Näidustus: Incellipan on näidustatud gripivastaseks aktiivseks immuniseerimiseks ametlikult väljakuulutatud pandeemia korral. Incellipani tuleb kasutada kooskõlas ametlike soovitustega.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Pandeemilise gripi vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuvandiga, valmistatud

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne vaktsiini saamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Incellipan ja milleks seda kasutatakse

Incellipan on vaktsiin, mis on ette nähtud gripi ennetamiseks ametlikult väljakuulutatud pandeemia korral.

Pandeemiline gripp on gripp, mis tekib vähem kui kümneaastase kuni mitmekümneaastase vahega. See levib kiiresti üle maailma. Pandeemilise gripi sümptomid sarnanevad tavalise gripi omadega, kuid

võivad olla raskemad.

Vaktsiini kasutatakse viirusetüübi H5N1 põhjustatud gripi ennetamiseks.

Kui inimesele manustatakse vaktsiini, hakkab organismi loomulik kaitsesüsteem (immuunsüsteem) tootma gripiviiruse vastaseid kaitsekehi. Mitte ükski vaktsiini koostisaine ei põhjusta grippi.

2. Mida on vaja teada enne Incellipani saamist

Incellipani ei tohi teile manustada:

• kui olete allergiline toimeainete või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes; beeta-propiolaktooni, polüsorbaat 80 või tsetüültrimetüülammooniumbromiidi (CTAB) suhtes, mis on tootmisprotsessi jäägid;
• kui teil on olnud raske allergiline reaktsioon (nt anafülaksia) varasemale gripivastasele vaktsineerimisele.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne selle vaktsiini saamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

ENNE selle vaktsiini saamist

• Teie meditsiiniõde või arst hoolitseb, et juhuks, kui pärast Incellipani manustamist tekib harvaesinev anafülaktiline reaktsioon (väga raske allergiline reaktsioon, mille sümptomid on hingamisraskused, pearinglus, nõrk ja kiire pulss ning nahalööve), on kiiresti kättesaadav asjakohane arstiabi ja järelevalve.
• Öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui olete vaktsineerimise pärast närviline või kui olete varem pärast süsti saamist minestanud.
• Öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui teil on äge haigus, mille üks sümptom on palavik. Arst võib otsustada vaktsineerimise kuni palaviku möödumiseni edasi lükata. Kuid vaktsineerimine on lubatud, kui teil on väike palavik või kerge ülemiste hingamisteede nakkus, nagu külmetushaigus.
• Öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui teil on veritsusprobleem, teil tekivad kergesti

verevalumid või kui kasutate trombide ennetamiseks verevedeldajat.

• Öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui teil on nõrgenenud immuunsüsteem või kui saate immuunsüsteemi mõjutavat ravi, näiteks vähiravi (keemiaravi) või kortikosteroidravi (vt lõik „Muud ravimid ja Incellipan“).
• Öelge oma arstile, kui teil võivad tekkida krambid, eriti juhul, kui teil on epilepsia.

Nagu kõik vaktsiinid, ei pruugi Incellipan täielikult kaitsta kõiki vaktsineeritud inimesi.

Alla 6 kuu vanused lapsed Seda vaktsiini ei soovitata praegu lastele vanuses alla 6 kuu, sest ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud.

Muud ravimid ja Incellipan Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid, või kui olete hiljuti saanud mõnda muud vaktsiini.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle vaktsiini

saamist nõu oma arsti või meditsiiniõega. Arst peab hindama teile vaktsiini manustamise kasulikkust ja võimalikke riske.

Incellipani kasutamise kohta rasedatel kogemused puuduvad. Eeldatavasti ei eritu Incellipan rinnapiima, seega ei ole toimeid rinnaga toidetavale imikule oodata.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mõned lõigus 4 („Võimalikud kõrvaltoimed“) nimetatud vaktsineerimise kõrvaltoimed võivad ajutiselt mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Enne autojuhtimist ja masinate kasutamist oodake, kuni need on möödunud.

Incellipan sisaldab naatriumi ja kaaliumi Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Vaktsiin sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) annuses, st põhiliselt kaaliumivaba.

3. Kuidas Incellipani manustatakse

Vaktsiini manustab teile arst või meditsiiniõde kooskõlas ametlike soovitustega.

Täiskasvanud ning 6-kuused ja vanemad lapsed Üks annus (0,5 ml) vaktsiini süstitakse õlavarde (deltalihasesse) või reie ülaossa, sõltuvalt teie vanusest ja lihasmassist.

Teine vaktsiiniannus tuleb manustada vähemalt 3 nädalat hiljem.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Incellipan põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Väga tõsised kõrvaltoimed Pärast vaktsineerimist võivad tekkida allergilised reaktsioonid ja need võivad olla rasked. Öelge viivitamata oma arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, kui teil tekivad järgmised allergilise reaktsiooni nähud või sümptomid:

• hingamisraskused;
• pearinglus;

• nõrk ja kiire pulss;
• nahalööve.

Selliste sümptomite korral võite vajada kiiret arstiabi või haiglaravi.

Muud kõrvaltoimed Incellipani muud võimalikud kõrvaltoimed on loetletud allpool.

Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad) Incellipani kliinilistes uuringutes on täiskasvanutel (sh eakatel) tekkinud järgmised kõrvaltoimed.

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st)

• Süstekoha valu
• Lihasevalu (müalgia)
• Liigesevalu (artralgia)
• Peavalu
• Väsimus
• Üldine halb enesetunne

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10st)

• Iiveldus
• Isutus
• Külmavärinad
• Süstekoha verevalum
• Naha kõvenemine süstekohas (induratsioon)
• Palavik

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100st)

• Tursunud lümfisõlmed (lümfadenopaatia)
• Pearinglus
• Kõhulahtisus
• Oksendamine
• Lööve

• Sügelus (pruritus)
• Süstekoha punetus (erüteem)
• Süstekoha veritsus (hemorraagia)

Eakatelt (65-aastased ja vanemad) saadi üldiselt vähem teateid kui noorematelt täiskasvanutelt.

Lapsed vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat Allpool loetletud kõrvaltoimetest teatati kliinilises uuringus, kus osalesid lapsed vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat.

