RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inbrija 33 mg inhalatsioonipulber kõvakapslis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 42 mg levodopat. Üks inhaleeritav annus sisaldab 33 mg levodopat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis.

Valged läbipaistmatud valget pulbrit sisaldavad kapslid; kapslikaanel on musta tindiga märgistus „A42“ ja kapslikorpusel kaks mustaga trükitud vööti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inbrija on näidustatud Parkinsoni tõvega täiskasvanud patsientidele, keda ravitakse levodopaga / dopadekarboksülaasi inhibiitoriga, episoodiliste motoorsete fluktuatsioonide (off-perioodid) lisaraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne Inbrijaga ravi alustamist peab patsientide levodopa / dopadekarboksülaasi inhibiitori (nt karbidopa või benserasiidi) raviskeem olema stabiilne.

Patsiendid, kellele määratakse ravi Inbrijaga, peavad off-perioodi sümptomid ära tundma ja suutma inhalaatori kasutamiseks ette valmistada või neil peab olema vastutav hooldaja, kes suudab inhalaatori vajaduse korral ette valmistada. Inbrijat tuleb inhaleerida off-perioodi motoorsete või mittemotoorsete sümptomite taastekke korral.

Inbrija soovitatav annus on 2 kõvakapslit kuni 5 korda ööpäevas; iga annusega manustatakse 33 mg levodopat. Inbrija maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 10 kapslit (330 mg). Ühe off-perioodi kohta ei ole soovitatav võtta rohkem kui 2 kapslit. Soovitatava annuse ületamisel võib suureneda levodopaga seotud kõrvaltoimete tekkerisk.

Annuse järsku vähendamist või ravi katkestamist tuleb hoolikalt jälgida kõigi levodopat sisaldavate ravimpreparaatide korral, eriti patsientidel, kes saavad samaaegselt neuroleptikume. Ärajätust tingitud hüperpüreksia ja segasusseisundi kohta vt lõik 4.4.

Eakad Eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) ei ole Inbrija annuse kohandamine vajalik. Kasutamise kohta väga eakatel patsientidel (≥ 75 aastat) on andmeid piiratud hulgal.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole Inbrijat uuritud. Selle ravimpreparaadi manustamisel raske neeruhaigusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole Inbrijat uuritud. Selle ravimpreparaadi manustamisel raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Lapsed Inbrija ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult inhaleerimiseks. Inbrija kõvakapsleid ei tohi alla neelata.

Kui kõik kapslid on ära kasutatud, tuleb Inbrija inhalaator ära visata.

Kapslid tuleb blistrist välja võtta ainult vahetult enne kasutamist.

Arst või tervishoiutöötaja peab andma patsiendile juhised ravimi õigeks manustamiseks. Kokkuvõte Inbrija kasutusjuhistest on toodud allpool.

• Täisannus on 2 kapslit, mis tuleb manustada üksteise järel.
• Patsient peab panema ühe kapsli Inbrija inhalaatorisse, ravimit sisse hingama ja 5 sekundit hinge kinni hoidma. Patsient peab kuulma kapsli pöörlemist.
• Kasutatud kapsel tuleb Inbrija inhalaatorist välja võtta ja teine kapsel sisse panna. Esimesest ja teisest kapslist inhaleeritava pulbri manustamiskordade vahele ei tohi jääda üle 10 minuti.
• Patsiendile tuleb rõhutada, et kui ta ei kuule või ei taju inhaleerimise ajal kapsli pöörlemist, tuleb samast kapslist uuesti inhaleerida, hingates sügavamalt ja pikemalt sisse, või vajaduse korral huulikut puhastada.

