RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imipenem/Cilastatin Kabi, 250 mg/250 mg infusioonilahuse pulber Imipenem/Cilastatin Kabi, 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab imipeneemmonohüdraati, mis vastab 250 mg veevabale imipeneemile, ja tsilastatiinnaatriumi, mis vastab 250 mg tsilastatiinile.

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber Üks viaal/pudel sisaldab imipeneemmonohüdraati, mis vastab 500 mg veevabale imipeneemile, ja tsilastatiinnaatriumi, mis vastab 500 mg tsilastatiinile.

INN: Imipenemum, cilastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab naatriumvesinikkarbonaati, mis vastab ligikaudu 0,8 mEq naatriumile (ligikaudu 18,8 mg). Üks viaal/pudel sisaldab naatriumvesinikkarbonaati, mis vastab ligikaudu 1,6 mEq naatriumile (ligikaudu 37,5 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni peaaegu valge või helekollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imipenem/Cilastatin Kabi on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja 1-aastastel ning vanematel lastel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• raske pneumoonia, sh haiglatekkene pneumoonia ja ventilaatorpneumoonia;
• sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;

• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Imipenem/Cilastatin Kabit võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Imipenem/Cilastatin Kabi annustamissoovitused põhinevad manustatava imipeneem/tsilastatiini kogustel.

Imipenem/Cilastatin Kabi ööpäevase annuse määramisel peab arvestama infektsiooni tüübiga ja seda tuleb manustada võrdselt jagatud annustes, võttes arvesse patogeeni(de) tundlikkust ja patsiendi neerufunktsiooni (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja noorukid Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens > 90 ml/min) on soovitatav annustamisskeem järgmine: 500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI 1000 mg/1000 mg iga 8 tunni VÕI iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajana kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa), ning väga raskeid infektsioone (nt neutropeenia ja palavikuga patsiendid) tuleb ravida annusega 1000 mg/1000 mg iga 6 tunni järel.

Annust peab vähendama, kui: kreatiniini kliirens on ≤ 90 ml/min (vt tabel 1). Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 4000 mg/4000 mg ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid Vähendatud annuse määramiseks neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel

1. Valida ööpäevane koguannus (st 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000 mg), mida tavaliselt kasutatakse normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

2. Valida tabelist 1 sobiv vähendatud annustega raviskeem vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile. Infusiooni kestuse kohta vt lõik „Manustamisviis“.

Tabel 1 Kreatiniini kliirens Kui ÖÖPÄEVANE Kui ÖÖPÄEVANE Kui ÖÖPÄEVANE (ml/min) on: KOGUANNUS on KOGUANNUS on KOGUANNUS on ≥ 90 500 1000 1000 (normaalne) iga 6 h järel iga 8 h järel iga 6 h järel < 90...≥ 60 400 500 750 < 60...≥ 30 300 500 500 < 30...≥ 15 200 500 500 Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min Neile patsientidele tohib Imipenem/Cilastatin Kabit manustada ainult siis, kui 48 h jooksul alustatakse hemodialüüsi.

Hemodialüüsi patsiendid Ravides patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min ja kes saavad hemodialüüsi, tuleb lähtuda annustamissoovitustest, mis kehtivad patsientidele kreatiniini kliirensiga 15...29 ml/min (vt tabel 1).

Hemodialüüsiga eemaldatakse vereringest nii imipeneem kui ka tsilastatiin. Patsient peab saama Imipenem/Cilastatin Kabit pärast hemodialüüsi ja 12-tunniste intervallidega, alustades pärast

hemodialüüsi seansi lõppu. Dialüüsipatsiente tuleb hoolikalt jälgida, eeskätt neid, kellel esineb kesknärvisüsteemi (KNS) põhihaigus; hemodialüüsi patsientidele on Imipenem/Cilastatin Kabi soovitatav üksnes juhul, kui kasu kaalub üles võimaliku krambihoogude riski (vt lõik 4.4).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et soovitada Imipenem/Cilastatin Kabi kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele.

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga vanematel inimestel ei ole soovitatav annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses ≥ 1 aasta Soovitatav annus lastele vanuses ≥ 1 aasta on 15/15 või 25/25 mg/kg, mis manustatakse iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajatena kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa), ja väga raskeid infektsioone (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid) tuleb ravida annusega 25/25 mg/kg iga 6 tunni järel.

