravitav, kuid on esinenud ka surmaga lõppenud juhtumeid. Selle seisundiga kaasneb süsteemne kapillaaride üliläbilaskvus, mille korral lekib vedelikke ja valke veresoonkonnast interstitsiaalruumi. Kliinilisteks nähtudeks on generaliseerunud turse, kaalutõus, hüpoalbumineemia, raske hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Kapillaaride lekke sündroomi tekkimisel ravi ajal tuleb ravi gemtsitabiiniga katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida ka edasiste tsüklite ajal ja seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Kopsukahjustus

Gemtsitabiiniga seoses on esinenud toimeid kopsudele, mis on mõnikord rasked (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS). Nende toimete etioloogia ei ole teada. Nimetatud toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiinravi lõpetamist. Seisundit võib leevendada varakult toetavate meetmete rakendamisega.

Neerukahjustus

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel on harva esinenud hemolüütilis-ureemilisele sündroomile (HUS) vastavaid kliinilisi leide (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik häire. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste tunnuste tekkimisel, nagu hemoglobiinisisalduse kiire vähenemine koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine seerumi kreatiniinisisalduse, vere uurea lämmastikusisalduse või LDH sisalduse suurenemine, tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Neerupuudulikkus ei pruugi olla ravi lõpetamisel pöörduv ning võib vajada dialüüsi.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb gemtsitabiinravi saavatele meestele anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi konsultatsiooni sperma külmutamise kohta säilitamiseks, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Üks gemtsitabiini 200 mg viaal sisaldab 460 mg (20 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 1000 mg viaal sisaldab 2300 mg (100 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 2000 mg viaal sisaldab 4600 mg (200 mmol) naatriumi.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne (koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) – sellise kombineeritud raviga seotud toksilisus sõltub paljudest teguritest, sealhulgas gemtsitabiini annusest, gemtsitabiini manustamise sagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest kavandamisviisist, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliiniliste ja kliiniliste uuringute kohaselt on gemtsitabiinil radiosensibiliseeriv toime. Ühes uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele annuses 1000 mg/m² kuni 6 järjestikuse nädala jooksul samaaegselt rindkere kiiritusraviga, täheldati eelkõige suuremahulist kiiritusravi saavatel patsientidel (mediaanne ravi maht 4795 cm³) olulist toksilisust raske ja potentsiaalselt eluohtliku mukosiidi, eelkõige ösofagiidi, ning pneumoniidi näol. Edasised uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada samaaegse kiiritusravi korral väiksemates annustes prognoositava toksilisusega, näiteks mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuringus, milles kasutati rindkere kiiritusannuseid 66 Gy samaaegselt gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) manustamisega 6 nädala jooksul. Optimaalset raviskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks koos kiiritusravi annustega ei ole veel kõikide kasvajavormide puhul tõestatud.

Järjestikune (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) – andmete analüüs ei näita toksilisuse suurenemist gemtsitabiini manustamisel rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, välja arvatud „kiirituse taastumise reaktsioon“. Andmed näitavad, et ravi gemtsitabiiniga võib alustada pärast kiirituse ägedate toimete kadumist või vähemalt nädala möödumisel kiiritamisest.

Nii gemtsitabiini samaaegsel kui ka järjestikusel kasutamisel on esinenud kiirituskahjustusi sihtkudedes (nt ösofagiiti, koliiti ja pneumoniiti).

Muud

Kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei ole soovitatav manustada süsteemse, potentsiaalselt surmaga lõppeva haiguse tekkimise riski tõttu eelkõige immunosupressiooniga patsientidel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste ja gemtsitabiini toimemehhanismi põhjal ei tohi seda ainet kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt näidustatud. Naistele tuleb anda nõu rasestumisest hoiduda ravi ajal gemtsitabiiniga ning rasestumisel hoiatada kohe oma raviarsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, ning kõrvaltoimete tekkimist rinnaga toidetaval imikul ei saa välistada. Ravi ajaks gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb gemtsitabiiniga ravitavatele meestele anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi konsultatsiooni sperma külmutamise kohta säilitamiseks, sest ravi gemtsitabiiniga võib viljatust põhjustada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Gemtsitabiin on siiski põhjustanud kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koos alkoholi tarbimisega. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks sõidukit ega käsitseks masinaid, enne kui on kindlaks määratud, et neil ei teki unisust.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad gemtsitabiiniga seotud kõrvaltoimed on iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, mida esineb ligikaudu 60% patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, mida esines ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe, mida esines 10%...40% patsientidest (kõige sagedamini kopsuvähiga patsientidel); allergilisi nahalööbeid esineb ligikaudu 25% patsientidest ning need on seotud sügelusega 10% patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet mõjutavad annus, infusioonikiirus ja annustevahelised intervallid (vt lõik 4.4). Annust piiravad kõrvaltoimed on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Järgmine kõrvaltoimete ja esinemissageduste loetelu põhineb kliiniliste uuringute andmetel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: infektsioonid.