Üksikasjaliku kasutusjuhendi leiab patsient pakendi infolehest.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Suletudnurga glaukoom.
• Feokromotsütoom.
• Manustamine koos mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega. Ettenähtud levodopa põhiravi tõttu peab mitteselektiivsete MAO inhibiitorite kasutamine olema katkestatud vähemalt kaks nädalat enne ravi alustamist (vt lõik 4.5).
• Anamneesis maliigne neuroleptiline sündroom ja/või mittetraumaatiline rabdomüolüüs.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bronhospasm kopsuhaigusega patsientidel

Bronhospasmi tekkeriski tõttu ei ole levodopa inhalatsioonipulbri kasutamine soovitatav astma, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) ega muude kroonliste kopsuhaigustega patsientidel. Inbrija pikaajalise toime kohta hingamishäiretega patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Toimed kesknärvisüsteemile (KNS) ja vaimsed häired

Unisus ja ootamatu uinumise episoodid Levodopat on seostatud unisuse ja ootamatu uinumise episoodidega (vt lõik 4.7). Väga harva on teatatud ootamatust uinumisest igapäevaste toimingute ajal, mis mõnel juhul tekkis ilma eelnevate sellele viitavate nähtudeta. Patsiente tuleb sellest teavitada ning kutsuda ettevaatusele ravi ajal autot juhtides või masinatega töötades (vt lõik 4.7). Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või ootamatu uinumise episoode, peavad vältima autojuhtimist või masinatega töötamist. Lisaks tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Ärajätust tingitud hüperpüreksia ja segasusseisund Annuse kiire vähendamise, ravi lõpetamise või dopamiinergilise taustaravi muudatustega seoses on teatatud ilmse muu etioloogiata sümptomite kompleksist, mis meenutab maliigset neuroleptilist sündroomi (millele on iseloomulikud temperatuuritõus, lihasejäikus, teadvushäired ja autonoomne ebastabiilsus). Seetõttu tuleb annuse järsku vähendamist või ravi katkestamist hoolikalt jälgida kõigi levodopat sisaldavate ravimpreparaatide korral, eriti patsientidel, kes saavad samaaegselt neuroleptikume. Vaimsed häired Levodopaga ravimise ajal, ravi alguses või pärast levodopa annuse suurendamist võib muutuda või halveneda patsientide vaimne seisund ning neil võivad esineda muutused käitumises, mis võivad olla rasked, sh psühhoosisarnane ja suitsiidne käitumine. Ebanormaalne mõttetegevus ja käitumine võib avalduda erineval kujul, sh ärevuse, depressiooni, paranoilise mõttelaadi, pettekujutluste, hallutsinatsioonide, segasuse, psühhoositaolise käitumise, meeltesegaduse, agressiivse käitumise, rahutuse ja deliiriumina. Raske psühhoosiga või psühhoosi anamneesiga patsientide ravimisel levodopaga / dopadekarboksülaasi inhibiitoriga tuleb olla ettevaatlik, kuna esineb psühhoosi süvenemise oht. Lisaks võivad mõned psühhoosivastased ravimid süvendada Parkinsoni tõve sümptomeid ja vähendada levodopa efektiivsust. Psühhoosivastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb patsienti hoolikalt jälgida Parkinsoni tõve motoorsete sümptomite süvenemise osas, eriti juhul, kui kasutatakse D2-retseptori antagoniste (vt lõik 4.5).

Impulsi kontrolli häired Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häirete suhtes. Patsiente ja hooldajaid peab teavitama levodopa kasutamisel tekkida võivatest impulsi kontrolli häiretest, sh patoloogiline mängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, söömishood ja sundsöömine. Selliste sümptomite tekkimise korral tuleb ravi üle vaadata.

Düskineesia Inbrija võib põhjustada düskineesiat. Sel juhul võib kaaluda levodopa annuse kohandamist või muude Parkinsoni tõve vastaste ravimite kasutamist.