Lapsed vanuses < 1 aasta Kliinilisi andmeid on ebapiisavalt, et soovitada annustamist alla 1 aasta vanustele lastele.

Neerukahjustusega lapsed Kliinilisi andmeid on ebapiisavalt, et soovitada annustamist neerukahjustusega lastele (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl). Vt lõik 4.4.

Manustamisviis Imipenem/Cilastatin Kabit peab enne manustamist muutma manustamiskõlblikuks ja edasi lahjendama (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Iga annus ≤ 500 mg/500 mg tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul. Iga annus > 500 mg/500 mg tuleb infundeerida 40...60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni ajal iiveldus, võib infusioonikiirust vähendada.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus mis tahes muu karbapeneemantibiootikumi suhtes.
• Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes muud tüüpi beeta-laktaamantibiootikumi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Imipeneem/tsilastatiini valimisel konkreetse patsiendi ravimiseks peab kaaluma karbapeneemantibiootikumide kasutamise sobivust, võttes arvesse infektsiooni raskust, resistentsuse esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja ohtu, et tegemist on karbapeneemi suhtes resistentsete bakteritega.

Ülitundlikkus Beetalaktaamidega ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaktilised reaktsioonid). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on anamneesis tundlikkus paljudele allergeenidele. Enne ravi alustamist Imipenem/Cilastatin Kabiga tuleb patsienti hoolikalt küsitleda varasemate ülitundlikkusreaktsioonide suhtes karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamide ja teiste allergeenide

suhtes (vt lõik 4.3). Kui Imipenem/Cilastatin Kabi kasutamisel tekib allergiline reaktsioon, tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid nõuavad kohe vältimatut abi.

Maksafunktsioon Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, sest esineb maksatoksilisuse risk (nt transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasolevate maksafunktsiooni häiretega patsientidel tuleb ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga jälgida maksafunktsiooni. Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.2).

Hematoloogia Kaudne või otsene Coombsi test võib ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga muutuda positiivseks.

Antibakteriaalne spekter Eeskätt eluohtlike seisundite puhul tuleb võtta arvesse imipeneem/tsilastatiini antibakteriaalset spektrit, enne kui kiirustada mis tahes empiirilise raviga. Veelgi enam, tuleb rakendada ettevaatust, sest näiteks bakteriaalseid naha ja pehmete kudede infektsioone põhjustavate spetsiifiliste patogeenide puhul esineb vähenenud tundlikkust imipeneem/tsilastatiini suhtes. Imipeneem/tsilastatiin ei sobi seda tüüpi infektsioonide raviks, välja arvatud juhul, kui patogeen on juba dokumenteeritud ja on teada, et see on tundlik, või kui on väga kindel oletus, et kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) alluvad ravile. Näidustatud võib olla samaaegne ravi sobiva MRSA (metitsilliinresistentne stafülokokk) vastase ainega, kui kahtlustatakse või on kinnitatud MRSA infektsiooni osalus heakskiidetud näidustuse puhul. Arvatavate või kinnitatud Pseudomonas aeruginosa infektsioonide puhul võib olla näidustatud aminoglükosiidide samaaegne kasutamine (vt lõik 4.1).

Koostoimed valproehappega Imipeneem/tsilastatiini ei ole soovitatav kasutada koos valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik 4.5).

Clostridium difficile Imipeneem/tsilastatiini ning peaaegu kõigi teiste antibakteriaalsete ainete kasutamisel on teatatud antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskuse poolest ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Selle diagnoosiga tuleb kindlasti arvestada patsientide puhul, kellel tekib kõhulahtisus ravi ajal või pärast ravi imipeneem/tsilastatiiniga (vt lõik 4.8). Kaaluda tuleb ravi lõpetamist imipeneem/tsilastatiiniga ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda. Meningiit Imipenem/Cilastatin Kabit ei soovitata meningiidi raviks.

Neerukahjustus Imipeneem-tsilastatiin kumuleerub vähenenud neerufunktsiooniga inimeste organismis. Kui annust ei ole kohandatud neerufunktsiooni järgi, võivad tekkida KNS kõrvaltoimed, vt lõigud 4.2 ja 4.4 ning „Kesknärvisüsteem“ selles lõigus.