6 kuud kuni < 6 aastat Väga sage

• Vähenenud söögiisu
• Süstekoha hellus

• Unisus
• Ärrituvus
• Palavik

• Süstekoha punetus (erüteem)
• Naha kõvenemine süstekohas (induratsioon)
• Oksendamine
• Kõhulahtisus

6 aastat kuni < 18 aastat

Väga sage

• Peavalu
• Iiveldus
• Vähenenud söögiisu
• Lihasevalu (müalgia)
• Liigesevalu (artralgia)
• Süstekoha valu
• Väsimus
• Üldine halb enesetunne

• Süstekoha punetus (erüteem)
• Naha kõvenemine süstekohas (induratsioon)
• Palavik
• Oksendamine
• Kõhulahtisus

Lisaks on seoses hooajalise gripi vaktsiinidega üldiselt ja Incellipani sarnaste pandeemiavaktsiinidega teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

• Ajutine vereliistakute vähesus, mis põhjustab veritsust või verevalumite teket (mööduv trombotsütopeenia)
• Allergilised reaktsioonid, millega võib kaasneda õhupuudus, vilisev hingamine, kõriturse või ohtlik vererõhu langus, mis ravita võib põhjustada šokki. Arstid on sellest võimalusest teadlikud ja neil on selleks puhuks käepärast erakorralise ravi vahendid
• Närvisüsteemi häired, näiteks tugev terav või tuksuv valu piki ühte või mitut närvi (neuralgia), torkimistunne (paresteesia), närvipõletik (neuriit), krambid, kesknärvisüsteemi põletik

(entsefalomüeliit), teatud tüüpi halvatus (Guillaini-Barré sündroom), minestamine (sünkoop) või minestustunne (presünkoop), unisus (somnolentsus)

• Ebaregulaarsed või tugevad südamelöögid (südamepekslemine), tavapärasest sagedamad südamelöögid (tahhükardia)
• Veresoontepõletik, mis võib põhjustada nahalööbeid, liigesevalu ja neeruprobleeme (vaskuliit)
• Üldised nahareaktsioonid, sealhulgas nõgeslööve (urtikaaria), mittespetsiifiline lööve, allergilise reaktsiooni tõttu ebaharilik nahaturse, tavaliselt silmade ja huulte ümber, keelel, käe- või jalalabadel (angioödeem)
• Vaktsineeritud jäseme ulatuslik turse
• Köha
• Valu jäsemetes, lihaste nõrkus
• Kõhuvalu
• Üldine nõrkus (asteenia)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Incellipani säilitada

Hoidke seda vaktsiini laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Incellipani pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja sildil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Kui vaktsiin on olnud külmunud, tuleb see ära visata. Hoida süstel originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Incellipan sisaldab

• Toimeaine

Vaktsiini toimeained on puhastatud viirusevalgud (ehk hemaglutiniin ja neuraminidaas), mis on valmistatud gripiviiruse tüvest, mis vastab Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele ja EL-i otsusele ametlikult väljakuulutatud pandeemia tingimustes.

Üks annus (0,5 ml) vaktsiini sisaldab 7,5 mikrogrammi gripiviiruse tüve A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) hemaglutiniini, mis on kultiveeritud Madini-Darby koera neeru (Madin Darby Canine Kidney, MDCK) rakukultuuris (see on spetsiaalne rakukultuur, milles gripiviirust kasvatati).

• Adjuvant

Vaktsiin sisaldab adjuvanti MF59C.1. Adjuvandid on ained, mida lisatakse teatud vaktsiinidele nende kaitsetoime kiirendamiseks, parandamiseks ja/või pikendamiseks. MF59C.1 on adjuvant, mis sisaldab skvaleeni, polüsorbaat 80, sorbitaantrioleaati, naatriumtsitraati ja sidrunhapet.

• Teised koostisosad

Teised koostisosad on: naatriumkloriid, kaaliumkloriid, magneesiumkloriidheksahüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, kaaliumdivesinikfosfaat ja süstevesi (vt lõik 2 „Incellipan sisaldab naatriumi ja kaaliumi“).

Kuidas Incellipan välja näeb ja pakendi sisu

Incellipan on piimjasvalge suspensioon.

See tarnitakse kasutusvalmis süstlis, milles on üks süstitav annus (0,5 ml), pakend sisaldab 10 süstlit, millel on Luer Lock-liitmik. Nõelad ei kuulu komplekti.

Müügiloa hoidja ja tootja Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holland

Infoleht on viimati uuendatud

Incellipan on saanud tingimustega müügiloa. See tähendab, et selle ravimi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Vaktsiini manustamise järgselt tekkida võiva harvaesineva anafülaktilise reaktsiooni puhuks peab alati olema kiiresti kättesaadav asjakohane arstiabi ja järelevalve.

Enne kasutamist õrnalt loksutada. Pärast loksutamist on Incellipan normaalselt piimjasvalge suspensiooni välimusega.

Enne manustamist tuleb kontrollida, et vaktsiinis ei oleks nähtavaid osakesi ega värvuse muutusi. Juhul kui vaktsiinis on märgata mis tahes nähtavaid osakesi ja/või kõrvalekaldeid selle füüsikalistes

omadustes, ei tohi vaktsiini manustada.

Luer Lock-liitmikuga nõelata süstli kasutamiseks võtke ära otsakork, keerates seda vastupäeva. Kui otsakork on eemaldatud, kinnitage nõel süstlile, keerates seda päripäeva kuni fikseerumiseni. Kasutage intramuskulaarseks süstiks sobiva suurusega steriilset nõela. Kui nõel on korralikult kinnitatud, tõmmake ära nõelakate ja manustage vaktsiin.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incellipan süstesuspensioon süstlis Pandeemilise gripi vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuvandiga, valmistatud rakukultuurides).

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Gripiviiruse pinnaantigeenid (hemaglutiniin ja neuraminidaas), inaktiveeritud tüvelt*

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) sarnane tüvi (NIBRG-23) 7,5 mikrogrammi** 0,5 ml annuses

* kultiveeritud Madini-Darby koera neeru (Madin Darby Canine Kidney, MDCK) rakukultuuris ** väljendatud hemaglutiniini mikrogrammides

Adjuvant MF59C.1 sisaldab 0,5 ml annuses: skvaleeni 9,75 milligrammi polüsorbaat 80 1,175 milligrammi sorbitaantrioleaati 1,175 milligrammi naatriumtsitraati 0,66 milligrammi sidrunhapet 0,04 milligrammi

Vaktsiin vastab Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele ja EL-i otsusele ning sobib kasutamiseks ametlikult väljakuulutatud pandeemia korral.

Incellipan võib sisaldada jääkkogustes beetapropiolaktooni, polüsorbaat 80 ja tsetüültrimetüülammooniumbromiidi, mida kasutatakse tootmisprotsessis (vt lõik 4.3).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon (süstevedelik). Piimjasvalge suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Incellipan on näidustatud gripivastaseks aktiivseks immuniseerimiseks ametlikult väljakuulutatud pandeemia korral. Incellipani tuleb kasutada kooskõlas ametlike soovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ning 6-kuused ja vanemad lapsed Incellipan manustatakse intramuskulaarselt kahest annusest koosneva kuurina, kumbki annus on 0,5 ml. Teine annus on soovitatav manustada 3 nädalat pärast esimest annust.

Eakad Eakatel (≥ 65-aastased) ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed (imikud vanuses < 6 kuud) Incellipani ohutus ja efektiivsus imikutel vanuses alla 6 kuu ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Tõhustusannus Tõhustusannus(t)e vajadust pärast esmast vaktsineerimiskuuri ei ole tõestatud. Antikehade kiiret vähenemist on täheldatud eelkõige täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Incellipan tuleb manustada intramuskulaarselt.