Aeg-ajalt: sepsis.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3%; 4. aste = 6%), luuüdi supressioon on tavaliselt kerge kuni mõõdukas ja mõjutab enamasti granulotsüütide arvu (vt lõik 4.2), trombotsütopeenia, aneemia.

Sage: febriilne neutropeenia.

Aeg-ajalt: trombootiline mikroangiopaatia. Väga harv: trombotsütoos.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: anafülaktoidne reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus, unisus.

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne tüsistus.

Väga harv: pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4).

Südame häired

Aeg-ajalt: valdavalt supraventrikulaarsed arütmiad, südamepuudulikkus.

Harv: müokardiinfarkt.

Vaskulaarsed häired

Harv: perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud, hüpotensioon.

Väga harv: kapillaaride lekke sündroom (vt lõik 4.4.).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: düspnoe – tavaliselt kerge ja möödub ravita kiiresti. Sage: köha, riniit.

Aeg-ajalt: interstitsiaalne pneumoniit (vt lõik 4.4), bronhospasm – tavaliselt kerge ja mööduv, kuid võib vajada parenteraalset ravi.

Harv: kopsuturse, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine, iiveldus.

Sage: kõhulahtisus, stomatiit ja suuhaavand, kõhukinnisus.

Väga harv: isheemiline koliit.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksa transaminaaside (ASAT ja ALAT) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus. Sage: bilirubiinisisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt: tõsine hepatotoksilisus, sealhulgas maksapuudulikkus ja surm. Harv: gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme tõus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: allergiline nahalööve, millega sageli kaasneb sügelus, alopeetsia. Sage: sügelus, higistamine.

Harv: rasked nahareaktsioonid, sealhulgas ketendus ja bulloosne nahalööve, haavand, villide ja vermete moodustumine, kihtidena koorumine.

Väga harv: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: seljavalu, lihasvalu.

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: hematuuria, kerge proteinuuria.

Aeg-ajalt: neerupuudulikkus (vt lõik 4.4), hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: gripilaadsed sümptomid – kõige sagedamad sümptomid on palavik, peavalu, külmavärinad, lihasvalu, asteenia ja anoreksia. Esinenud on ka köha, nohu, halba enesetunnet, higistamist ja unehäireid.

Turse / perifeerne turse, sealhulgas näoturse. Turse on tavaliselt pöörduv pärast ravi lõpetamist. Sage: palavik, asteenia, külmavärinad.

Harv: süstekoha reaktsioonid – põhiliselt kergekujulised.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Harv: kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5), kiirituse tagasilöögi fenomen.

Kombineeritud ravi rinnavähi korral

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eelkõige neutropeenia esinemissagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega ei kaasne siiski infektsioonide ega hemorraagiliste nähtude esinemissageduse suurenemine. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

 

 

Patsientide arv (%)

 

 

Paklitakseeli rühm

Gemtsitabiini ja

 

(N = 259)

paklitakseeli rühm

 

 

 

(N = 262)

 

3. aste

4. aste

3. aste

4. aste

Laboratoorsed

 

 

 

 

aneemia

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

trombotsütopeenia

14 (5,3)

1 (0,4)

neutropeenia

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Mittelaboratoorsed

 

 

 

 

febriilne neutropeenia

3 (1,2)

12 (4,6)

1 (0,4)

väsimus

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

kõhulahtisus

5 (1,9)

8 (3,1)

motoorne neuropaatia

2 (0,8)

6 (2,3)

1 (0,4)

sensoorne neuropaatia

9 (3,5)

14 (5,3)

1 (0,4)

ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel versus gemtsitabiin koos paklitakseeliga

*Kombinatsioonravi rühmas tekkis 12,6%-l patsientidest ja paklitakseeli rühmas 5,0%-l patsientidest rohkem kui 7 päeva kestnud 4. astme neutropeenia.