Kardiovaskulaarsed isheemilised episoodid

Raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidele tuleb Inbrijat manustada ettevaatusega. Inbrija manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis müokardi infarkt ning selle järel tekkinud atriaalne, nodaalne või ventrikulaarne arütmia, tuleb olla ettevaatlik. Inbrijaga ravi alustamisel tuleb neil patsientidel eriti hoolikalt jälgida südame tööd. Peptiline haavand

Peptilise haavandi anamneesiga patsientidele tuleb levodopat manustada ettevaatusega (kuna esineb veritsuse tekkerisk seedetrakti ülaosas).

Glaukoom

Glaukoomiga patsientidel võib levodopa põhjustada silmasisese rõhu tõusu. Kroonilise glaukoomiga patsiente võib levodopaga ettevaatlikult ravida tingimusel, et silmasisene rõhk on korralikult kontrolli all ja ravi ajal jälgitakse hoolikalt patsiendi silmasisese rõhu muutusi.

Melanoom

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on melanoomi tekkerisk suurem (2 kuni ligikaudu 6 korda suurem) kui üldpopulatsioonil. Hetkel on teadmata, kas suurenenud risk oli tingitud Parkinsoni tõvest või muudest teguritest, nt Parkinsoni tõve raviks kasutatavatest ravimitest.

Inbrijat kasutavatel patsientidel on soovitatav teha melanoomi tuvastamiseks perioodilisi nahauuringuid. Laboratoorne jälgimine

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides võivad hõlmata selliseid muutusi maksafunktsiooni analüüsides, nagu aluselise fosfataasi, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), alaniini aminotransferaasi (ALAT), laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) aktiivsuse ja bilirubiini sisalduse suurenemine. Teatatud on ka kõrvalekalletest vere uurea sisalduses ja positiivsest Coombsi testist.

Häiriv mõju analüüsidele

Kui ketonuuria tuvastamiseks kasutatakse testriba, võib levodopa põhjustada uriini ketokehade valepositiivset näitu. Uriiniproovi keetmine ei muuda seda reaktsiooni. Kui glükosuuria tuvastamiseks kasutatakse glükoosi oksüdaasi meetodit, võivad tulemused olla valenegatiivsed. Levodopaga / dopadekarboksülaasi inhibiitoriga ravitud patsientidel on väga harva teatatud valesti diagnoositud feokromotsütoomi juhtudest. Levodopaga või levodopaga / dopadekarboksülaasi inhibiitoriga ravitud patsientidel tuleb olla ettevaatlik plasma ja uriini katehhoolamiinide ja nende metaboliitide sisalduse tõlgendamisel.

Ortostaatiline hüpotensioon

Levodopa võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Kooskasutamisel ravimitega, mis võivad põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni, nt antihüpertensiivsete ravimitega, tuleb Inbrijat manustada ettevaatusega.

Kaasuv hingamisteede infektsioon

Inbrija kasutamise kohta hingamisteede infektsiooni ajal on andmed piiratud. Olenevalt kaasuva hingamisteede infektsiooni raskusastme individuaalsest hinnangust võib Inbrijaga ravi jätkata või katkestada kuni hingamissümptomite taandumiseni (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitteselektiivsed monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid

Mitteselektiivsete MAO inhibiitorite kasutamine koos levodopaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mis tahes mitteselektiivsete MAO inhibiitorite kasutamine tuleb lõpetada vähemalt 14 päeva enne levodopaga ravi alustamist. Selektiivsed monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid

Selektiivsete MAO-B inhibiitorite (nt rasagiliin, selegiliin ja safinamiid) kasutamine koos levodopaga võib olla seotud ortostaatilise hüpotensiooniga. Neid ravimeid võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Dopamiiniretseptori D2 antagonistid ja isoniasiid

Dopamiiniretseptori D2 antagonistid (nt fenotiasiinid, butürofenoonid, risperidoon, metoklopramiid) ja isoniasiid võivad vähendada levodopa efektiivsust. Neid ravimeid võtvaid patsiente tuleb jälgida Parkinsoni tõve sümptomite süvenemise osas (vt lõik 4.4).