Kesknärvisüsteem Teatatud on KNS kõrvaltoimetest, nagu müokloonus, segasusseisundid või krambihood, eeskätt juhtudel, kui on ületatud neerufunktsioonil ja kehakaalul põhinevat soovitatavat annust. Neist kõrvaltoimetest on teatatud kõige sagedamini patsientidel, kellel juba on KNS häireid (nt ajukahjustus või anamneesis krambihood) ja/või neerufunktsiooni kahjustus, kui võib esineda manustatud koguste kumuleerumine. Seega on eriti nende patsientide puhul vajalik rangelt kinni pidada soovitatavast annustamisskeemist (vt lõik 4.2). Teadaoleva krambihäirega patsiendil tuleb jätkata antikonvulsantravi.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata neuroloogilistele sümptomitele või krampidele laste puhul, kellel esinevad teadaolevad krambihoogude riskitegurid, või samaaegse ravi korral ravimitega, mis alandavad krambiläve.

Fokaalse treemori, müokloonuse või krambihoogude tekkimisel tuleb hinnata patsiendi neuroloogilist seisundit ja rakendada krambivastast ravi, kui seda ei ole juba alustatud. KNS sümptomite püsimisel tuleb Imipenem/Cilastatin Kabi annust vähendada või ravi lõpetada.

Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, ei tohi Imipenem/Cilastatin Kabit manustada, välja arvatud juhul, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi. Hemodialüüsi saavatele patsientidele on Imipenem/Cilastatin Kabi soovitatav üksnes juhul, kui kasu kaalub üles võimaliku krambiriski (vt lõik 4.2).

Lapsed Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada Imipenem/Cilastatin Kabi kasutamist alla 1-aastastel või neerufunktsiooni kahjustusega (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl) lastel. Vaadake ka ülalpool lõik „Kesknärvisüsteem“.

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg sisaldab 18,8 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg sisaldab 37,5 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imipeneem/tsilastatiini ja gantsükloviiri saanud patsientidel on kirjeldatud generaliseerunud krambihooge. Neid ravimpreparaate tohib samal ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles riskid.

Valproehappe manustamisel koos karbapeneemidega on kirjeldatud valproehappe kontsentratsioonide vähenemist, mis võib langeda allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse vähenemine võib tuua kaasa krampide ebapiisava kontrolli. Seetõttu ei soovitata imipeneemi ja valproehapet/naatriumvalproaati samal ajal kasutada ning tuleb kaaluda teisi antibakteriaalseid või krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Varfariini kasutamine koos antibiootikumidega võib selle hüübimisvastast toimet tugevdada. On arvukalt teateid suukaudselt manustatud antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes samal ajal saavad antibakteriaalseid aineid. Risk sõltub ravitavast infektsioonist, patsiendi vanusest ja üldseisundist, mistõttu on keeruline hinnata antibiootikumi osatähtsust rahvusvahelise standardsuhte (international normalised ratio, INR) suurenemisel. Antibiootikumide kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav mõõta sageli INR-i samaaegse manustamise ajal ja järel. Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi samaaegne manustamine tõi kaasa imipeneemi plasmakontsentratsioonide ja plasma poolväärtusaja minimaalse suurenemise. Kui imipeneem/tsilastatiini manustati koos probenetsiidiga, vähenes aktiivse (mittemetaboliseeritud) imipeneemi eritumine uriiniga ligikaudu 60%-ni annusest. Imipeneem/tsilastatiini ja probenetsiidi koosmanustamine kahekordistas tsilastatiini plasmakontsentratsioone ja poolväärtusaega, kuid ei mõjutanud tsilastatiini eritumist uriiniga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Imipeneem/tsilastatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid.

Uuringud tiinetel ahvidel on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imipenem/Cilastatin Kabit tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Imetamine Imipeneem ja tsilastatiin erituvad emapiima väikestes kogustes. Suukaudse manustamise järel imendub kumbagi komponenti vähesel määral. Rinnapiima saava imiku kokkupuude oluliste kogustega on seega ebatõenäoline. Kui Imipenem/Cilastatin Kabi kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb võimalikke riske lapsele võrrelda rinnapiimast saadava kasuga.