12 kuu vanustel ja vanematel isikutel on eelistatav süstekoht õlavarre deltalihas, 6...< 12 kuu vanustel imikutel on eelistatud süstekoht reie anterolateraalne pind.

Vaktsiini ei tohi süstida intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Vaktsiini ei tohi süstlas segada teiste vaktsiinide ega ravimpreparaatidega.

Enne vaktsiini manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid, vt lõik 4.4.

Käsitsemise ja hävitamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või beetapropiolaktooni, tsetüültrimetüülammooniumbromiidi ja polüsorbaat 80 võimalike jääkkoguste suhtes. Anamneesis anafülaktiline (st eluohtlik) reaktsioon pärast varasemat gripivaktsiini annust.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus ja anafülaksia Vaktsiini manustamise järgselt tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab alati olema kiiresti kättesaadav asjakohane arstiabi ja järelevalve. Pärast vaktsineerimist soovitatakse hoolikalt jälgida vähemalt 15 minutit.

Ärevusega seotud reaktsioonid

Vaktsineerimisel võivad tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalne reaktsioon (sünkoop), hüperventilatsioon või stressireaktsioonid. Need on psühhogeensed reaktsioonid

nõelatorkele. Tähtis on rakendada ettevaatusabinõusid, mis aitavad vältida kehavigastusi minestamise tagajärjel. Samaaegne haigus

Isikutel, kellel on äge raske palavikuga kulgev haigus või äge infektsioon, tuleb vaktsineerimine edasi lükata. Kuid kerge infektsioon ja/või väike palavik ei ole vaktsineerimisel takistuseks.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu muid intramuskulaarseid süste, tuleb seda vaktsiini manustada ettevaatusega isikutele, kes saavad antikoagulantravi või kellel on trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäired (nt hemofiilia), sest nendel isikutel võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida veritsus või verevalum.

Vaktsiini efektiivsuse piiratus

A-gripi viiruse (H5N1) puhul ei ole kaitse immunoloogilist korrelaati kindlaks tehtud. Pärast kahte Incellipani annust hinnatud humoraalsete immuunvastuste põhjal vaktsiinis kasutatud tüvele A/turkey/Turkey/1/2005 ei pruugi kaitsev immuunvastus nagu teistegi vaktsiinidega tekkida kõikidel vaktsineeritutel. On täheldatud mõningal määral ristreaktiivset immuunsust H5N1 viiruste vastu, mis on teistest klaadidest kui vaktsiinis kasutatud tüvi, ja pärast heteroloogset (H5N6) tõhustusannust (vt lõik 5.1). Kuid kaitse määr, mille see võib esile kutsuda teiste H5N1 tüvede alamtüüpide või klaadide suhtes, ei ole teada.

Kaitse kestus

Kaitse kestus pärast esmast vaktsineerimiskuuri ei ole teada.

Hindamisel 6 ja 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) tüvega täheldati antikehade tiitri vähenemist.

Immuunkomprimeeritud isikud

Immuunkomprimeeritud isikutel, sealhulgas immunosupressiivse ravi saajatel, ei ole vaktsiini efektiivsust, ohutust ega immunogeensust hinnatud. Nõrgestatud immuunsusega isikutel võib immuunvastus Incellipanile olla nõrgem ega pruugi olla kaitseks piisav.

Krambid

Turustamisjärgseid andmeid Incellipani kasutamise kohta ei ole, kuid 2009. aasta pandeemia ajal teatati adjuvandiga MF59, mida sisaldab ka Incellipan, toodetud H1N1 vaktsiinidega seoses krampidest (koos palavikuga ja ilma).

Suurem osa febriilseid krampe tekkis lastel. Mõningaid juhte täheldati osalejatel, kellel oli anamneesis epilepsia. Epilepsiaga isikute suhtes tuleb olla eriti tähelepanelik ja arst peab vaktsineeritavale (või lapse vanematele) ütlema, et võivad tekkida krambid (vt lõik 4.8).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kaalium Vaktsiin sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) annuses, st põhiliselt kaaliumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kui Incellipani manustatakse samal ajal teis(t)e süstitava(te) vaktsiini(de)ga, tuleb iga vaktsiin manustada eraldi jäsemesse. Tuleb silmas pidada, et kõrvaltoimed võivad olla tugevamad.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Incellipani kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Tervishoiutöötajad peavad hindama vaktsiini rasedatele naistele manustamise kasulikkust ja võimalikke riske, arvestades ametlikke soovitusi.

Imetamine

Incellipani ei ole imetamise ajal uuritud. Eeldatavasti ei eritu vaktsiin rinnapiima ja toimet imetatavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Incellipani reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringud emastel küülikutel ei näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Incellipan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kuid mõned lõigus 4.8 nimetatud kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud (18-aastased ja vanemad) Täiskasvanutel 7 manustamisjärgse päeva jooksul teatatud kõige sagedamad lokaalsed ja süsteemsed kõrvaltoimed olid süstekoha valu (51%), väsimus (22%), peavalu (20%), halb enesetunne (19%), lihasevalu (14%) ja liigesevalu (11%). Vaktsiini aH5N1c saanud isikutel teatati rasketest reaktsioonidest 1%-l või vähematel osalejatel iga reaktsiooni kohta. Pärast esimest annust oli reaktogeensus tugevam kui pärast teist annust.

Andmeid aH5N6c-ga saadud heteroloogse tõhustusannuse ohutuse kohta hinnati uuringus V89_18E1, milles vaktsineeriti 258 uuringus osalejat. Uuringus osalejatest 158 olid ligikaudu 6 aastat varem saanud uuringus V89_18 vaktsiini aH5N1c. Ohutusprofiil pärast ühte või kahte heteroloogset tõhustusannust aH5N6c-ga oli võrreldav aH5N1c kliinilistes uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga.

aH5N8c vaktsiini ohutusandmeid hinnati uuringus V205_01, milles 479 uuringus osalejat randomiseeriti saama kas homoloogset esmast vaktsineerimist kahe aH5N8c annusega (21-päevase vahega) või heteroloogset esmast vaktsineerimist ühe aH5N8c annusega, millele järgnes üks aH5N6c vaktsiini annus, või ühe aH5N6c vaktsiini annusega, millele järgnes üks aH5N8c annus (21-päevase vahega). Kuus kuud pärast esmase vaktsineerimise teist annust said kõik uuringus osalejad aH5N8c-ga tõhustusannuse (202. päeval). aH5N8c ohutusprofiil oli sarnane aH5N1c ja aH5N6c puhul täheldatuga.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kolmel kliinilisel uuringul aH5N1c-ga, milles oli 3579 osalejat (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja järgmistele sageduskategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 1. Täiskasvanutel (18-aastased ja vanemad) teatatud kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass (³ 1/10) (³ 1/100 kuni (³ 1/1000 kuni Vere ja Lümfadenopaatia lümfisüsteemi häired Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Seedetrakti häired Isutus, iiveldus Kõhulahtisus,

Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihasevalu, sidekoe kahjustused liigesevalu Üldised häired ja Süstekoha Külmavärinad, Süstekoha punetus, manustamiskoha valu, süstekoha süstekoha reaktsioonid väsimus, halb verevalum, hemorraagia

Eakad

Küsitud lokaalsete ja süsteemsete reaktsioonide kohta saadi eakatelt (65-aastased ja vanemad) üldiselt vähem teateid kui noorematelt täiskasvanutelt.