Kombineeritud ravi põievähi korral

ja 4. astme kõrvaltoimed

MVAC versus gemtsitabiin koos tsisplatiiniga

 

 

 

 

Patsientide arv (%)

 

 

 

 

MVAC (metotreksaat,

Gemtsitabiini ja

 

 

 

vinblastiin,

tsisplatiini rühm

 

 

 

doksorubitsiin ja

(N = 200)

 

 

 

tsisplatiin) rühm

 

 

 

 

 

(N = 196)

 

 

 

 

 

3. aste

4. aste

3. aste

4. aste

 

Laboratoorsed

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

 

trombotsütopeenia

 

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

 

Mittelaboratoorsed

 

 

 

 

 

 

iiveldus ja oksendamine

 

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

 

kõhulahtisus

 

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

 

infektsioon

 

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

 

stomatiit

 

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ja 4. astme kõrvaltoimed

 

 

 

Karboplatiin versus gemtsitabiin koos karboplatiiniga

 

 

 

 

 

Patsientide arv (%)

 

 

 

 

Karboplatiini rühm

Gemtsitabiini ja

 

 

 

(N = 174)

karboplatiini rühm

 

 

 

 

 

(N = 175)

 

 

 

3. aste

4. aste

3. aste

4. aste

 

Laboratoorsed

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

 

neutropeenia

 

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

 

trombotsütopeenia

 

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

 

leukopeenia

 

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

 

Mittelaboratoorsed

 

 

 

 

 

 

hemorraagia

 

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

 

febriilne neutropeenia

 

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

 

infektsioon ilma

 

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

 

neutropeeniata

 

 

 

 

 

Sensoorset neuropaatiat esines ka kombinatsioonravi rühmas sagedamini kui karboplatiini kasutamisel ainsa ravimina.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Annuseid kuni suuruseni 5700 mg/m² on manustatud intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel kliiniliselt vastuvõetava toksilisusega. Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi hemogrammi ning vajadusel rakendada toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiinil on oluline tsütotoksiline toime mitmesugustele hiire ja inimese kasvajarakkude kultuuridele. Selle toime on faasispetsiifiline, sest gemtsitabiin hävitab eelkõige DNA-sünteesi (S-faasi) läbivaid rakke ja teatavatel juhtudel blokeerib rakkude progresseerumist /S-faasiG vahekohal. In vitro sõltub gemtsitabiini tsütotoksiline toime nii kontsentratsioonist kui ka ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Gemtsitabiini manustamisel üks kord ööpäevas täheldatakse loomadel suurt suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsust. Kuid gemtsitabiini manustamisel igal kolmandal või neljandal päeval võib seda manustada mitteletaalsetes annustes olulise kasvajavastase aktiivsusega hiirte kasvajate laia spektri korral.

Toimemehhanism

Rakuainevahetus ja toimemehhanism: gemtsitabiini (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub rakusiseselt nukleosiidi kinaaside vahendusel aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaatnuklosiidiks (dFdCTP). Gemtsitabiini tsütotoksiline toime tuleneb DNA-sünteesi inhibeerimisest dFdCDP ja dFdCTP poolt kahe toimemehhanismi kaudu. Esiteks pärsib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks desoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide üldist ja eelkõige dCTP kontsentratsiooni. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP- ga DNA-sse tungimiseks (enesevõimendamine).

Gemtsitabiini võib vähesel hulgal tungida ka RNA-sse. Seega võimendab dCTP rakusisese kontsentratsiooni vähenemine dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraasil epsilonil puudub võime gemtsitabiini eemaldada ja kasvavaid DNA-ahelaid parandada. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub kasvavatele DNA-ahelatele veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku programmeeritud surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metaseerunud uroteliaalne siirdrakuline vähk, ei olnud kahe ravirühma (gemtsitabiin/tsisplatiin versus metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC)) vahel erinevusi mediaanses elulemuses (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p = 0,547), ajas haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud,

p = 0,842) ja ravivastuse esinemissageduses (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p = 0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli MVAC-iga võrreldes parem toksilisuse profiil.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud pankreasevähk, oli gemtsitabiinil statistiliselt oluliselt parem kliinilise ravivastuse esinemissagedus kui 5-fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p = 0,0022). Gemtsitabiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0002) ja mediaanse elulemuse statistiliselt oluline pikenemine 4,4 kuult

5,7 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitud patsientidega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel on mitteopereeritav, lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, saavutati gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt parem ravivastuse määr kui ainult tsisplatiini kasutamisel (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p < 0,0001). Gemtsitabiini/tsisplatiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 3,7 kuult 5,6 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0012) ja mediaanse elulemuse statistiliselt oluline pikenemine 7,6 kuult