Fertiilsus Puuduvad piisavad andmed imipeneem/tsilastatiini ravi võimaliku mõju kohta meeste või naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski on ravimil mõned kõrvaltoimed (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, unisus ja peapööritus), mis võivad kahjustada mõne patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, milles imipeneem/tsilastatiini manustati intravenoosselt 1723 patsiendile, kirjeldati kõige sagedamini järgmisi raviga võimalikult seotud süsteemseid kõrvaltoimeid: iiveldus (2,0%), kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%), nahalööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%), krambihood (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), unisus (0,2%). Samamoodi olid kõige sagedasemateks lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%), süstekoha valu (0,7%), süstekoha erüteem (0,4%) ja veenide kõvastumine (0,2%). Sageli kirjeldatakse ka seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist. Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kogemuse käigus on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Harv Pseudomembranoosne koliit, kandidiaas infestatsioonid Väga harv Gastroenteriit Vere ja lümfisüsteemi Sage Eosinofiilia häired Aeg-ajalt Pantsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktilised reaktsioonid Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Krambihood, müokloonus, pearinglus, unisus

Kõrva ja labürindi Harv Kuulmisnõrkus kahjustused Väga harv Vertiigo, tinnitus Südame häired Väga harv Tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Tromboflebiit Respiratoorsed, rindkere Väga harv Düspnoe, hüperventilatsioon, neeluvalu ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Harv Maksapuudulikkus, hepatiit Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve (nt eksantematoosne) kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria, kihelus Lihaste, luustiku ja Väga harv Polüartralgia, lülisamba rinnaosa valu sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Harv Äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria, häired polüuuria, uriini värvuse muutused (ohutu ja ei tohi Reproduktiivse süsteemi Väga harv Häbeme sügelus ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt Palavik, süstekoha paikne valu ja tihkestumine, manustamiskoha süstekoha punetus reaktsioonid Väga harv Ebamugavustunne rindkeres, asteenia/nõrkus Uuringud Sage Seerumi transaminaaside ja alkaalse fosfataasi Lapsed (≥ 3 kuud) Uuringutes, kus osales 178 last vanuses ≥ 3 kuud, kirjeldati samasuguseid kõrvaltoimeid kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise võimalikud sümptomid vastavad kõrvaltoimete profiilile; esineda võivad krambihood, segasus, treemor, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon ja bradükardia. Imipenem/Cilastatin Kabi üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline teave. Imipeneem-tsilastatiinnaatrium on küll hemodialüüsitav, aga ei ole teada, kui palju sellest protseduurist üleannustamise korral kasu on.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC-kood: J01DH51

Toimemehhanism Imipenem/Cilastatin Kabil on kaks koostisosa: imipeneem ja tsilastatiinnaatrium, mille massivahekord on 1:1.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüültienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBPs) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium on konkureeriv pöörduva toimega ja spetsiifiline dehüdropeptidaas-I inhibiitor, mis on imipeneemi metaboliseeriv ja inaktiveeriv renaalne ensüüm. Tsilastatiinil puudub sisemine antibakteriaalne aktiivsus ning see ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset aktiivsust.

Farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) suhe Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub efektiivsusega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T > MIK). Resistentsuse mehhanism Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest.

• Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud permeaablus (tingituna poriinide vähenenud tootmisest).
• Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada.
• PBP vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes.

• Imipeneem ei hüdrolüüsu enamike beetalaktamaaside, sealhulgas grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite poolt toodetavate penitsillinaaside ja tsefalosporinaaside toimel. Erandiks on suhteliselt haruldased karbapeneemi hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Teistele karbapeneemidele resistentsed liigid on üldiselt resistentsed ka imipeneemile. Kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühmade esindajaid sisaldavate ravimite ja imipeneemi vahel ei ole ristresistentsust.

Murdepunktid EUCAST MIK murdepunktid, mille alusel eristada imipeneemi suhtes tundlikke (T) patogeene resistentsetest (R) patogeenidest (variant 1.1 2010-04-27)

• Enterobacteriaceae 1: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Pseudomonas spp. 2: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

• Acinetobacter spp.: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Staphylococcus spp. 3: tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile
• Enterococcus spp.: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: beetahemolüütiliste streptococcus’e rühmade A, B, C ja G tundlikkus beetalaktaamide suhtes on tuletatud tundlikkusest penitsilliini suhtes.
• Streptococcus pneumoniae 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Teised streptokokid 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Haemophilus influenzae 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Moraxella catarrhalis 4: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: ei ole piisavalt tõendeid, et Neisseria gonorrhoeae oleks sobiv patogeen raviks imipeneemiga.
• Grampositiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Gramnegatiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
• Liikidega mitteseotud murdepunktid 5: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