Antihüpertensiivsed ravimid

Levodopa ja dopadekarboksülaasi inhibiitorite kombinatsioonravi lisamisel patsientidele, kes juba kasutavad teatavaid antihüpertensiivseid ravimeid, on esinenud sümptomaatilist posturaalset

hüpotensiooni. Inbrijaga kooskasutamise ajal võib olla vajalik kohandada antihüpertensiivsete ravimite annuseid. Antikolinergilised ained

Antikolinergilise toimega ravimid treemori leevendamiseks võivad toimida levodopaga sünergistlikult. Samas võib kooskasutamine põhjustada tahtmatute motoorsete häirete süvenemist. Antikolinergilise toimega ravimid võivad imendumise aeglustumise tõttu vähendada suukaudsete levodopa ravimpreparaatide toimet. Vajalikuks võib osutuda levodopa annuse kohandamine.

COMT-i inhibiitorid

Entakapooni lisamisel levodopale / dopadekarboksülaasi inhibiitorile on täheldatud levodopa biosaadavuse suurenemist 30% võrra. COMT-i inhibiitoritega kooskasutamise ajal võib olla vajalik kohandada levodopa annust.

Tritsüklilised antidepressandid

Tritsükliliste antidepressantide ja levodopa / dopadekarboksülaasi inhibiitori kooskasutamise tagajärjel tekkinud kõrvaltoimetest, sh hüpertensioonist ja düskineesiast, on teatatud harva.

Amantadiin

Levodopa ja amantadiini koosmanustamine võib süvendada segasusseisundeid, hallutsinatsioone, painavaid unenägusid, seedetrakti häireid ja muid kõrvaltoimeid, mis sarnanevad atropiini kasutamisel tekkivate nähtudega. Amantadiini ja levodopaga ravitud patsientidel on täheldatud psühhootilisi reaktsioone.

Paiksed või süsteemsed kopsuravimid

Inbrija ja paiksete või süsteemsete kopsuravimite koostoimeid ei uuritud, kuna astma, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) või muude krooniliste pulmonaalsete põhihaigustega patsientidel ei ole Inbrija kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levodopa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Inbrijat ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine

Levodopa eritub rinnapiima. Andmed levodopa toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Inbrijaga ravi ajal.

Fertiilsus

Levodopa toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsetes ei ole täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Levodopa võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Teatud kõrvaltoimed, nagu unisus ja peapööritus, millest on teatatud teiste levodopa ravimpreparaatide kasutamisel, võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente, keda ravitakse levodopa ravimpreparaatidega ja kellel esineb somnolentsust ja/või ootamatu uinumise episoode, tuleb teavitada vajadusest hoiduda autojuhtimisest ja muudest tegevustest, kus nõrgenenud tähelepanu võib põhjustada haigele endale või teistele raskeid vigastusi või surma (nt masinatega töötamisel), kuni taolised korduvad episoodid ja somnolentsus on möödunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Inbrija kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest kõrvaltoimetest: köha (15,6%), kukkumine (8,7%), ülemiste hingamisteede infektsioon (5,8%), düskineesia (5,7%) ja röga värvimuutus (2,8%). Levodopa ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud raske allergilise ödeemi juhtudest, kuid Inbrija kliinilistes uuringutes ei ole neid esinenud. Levodopa / dopadekarboksülaasi inhibiitori ravimpreparaatide kasutamisel võib tekkida maliigset neuroleptilist sündroomi ja rabdomüolüüsi meenutav sümptomite kompleks, ehkki Inbrija kliinilistes uuringutes ei ole tuvastatud ühtegi sellist juhtu. Levodopa ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud seedetrakti veritsusest, mida täheldati ühel juhul ka Inbrija kliinilistes uuringutes.

Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel allolevas tabelis 1. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Teadmata Teadmata klass Hea-, Pahaloomuline pahaloomulised melanoom ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aneemia lümfisüsteemi Agranulotsütoos häired Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Allergiline ödeem häired Ainevahetus- ja Söögiisu langus toitumishäired Psühhiaatrilised Segasusseisund häired Hallutsinatsioonid

Organsüsteemi Väga sage Sage Teadmata Teadmata klass Närvisüsteemi Düskineesia Düstoonia häired On/off-fenomen Silma Hägune nägemine kahjustused Diploopia Südame häired Südame rütmihäireda Vaskulaarsed Ortostaatiline häired hüpotensioon (vt

Organsüsteemi Väga sage Sage Teadmata Teadmata klass Respiratoorsed, Köha Ülemiste Lämbumistunne Düspnoe rindkere ja hingamisteede Ebanormaalne mediastiinumi infektsioon hingamine häired Röga Düsfoonia Seedetrakti Iiveldus Kõhuvalu häired Oksendamine Kõhukinnisus Naha ja Angioödeem nahaaluskoe Hüperhidroos kahjustused Lööve Lihaste, luustiku Lihasekrambid ja sidekoe Trism kahjustused Neerude ja Uriinipeetus kuseteede häired Kromatuuria Reproduktiivse Priapism süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Perifeerne ödeem manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Uuringud Aspartaadi

Organsüsteemi Väga sage Sage Teadmata Teadmata klass Vigastus, Kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused a „Südame rütmihäired“ on kombineeritud termin, mis hõlmab järgmist: kodade virvendusarütmia, kodade laperdusarütmia, atrioventrikulaarne blokaad, Hisi kimbu sääre blokaad, siinussõlme nõrkuse sündroom, bradükardia ja tahhükardia. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ootamatu uinumine Levodopat seostatakse unisusega ning ravimit on väga harva seostatud liigse päevase unisuse ja ootamatu uinumise episoodidega.

Impulsi kontrolli häired Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häirete suhtes. Patsiente ja hooldajaid peab teavitama levodopa kasutamisel tekkida võivatest impulsi kontrolli häiretest, sh patoloogiline mängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, söömishood ja sundsöömine. Selliste sümptomite tekkimisel tuleb ravi üle vaadata. Köha Enamik Inbrija kliiniliste uuringute käigus teatatud köha juhtudest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja köhaepisoodidest teatati üldjuhul esimese 30 ravipäeva jooksul. Köha tõttu lahkus Inbrija kliinilistest uuringutest 2% osalejatest.

Lämbumistunne Turuletulekujärgselt on teatatud lämbumistundest, mis on tingitud ravimipulbri sattumisest kurgu tagaossa vahetult pärast manustamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Levodopa üleannustamise ägedate sümptomite tekkepõhjus on dopaminergiline ülestimulatsioon. Rohkem kui ühe Inbrija annuse (2 kapslit) kasutamine sama off-perioodi raviks võib põhjustada KNS-i häireid ning suuremate annustega suureneb kardiovaskulaarsete häirete (nt hüpotensioon, tahhükardia) ja raskemate psühhiaatriliste probleemide esinemise tõenäosus.

Patsiente tuleb jälgida ning neile tuleb tagada toetav ravi. Patsiente tuleb elektrokardiograafiliselt jälgida südame rütmihäirete tekke osas ning vajadusel tuleb neile tagada rütmihäiretevastane ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, dopaminergilised ained, ATC-kood: N04BA01 Toimemehhanism

Levodopa on dopamiini prekursor ning seda kasutatakse Parkinsoni tõve korral dopamiini asendusravina.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lisaks dopaminergilisele taustaravile antava Inbrija efektiivsust Parkinsoni tõvega patsientide off-perioodide ravis hinnati 12-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus. Osalejad pidid olema võimelised off-perioode ära tundma ning inhalaatorit kasutama.