9,1 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,004) võrreldes tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk- kopsuvähk, oli gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud raviga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt parem ravivastuse määr kui tsisplatiini ja etoposiidi kasutamisel (vastavalt 40,6% ja 21,2%,

p = 0,025). Gemtsitabiini/tsisplatiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 4,3 kuult 6,9 kuuni (p = 0,014) võrreldes etoposiidi/tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Mõlemas uuringus leiti, et taluvus oli kahes ravirühmas sarnane.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus randomiseeriti 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud epiteliaalne munasarjavähk, mis oli pärast vähemalt 6-kuulist plaatinapõhist ravi retsidiveerunud, ravile gemtsitabiini ja karboplatiiniga (GCb) või karboplatiiniga (Cb). GCb-rühmas täheldati progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 5,8 kuult 8,6 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0038) võrreldes Cb-ga ravitud patsientidega. GCb-rühmas saavutati ravivastuse esinemissagedus 47,2% võrreldes 30,9%-ga Cb- rühmas (p = 0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) võrreldes 17,3-ga (Cb) (p = 0,73), mis olid erinevused GCb-rühma kasuks.

Rinnavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav, lokaalselt korduv või metastaseeunud rinnavähk, mis oli retsidiveerunud pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga, saavutati gemtsitabiini/paklitakseeli kasutamisel haiguse progresseerumiseni kulunud dokumenteeritud aja statistiliselt oluline pikenemine 3,98 kuult 6,14 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0002) võrreldes paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu oli gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel üldine elulemus 18,6 kuud võrreldes 15,8 kuuga paklitakseeliga ravitud patsientidel (logaritmiline astaktest p = 0,0489, riskisuhe 0,82) ning ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. 121 naist ja 232 meest olid vanuses 29 kuni 79 aastat. Neist patsientidest ligikaudu 45%-l oli mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustega 500 kuni 2592 mg/m², mida infundeeriti 0,4 kuni 1,2 tundi, saavutati järgmised farmakokineetilised parameetrid.

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (saavutatud 5 minuti möödumisel infusiooni lõpust) olid 3,2 kuni 45,5 µg/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioonid infusiooni lõpetamisel pärast 1000 mg/m² annuse manustamist 30 minuti jooksul on ligikaudu 30 minutit pärast rohkem kui 5 µg/ml ja veel ühe tunni järel suurem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala oli naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m². Perifeerse sektsiooni ruumala ei olenenud soost.

Seondumine plasmavalkudega oli vähene.

Poolväärtusaeg: olenevalt vanusest ja soost 42 kuni 94 minutit. Soovitatava annustamisskeemi korral peaks gemtsitabiini eritumine olema praktiliselt lõppenud 5 kuni 11 tunni möödumisel infusiooni algusest. Gemtsitabiin ei akumuleeru manustamisel üks kord nädalas.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiini metaboliseerib maksas, neerudes, veres ja muudes kudedes kiiresti tsütidiini deaminaas. Gemtsitabiini rakusisese metabolismi tulemusena moodustuvad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest aktiivseteks loetakse dFdCDP-d ja dFdCTP-d. Neid rakusiseseid metaboliite ei ole plasmast ega uriinist leitud. Põhiline metaboliit 2'-deoksü-2', 2'-difluorouridiin (dFdU) ei ole aktiivne ning sisaldub plasmas ja uriinis.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli olenevalt soost ja vanusest 29,2 l/h/m² kuni 92,2 l/h/m² (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Kuigi kliirens on kiire, näib see nii meestel kui ka naistel vanusega vähenevat. Gemtsitabiini soovitatava annuse 1000 mg/m² korral, mis manustatakse 30-minutilise infusioonina, ei pruugi naiste ja meeste väiksemate kliirensiväärtuste korral olla gemtsitabiini annuse vähendamine vajalik.

Uriiniga eritumine: vähem kui 10% ravimist eritub muutumatul kujul. Neerukliirens oli 2 kuni 7 l/h/m².

Manustamisele järgneval nädalal eritub 92 kuni 98% manustatud gemtsitabiini annusest, 99% uriiniga, põhiliselt dFdU-na, ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP kineetika

Seda metaboliiti võib leida perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ning allpool on esitatud teave nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid suurenevad proportsionaalselt gemtsitabiini annustega 35...350 mg/m² 30 minuti jooksul, millega saavutatakse tasakaalukontsentratsioonid 0,4...5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonidel üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei suurene, mis näitab moodustumise küllastumist neis rakkudes.