Lapsed vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat

Andmeid Incellipani kliinilise ohutuse kohta lastel vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat koguti uuringus V89_11.

See oli II faasi randomiseeritud, kontrolliga, vaatlejale pimendatud mitmekeskuseline uuring, milles osalesid 6 kuu kuni < 18 aasta vanused lapsed, kes said 21-päevase vahega kas kaks 0,5 ml (7,5 µg H5N1 HA + 0,25 ml MF59) või 0,25 ml (3,75 µg H5N1 HA + 0,125 ml MF59) vaktsiiniannust. Kokku said ohutusuuringu rühma 658 osalejat vähemalt ühe annuse (7,5 µg annus, N = 329; 3,75 µg annus, N = 329).

Küsitud lokaalsete ja süsteemsete kõrvaltoimete andmeid koguti kõigi laste kohta 7 päeva pärast iga vaktsineerimist ning need jagati vanuse järgi kahte kohorti (6 kuud kuni < 6 aastat ja 6...< 18 aastat).

Nii 7,5 µg kui ka 3,75 µg annuse rühmas olid küsitud lokaalsed ja süsteemsed kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ning möödusid mõne päevaga. Küsitud lokaalsete ja süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedused olid 7,5 µg ja 3,75 µg annusega sarnased.

Kõige sagedamad (≥ 10%) küsitud lokaalsed ja süsteemsed reaktsioonid, mis registreeriti 7 päeva jooksul pärast Incellipani manustamist 6 kuu kuni < 6 aasta vanustel lastel, olid süstekoha hellus (56%), ärrituvus (30%), unisus (25%), söömisharjumuste muutus (18%) ja palavik (16%). Kõige sagedamad (≥ 10%) küsitud lokaalsed ja süsteemsed reaktsioonid, mis registreeriti 7 päeva jooksul pärast Incellipani manustamist 6...< 18 aasta vanustel lastel, olid süstekoha valu (68%), lihasevalu (30%), väsimus (27%), halb enesetunne (25%), peavalu (22%), isutus (14%), iiveldus (13%) ja liigesevalu (13%).

Lokaalsed ja süsteemsed kõrvaltoimed, mis registreeriti osalejatel, kes said uuringus V89_11 kas 7,5 µg või 3,75 µg annused aH5N1c vaktsiini, on esitatud allpool tabelis 2.

Registreeritud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja järgmistele sageduskategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Tabel 2. Kõrvaltoimed lastel vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat

MedDRA organsüsteemi klass 6...< 18 aastat Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Seedetrakti häired söögiisu1 Lihaste, luustiku ja Lihasevalu Väga sage sidekoe kahjustused Liigesevalu Väga sage Üldised häired ja Sage Sage manustamiskoha reaktsioonid 1 Terminid „söömisharjumuste muutus“ ja „isutus“ koguti laste kohta, kes olid vastavalt vanuses 6 kuud kuni ˂ 6 aastat ja 6...< 18 aastat. 2 Süstekoha hellus registreeriti 6 kuu kuni ˂ 6 aasta vanustel lastel. 3 Termin „unisus“ registreeriti 6 kuu kuni ˂ 6 aasta vanustel lastel. 4 Vanuserühmas 6 kuud kuni ˂ 6 aastat teatati palavikust 16%-l osalejatest, kes said 7,5 µg annuse, ja 8%-l osalejatest, kes said 3,75 µg annuse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turustamisjärgne kogemus Incellipani manustamise kohta puudub. Kuid pärast gripivaktsiinide turustamisjärgset kasutamist on üldiselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (tabel 3).

Tabel 3. Turustamisjärgne kogemus pärast gripivaktsiini kasutamist üldiselt MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime1 klass Immuunsüsteemi häired Allergilised reaktsioonid, nagu kiiret tüüpi Närvisüsteemi häired Neuralgia, paresteesia, neuriit, krambid, entsefalomüeliit, Vaskulaarsed häired Vaskuliit, millega seoses võib tekkida mööduv neerude haaratus Naha ja nahaaluskoe Generaliseerunud nahareaktsioonid, näiteks urtikaaria, kahjustused mittespetsiifiline lööve ja lokaalsed allergilised reaktsioonid, Üldised häired ja Vaktsineeritud jäseme ulatuslik turse

manustamiskoha reaktsioonid 1 Sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Lisaks on aH1N1 vaktsiini (monovalentne gripivaktsiin, mida 2009. aasta gripipandeemia ajal lubati kasutada alates 6 kuu vanusest ning mis sisaldab sama adjuvanti MF59 nagu Incellipan) turustamisjärgse järelevalve käigus teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (tabel 4).

Tabel 4. Turustamisjärgne kogemus pärast sarnase pandeemilise gripi (aH1N1) vaktsiini kasutamist MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime1 klass Närvisüsteemi häired Unisus Südame häired Südamepekslemine, tahhükardia Respiratoorsed, rindkere ja Köha mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Kõhuvalu Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkus, jäsemevalu kahjustused Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha reaktsioonid 1 Sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Incellipani üleannustamise kogemused puuduvad. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate näitajate jälgimine ja vajadusel sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiinid, gripivaktsiinid, ATC-kood: J07BB02.

Selles lõigus kirjeldatakse kliinilist kogemust pandeemiaks valmistumise vaktsiiniga.

Pandeemiaks valmistumise vaktsiin sisaldab gripiviiruse antigeene, mis erinevad praegu ringlevate gripiviiruste omadest. Neid antigeene võib lugeda „uuteks“ antigeenideks, mistõttu on võimalik jäljendada situatsiooni, kus sihtpopulatsioon ei ole antigeeniga varem kokku puutunud (on immunoloogiliselt aktiveerimata). Pandeemiaks valmistumise vaktsiinidega saadav teave toetab pandeemiavaktsiini puhul tõenäoliselt kasutatavat vaktsineerimisstrateegiat: pandeemiavaktsiinide puhul on tähtsad pandeemiaks valmistumise vaktsiinidega saadud andmed kliinilise immunogeensuse, ohutuse ja reaktogeensuse kohta.

Täiskasvanud

Uuring V89_18 oli III faasi randomiseeritud, vaatlejale pimendatud mitmekeskuseline kontrolliga uuring, mis toimus USAs ning milles osalesid 18-aastased ja vanemad täiskasvanud, kes said 21-päevase vahega kas aH5N1c või platseebona 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahust. Uuringuplaanile vastava populatsiooni kokku 2988 osalejat (18...< 65 aastat N = 1488; ≥ 65 aastat N = 1500) said mõlemad annused kas aH5N1c vaktsiini (N = 2249) või platseebot (N = 739). Tüve A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) vastaste hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) antikehade tiitreid hinnati 21 päeva pärast teist annust võetud seerumis.