Kokku 114 patsienti randomiseeriti Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) ravirühma ja 112 patsienti said platseebot. Osalejad võisid off-perioodi esinemisel soovi korral kasutada inhaleeritavat levodopat kuni viis korda ööpäevas. Taustaravi apomorfiiniga oli keelatud. Enne ravi alustamist oli patsientide off-perioodide ööpäevane kestus vähemalt 2 tundi ning levodopa annus levodopa / dopadekarboksülaasi inhibiitori ravimpreparaadis ei ületanud 1600 mg ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli keskmine muutus Parkinsoni tõve ühtse hindamisskaala (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) III osa skooris 30 minutit pärast annuse manustamist 12. nädalal võrreldes algnäitajatega. UPDRS-i III osaga hinnatakse kardinaalsete motoorsete leidude (nt treemor, jäikus, bradükineesia, kehahoiaku ebastabiilsus) raskusastet Parkinsoni tõvega patsientidel. Seda tulemusnäitajat hinnati kliinilistes tingimustes, st patsiendid pidid võtma tavalise hommikuse annuse levodopat / dopadekarboksülaasi inhibiitorit ning seejärel tulema 2...5 tunni möödudes kliinikusse visiidile. Off-perioodi tekkimisel said osalejad platseebot või inhaleeritavat levodopat. UPDRS-III skoori hinnati enne annuse manustamist ja 30 minutit pärast manustamist. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid off-perioodi ööpäevase keskmise kestuse lühenemine, skaala „Patsiendi üldmulje muutustest“ (Patient Global Impression of Change, PGI-C) skoori paranemine, patsiendi teatatud üldine paranemine ja rahulolu Inbrija-raviga ning on-perioodi saabumine. Tulemused on esitatud tabelis 2. Tabel 2. Algandmed ja efektiivsuse tulemusnäitajate resultaadid Parameetrid 66 mg Osaleja andmed Vanus 63 aastat 64 aastat Parkinsoni tõve kestus 97 kuud 96 kuud Ravieelne levodopa annus 841 mg 819 mg UPDRS-III skoor off-perioodi kestel Skoor enne annuse manustamist 32,1 29,0 Muutus 30 minuti möödumisel –5,91 –9,83 Erinevus (95% CI) - –3,92 (–6,84; –1,00) p-väärtus - 0,009 On-perioodi saavutajadb n = 97a n = 97a % (n) 36,1% (35) 57,7% (56) Erinevus - 21,6% p-väärtus - 0,003 PGI-C n = 97a n = 98a Palju paranenud, % (n) 7,2% (7) 11,2% (11) Paranenud, % (n) 7,2% (7) 26,5% (26) Veidi paranenud, % (n) 32,0% (31) 33,7% (33) Ei paranenud, % (n) 53,6% (52) 28,6% (28) p-väärtus - < 0,001c Off-perioodi kestus ööpäevas (h) Keskmine algväärtus (SD) 5,59 (2,25) 5,35 (2,26) Vähimruutude keskmise muutus –0,48 –0,47 Keskmine erinevus (95% CI) –0,01 (–0,55; 0,56) p-väärtus 0,975 Ööpäevased annused (mediaan) 2 annust 2 annust a Täheldatud juhud. b On-perioodi saavutajad olid need, kes läksid off-perioodilt üle on-perioodile 60 minuti jooksul pärast annuse manustamist ja kelle on-periood kestis 60 minuti möödumisel annuse manustamisest. c PGI-C p-väärtus on nominaalne. Kopsude ohutus 12-nädalase uuringu alampopulatsioonis tehti järjestikuseid spiromeetria mõõtmisi 15, 30 ja 60 minuti möödumisel Inbrija 66 mg või platseebo esimesest annusest. Esimese annuse järgselt ei täheldatud platseebo ja Inbrija võrdluses märkimisväärseid erinevusi forsseeritud väljahingamise 1. sekundi mahus (forced expiratory volume in 1 second, FEV ).