1Proteus’e ja Morganella liike loetakse imipeneemile ebasobivateks sihtmärkideks. 2 Pseudomonas’e murdepunktid on seotud sagedase raviga suurte annustega (1 g iga 6 tunni järel). 3 Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiini suhtes. 4 Üle tundlikkuse murdepunkti olevate MIK-väärtusega tüved on kas väga haruldased või ei ole neid veel kirjeldatud. Kõikide selliste isolaatide kindlakstegemist ja antibakteriaalse tundlikkuse teste peab kordama ning kui tulemus leiab kinnitust, tuleb isolaat saata referentslaborisse. Isolaate tuleb kirjeldada resistentsetena seni, kuni puuduvad tõendid kliinilisest ravivastusest, mis on leidnud kinnitust isolaatidel, mille MIK-väärtus on üle praeguse resistentsuse murdepunkti. 5 Liikidega mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja need on sõltumatud konkreetsete liikide MIK-väärtustest. Neid kasutatakse ainult liigispetsiifiliste murdepunktide ülevaates ja järelmärkustes mittemainitud liikide puhul. Tundlikkus Omandatud resistentsuse levik konkreetsete liikide puhul võib ajaliselt ja geograafiliselt erineda ning seetõttu on eriti raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust teabest. Kui resistentsuse kohalik profiil muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide korral ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb küsida nõu ekspertidelt.

Tavaliselt tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik)* Staphylococcus koagulaas-negatiivne (metitsilliintundlik) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans rühm Gramnegatiivsed aeroobid: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Grampositiivsed anaeroobid: Clostridium perfringes** Peptostreptococcus spp.**

Gramnegatiivsed anaeroobid: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis rühm Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleemiks Gramnegatiivsed aeroobid: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Loomupärase resistentsusega liigid Grampositiivsed aeroobid: Enterococcus faecium Gramnegatiivsed aeroobid: Mõned Burkholderia cepacia tüved (vana nimega Pseudomonas cepacia) Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (vana nimega Xanthomonas maltophilia, vana nimega Pseudomonas maltophilia) Teised: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum

* Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneem/tsilastatiini suhtes. ** Kasutatud on EUCAST-i liikidega mitteseotud läveväärtusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imipeneem

Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse infusioonina suurenesid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 12-lt 20 mikrogrammini/ml 250 mg/250 mg annuse puhul, 21-lt 58 mikrogrammini/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 41-lt 83 mikrogrammini/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 17, 39 ja 66 mikrogrammi/ml. Nende annuste juures väheneb imipeneemi sisaldus plasmas nelja kuni kuue tunni jooksul ≤1 mikrogrammini/ml. Jaotumine Imipeneem seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 20% ulatuses.

Biotransformatsioon Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas-I poolt. Mitmetes uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5%-st kuni 40%-ni.

Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas-I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi metabolismi. Koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi terapeutilised antibakteriaalsed kontsentratsioonid nii uriinis kui ka vereplasmas.

Eritumine Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga. Imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi kontsentratsioon

uriinis 10 mikrogrammi/ml kuni kaheksa tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena. Roojaga imipeneemi sisuliselt ei väljutatud.

Imipeneem/tsilastatiini raviskeemides, milles manustamisintervallid algasid kuuest tunnist, ei täheldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega uriinis.

Tsilastatiin

Imendumine Imipeneem/tsilastatiini manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 21...26 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul, 21...55 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 56...88 mikrogrammi/ml 1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas vastavalt 22, 42 ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 40% tsilastatiinist.

Biotransformatsioon ja eritumine Tsilastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast imipeneem/tsilastatiini manustamist tuvastati uriinis ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatul kujul. Hiljem uriinist tsilastatiini enam ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüül- metaboliidina, millel on tsilastatiiniga võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas-I toime normaliseerus varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerupuudulikkus Pärast imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge (kreatiniini kliirens (CrCl) 50...80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (CrCL 30...< 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (CrCL < 30 ml/min /1,73 m2) neerukahjustusega inimestele suurenes imipeneemi kõveraalune pindala (AUC) vastavalt 1,1 korda, 1,9 korda ja 2,7 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2). Tsilastatiini AUC-d suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega inimestel vastavalt 1,6 korda, 2,0 korda ja 6,2 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega. 24 tundi pärast hemodialüüsi intravenoosselt manustatud imipeneem/tsilastatiini ühekordse 250 mg/250 mg annuse manustamisel olid imipeneemi ja tsilastatiini AUC-d vastavalt 3,7 ja 16,4 korda suuremad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga inimestega. Pärast imipeneem/tsilastatiini intravenoosset manustamist vähenevad imipeneemi ja tsilastatiini uriiniga väljumine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerutalitluse halvenemisega. Neerukahjustusega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Maksapuudulikkus Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Et imipeneemi metaboliseeritakse maksas vähesel määral, ei arvata maksakahjustusel olevat mõju selle farmakokineetikale. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid muuta (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens (CL) ja jaotusruumala (Vdss) ligikaudu 45% suuremad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15/15 mg imipeneem/tsilastatiini manustamist kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi AUC ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel, kes said 500 mg/500 mg annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneem/tsilastatiini, 25/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% suurem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad 20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud imipeneem/tsilastatiini 500 mg/500 mg üksikannuse farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma vanuse kohta normaalse