HAI tiitreid hinnati eelnevalt kindlaks määratud kriteeriumite alusel serokonversiooniga (määratletud kui vaktsineerimiseelne HAI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HAI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HAI tiiter ≥ 1 : 10 ja HAI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine) osalejate ning HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate osakaalu järgi. Vaktsineerimisjärgse serokonversiooniga või HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate osakaalu hinnati vanuserühmade kaupa (18...< 65 aastat ja ≥ 65 aastat). Edu kriteeriumite järgi oli nõutav, et serokonversiooniga osalejate osakaalu kahepoolse 95% usaldusvahemiku alumine piir oleks ≥ 40% 18...< 65 aasta vanustel osalejatel ning ≥ 65-aastastel osalejatel ≥ 30%. Osalejate osakaalule, kellel HAI tiiter oli > 1 : 40, pidi kahepoolse 95%

usaldusvahemiku alumine piir olema ≥ 70% 18...< 65 aasta vanustel osalejatel ning ≥ 65-aastastel osalejatel ≥ 60%. 21 päeva pärast teist vaktsineerimist täideti 18...< 65 aasta vanuste ja ≥ 65 aasta vanuste osalejate osakaalul eelmääratletud kriteeriumid serokonversiooni ja HAI tiitri ≥ 1 : 40 osas (tabel 5). Uuringus V89_04 täiskasvanutel vanuses 18...< 65 aastat ning uuringus V89_13 täiskasvanutel vanuses ≥ 65 aastat täheldatud immunogeensuse tulemused olid võrreldavad.

Tabel 5. Serokonversiooni määrad, HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate protsent ja tiitri suhte geomeetrilised keskmised (geometric mean ratio, GMR) pärast aH5N1c või platseebo manustamist (21 päeva pärast 2 vaktsineerimist) (PPSa – uuring V89_18)

Serokonversioonb 79,9% 0,3% 54,0% 1,7% (95% CI) (77,4; 82,3) (0,0; 1,6) (51,0; 57,0) (0,6; 3,7)

HAI tiiter ≥ 1 : 40 (95% CI) GMR 43. päeval /

1. päevalc

(95% CI) a PPS = uuringuplaanile vastav rühm (Per Protocol Set, PPS), osalejad, kes said uuringuplaanis ette nähtud 2 annust aH5N1c vaktsiini. b Serokonversioon on määratletud kui vaktsineerimiseelne HAI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HAI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HAI tiiter ≥ 1 : 10 ja HAI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine. c HAI tiitrite geomeetrilised keskmised 43. päeval võrreldes 1. päevaga. Paks kiri näitab, et eelmääratletud kriteerium täideti, st serokonversiooniga osalejate osakaalu kahepoolse 95% usaldusvahemiku alumine piir oli ≥ 40% ja HAI antikehade tiitriga > 1 : 40 osalejate osakaalu kahepoolse 95% usaldusvahemiku alumine piir 18...< 65 aasta vanustel osalejatel oli ≥ 70% ning ≥ 65-aastastel osalejatel ≥ 60%. Uuringus V89_18 kasutati 76 täiskasvanul vanuses 18...< 65 aastat homoloogse tüve vastase immuunvastuse mõõtmiseks mikroneutralisatsiooni (MN) analüüsi. Mikroneutralisatsiooni analüüsi järgi saavutati 90%-l osalejatest 43. päevaks esialgsete tiitritega võrreldes vähemalt 4-kordne suurenemine ja 43. päevaks saavutati tiitrite geomeetriline keskmise (GMT) 24-kordne suurenemine võrreldes 1. päevaga. Kuus kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) tüvega täheldati antikehade tiitri vähenemist: täiskasvanutel vanuses 18... < 65 aastat oli GMR 1,53 [95% usaldusvahemik: 1,44; 1,61] ja täiskasvanutel vanuses ≥ 65 aastat oli GMR 0,97 [95% usaldusvahemik: 0,91; 1,02]. Pisut suuremaid, kuid üldiselt võrreldavaid GMR-i väärtusi täheldati 12 kuu ajapunktis II faasi uuringutes V89_04 (GMR 1,95 [95% usaldusvahemik: 1,73; 2,19] 18...< 65 aasta vanustel täiskasvanutel ja V89_13 (GMR 1,97 [97,5% usaldusvahemik: 1,76; 2,2] ≥ 65 aasta vanustel täiskasvanutel. Pikema aja kui 12 kuu kohta andmed puuduvad.

Andmed ristreaktiivsuse kohta täiskasvanutel

A/turkey/Turkey/1/2005 (klaad 2.2.1) esilekutsutud ristreaktiivne immuunvastus II faasi uuringutes V89_04 ja V89_13 hinnati kolm nädalat pärast teist vaktsineerimist immuunvastust viiele H5N1 heteroloogsele tüvele: A/Anhui/1/2005 (klaad 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (klaad 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (klaad 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (klaad 2.1.3) ja A/Vietnam/1203/2004 (klaad 1). HAI tiitrite geomeetrilised keskmised (GMT) suurenesid 43. päevaks 18...< 65 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_04) 2 kuni 7,3 korda ning ≥ 65 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_13) 1,5 kuni 4,8 korda võrreldes 1. päevaga. Osalejate protsent, kes saavutasid 43. päevaks serokonversiooni või HAI tiitri ≥ 1 : 40, oli 18...< 65 aasta vanustel 28...64% ning ≥ 65 aasta vanustel 17...57%. Tabelis 6 on esitatud andmed immuunvastuse kohta H5N1 heteroloogsete tüvede suhtes.

Tabel 6. Serokonversiooni määrad, HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate protsent ja tiitri suhte geomeetrilised keskmised (GMR) pärast heteroloogsete H5N1 tüvede vastu aH5N1c manustamist (21 päeva pärast 2 vaktsineerimist) 18...< 65 aasta ja ≥ 65 aasta vanustele osalejatele (FASa – uuring V89_04 ja V89_13)