Inbrija toimet kopsufunktsioonile hinnati ka 12-kuulises randomiseeritud, kontrollravimiga, avatud uuringus, kus osalevaid Parkinsoni tõvega patsiente raviti suukaudse levodopaga / dopadekarboksülaasi inhibiitoriga. Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) ravirühmas osales kokku 271 patsienti ning samaaegselt jälgiti 127 patsienti, kellel observatiivses kontrollrühmas osalemise ajal jätkati nende tavapärast Parkinsoni tõve suukaudset raviskeemi. Kopsufunktsiooni hindamiseks kasutati mõlemas rühmas iga kolme kuu järel spiromeetria ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (carbon monoxide diffusing capacity, DL ) andmeid. 12 kuu möödudes oli FEV vähenemine võrreldes algnäitajatega mõlemas rühmas sama (-0,1 l). DL muutust võrreldes algnäitajatega hinnati Inbrija ravirühma ja observatiivse valimi võrdluses; 12 kuu lõpuks ei täheldatud olulist muutust võrreldes algnäitajatega ei Inbrija rühma ega ka observatiivse valimi DL andmetes. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Inbrijaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta idiopaatilise Parkinsoni tõve ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) ja karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide farmakokineetikat hinnati 24 tervel vabatahtlikul, kes olid eelnevalt paastunud ning kellele manustati iga 8 tunni järel kokku 50 mg karbidopat.

Mediaanaeg levodopa maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni oli pärast Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) manustamist 30 minutit võrreldes 45 minutiga pärast karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide manustamist. Ühe Inbrija 66 mg inhaleeritava annuse järgi normaliseeritud suhteline biosaadavus oli 88,0% (90% CI: 80,3; 96,4) võrreldes suukaudse karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg annusega.

Levodopa keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 10 minutit pärast Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) manustamist (C ) ja tippkontsentratsioon (C ) olid vastavalt 418 ng/ml ja 696 ng/ml, kusjuures neljatunnine ekspositsioon (AUC Jaotumine Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) ilmne jaotusruumala (V /F) oli 168 l. Biotransformatsioon Levodopa metaboliseerub ulatuslikult erinevateks metaboliitideks. Kaks peamist metaboolset rada on dekarboksüülimine L-aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi vahendusel ja O-metüülimine katehhool-O-metüültransferaasi (catechol-O-methyltransferase, COMT) vahendusel. Levodopa peamiste metaboliitide 3-O-metüüldopa (3-OMD), 3,4-dihüdroksüfenüüläädikhappe (dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC) ja homovanilliinhappe (homovanillic acid, HVA) farmakokineetikat uuriti pärast Inbrija ühekordse annuse inhaleerimist ja ühe suukaudse karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg toimeainet kiiresti vabastava tableti manustamist. Inbrija inhaleerimisjärgne metaboliidiprofiil ei erinenud oluliselt karbidopa/levodopa suukaudsel manustamisel täheldatust. Inbrija manustamise järgselt saavutatud metaboliitide tippkontsentratsioonid ja koguekspositsioon ei ületanud karbidopa/levodopa suukaudse annuse manustamise järgselt täheldatuid.

Suukaudse karbidopa/levodopa manustamisintervalli lõpus vereringes tsirkuleeriva dopadekarboksülaasi koguse toimet Inbrija efektiivsusele ei uuritud.