neerufunktsiooniga) kooskõlas kerge, annuse kohandamist mittevajava neerukahjustusega patsientide puhul oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt 91 ± 7,0 minutit ja 69 ± 15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini farmakokineetikale ja imipeneem/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliiniliste uuringute andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Loomkatsed näitasid, et eraldi manustamisel piirdub imipeneemi toksiline mõju neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1:1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised mõjud küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel Jaava makaakidel läbi viidud teratoloogilises uuringus põhjustasid imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annused 40/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) emaslooma toksilisust, mis avaldus oksendamise, söögiisu puuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel surmana. Kui tiinetele Jaava makaakidele manustati imipeneem/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu 100/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel, esines emasloomadel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emasloomade surmajuhtumid ja tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüote hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneem/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole tehtud pikaajalisi loomkatseid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat

6.2 Sobimatus

See ravimpreparaat on keemiliselt kokkusobimatu laktaadiga ja seda ei tohi lahustada laktaati sisaldavate lahjenditega, kuid seda tohib manustada sama i.v süsteemi kaudu, kust on infundeeritud laktaadi lahust. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: manustamiskõlblikuks muudetud/lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada. Ajavahemik manustamiskõlblikuks muutmise algusest kuni intravenoosse infusiooni lõpuni ei tohi olla pikem kui kaks tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg infusioonilahuse pulber Pakendi iseloomustus: värvitu III tüüpi klaasist viaal, maht 20 ml, suletud 20 mm bromobutüülkummist punnkorgi ja äratõmmatava alumiiniumkorgiga. Pakend: üks pakend sisaldab 10 x 20 ml viaali.

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg infusioonilahuse pulber Pakendi iseloomustus: värvitu III tüüpi klaasist viaal, maht 20 ml, suletud 20 mm bromobutüülkummist punnkorgi ja äratõmmatava alumiiniumkorgiga; ja värvitu II tüüpi klaasist pudel, maht 100 ml, suletud 32 mm bromobutüülkummist punnkorgi ja äratõmmatava alumiiniumkorgiga. Pakendid: üks pakend sisaldab 10 x 20 ml viaali või 10 x 100 ml pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmine Iga mahuti sisu tuleb üle kanda 50 ml (250 mg tugevus) või 100 ml (500 mg tugevus) sobivasse infusioonilahusesse (vt lõigud 6.2 ja 6.3): 0,9% naatriumkloriid. Erandjuhtudel, kui 0,9% naatriumkloriidi ei saa kliinilistel põhjustel kasutada, võib kasutada selle asemel 5% glükoosi.

Soovitatav meetod on lisada ligikaudu 10 ml sobivat infusioonilahust mahutisse. Loksutada hoolikalt ja kanda saadud segu üle infusioonilahuse mahutisse.

HOIATUS: LAHUS EI OLE VEEL VALMIS KOHE INFUNDEERIMISEKS.

Korrata sama tegevust veel 10 ml infusioonilahusega, nagu eespool kirjeldatud, et tagada kogu mahuti sisu täielik ülekandmine infusioonilahusesse. Saadud lahust tuleb liigutada, kuni selgineb.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon pärast eelnevalt kirjeldatud tegevuste läbimist on ligikaudu 5 mg/ml nii imipeneemi kui ka tsilastatiini puhul.

Värvierinevused alates värvitust kuni kollaseni ei mõjuta ravimi toimet. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp.zo.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBRID

250 mg/250 mg: 1012620 500 mg/500 mg: 1012720

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025