Serokonversioonb 28% 55% 55% 35% 52% (97,5% CI) (16; 41) (41; 69) (41; 69) (22; 49) (38; 66) HAI tiiter 54% ≥ 1 : 40 (40; 67) (97,5% CI) GMR 43. päeval / 1. päevalb (95% CI) Serokonversioonb 17% 43% 46% 26% 43% (95% CI) (6; 36) (24; 63) (27; 66) (11; 46) (24; 63) HAI tiiter ≥ 1 : 40 (95% CI) GMR 43. päeval / 1. päevalc (95% CI) a FAS = täisanalüüsi rühm (Full Analysis Set) ehk osalejad, kes said vähemalt ühe uuringuvaktsiini ja kellelt saadi 1. ja 43. päeval andmed immunogeensuse kohta. b Serokonversioon on määratletud kui vaktsineerimiseelne HAI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HAI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HAI tiiter ≥ 1 : 10 ja HAI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine. c HAI tiitrite geomeetrilised keskmised 43. päeval võrreldes 1. päevaga. Viie heteroloogse tüve mikroneutralisatsiooni analüüsi järgi saavutas 43. päevaks esialgsete tiitrite vähemalt 4-kordse suurenemise 32...88% 18...< 65 aasta vanustest osalejatest ja 26...74% ≥ 65 aasta vanustest osalejatest. Mikroneutralisatsiooni tiitrite geomeetrilised keskmised (MN GMT) suurenesid 43. päevaks 18...< 65 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_04) 4,8 kuni 34 korda ning ≥ 65 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_13) 3,7 kuni 12 korda võrreldes 1. päevaga. Tõhustusannusega tekitatav pikaajaline immuunmälu Uuringus osalejatel, kes olid 6 aastat varem saanud kaks annust H5N1 vaktsiini, millel oli sama koostis, kuid erinev tüvi, tekkis pärast ühekordset vaktsineerimist H5N6 vaktsiiniga kiire seroloogiline immuunvastus. Uuringus V89_18E1 randomiseeriti täiskasvanud uuringus osalejad, kes olid saanud ligikaudu 6 aastat varem uuringus V89_18 kaks aH5N1c annust, suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati kas 3-nädalase vahega kaks annust vaktsiini aH5N6c, mis sisaldab 7,5 mikrogrammi HA A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, klaad 2.3.4.4h) adjuvandiga MF59, või üks annus H5N6 vaktsiini 1. päeval ja platseebona füsioloogilist lahust 22. päeval. Uuringus osalejad, kes ei olnud

aH5N1c veel saanud, loeti vaktsineerimata osalejateks ja neile manustati 3-nädalase vahega kaks annust H5N6 vaktsiini. Immuunvastuseid hinnati HAI- ja MN-analüüsidega. Varem vaktsineeritud uuringus osalejatel olid H5N1-vastase HAI tulemuseks 7 päeva möödumisel esimesest tõhustusannusest serokonversiooni määr 72%, mis veelgi suurenes, 22. päevaks 97%-ni, geomeetrilise keskmise suurenemise kordsus (geometrical mean fold increase, GMFI) 1. päevast kuni 22. päevani oli 39,7. Varem vaktsineerimata uuringus osalejatel oli serokonversiooni määr 43. päeval, s.t kolme nädala möödumisel teisest annusest, 13%. GMFI 1. päevast kuni 43. päevani oli sellel rühmal 2,1.

Lapsed vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat

Uuringus V89_11 hinnati aH5N1c immunogeensuse andmeid lastel vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat. See oli randomiseeritud, kontrolliga, vaatlejale pimendatud mitmekeskuseline uuring, milles osalesid 6 kuu kuni < 18 aasta vanused lapsed, kes said 21-päevase vahega kaks annust kas 7,5 µg H5N1 HA + MF59 0,5 ml-s või 3,75 µg H5N1 HA + MF59 0,25 ml-s.

Täisanalüüsi rühma kokku 577 osalejat said 7,5 µg annuse (N = 329) või 3,75 µg annuse (N = 329). Osalejad jagati vanuse järgi kolme kohorti: 6...< 36 kuud (N = 177), 3...< 9 aastat (N = 193) ja 9...< 18 aastat (N = 207); 53% osalejatest olid meessoost. 73% osalejatest olid asiaadid, 22% olid valgenahalised, 3% olid mustanahalised või afroameeriklased. Tüve A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)

vastaste HAI antikehade tiitreid hinnati kolmes vanusekohordis (6...< 36 kuud, 3...< 9 aastat ja 9...< 18 aastat) 21 päeva pärast teist annust võetud seerumis.

Osalejate osakaalu, kellel pärast vaktsineerimist oli serokonversioon ja HAI tiiter ≥ 1 : 40, hinnati eelmääratletud kriteeriumite järgi. Serokonversiooniga osalejate osakaalu edu kriteeriumid olid, et kõigis kolmes vanusekohordis peab kahepoolse 97,5% usaldusvahemiku alumine piir olema ≥ 40% ja HAI tiitriga > 1 : 40 osalejate osakaalu kahepoolse 97,5% usaldusvahemiku alumine piir peab olema ≥ 70%.

Kõigis kolmes vanusekohordis (6...< 36 kuud, 3...< 9 aastat ja 9...< 18 aastat) täideti 21 päeva pärast teist vaktsineerimist nii 7,5 µg kui ka 3,75 µg annusega osalejate osakaalu eelmääratletud kriteeriumid serokonversiooni ja HAI tiitri ≥ 1 : 40 osas. Tabelis 7 on esitatud andmed soovitatava annuse kohta.

Tabel 7. Serokonversiooni määrad, HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate protsent ja tiitri suhte geomeetrilised keskmised (GMR) pärast vaktsineerimist aH5N1c vaktsiiniga uuringus V89_11 (FASa)

Serokonversioonb 96% 99% 98% 92% (97,5% CI)c HAI tiiter ≥ 1 : 40 (97,5% CI)c GMR 43. päeval / 262 302 249 186

1. päevald (190...361) (192...476) (153...404) (105...328)

(97,5% CI)c Serokonversioonb 86% 94% 86% 79% (97,5% CI)c (81...90) (87...98) (77...92) (70...86)

HAI tiiter ≥ 1 : 40 (81...90) (87...98) (77...92) (70...86) (97,5% CI)c

GMR 43. päeval /

1. päevald

(97,5% CI)c a FAS = täisanalüüsi rühm ehk osalejad, kes said vähemalt ühe 7,5 või 3,75 µg annuse aH5N1c vaktsiini ja kellelt saadi 1. ja 43. päeval andmed immunogeensuse kohta. b Serokonversioon on määratletud kui vaktsineerimiseelne HAI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HAI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HAI tiiter ≥ 1 : 10 ja HAI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine. c Vanuse alarühmade puhul kasutati 95% usaldusvahemikku. d HAI tiitrite geomeetrilised keskmised 43. päeval võrreldes 1. päevaga. Paks kiri näitab, et eelmääratletud kriteerium täideti, st serokonversiooniga osalejate osakaalu kahepoolse 97,5% usaldusvahemiku alumine piir oli ≥ 40% ja HAI tiitriga > 1 : 40 osalejate osakaalu kahepoolse 97,5% usaldusvahemiku alumine piir oli ≥ 70%. Uuringus V89_11 kasutati 6 kuu kuni < 18 aasta vanustel osalejatel (N = 69), kes said 7,5 µg annuse, homoloogse tüve (A/turkey/Turkey/1/2005) vastase immuunvastuse hindamiseks mikroneutralisatsiooni (MN) analüüsi. Mikroneutralisatsiooni analüüsi järgi saavutati 100%-l

osalejatest 43. päevaks esialgsete tiitritega võrreldes vähemalt 4-kordne suurenemine ja 43. päevaks saavutati tiitrite geomeetriline keskmise (GMT) 257-kordne suurenemine võrreldes 1. päevaga.