Lõpliku eritumise poolväärtusaeg: 0,7...12 tundi.

dFdU kineetika

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (3...15 minuti möödumisel 30-minutilise infusiooni lõpust, 1000 mg/m²): 28...52 µg/ml. Minimaalne kontsentratsioon pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07...1,12 µg/ml, kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiline plasmakontsentratsiooni ja aja kõver, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33...84 tundi).

dFdU moodustumine eelravimist: 91...98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m² (vahemikus 11...22 l/m²).

Keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsioon: 150 l/m² (vahemikus 96...228 l/m²). Jaotumine kudedes: ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m² (vahemikus 1...4 l/h/m²). Uriiniga eritumine: täielikult.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombineeritud ravi

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat ei muutnud.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombineeritud ravi

Manustamisel kombinatsioonis karboplatiiniga gemtsitabiini farmakokineetika ei muutunud

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei avalda ühtset, olulist mõju gemtsitabiini farmakokineetikale.

Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 6 kuud kestvates korduva annuse uuringutes hiirte ja koertega oli põhiline leid annustamisskeemist ja annusest sõltuv hematopoeesi supressioon, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin on in vitro mutatsioonianalüüsis ja in vivo luuüdi mikrotuumade analüüsis mutageenne. Pikaajalisi loomkatseid kartsinogeense toime hindamiseks pole tehtud.

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Toimet emasloomade fertiilsusele ei ole leitud.

Loomkatsete hindamine on näidanud reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi toimeid embrüo või loote arengule, tiinuse kulule või peri- ja postnataalsele arengule.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Polüetüleenglükool 400

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid:

2 aastat.

Pärast lahjendamist:

Lahjendatult 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 15 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkoriidi lahusega on keemilis-füüsikalist stabiilsus tõestatud 98 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendusi 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti vastavalt gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10,0 mg/ml ja 1,0 mg/ml.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalid 6 ml, 25 ml või 50 ml, suletud kummist punnkorgiga.

Pakendi suurused: karbis on 1 või 5 viaali, mis sisaldavad 200 mg, 1000 mg või 2000 mg gemtsitabiini.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamine:

See ravim sobib kokku ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5,0%) glükoosilahusega. Seega võib lahjendamiseks kasutada ainult neid lahuseid.

Edasiste lahjenduste kasutusaegset stabiilsust 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10 mg/ml ja 1 mg/ml.

Sobivust teiste toimeainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole soovitatav seda ravimit teiste toimeainetega segada.

Kui lahus ja anum seda võimaldavad, tuleb parenteraalseid ravimeid enne manustamist tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhised tsütotoksiliste ravimite ohutuks käitlemiseks:

Tuleb järgida kohalikke suuniseid tsütotoksiliste ravimite ohutuks valmistamiseks ja käitlemiseks. Rasedad ei tohi tsütotoksilisi preparaate käidelda. Tsütotoksiliste ainete süstitavaid lahuseid võib ette valmistada koolitatud spetsialist, kes tunneb kasutatavaid ravimeid. Seda tuleb teha selleks ettenähtud alal. Tööpinda tuleb kaitsta ühekordselt kasutatava, kilealusel absorbeeriva paberiga.

Tuleb kanda sobivaid kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid ravimi juhusliku silmasattumise vältimiseks. Juhuslikul ravimi silmasattumisel tuleb silmi kohe põhjalikult veega pesta.

Süstalde ja infusioonikomplektide kokkupanemisel tuleb olla ettevaatlik lekete vältimiseks (soovitatav on kasutada Luer-Lock ühendusi). Rõhu ja aerosoolide moodustumise vähendamiseks on soovitatav kasutada suure ava läbimõõduga nõelu. Aerosoolide vähendamiseks võib kasutada ka õhutusnõela. Lekete tekkimisel tuleb need kaitsekindaid kasutades lapiga ära pühkida. Ekskrementide ja okse käsitsemisel peab olema ettevaatlik.

Hävitamine:

Ravimi ettevalmistamiseks kasutatud vahendite kõrvaldamisel tuleb olla piisavalt hoolikas ja ettevaatlik. Kasutamata ravim või saastunud materjalid tuleb panna ohtlike jäätmete kotti. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jms) tuleb panna sobivasse jäika konteinerisse. Nende jäätmete kogumise ja hävitamisega tegelev personal peab olema nende ohtlikkusest teadlik. Jäätmematerjal tuleb hävitada tuhastamise teel. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

Tel.: +49 4103 8006-0 Faks: +49 4103 8006-100

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.04.2016.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2016