Eritumine

Karbidopa juuresolekul oli levodopa eritumise ilmne lõplik poolväärtusaeg (t ) pärast ühekordse Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) annuse manustamist 2,3 tundi ning võrreldav 1,9 tunniga pärast karbidopa/levodopa 25 mg/100 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide manustamist. Lineaarsus/mittelineaarsus Levodopa annusevahemikus 13...122 mg on Inbrija farmakokineetika annusega proportsionaalne.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole Inbrijat spetsiifiliselt uuritud. Selle ravimpreparaadi manustamisel raske neeruhaigusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Inbrijat spetsiifiliselt uuritud. Selle ravimpreparaadi manustamisel raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) annusega tehti kliiniline uuring, kus osales 24 tervet uuritavat (13 meest ja 11 naist). Pärast Inbrija manustamist olid naiste C ja AUC vastavalt 42,2% ja 48,8% suuremad kui meestel. Pärast parameetrite kohandamist kehakaalu järgi ei olnud soolised erinevused enam olulised: pärast Inbrija annuse manustamist olid naiste kehakaalu järgi kohandatud C ja AUC vastavalt 9,7% ja 15,1% suuremad kui meestel. Enamik soolisi erinevusi on tingitud max 0-24 h erinevusest kehakaalus. Soo põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Suitsetamine Inbrija 66 mg (kaks 33 mg kapslit) annusega tehti kliiniline uuring, kus ravimit manustati 56 tervele uuritavale (31 mittesuitsetajat ja 25 suitsetajat). Pärast Inbrija manustamist olid suitsetajate C ja AUC vastavalt 11% ja 12% suuremad kui mittesuitsetajatel. Suitsetamise põhjal ei ole annuse 0-24 h kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisus

Küülikutel on levodopa põhjustanud siseelundite ja luustiku väärarenguid. Ainult levodopaga tehtud korduvtoksilisuse uuringutes hiirte, rottide ja ahvidega ei täheldatud toimeid ei isas- ega ka emasloomade suguelunditele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kolfostseriilpalmitaat Naatriumkloriid

Kapsli kest

Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Karrageen Kaaliumkloriid Karnaubavaha Maisitärklis Trükivärv

Šellak Must raudoksiid (E 172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult, ja võtta välja vahetult enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõvakapslid tarnitakse alumiinium / PVC / alumiiniumist eemaldatava kattega blistrites. Ühes perforeeritud üksikannuselises blisterribas on 4 kõvakapslit.

Inbrija inhalaator on valmistatud polübutüleentereftalaadist (PBT), polükarbonaadist (PC) ja polüpropüleenist (PP). Augustamisteravik ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest.

Karbis on 16 kõvakapslit (4 blisterriba) ja üks inhalaator. Karbis on 32 kõvakapslit (8 blisterriba) ja üks inhalaator. Karbis on 60 kõvakapslit (15 blisterriba) ja üks inhalaator. Karbis on 92 kõvakapslit (23 blisterriba) ja üks inhalaator. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merz Therapeutics GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt am Main Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1390/001 EU/1/19/1390/002 EU/1/19/1390/003 EU/1/19/1390/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. september 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. Juuni 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

ADOH B.V. Godfried Bomansstraat 31 6543 JA Nijmegen Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• <Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inbrija 33 mg inhalatsioonipulber kõvakapslis levodopa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 42 mg levodopat. Üks inhaleeritav annus sisaldab 33 mg levodopat.

3. ABIAINED

Sisaldab kolfostseriilpalmitaati, naatriumkloriidi, hüpromelloosi, titaandioksiidi (E 171), karrageeni, kaaliumkloriidi, karnaubavaha, maisitärklist, šellakit, musta raudoksiidi (E 172), propüleenglükooli, kaaliumhüdroksiidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

16 kõvakapslit ja 1 inhalaator 32 kõvakapslit ja 1 inhalaator 60 kõvakapslit ja 1 inhalaator 92 kõvakapslit ja 1 inhalaator

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult inhaleerimiseks. Inbrija kapsleid ei tohi alla neelata. Kasutamiseks ainult karbis kaasasoleva inhalaatoriga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult, ja võtta välja ainult vahetult enne kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merz Therapeutics GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt am Main Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1390/001 60 kõvakapslit EU/1/19/1390/002 92 kõvakapslit EU/1/19/1390/003 16 kõvakapslit EU/1/19/1390/004 32 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Inbrija

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inbrija 33 mg inhalatsioonipulber kõvakapslis levodopa

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Merz Therapeutics GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Kapsleid ei tohi alla neelata. Ainult inhaleerimiseks.