Hindamisel 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) tüvega täheldati antikehade tiitri vähenemist (GMR 7,5 µg annusega 12 [97,5% usaldusvahemik: 8,76; 17]; 3,75 µg annusega 5,62 [97,5% usaldusvahemik: 4,05; 7,81]), aga GMR-id olid siiski suuremad kui täiskasvanutel. Pikema aja kui 12 kuu kohta andmed puuduvad.

Andmed ristreaktiivsuse kohta lastel vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat

A/turkey/Turkey/1/2005 (klaad 2.2.1) esilekutsutud ristreaktiivne immuunvastus 6 kuu kuni < 18 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_11) hinnati immuunvastust viie H5N1 heteroloogse tüve suhtes: A/Anhui/1/2005 (klaad 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (klaad 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (klaad 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (klaad 2.1.3) ja A/Vietnam/1203/2004 (klaad 1). HAI tiitri geomeetrilised keskmised suurenesid 1. päevaga võrreldes 43. päevaks 8...40 korda. 6 kuu kuni < 18 aasta vanuste osalejate osakaal, kes saavutasid 43. päevaks serokonversiooni või HAI tiitri ≥ 1 : 40, oli vahemikus 32...72%. Tabelis 8 on esitatud andmed immuunvastuse kohta H5N1 heteroloogsete tüvede suhtes.

Tabel 8. Serokonversiooni määrad, HAI tiitriga ≥ 1 : 40 osalejate protsent ja tiitri suhte geomeetrilised keskmised (GMR) pärast heteroloogsete H5N1 tüvede vastu aH5N1c manustamist (21 päeva pärast 2 vaktsineerimist) 6 kuu kuni < 18 aasta vanustele osalejatele (FASa – uuring V89_11) Serokonversioonb 32% 72% 54% 36% 54%

(97,5% CI) (20; 46) (59; 84) (40; 67) (24; 50) (40; 68) HAI tiiter 54% ≥ 1 : 40 (40; 68) (97,5% CI) GMR 43. päeval /

1. päevalc

(97,5% CI) a FAS = täisanalüüsi rühm (Full Analysis Set) ehk osalejad, kes said vähemalt ühe uuringuvaktsiini ja kellelt saadi 1. ja 43. päeval andmed immunogeensuse kohta. b Serokonversioon on määratletud kui vaktsineerimiseelne HAI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HAI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HAI tiiter ≥ 1 : 10 ja HAI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine. c HAI tiitrite geomeetrilised keskmised 43. päeval võrreldes 1. päevaga. Mikroneutralisatsiooni analüüsi tulemused 5 heteroloogse tüve suhtes näitasid, et oluline osa lastest saavutas 43. päevaks mikroneutralisatsiooni tiitrite vähemalt 4-kordse suurenemise vahemikus 83...100%. Mikroneutralisatsiooni tiitrite geomeetrilised keskmised (MN GMT) suurenesid 6 kuu kuni < 18 aasta vanustel osalejatel (uuring V89_11) 43. päevaks 13 kuni 160 korda võrreldes 1. päevaga. Immuunvastus täiskasvanutel pärast aH5N8c-ga vaktsineerimist Uuring V205_01 oli randomiseeritud, mitmekeskuseline, vaatlejale pimendatud uuring, mis viidi läbi Ameerika Ühendriikides 479 täiskasvanul vanuses 18 aastat ja vanemad. Selles uuringus randomiseeriti uuringus osalejad kolme rühma, kes said homoloogse esmase vaktsineerimise seeria, mis koosnes kahest aH5N8c annusest (rühm A) (21-päevase vahega), või heteroloogse esmase vaktsineerimise seeria, mis koosnes ühest aH5N8c annusest, millele järgnes üks aH5N6c vaktsiini annus (rühm B), või ühest aH5N6c vaktsiini annusest, millele järgnes üks aH5N8c annus (rühm C) (21-päevase vahega). Kõik uuringus osalejad said 6 kuud pärast teist esmast vaktsineerimist 202. päeval aH5N8c-ga tõhustusannuse. H5N8 tüve vastaste antikehade tiitreid hinnati seerumites, mis saadi 21 päeva pärast teist esmase vaktsineerimise annust, kasutades hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HI) ja mikroneutralisatsiooni (MN) teste. Uuringu immunogeensuse tulemusnäitajad koosnesid tiitri geomeetrilisest keskmisest (GMT), tiitri geomeetrilise keskmise kordsuse suurenemisest (GMFI), uuringus osalejate protsendist, kelle tiiter oli ≥ 1 : 40, ja uuringus osalejate protsendist, kellel oli serokonversioon (defineeritud kui tiitri ≥ 4- kordne suurenemine pärast vaktsineerimist uuringus osalejatel, kelle vaktsineerimiseelne tiiter oli ≥ 1 : 10, või vaktsineerimisjärgne tiiter ≥ 1 : 40 uuringus osalejatel, kelle vaktsineerimiseelne tiiter oli < 1 : 10).

H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 tüve vastane immuunvastus pärast kahte aH5N8c annust (43. päeval) on esitatud allpool (tabel 9). Üldiselt oli immuunvastus sarnane sellele, mida täheldati samades vanuserühmades pärast kahte aH5N1c annust.

Tabel 9. Serokonversiooni määrad, tiitriga ≥ 1 : 40 uuringus osalejate protsent ja geomeetrilise keskmise kordsuse suurenemine (GMFI) 43. päeval pärast aH5N8c kahe annuse manustamist (PPSa – uuring V205_01) Immuunvastus

Serokonversiooni % 75,8 71,0 (95% CI)b (66,1; 83,8) (61,1; 79,6)

% HI tiiter ≥ 1 : 40 75,8 73,0 (95% CI) (66,1; 83,8) (63,2; 81,4)

GMFI 43. päeval/1. päevalc 13,7 10,2 (95% CI) (10,9; 17,4) (7,4; 14,0) Lühendid: HI = hemaglutinatsiooni inhibitsioon, CI = usaldusvahemik a Uuringuplaanijärgne kogum: isikud, kes said uuringuplaani kohaselt 2 annust aH5N8c vaktsiini b Serokonversioon on defineeritud kui vaktsineerimiseelne HI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HI tiiter ≥ 1 : 10 ja HI tiitri suurenemine ≥ 4 korda. c Geomeetrilise keskmise kordsuse suurenemine (GMFI): HI tiitrite geomeetriliste keskmiste suhe 43. päeval võrreldes 1. päevaga

MN-testi tulemused (n = 122) H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) tüve vastu isikutel, kes said kaks aH5N8c esmast annust (rühm A), näitasid 43. päeval vähemalt 4-kordset MN-tiitrite suurenemist algtasemest vastavalt 80,6%-l ja 70,0%-l 18…< 65-aastastest ja ≥ 65-aastastest uuringus osalejatest. MN GMT-d suurenesid 43. päeval võrreldes 1. päevaga 18…< 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel isikutel vastavalt 19,2- ja 11,1-kordselt. Allpool (tabel 10) on esitatud immuunvastus H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 tüve vastu pärast aH5N8c tõhustusannuse manustamist 6 kuud pärast teist esmast annust (202. päev).

Tabel 10. Serokonversiooni määrad, uuringus osalejate protsent, kellel oli HI testi abil H5N8 tüve vastu tiiter ≥ 1 : 40, ja geomeetrilise keskmise kordsuse suurenemine (GMFI) pärast aH5N8c tõhustusannust 209. ja 223. päeval (PPSa – uuring V205_01)

Immuunvastus Rühm A N = 87 N = 89 N = 85 N = 86

Serokonversiooni % 79,3 87,6 77,6 81,4 (95% CI)b (69,3; 87,3) (79,0; 93,7) (67,3; 86,0) (71,6; 89,0)

% HI tiiter ≥ 1 : 40 80,5 88,8 83,5 84,9 (95% CI) (70,6; 88,2) (80,3; 94,5) (73,9; 90,7) (75,5; 91,7) GMFI 209. ja 223. päeval/1. päevalc (95% CI) Rühm B N = 40 N = 47 N = 47 N = 51 Serokonversiooni % 82,5 85,1 68,1 74,5 (95% CI)b (67,2; 92,7) (71,7; 93,8) (52,9; 80,9) (60,4; 85,7)

% HI tiiter ≥ 1 : 40 87,5 87,2 76,6 84,3 (95% CI) (73,2; 95,8) (74,3; 95,2) (62,0; 87,7) (71,4; 93,0)

GMFI 209. ja 223. päeval/1. päevalc (95% CI) Rühm C N = 42 N = 48 N = 45 N = 46 Serokonversiooni % 85,7 89,6 64,4 70,8 (95% CI)b (71,5; 94,6) (77,3; 96,5) (48,8; 78,1) (55,9; 83,0) % HI tiiter ≥ 1 : 40 85,7 89,6 71,1 75,0 (95% CI) (71,5; 94,6) (77,3; 96,5) (55,7; 83,6) (60,4; 86,4)

GMFI 209. ja 223. päeval/1. päevalc (95% CI) Lühendid: HI = hemaglutinatsiooni inhibitsioon, CI = usaldusvahemik a Uuringuplaanijärgne kogum: uuringus osalejad, kes said uuringuplaani kohaselt aH5N8c tõhustusannuse b Serokonversioon on defineeritud kui vaktsineerimiseelne HI tiiter < 1 : 10 ja vaktsineerimisjärgne HI tiiter ≥ 1 : 40 või vaktsineerimiseelne HI tiiter ≥ 1 : 10 ja HI tiitri ≥ 4-kordne suurenemine. c Geomeetrilise keskmise kordsuse suurenemine (GMFI): HI tiitrite geomeetriliste keskmiste suhe 209. ja 223. päeval võrreldes

1. päevaga

MN-testi tulemused (n = 122) 3 nädalat pärast aH5N8c tõhustusannust (223. päev) H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) tüve vastu uuringus osalejatel (rühm A) näitasid 223. päeval vähemalt 4- kordset MN tiitrite suurenemist algtasemest, jäädes uuringus osalejatel vanuses 18...< 65 aastat vahemikku 90,9% kuni 100% ja uuringus osalejatel vanuses > 65 aastat vahemikku 80,6% kuni 93,5%. MN GMT-de suurenemised 223. päeval võrreldes 1. päevaga olid uuringus osalejatel vanuses 18...< 65 aastat 49,2-...64,1-kordsed ja uuringus osalejatel vanuses > 65 aastat 22,3-...37,7-kordsed.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Incellipaniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta pandeemilise gripi ennetamise näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Kaaliumkloriid Magneesiumkloriidheksahüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Kaaliumdivesinikfosfaat Süstevesi

Teave adjuvandi kohta vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Kui vaktsiin on olnud külmunud, tuleb see ära visata. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml nõelata süstlis (I tüüpi klaas), millel on kolbkork (bromobutüülkummi) ja Luer Lock-liitmik. Nõelad ei kuulu komplekti. Pakendis on 10 süstlit. Ühes süstlis on 1 annus (0,5 ml).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist õrnalt loksutada. Pärast loksutamist on vaktsiin normaalselt piimjasvalge suspensiooni välimusega.

Enne manustamist tuleb iga süstli sisu kontrollida, et selles ei oleks nähtavaid osakesi ja/või välimuse muutusi. Kui midagi sellist täheldatakse, ei tohi vaktsiini manustada. Luer Lock-liitmikuga süstli kasutamiseks võtke ära otsakork, keerates seda vastupäeva. Kui otsakork on eemaldatud, kinnitage nõel süstlile, keerates seda päripäeva kuni fikseerumiseni. Kasutage intramuskulaarseks süstiks sobiva suurusega steriilset nõela. Kui nõel on korralikult kinnitatud, tõmmake ära nõelakate ja manustage vaktsiin.

Kasutamata vaktsiin ja jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1807/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Seqirus Inc. 475 Green Oaks Parkway Holly Springs NC 27540 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid.

Kirjeldus Kuupäev

Incellipani efektiivsuse kinnitamiseks viib müügiloa hoidja Pärast EL-is pandeemia järgmise väljakuulutatud pandeemia ajal läbi mittesekkuva väljakuulutamist ja pärast vaatleva efektiivsusuuringu laboratoorselt kinnitatud gripiga lastel pandeemiavaktsiini ja täiskasvanutel. Müügiloa hoidja peab esitama selle uuringu rakendamist lõplikud tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLA PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incellipan süstesuspensioon süstlis Pandeemilise gripi vaktsiin (H5N1) (pinnaantigeen, inaktiveeritud, adjuvandiga, valmistatud rakukultuurides)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus (0,5 ml) sisaldab: gripiviiruse pinnaantigeenid (hemaglutiniin ja neuraminidaas), inaktiveeritud, kultiveeritud Madini-Darby koera neeru (Madin Darby Canine Kidney, MDCK) rakukultuuris, koos adjuvandiga MF59C.1, tüvi

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) 7,5 mikrogrammi hemaglutiniini

Adjuvant MF59C.1: skvaleen, polüsorbaat 80, sorbitaantrioleaat, naatriumtsitraat, sidrunhape.

3. ABIAINETE LOETELU

Abiained: naatriumkloriid, kaaliumkloriid, magneesiumkloriidheksahüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, kaaliumdivesinikfosfaat, süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensioon.

10 süstlit (0,5 ml), nõelteta

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Enne kasutamist õrnalt loksutada.

Intramuskulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1807/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Incellipan süstevedelik Pandeemilise gripi vaktsiin (H5N1)

2. MANUSTAMISVIIS

Intramuskulaarne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU