Näidustus: Inrebic on näidustatud haigusest tingitud splenomegaalia või sümptomite raviks primaarse müelofibroosi, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosi või essentsiaalse trombotsüteemia järgse müelofibroosiga täiskasvanud patsientidel, keda ei ole Janus-kinaasi (JAK) inhibiitoriga varem ravitud või keda on ravitud ruksolitiniibiga.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Inrebic ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Inrebic Inrebic sisaldab toimeainena fedratiniibi. See on proteiinkinaasi inhibiitorite tüüpi ravim.

Milleks Inrebici kasutatakse Inrebici kasutatakse suurenenud põrnaga või harvaesineva verevähi vormi müelofibroosiga seotud sümptomitega täiskasvanud patsientide raviks.

Kuidas Inrebic toimib Suurenenud põrn on üks müelofibroosi iseloomulikke nähte. Müelofibroos on luuüdi häire, mille korral üdi asendub armkoega. Ebanormaalne üdi ei saa enam produtseerida piisavalt normaalseid vererakke ning selle tulemusena põrn tunduvalt suureneb. Inrebic võib teatavate ensüümide (mida nimetatakse Janus-kinaasideks) toime blokeerimise teel vähendada müelofibroosiga patsientidel põrna suurust ja leevendada müelofibroosiga patsientidel sümptomeid, nagu palavik, öine higistamine, luuvalu ja kaalulangus.

2. Mida on vaja teada enne Inrebici võtmist

Inrebici ei tohi võtta

• kui olete fedratiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te olete rase või või arvate end olevat rase.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne nende kapslite võtmist ja ravi ajal pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui teil tekib ükskõik milline järgmistest nähtudest või sümptomitest:

Ajukahjustus, mida nimetatakse entsefalopaatiaks, sealhulgas Wernicke entsefalopaatia.

• Segasus, mälu halvenemine või mõtlemisraskused; tasakaalu kaotamine või kõndimisraskused.
• Silmaprobleemid, nagu silmade juhuslik liikumine, kahelinägemine, nägemise hägustumine ja nägemise kaotus.

Need võivad olla ajukahjustuse entsefalopaatia nähud, kaasa arvatud Wernicke entsefalopaatia, mis võib surmaga lõppeda. Ükskõik millise nimetatud nähu või sümptomi tekkimisel võtke kohe ühendust arstiga. Ravi ajal pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on tugev väsimustunne, õhupuudus, naha kahvatus või südametegevuse kiirenemine – need võivad olla vere punaliblede vähesuse (aneemia) nähud;
• kui teil on ebatavaline veritsus või nahaalune verevalum, mis kestab kauem kui tavaline veritsemine vereproovi võtmisel, või igemeverejooks – need võivad olla vere punaliblede vähesuse nähud;
• kui teil on sagedad või korduvad infektsioonid, mis võib olla vere valgeliblede vähesuse näht.
• kui teil esineb iiveldust, oksendamist või kõhulahtisust;
• kui teil esineb või on kunagi esinenud probleeme neerudega;

• kui teil esineb või on kunagi esinenud probleeme maksaga;
• kui teil esineb või on kunagi esinenud probleeme kõhunäärmega;
• kui teil esineb probleeme silmadega, eriti uveiidi nimelist silmapõletikku.

Teiste, sarnaste ravimi kasutamisel reumatoidartriidi raviks on täheldatud südamehäirete, verehüüvete ja vähi tekkimist. Enne ravi või ravi ajal rääkige oma arsti või apteekriga:

• kui olete vanem kui 65-aastane. 65-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla suurem risk südamehäirete, sealhulgas infarkti ja mõningate vähivormide tekkeks;
• kui teil esineb või on esinenud probleeme südamega;
• kui teil on või on olnud vähk;
• kui te suitsetate või olete varem suitsetanud;
• kui teil on esinenud verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) või kopsuveenides (kopsuarterite trombemboolia);
• kui tekib äkki õhupuudus või hingamisraskus, valu rinnus või ülaseljas, jala või käe turse, jala valu või valulikkus või jala või käe punetus või värvimuutus, sest need võivad olla veenides tekkinud verehüüvete nähud;
• pange tähele iga uut nahamoodustist või olemasolevate nahamoodustiste muutusi. Arst võib soovitada teil käia ravi ajal Inrebiciga oma nahka regulaarselt kontrollimas.

Arst arutab teiega, kas Inrebic on teile sobiv ravim.

Vereanalüüsid Teile tehakse enne ja pärast ravi vereanalüüse teie vererakkude (vere punalibled ja valgelibled ja trombotsüüdid) arvu ja maksa ja pankrease funktsiooni kontrollimiseks. Enne ravi tehakse teile vereanalüüs, et kontrollida teie B1-vitamiini sisaldust. Arst määrab teile ravi ajal lisaks ka 100 mg B1-vitamiini ööpäevas. Teie arst võib määrata ka täiendavaid vereanalüüse B1-vitamiini sisalduse kontrollimiseks ravi ajal.

Arst võib olenevalt vereanalüüside tulemustest annust kohandada või ravi lõpetada.

Lapsed ja noorukid Inrebici ei tohi kasutada alla 18 aasta vanustel lastel ja noortel, sest seda ravimit ei ole sellel vanuserühmal uuritud.

Muud ravimid ja Inrebic Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Põhjuseks on, et Inrebic võib mõjutada mõne teise ravimi toimet. Samuti võib mõni muu ravim mõjutada Inrebici toimet.

Inrebici kõrvaltoimete tekkimise riski võivad suurendada:

• ketokonasool, flukonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks);
• fluvoksamiin (kasutatakse depressiooni raviks);
• ritonaviir (kasutatakse HIV-infektsioonide / AIDS-i raviks).

Inrebici efektiivsust võivad vähendada:

• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja mõningate infektsioonide raviks);
• fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks ja krambihoogude või krampide vähendamiseks);
• efavirens (kasutatakse HIV-infektsioonide / AIDS-i raviks).

Inrebic võib mõjutada teisi ravimeid:

• midasolaam (kasutatakse abiks uinumisel või ärevuse leevendamiseks);
• omeprasool (kasutatakse maohäirete raviks);
• metoprolool (kasutatakse stenokardia või kõrge vererõhu raviks);
• metformiin (kasutatakse veresuhkru langetamiseks);
• samuti simvastatiin, S-mefenütoiin ja dekstrometorfaan.

Teie arst otsustab, kas annust on vaja muuta.

Samuti öelge arstile, kui teil on hiljuti olnud operatsioon või kui teile on kavas teha operatsioon või protseduur, sest Inrebicil võib olla teatavate sedatiivsete ainetega koostoime.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Inrebici raseduse ajal. Kui olete rasestumisvõimeline, peate kasutama nende kapslite kasutamise ajal efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältima rasestumist vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse saamist. Ärge imetage last Inrebici võtmise ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist, sest ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui tunnete pearinglust, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid kuni nende kõrvaltoimete kadumiseni.

Inrebic sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Inrebici võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 400 mg (neli 100 mg kapslit) suu kaudu üks kord ööpäevas.

Teile tehakse teie tervise jälgimiseks enne selle ravimi võtmist ja nende kasutamise ajal vereanalüüse. Arst määrab teile ravi ajal lisaks ka 100 mg B1-vitamiini ööpäevas (vt lõik 2 „Vereanalüüsid“).

Kui teil tekivad Inrebici võtmise ajal teatavad kõrvaltoimed (vt lõik 4), võib arst vähendada teie annust või ravi katkestada või lõpetada.

Nende kapslite võtmine

• neelake kapslid tervelt alla, soovitatavalt veega;
• ärge avage, murdke ega närige kapsleid;
• kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma, kuid eelistatav on võtta neid koos toiduga, et vältida iiveldust või oksendamist.

Peate jätkama Inrebici võtmist, kuni arsti juhised seda ette näevad. Ravi on pikaajaline.

Kui te võtate Inrebici rohkem, kui ette nähtud Kui võtate kogemata liiga palju Inrebici kapsleid või suurema annuse, kui peaksite, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kui te unustate Inrebici võtta Kui te jätate annuse vahele või oksendate pärast kapsli võtmist, jätke annus vahele ja võtke järgmine annus järgmisel päeval ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui teil jäi eelmisel korral kapsel võtmata või oksendasite kapsli välja.

Kui te lõpetate Inrebici võtmise Ärge lõpetage Inrebici võtmist, kuni arst ei ole teile selleks juhist andnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge kohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist järgmistest sümptomitest, mis võib olla tõsise ajukahjustuse, entsefalopaatia (sealhulgas Wernicke entsefalopaatia), näht:

• Segasus, mälu halvenemine või mõtlemisraskused.
• Tasakaalu kaotus või kõndimisraskused.
• Silmaprobleemid, nagu kahelinägemine, nägemise hägustumine ja/või nägemise kaotus või silmade juhuslik liikumine.

Kui teil tekib muid kõrvaltoimeid, pidage nõu oma arstiga. Need võivad olla:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada väsimust, õhupuudust, naha kahvatust või südametegevuse kiirenemist (aneemia);
• vere madal tiamiinisisaldus (B -vitamiin);
• trombotsüütide arvu vähenemine, mis võib põhjustada veritsemist või verevalumite kergesti tekkimist (trombotsütopeenia);
• iiveldus või oksendamine;
• kõhulahtisus;
• kõhukinnisus;
• veritsus;
• kuseteede infektsioon;
• peavalu;
• lihasspasmid;
• väsimus (kurnatus) või nõrkus (asteenia);
• muutused vereanalüüside tulemustes (alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere kreatiniinisisalduse suurenemine). Need võivad olla maksa- või neeruprobleemide nähud.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia), mõnikord koos palavikuga. Vere valgeliblede vähesus võib vähendada organismi võimet võidelda infektsioonidega;
• muutused vereanalüüside tulemustes (amülaasi ja lipaasi aktiivsuse suurenemine). Need võivad olla pankrease häirete nähud;
• vere kaaliumisisalduse suurenemine (hüperkaleemia);
• perifeerne neuropaatia, seisund, mis põhjustab kätes või jalgades tuimust, kipitust, põletustunnet või nõrkust;
• pearinglus;
• vererõhu tõus((hüpertensioon);
• seedehäire (düspepsia);
• luuvalu;
• jäsemevalu, käe- või jalalabade valu;
• kehakaalu suurenemine;
• valulik urineerimine;
• silmapõletik (mis põhjustab valu ja punetust, nägemishäireid või ähmast nägemist).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Inrebici säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Inrebic sisaldab

• Toimeaine on fedratiniib. Üks kõvakapsel sisaldab fedratiniibi divesinikkloriidmonohüdraadina, mis vastab 100 mg fedratiniibile.
• Muud koostisosad on: Kapsel sisaldab mikrokristallilist tselluloosi ränidioksiidiga (sisaldab mikrokristallilist o tselluloosi (E460) ja kolloidset veevaba ränidioksiidi (E551)) ja naatriumstearüülfumaraati (vt lõik 2 „Inrebic sisaldab naatriumi“). Kapsli kest sisaldab želatiini (E441), titaandioksiidi (E171) ja punast raudoksiidi (E172). o Valge trükitint koosneb šellakist (E904), titaandioksiidist (E171) ja propüleenglükoolist o (E1520).

Kuidas Inrebic välja näeb ja pakendi sisu

• Inrebic on 21,4…22,0 mm punakaspruunid kapslid, mille kaanele on trükitud valge tindiga „FEDR“ ja korpusele „100 mg“.
• Kapslid on pakitud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelisse, millel on tihend ja polüpropüleenist lastekindel kork. Üks pudel sisaldab 120 kapslit ja on pakitud pappkarpi.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa Tootja Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Belgique/België/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Üksikasjalik teave selle ravimi kohta on samuti saadaval, kui skannite välispakendil oleva QR-koodi nutitelefoniga. Sama teave on saadaval veebisaidil: www.inrebic-eu-pil.com.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inrebic 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab fedratiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg fedratiniibile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Punakaspruunid läbipaistmatud kapslid pikkusega 21,4…22,0 mm (0-suurus), kaanele on trükitud valge tindiga „FEDR”“ ja korpusele „100 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inrebic on näidustatud haigusest tingitud splenomegaalia või sümptomite raviks primaarse müelofibroosi, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosi või essentsiaalse trombotsüteemia järgse müelofibroosiga täiskasvanud patsientidel, keda ei ole Janus-kinaasi (JAK) inhibiitoriga varem ravitud või keda on ravitud ruksolitiniibiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Inrebiciga tuleb alustada ja jälgida vähiravimite kasutamise kogemusega arstide järelevalve all.

Annustamine

Ruksolitiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb enne ravi alustamist Inrebiciga ruksolitiniibi annuseid vähendada ja selle kasutamine lõpetada, järgides teavet ruksolitiniibi väljakirjutamise kohta. Enne ravi alustamist Inrebiciga, perioodiliselt ravi ajal ja olenevalt kliinilisest näidustusest tuleb teha tiamiini (B1-vitamiin) sisalduse analüüsid, täielikud vererakkude arvu analüüsid, maksaanalüüside paneel ning amülaasi/lipaasi, vere uurealämmastiku ja kreatiniini sisalduse analüüsid. Tiamiini puudulikkusega patsientidel ei tohi ravi Inrebiciga alustada enne, kui tiamiinisisaldused on korrigeeritud (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv on 50 x 109/l ja ANC < 1,0 x 109/l, ei ole ole soovitatav ravi Inrebiciga alustada.

Soovitatav on kasutada esimesel 8 ravinädalal ja seejärel olenevalt kliinilisest näidustusest vastavalt kohalikele juhistele profülaktilist antiemeetikumravi (vt lõik 4.4). Inrebici manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga võib iivelduse ja oksendamise sagedust vähendada.

Inrebici soovitatav annus on 400 mg üks kord ööpäevas.

Ravi võib jätkata, kuni see on patsientidele kliiniliselt kasulik. Hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste korral tuleb kaaluda annuse muutmist (tabel 1). Patsientidel, kes ei talu ravi annusega 200 mg ööpäevas, tuleb ravi Inrebiciga lõpetada.

Annuse vahelejäämise korral tuleb järgmine ettenähtud annus võtta järgmisel päeval. Kui annus jäi vahele, ei tohi lisakapsleid võtta. Annuse muutmine Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse ja mittehematoloogilise toksilisuse ja Wernicke entsefalopaatia korral on esitatud tabelis 1.

Tiamiinisisalduste korrigeerimine Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb tiamiinisisaldust suurendada, kui see on vähenenud. Ravi ajal peavad kõik patsiendid saama profülaktiliselt 100 mg suukaudset tiamiini ööpäevas ning neil tuleb hinnata tiamiinisisaldust.

Annuse muutmine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegse kasutamisega Kui tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb Inrebici annust vähendada 200 mg-ni. Patsientide ohutust tuleb hoolikalt jälgida (nt vähemalt üks kord nädalas) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegse kasutamise lõpetamisel tuleb Inrebici annus suurendada kaheks esimeseks nädalaks pärast CYP3A4 inhibiitori kasutamise lõpetamist 300 mg-ni ja seejärel annuseni 400 mg üks kord ööpäevas olenevalt talutavusest. Vajaduse korral võib Inrebiciga seotud ohutuse ja efektiivsuse jälgimise põhjal annust veel kohandada.

Annuse uuesti eskaleerimine Kui annuse vähendamist põhjustanud Inrebici kõrvaltoime efektiivselt leevendatakse ja toksilisus kaob vähemalt 28 päevaks, võib annust uuesti suurendada ühe annusetaseme võrra kuus, kuni algse annusetaseme saavutamiseni. Kui annuse vähendamise põhjustas 4. astme mittehematoloogiline toksilisus, ≥ 3. astme alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse või üldbilirubiini sisalduse suurenemine või 4. astme hematoloogilise toksilisuse kordumine, ei ole annuse uuesti suurendamine soovitatav.

Tabel 1. Annuse vähendamine ravi ajal tekkiva hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ja Wernicke entsefalopaatia korral Hematoloogiline toksilisus Annuse vähendamine

3. astme trombotsütopeenia aktiivse

veritsemisega (trombotsüütide arv < 50 x 109/l) või 4. astme trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 25 x 109/l)

4. astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv

[ANC] < 0,5 x 109/l) 3. astme ja kõrgema astme aneemia, näidustatud (hemoglobiinisisaldus < 10,0 g/dl) või ravieelse vereülekanne (hemoglobiinisisaldus < 8,0 g/dl) tasemeni. Annustamist alustada uuesti viimati 4. astme hematoloogilise toksilisuse kordumine Ravi lõpetamine Inrebiciga arsti otsusel.

Mittehematoloogiline toksilisus Annuse vähendamine ≥ 3. astme iiveldus, oksendamine või taandumiseni ≤ 1. astmeni või ravieelse kõhulahtisus, mis 48 tunni jooksul toetavatele tasemeni. Annustamist alustada uuesti viimati meetmetele ei allu kasutatud annusest 100 mg ööpäevas väiksema

≥ 3. astme ALAT/ASAT (> 5,0 kuni 20,0 x normi ülempiirist) või bilirubiin (> 3,0 kuni 10,0 normi ülempiirist) ≥ 3. astme amülaas/lipaas (> 2,0 kuni 5,0 x normi ülempiirist) ≥ 3. astme muud mittehematoloogilised toksilisused Tiamiinisisalduste korrigeerimine ja Wernicke entsefalopaatia leevendamine Kui tiamiinisisaldused on < normaalsest suukaudset tiamiini 100 mg ööpäevas kuni vahemikust (74 kuni 222 nmol/l)*, kuid tiamiinisisalduste jõudmiseni normaalsesse ≥ 30 nmol/l ilma Wernicke entsefalopaatia vahemikku*. Kui tiamiinisisaldused jõuavad nähtude või sümptomiteta normaalsesse vahemikku,* võib kaaluda ravi Kui tiamiinisisaldused on < 30 nmol/l ilma Wernicke entsefalopaatia nähtude või sümptomiteta Kui on Wernicke entsefalopaatia nähud või Lõpetada ravi Inrebiciga ja manustada kohe sümptomid olenemata tiamiinisisaldustest parenteraalselt tiamiini raviannustes. * tiamiinisisalduse normaalne vahemik võib sõltuda laboris kasutatavast meetodist.

Erirühmad Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CLcr] 15 ml/min kuni 29 ml/min Cockcroft-Gaulti [C-G] järgi) tuleb annus vähendada 200 mg-ni. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (CLcr 30 ml/min kuni 89 ml/min C-G järgi) patsientidel algannuse muutmist ei soovitata. Kontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu võivad olemasoleva mõõduka neerukahjustusega patsiendid vajada ohutuse jälgimist vähemalt kord nädalas ja vajaduse korral annuse muutmist olenevalt kõrvaltoimetest. Maksakahjustus Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Eakad Eakatel patsientidel (> 65 aastat) ei ole annust vaja rohkem kohandada.

Lapsed Inrebici ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Inrebic on suukaudseks kasutamiseks.

Kapsleid ei tohi avada, katki murda ega närida. Need tuleb tervelt alla neelata, eelistatavalt veega, ja neid võib võtta koos toiduga või ilma. Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga võib vähendada iivelduse ja oksendamise esinemissagedust, seetõttu on soovitatav võtta seda koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Entsefalopaatia, sealhulgas Wernicke entsefalopaatia

Ilma täiendava tiamiinita Inrebicit võtnud patsientidel esines tõsise ja surmaga lõppenud entsefalopaatia, sealhulgas Wernicke entsefalopaatia juhtumeid. Wernicke entsefalopaatia on neuroloogiline hädaolukord, mida põhjustab tiamiini (B1-vitamiini) puudulikkus. Wernicke entsefalopaatia nähud ja sümptomid võivad olla ataksia, vaimse seisundi muutused ja oftalmopleegia (nt nüstagm, diploopia). Igasuguse vaimse seisundi muutuse, segasuse või mälu halvenemise korral tuleb võtta arvesse potentsiaalse entsefalopaatia, sealhulgas Wernicke entsefalopaatia võimalust ja teha täielik hindamine, sealhulgas neuroloogiline hindamine, hinnata tiamiini sisaldusi ja piltuuringuid (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Enne ravi alustamist Inrebiciga tuleb hinnata patsientide tiamiinisisaldusi ja toitumust. Tiamiini puudulikkusega patsientidel ei tohi ravi Inrebiciga alustada. Enne ravi alustamist tuleb tiamiinisisaldust suurendada, kui see on vähenenud. Ravi ajal peavad kõik patsiendid saama profülaktiliselt suukaudset tiamiini ning kliinilise näidustuse korral tuleb hinnata nende tiamiinisisaldust. Entsefalopaatia kahtluse korral tuleb ravi Inrebiciga kohe lõpetada ja alustada parenteraalset ravi tiamiiniga, hinnates kõiki võimalikke põhjusi. Patsiente tuleb jälgida kuni sümptomite kadumise või leevenemiseni ja tiamiinisisalduste normaliseerumiseni (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia

Ravi Inrebiciga võib põhjustada aneemiat, trombotsütopeeniat ja neutropeeniat. Algtasemel, ravi ajal perioodiliselt ja kliinilise näidustuse korral tuleb teha täielik vererakkude arvu analüüs (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Inrebici kasutamist patsientidel, kellel on ravieelne tromtotsüütide arv < 50 x 109/l ja ANC < 1,0 x 109/l, ei ole uuritud. Aneemia Aneemia tekib üldjuhul esimese 3 ravikuu jooksul. Patsientidel, kellel on hemoglobiinisisaldus ravi algul alla 10,0 g/dl, võib tõenäolisemalt tekkida ravi ajal 3. või kõrgema astme aneemia ja neid tuleb hoolikalt jälgida (nt esimesel kuul kord nädalas kuni hemoglobiinisisalduste paranemiseni). Patsiendid, kellel tekib aneemia, võivad vajada vereülekandeid. Aneemia tekkimisel tuleb kaaluda patsiendi annuse vähendamist, eriti, kui patsient sõltub vere punaliblede ülekannetest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia tekib üldjuhul esimese 3 ravikuu jooksul. Patsientidel, kellel on ravi algul väike trombotsüütide arv (< 100 x 109/l), tekib tõenäolisemalt ravi ajal 3. või kõrgema astme trombotsütopeenia ja neid tuleb hoolikalt jälgida (nt esimesel kuul kord nädalas, kuni trombotsüütide arvu paranemiseni) (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Trombotsütopeenia on üldjuhul pöörduv ja tavaliselt leeveneb toetava raviga, näiteks annustamise katkestamise, annuse vähendamise ja/või vajaduse korral trombotsüütide ülekannetega. Patsiente tuleb teavitada trombotsütopeeniaga kaasnevast veritsemisriski suurenemisest.

Neutropeenia Neutropeenia oli üldjuhul pöörduv ja leevenes Inrebici annustamise ajutise katkestamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seedetraktiga seotud kõrvaltoimed

Kõige sagedamad kõrvaltoimed Inrebiciga ravitavatel patsientidel on iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Enamik kõrvaltoimeid on 1. või 2. astmega ja tekivad tavaliselt esimesel 2 ravinädalal. Ravi ajal Inrebiciga tuleb kasutada sobivat profülaktilist antiemeetikumravi (nt 5-HT3 retseptori antagonistid). Kõhulahtisust tuleb ravida kohe esimeste sümptomite tekkimisel kõhulahtisusevastaste ravimitega. 3. või kõrgema astme iivelduse, oksendamise või kõhulahtisuse korral, mis 48 tunni jooksul toetavatele meetmetele ei allu, tuleb ravi Inrebiciga katkestada kuni selle taandumiseni 1. astmeni või madalama/ravieelse tasemeni. Annustamist alustada uuesti viimati kasutatud annusest 100 mg ööpäevas väiksema annusega. Tuleb jälgida tiamiinisisaldusi ja neid vajaduse korral suurendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Maksatoksilisus

Ravi ajal Inrebiciga on esinenud ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist ja ühel juhul tekkis maksapuudulikkus. Patsientide maksafunktsiooni tuleb jälgida enne ravi, esimese 3 kuu jooksul vähemalt kord kuus, ravi ajal perioodiliselt ja olenevalt kliinilisest näidustusest. Pärast toksilisuse täheldamist tuleb patsiente jälgida vähemalt iga 2 nädala järel kuni selle leevenemiseni. ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse tõusud olid üldjuhul annuse muutmisega või ravi püsivalt lõpetamisega tagasipööratavad (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Amülaasi/lipaasi sisalduse suurenemine

Ravi ajal Inrebiciga on esinenud amülaasi/lipaasi sisalduse suurenemist ja üks pankreatiidi juhtum. Patsientide amülaasi- ja lipaasisisaldust tuleb jälgida enne ravi, esimese 3 kuu jooksul vähemalt kord kuus, ravi ajal perioodiliselt ja olenevalt kliinilisest näidustusest. Pärast toksilisuse täheldamist tuleb patsiente jälgida vähemalt iga 2 nädala järel kuni selle leevenemiseni. 3. või kõrgema astme amülaasi- ja/või lipaasisisalduse suurenemise korral on soovitatav annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kreatiniinisisalduse suurenemine

Ravi ajal Inrebiciga on esinenud kreatiniinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Müelofibroosiga patsientidel, keda raviti 400 mg fedratiniibiga, suurenes seerumi kreatiniinisisaldus (SCr) esimese tsükli jooksul pärast ravi alustamist ligikaudu 30% võrra ning püsis stabiilsena kogu ravi jooksul. Patsientide amülaasi- ja lipaasisisaldust tuleb jälgida enne ravi, esimese 3 kuu jooksul vähemalt kord kuus, ravi ajal perioodiliselt ja olenevalt kliinilisest näidustusest. Raske neerukahjustuse (CLcr 15 ml/min kuni 29 ml/min C-G järgi) korral on soovitatav annust muuta (vt lõik 4.2). Inrebici puhul on täheldatud seerumi kreatiniinisisalduse (SCr) suurenemist neerutransporterite pärssimise tõttu. Seetõttu tuleb seerumi kreatiniinisisalduse muutust kasutada neerufunktsiooni markerina ettevaatusega. Võib kaaluda ka teiste neerufunktsiooni markerite kasutamist. Uveiit

Müügiloa saamise järgsetes kliinilistes uuringutes on täheldatud uveiiti (vt lõik 4.8). Fedratiniibi raviga kaasnev uveiit on hilise tekkega kõrvaltoime, mille esimese episoodi esinemise mediaan oli 14 kuud pärast ravi alustamist (vahemik 8 kuni 22 kuud).

Patsiente tuleb enne ravi alustamist Inrebiciga teavitada uveiidi (korduvate episoodide) tekkeriskidest. Uveiidi tavapärased sümptomid on silmavalu, punetus, fotofoobia, hõljumid ja nägemise halvenemine. Sümptomite ilmnemisel on soovitatav kiire ja põhjalik oftalmoloogiline hindamine. Enamik juhtumeid avaldub eesmise uveiidina. Uveiidi korral ei ole vaja annust muuta, kui silmapõletikku saab tõhusa paikselt manustatava kortikosteroidravi abil kontrolli all hoida. Kui uveiit ei allu lokaalsele silmaravile, võib olla näidustatud süsteemne ravi ja Inrebici annustamine tuleb ajutiselt katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni.

Koostoimed

Inrebici manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega suureneb Inrebici kontsentratsioon. Inrebici kontsentratsiooni suurenemine võib suurendada kõrvaltoimete tekkimise riski. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite asemel tuleb kaaluda alternatiivseid raviviise, mis CYP3A4 aktiivsust tugevalt ei inhibeeri. Kui tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid ei ole võimalik asendada, tuleb manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir) Inrebici annust vähendada. Patsientide ohutust tuleb hoolikalt jälgida (nt vähemalt üks kord nädalas). Mõõduka CYP3A4 inhibiitori pikaajalisel samaaegsel kasutamisel võib olla vajalik jälgida hoolikalt ohutust ja vajaduse korral olenevalt kõrvaltoimetest annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

CYP3A4 ja CYP2C19 samal ajal inhibeerivad ained (nt flukonasool, fluvoksamiin) või CYP3A4 ja CYP2C19 inhibiitorite kombinatsioon võivad suurendada Inrebici kontsentratsiooni. Seetõttu on võimalik, et patsiendid, kes manustavad samaaegselt ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP3A4 kui ka CYP2C19, vajavad intensiivsemat ohutuse jälgimist ning vajaduse korral kõrvaltoimetest olenevat Inrebici annuste muutmist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Tugevalt või mõõdukalt CYP3A4 inhibeerivad ained (nt fenütoiin, rifampitsiin, efavirens) võivad vähendada Inrebici kontsentratsiooni ja nende kasutamist Inrebiciga ravitavatel patsientidel tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Inrebici manustamisel koos CYP3A4 substraadiga (nt midasolaam, simvastatiin), CYP2C19 substraadiga (nt omeprasool, S-mefenütoiin) või CYP2D6 substraadiga (nt metoprolool, dekstrometorfaan) tuleb samal ajal manustatavate ravimite annust vajaduse korral muuta, jälgides hoolikalt ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.5).

Inrebici manustamisel koos neerudes orgaanilise katiooni transporteri (OCT)2 ning ravimeid ja toksiine väljutavate transporterite (MATE)1/2-K kaudu erituvate ravimitega (nt metformiin) tuleb olla ettevaatlik ning vajadusel annust kohandada (vt lõik 4.5).

Vereloome kasvufaktorite samaaegset manustamist Inrebiciga ei ole uuritud. Nende samaaegse manustamise ohutus ja efektiivsus ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Südame-veresoonkonna rasked kõrvaltoimed

Suures randomiseeritud, aktiivravi-kontrollrühmaga uuringus tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) kasutamise kohta 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav südame-veresoonkonna riskifaktor, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel südame- veresoonkonna raskete kõrvaltoimete, mida määratleti südame-veresoonkonnast põhjustatud surm, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult, suuremat esinemissagedust kui TNF inhibiitorite kasutamisel.

Inrebicit saavatel patsientidel on teatatud südame-veresoonkonna rasketest kõrvaltoimete juhtudest. Enne ravi alustamist või jätkamist Inrebiciga tuleb eelkõige patsientide puhul, kes on 65-aastased ja vanemad, kes on või on varem olnud pikaajalised suitsetajad ning kellel on esinenud ateroskleroosist põhjustatud südame-veresoonkonna haigusi või on teisi südame-veresoonkonna riskifaktoreid, võtta arvesse ravi kasu ja riski suhet konkreetsel patsiendil.

Tromboos

Suures randomiseeritud, aktiivravi-kontrollrühmaga uuringus tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) kasutamise kohta 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav südame-veresoonkonna riskifaktor, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel veenide trombemboolia (VTE), sealhulgas süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia nähtude annusest sõltuvat suuremat esinemissagedust, kui TNF inhibiitorite kasutamisel.

Inrebicit saavatel patsientidel on teatatud süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia juhtudest. Enne ravi alustamist või jätkamist Inrebiciga tuleb eelkõige patsientide puhul, kellel on südame- veresoonkonna riskifaktoreid (vt ka lõik 4.4 „Südame-veresoonkonna rasked kõrvaltoimed“), võtta arvesse ravi kasu ja riski suhet konkreetsel patsiendil.

Patsientide puhul, kellel on teadaolevaid VTE riskifaktoreid peale südame-veresoonkonna või pahaloomuliste haigustega seotud riskifaktorite, tuleb olla Inrebici kasutamisel ettevaatlik. VTE riskifaktorid peale südame-veresoonkonna või pahaloomuliste haigustega seotud riskifaktorite on näiteks varasem VTE, eelseisev suurem operatsioon, immobilisatsioon, kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite või hormoonasendusravi kasutamine ja pärilik hüübimishäire.

Ravi ajal Inrebiciga tuleb patsiente perioodiliselt uuesti hinnata VTE riski muutuste suhtes. VTE nähtude ja sümptomitega patsiente tuleb kohe hinnata ja VTE kahtluse korral ravi Inrebiciga katkestada olenemata annusest.

Teisesed pahaloomulised kasvajad

Suures randomiseeritud, aktiivravi-kontrollrühmaga uuringus tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) kasutamise kohta 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav südame-veresoonkonna riskifaktor, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate, eelkõige kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi suuremat esinemissagedust, kui TNF inhibiitorite kasutamisel.

JAK-inhibiitoreid, sealhulgas Inrebicit saavatel patsientidel on teatatud lümfoomist ja teistest pahaloomulistest kasvajatest. Enne ravi alustamist või jätkamist Inrebiciga tuleb eelkõige patsientide puhul, kes on 65-aastased ja vanemad ja kes on või on varem olnud pikaajalised suitsetajad, võtta arvesse ravi kasu ja riski suhet konkreetsel patsiendil.

Erirühmad

Eakad Kliinilistes uuringutes 400 mg Inrebicit saanud müelofibroosiga patsientidest olid 58,4% vanemad kui 65-aastased ja 14,8% vanemad kui 75-aastased. Kõikide ohutusparameetrite esinemissagedus oli > 65-aastastel patsientidel suurem kui ≤ 65-aastastel patsientidel. Abiained

Inrebici kapslid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivabad“.

4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime fedratiniibile

In vitro metaboliseerub fedratiniib mitme CYP-i abil, valdav on CYP3A4 panus ja vähemal määral osalevad CYP2C19 ja flaviini sisaldavad monooksügenaasid (FMO).

Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor: 200 mg kaks korda ööpäevas) manustamine koos fedratiniibi ühekordse annusega (300 mg) suurendas fedratiniibi plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alust pinda nullist lõpmatuseni (AUC ) ligikaudu 3-kordselt (vt lõik 4.2). Simulatsioonid füsioloogial põhinevate farmakokineetika mudelitega näitasid, et mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite erütromütsiini (500 mg kolm korda ööpäevas) või diltiaseemi (120 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel fedratiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas on prognoositav fedratiniibi AUC suurenemine tasakaalukontsentratsiooni juures 1,1 korda. Kõrvaltoimete tekkimist pärast mõõduka CYP3A4 inhibiitori pikaajalist samaaegset manustamist ei saa välistada.

CYP3A4 ja CYP2C19 samaaegne inhibeerimine Flukonasooli (nii CYP3A4 kui ka CYP2C19 inhibiitor, 200 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine fedratiniibi ühekordse annusega (100 mg) suurendas fedratiniibi AUC -i 1,7 korda. PBPK simulatsioonide põhjal suurendab flukonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) ja fedratiniibi 400 mg ööpäevase annuse samaaegne manustamine fedratiniibi AUC-d tasakaalukontsentratsiooni juures 1,5 korda. Fedratiniibi kontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu on võimalik, et patsiendid, kes manustavad samaaegselt ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP3A4 kui ka CYP2C19, vajavad intensiivsemat ohutuse jälgimist ning vajaduse korral kõrvaltoimetest olenevat Inrebici annuste muutmist (vt lõik 4.2). Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija; 600 mg üks kord ööpäevas) või efavirensi (mõõdukas CYP3A4 indutseerija; 600 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine fedratiniibi ühekordse annusega (500 mg) vähendas fedratiniibi AUC -d vastavalt ligikaudu 80 või 50%. Prootonpumba inhibiitorid Pantoprasooli (prootonpumba inhibiitor: 40 mg ööpäevas) samaaegne manustamine fedratiniibi ühekordse annusega (500 mg) suurendas kliiniliselt oluliselt (1,15 korda) fedratiniibi AUC -i. Seetõttu mao pH taseme tõus eeldatavalt kliiniliselt oluliselt fedratiniibi kontsentratsiooni ei mõjuta ning fedratiniibi samaaegsel manustamisel mao pH taset tõstvate ainetega ei ole annuse kohandamine vajalik. Fedratiniibi toime teistele ravimitele Toimed ensüümidele: CYP3A4, CYP2C19 või CYP2D6 substraadid Fedratiniibi samaaegne manustamine CYP3A4 substraadi midasolaamiga (2 mg), CYP2C19 substraadi omeprasooliga (20 mg) ja CYP2D6 substraadi metoprolooliga (100 mg)

suurendab midasolaami, omeprasooli ja metoprolooli AUC -d vastavalt 3,8-, 2,8- ja 1,8-kordselt ja maksimaalseid kontsentratsioone (C ) 1,8-, 1,1- ja 1,6-kordselt. Seetõttu tuleb ravimite kasutamisel, mis on CYP3A4, CYP2C19 või CYP2D6 substraadid, vajaduse korral annust kohandada, jälgides hoolikalt ohutust ja efektiivsust. Toimed transporteritele In vitro uuringutes inhibeerib fedratiniib P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalku (BCRP), MATE1, MATE2-K, orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (OATP)1B1, OATP1B3 ja OCT 2. Fedratiniibi ühekordse annuse (600 mg) manustamisel koos digoksiini (P-gp substraat: 0,25 mg), rosuvastatiini (OATB1/1B3 ja BCRP substraat: 10 mg) ja meformiini (OCT2 ja MATE1/2-K substraat: 1000 mg) ühekordse annusega ei olnud kliiniliselt olulist toimet digoksiini, rosuvastatiini ja metformiini AUC -le. Fedratiniibi juuresolekul vähenes metformiini eritumine neerude kaudu 36%. inf Metformiini glükoosi langetav farmakodünaamiline toime vähenes fedratiniibi juuresolekul tõstes glükoosi AUC 17%. Neerudes OCT2 ja MATE1/2-K kaudu erituvate ravimitega koos kasutamisel 0-3h tuleb olla ettevaatlik ning vajadusel annust kohandada. Vereloome kasvufaktorid Fedratiniibi samaaegset kasutamist vereloome kasvufaktoritega ei ole uuritud. Ei ole teada, kas JAK-i inhibeerimine fedratiniibi poolt vähendab vereloome kasvufaktorite toimet või kas vereloome kasvufaktorid mõjutavad fedratiniibi efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada, et nad peavad vältima rasestumist Inrebici kasutamise ajal ja kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Inrebiciga ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist.

Rasedus

Inrebici kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3); neis uuringutes oli kontsentratsioon madalam kui kontsentratsioon inimesel soovitatava annuse korral. Inrebic võib oma toimemehhanismi tõttu loodet kahjustada. Inrebic kuulub JAK inhibiitorite ravimirühma, mis on põhjustanud kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral tiinetel rottidel ja küülikutel embrüo-loote suremust ja teratogeensust. Raseduse ajal on Inrebic vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal ja vähemalt 1 kuu jooksul pärast viimast annust efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui Inrebici kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal selle ravimiga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas fedratiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal Inrebiciga ja vähemalt 1 kuu pärast Inrebici viimase annuse saamist.

Fertiilsus

Fedratiniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Toime kohta loomade fertiilsusele kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral andmed puuduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Inrebic mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel tekib pärast Inrebici võtmist pearinglus, peavad autojuhtimisest ja masinate kasutamisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed on koondandmed 486 patsiendi kohta (ööpäevane annus 400 mg), kes olid varem saanud ravi ruksolitiniibiga. Analüüsis on kombineeritud andmed kuuest uuringust: kolmest müügiloa saamisele eelnenud uuringust (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) ja kolmest müügiloa saamise järgsest uuringust (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).

Primaarne või sekundaarne müelofibroos (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)

Kliinilistes uuringutes primaarse müelofibroosi, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosi või essentsiaalse trombotsüteemia järgse müelofibroosiga patsientidel, keda raviti 400 mg Inrebiciga (N = 486), sealhulgas varem ruksolitiniibi kasutanud patsientidel (N = 97 – JAKARTA2; N = 38 – FEDR-MF-001; N = 182 – FEDR-MF-002). Kasutamise mediaanaeg oli 43,9 nädalat (vahemik 0,1…264,0 nädalat). Alustatud tsüklite mediaanarv (1 tsükkel = 28 päeva) oli 11 tsüklit (vahemik 1...66 tsüklit).

486 primaarse müelofibroosiga patsiendil, keda raviti kliinilistes uuringutes 400 mg Inrebiciga, olid kõige sagedamad mittehematoloogilised kõrvaltoimed kõhulahtisus (55,3%), iiveldus (49,6%) ja oksendamine (32,5%). Kõige sagedamad hematoloogilised kõrvaltoimed olid laborianalüüside alusel aneemia (51,4%) ja trombotsütopeenia (28,8%) (tabel 2). Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed 400 mg-ga ravitud primaarse müelofibroosiga patsientidel olid aneemia (2,3%) ja neutropeenia (0,4%) teatatud kõrvaltoimete ja mitte laborianalüüside põhjal.Püsivalt lõpetati ravi kõrvaltoime tõttu olenemata põhjusest 20,2%-l patsientidest, kes kasutasid 400 mg Inrebicit.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes kogu ravi jooksul esinenud kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse järgi alates kõige sagedamatest. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõik kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja eelistatava termini järgi Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõik astmed Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon Väga sage infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Aneemiaa Väga sage häired Trombotsütopeeniaa Väga sage

Ainevahetus- ja Madal tiamiinisisaldusd Väga sage toitumishäired

Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage

Silma kahjustused Uveiit Sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage

Maksa ja sapiteede Alaniini aminotransferaasi Väga sage häired aktiivsuse suureneminea

Lihaste, luustiku ja Lihasespasmid Väga sage sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Kreatiniinisisalduse Väga sage häired suurenemine veresa Üldised häired ja Kurnatus/ Väga sage manustamiskoha asteenia reaktsioonid Uuringud Kehakaalu tõus Sage MedDRA = ravimijärelevalve meditsiinisõnastik (Medical dictionary of regulatory activities) SMQ = MedDRA standardne päring (Standardized MedDRA Query; meditsiiniline mõiste, mitmest MedDRA eelistatavast terminist koosnev rühm). a Laborianalüüsil põhinev esinemissagedus. b Igat liiki veritsemine,sealhulgas seedetrakti hemorraagia, subduraalne hematoom, hematoom, verevalum ja ninaverejooks). c Perifeerne neuropaatia (väikese ulatusega). d Madal tiamiinisisaldus (alla 70 nmol/l) uuringu FEDR-MF-002 andmete laboriväärtuste põhjal; lisaselgitusi vt allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Wernicke entsefalopaatia, madal tiamiinisisaldus Varasemad andmed näitavad, et ilma tiamiini lisaks manustamata suureneb Wernicke entsefalopaatia risk. See suurenes eriti patsientidel, keda raviti müügiloa saamisele eelnenud kliinilises programmis annustega üle 400 mg FEDR-i ööpäevas (vt lõik 4.9 „Üleannustamine“). Müügiloa saamise järgses programmis saadud täiendavad pikaajalised tõendid näitavad aga väiksemat Wernicke entsefalopaatia riski tiamiini lisamise korral (1/486 (0,2%)) ning kliinilise jälgimise ja laboratoorse hindamise korral madala tiamiinisisalduse suhtes, mis on heakskiidetud annuse 400 mg korral kliiniliselt näidustatud. Randomiseeritud kontrolliga turuletulekujärgses uuringus (FEDR-MF-002), kus võrreldi fedratiniibi parima saadaoleva raviga (best available therapy, BAT) oli alla normi alampiiri (< 70 nmol/l) jääva tiamiinisisalduse esinemissagedus fedratiniibi puhul 20,9% vs. 4,5% BAT-i puhul. < 30 nmol/l tiamiinisisaldust selles uuringus ei täheldatud. Mediaanne aeg esimese madala tiamiinisisalduse tekkimiseni pärast fedratiniibiga ravi alustamist oli 29,5 päeva. Fedratiniibi saavatel osalejatel oli madala tiamiinisisalduse esinemissagedus neil, kes said tiamiini suukaudselt 100 mg ööpäevas, 4,8%, ja neil, kes ei saanud lisaks tiamiini, 23,9% (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4).

Seedetrakti toksilisus Inrebiciga ravitud patsientide kõige sagedamate kõrvaltoimete seas olid iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Primaarse müelofibroosiga patsientidel, keda raviti 400 mg Inrebiciga, esines kõhulahtisus 55,3%-l patsientidest, iiveldus 49,6%-l patsientidest ja oksendamine 32,5%-l patsientidest. 3./4. astme kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist esines vastavalt 3,3%-l, 1%-l ja 1%-l patsientidest. Mediaanajad ükskõik millise astme iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse tekkimiseni olid vastavalt 8,0, 8,5 ja 8,0 päeva ning vastavalt 27,6%, 17,9% ja 32,1% juhtudest tekkisid 2 nädala jooksul alates ravi algusest. Annustamise katkestamist ja annuse vähendamist iivelduse tõttu esines vastavalt 3,5%-l ja 3,5%-l patsientidest. Annustamise katkestamist ja annuse vähendamist oksendamise tõttu esines vastavalt 3,7%-l ja 1,4%-l patsientidest. Annustamise katkestamist ja annuse vähendamist kõhulahtisuse tõttu esines vastavalt 4,9%-l ja 2,3%-l patsientidest. 400 mg Inrebici kasutamine lõpetati püsivalt iivelduse, kõhulahtisuse ja oksendamise tõttu harva, vastavalt 1,0%-l, 1,2%-l ja 0,4%-l patsientidest (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4).

Aneemia 3./4. astme aneemia tekkis 40,3%-l primaarse või sekundaarse müelofibroosiga patsientidest, keda raviti 400 mg Inrebiciga. Mediaanaeg 3. astme aneemia esmakordse tekkimiseni oli ligikaudu 43 päeva ja 27,4% juhtudest tekkis 3 kuu jooksul alates ravi alustamisest. Ravi 400 mg Inrebiciga lõpetati aneemia tõttu püsivalt 1,2%-l patsientidest. Pikemaajalise ekspositsiooni tõttu uuringus FEDR-MF-002 sai 73% Inrebiciga ravitud patsientidest (sh need, kes said vereülekandeid enne Inrebiciga ravi alustamist) erütrotsüütide ülekandeid (vereülekannete mediaanarv oli 1,3 ühikut 28 päeva kohta (Q1; Q3: 0,451; 3,11)) ja 0,7%-l patsientidest lõpetati ravi 400 mg Inrebiciga aneemia tõttu püsivalt (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia/veritsus Primaarse või sekundaarse müelofibroosiga patsientidel, keda raviti 400 mg Inrebiciga, tekkis 13,8%-l patsientidest 3. (10,1%) ja 4. astme (3,7%) trombotsütopeenia. Mediaanaeg 3./4. astme trombotsütopeenia esmakordse tekkimiseni oli ligikaudu 30 päeva ja 10,1% juhtudest tekkis 3 kuu jooksul alates ravi alustamisest. Ravi lõpetati püsivalt trombotsütopeenia tõttu 2,7%-l patsientidest. Kogu ravi jooksul täheldati mis tahes liiki veritsust 29,2%-l patsientidest, 3./4. astme veritsuse juhtumeid esines 6,2%-l. Müügiloa saamise järgsetes kliinilistes uuringutes täheldati mis tahes liiki veritsust 248 patsiendist 28,2%-l, 3./4. astme veritsuse juhtumeid esines 7,7%-l (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4). Neutropeenia 3./4. astme neutropeenia tekkis 4,5%-l patsientidest ja annustamine katkestati neutropeenia tõttu 1,0%-l patsientidest (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4).

Maksatoksilisus ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse tõusu (kõik astmed) esines vastavalt 8,0%-l ja 5,6%-l ja see oli 3./4. astmega vastavalt 3,1%-l ja 1,2%-l 400 mg Inrebiciga ravitud patsientidest. Mediaanaeg ükskõik millise astmega transaminaaside ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse tõusuni oli ligikaudu 57 päeva (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4). Amülaasi/lipaasi aktiivsuse suurenemine Amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemist (kõik astmed) esines vastavalt 2,5%-l ja 5,1%-l ning 3. /4. astme juhtusid vastavalt 0,8%-l ja 2,7%-l Inrebiciga ravitud primaarse müelofibroosiga patsientidest. Mediaanajad ükskõik millise astmega amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemiseni olid vastavalt 43 ja 85 päeva. Ravi lõpetati püsivalt amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemise tõttu vastavalt 0,2%-l ja 0,6%-l 400 mg Inrebicit saanud patsientidest (juhiseid jälgimiseks ning raviks vt lõikudes 4.2 ja 4.4).

Kreatiniinisisalduse suurenemine Kreatiniinisisalduse suurenemist (kõik astmed) esines 8,0%-l primaarse müelofibroosiga patsientidest, kes võtsid 400 mg Inrebicit, 3./4. astme suurenemisi täheldati 0,4%-l patsientidest. Mediaanaeg ükskõik millise astmega kreatiniinisisalduse suurenemiseni oli 15 päeva. Annustamise katkestamist ja annuse vähendamist kreatiniinisisalduse suurenemise tõttu esines vastavalt 1,4%-l ja 1,0%-l patsientidest. Ravi lõpetati püsivalt kreatiniinisisalduse suurenemise tõttu 0,6%-l 400 mg Inrebiciga ravitud patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Uveiit Müügiloa saamise järgse kolme kliinilise uuringu koondandmete põhjal tekkis uveiit 4,4%-l Inrebiciga ravitud patsientidest (FREEDOM (ühe ravirühmaga): 0 patsienti 38-st (0%); FREEDOM2 (kontrollrühmaga): 5 patsienti 182-st (3%) Inrebici rühmas, 0 patsienti 67-st (0%) kontrollrühmas; FEDR-MF-003 (ühe ravirühmaga): 6 patsienti 31-st (19%)). Tuleb märkida, et uuring FEDR-MF-003 viidi läbi ainult Jaapani päritolu patsientidel. Kokku katkestas uveiidi tõttu ravi kolm patsienti 11-st (27%).

Uveiidiga patsientidel esines enamikul (55%) rohkem kui üks episood, kusjuures 60%-l neist olid 1. või 2. astme episoodid ja 40%-l 3. või 4. astme episoodid. Paiksetest steroididest piisas raviks 75%-l juhtudest ja süsteemseid steroide vajas 25% juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inrebici üleannustamiste kohta on vähe kogemusi. Inrebici kliinilistes uuringutes müelofibroosiga patsientidel suurendati annuseid 600 mg-ni ööpäevas, sealhulgas manustati ekslikult 1 üleannus 800 mg. Annustel üle 400 mg kaldus tekkima sagedamini seedetraktiga seotud toksilisust, kurnatust ja pearinglust, samuti aneemiat ja trombotsütopeeniat. Kliiniliste uuringute koondandmete põhjal seostati 500 mg annustega entsefalopaatiat, sealhulgas Wernicke entsefalopaatiat. Üleannuse korral ei tohi Inrebici rohkem manustada; patsienti tuleb kliiniliselt jälgida ja võtta kliinilise näidustuse korral toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EJ02

Toimemehhanism

Fedratiniib on kinaasi inhibiitor, millel on metsiktüüpi ja mutatsiooniga aktiveeritud Janus-kinaasi 2 (JAK2) ja FMS-i sarnase türosiinkinaasi 3 (FLT3) vastane aktiivsus. Fedratiniib on JAK2 selektiivne inhibiitor, millel on suurem inhibeeriv aktiivsus JAK2 kui sama perekonna JAK1, JAK3 ja TYK2 suhtes. Fedratiniib vähendas transkriptsiooni signaali edastavate ja aktiveerivate valkude (STAT3/5) JAK2-vahendatud fosforüülimist ning inhibeeris pahaloomuliste rakkude vohamist in vitro ja in vivo. Farmakodünaamilised toimed

Fedratiniib inhibeerib tsütokiinide indutseeritud signaali vahendaja ja transkriptsiooni aktivaatori (STAT)3 fosforüülimist müelofibroosiga patsientide täisveres. Ühekordse annuse 300, 400 või 500 mg fedratiniibi manustamise tulemusena tekkis STAT3 fosforüülimise maksimaalne inhibeerimine ligikaudu 2 tunni möödumisel annustamisest ja 24 tunni möödumisel taastusid ravieelsetele lähedased väärtused. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikaga saavutati sarnased inhibeerimise tasemed pärast 300, 400 või 500 mg fedratiniibi manustamist ööpäevas 1. tsükli 15. päeval.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Müelofibroosiga patsientidel tehti kolm põhilist kliinilist uuringut (JAKARTA, JAKARTA2 ja FEDR-MF-002). JAKARTA oli randomiseeritud, platseebokontrolliga III faasi uuring patsientidel, keda ei olnud JAK inhibiitoriga varem ravitud. JAKARTA2 oli ühe ravirühmaga uuring ruksolitiniibiga ravitud patsientidel.

JAKARTA: müelofibroosiga, varem JAK inhibiitoriga ravimata patsiendid JAKARTA oli topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga III faasi uuring keskmise-2 või kõrge riskiga müelofibroosi, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosi või essentsiaalse trombotsüteemia järgse müelofibroosiga patsientidel, kellel oli splenomegaalia ja trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l. Kokku 289 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas Inrebici 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) või platseebot (n = 96) üks kord ööpäevas vähemalt 24 nädala jooksul (6 x 28-päevased tsüklid). Platseebot saanud patsiendid võisid pärast 24 nädala möödumist üle minna aktiivravile. 400 mg annus näis olevat paremini talutav kui 500 mg annus, sest 400 mg rühmas tekkis vähematel patsientidel ravi ajal tekkinud 3. või 4. astme kõrvaltoimeid, ravi ajal tekkinud annuse vähendamist või annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid ja ravi ajal tekkinud kõrvaltoimeid, mille tõttu ravi püsivalt lõpetati. 59% patsientidest olid mehed ja mediaanvanus oli 65 aastat (vahemik 27…86 aastat), 40% patsientidest olid 65- kuni 74-aastased ja 11% patsientidest vähemalt 75 aasta vanused. 64%-l patsientidest oli primaarne müelofibroos, 26%-l oli tõelise polütsüteemia järgne müelofibroos ja 10%-l essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos. 52%-l patsientidest oli keskmise-2 riskiga ja 48%-l kõrge riskiga haigus. Mediaanne ravieelne hemoglobiinisisaldus oli 10,2 g/dl (vahemik 4,5…17,4 g/dl). Mediaanne trombotsüütide arv oli 213,5 x 109/l (vahemik 23,0…1155,0 x 109/l); 16,3%-l patsientidest oli trombotsüütide arv < 100 x 109/l ja 83,7%-l patsientidest oli trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l. Patsientide ravieelne mediaanne palpeeritav põrna pikkus oli 15 cm (vahemik 4…40 cm) ja ravieelne mediaanne põrna maht magnetresonantsuuringuga (MRT) või kompuutertomograafiaga (KT) mõõdetuna oli 2568,0 ml (vahemik 316…8244 ml). (Mediaanne normaalse põrna maht on ligikaudu 215 ml.) Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks (6. tsükli lõpuks) põrna mahu ≥ 35% vähenemise ravieelsega võrreldes MRT või KT-ga mõõdetuna ja kinnitatuna 4 nädala järel.

Põhiline teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel vähenes 6. tsükli lõpuks sümptomite üldskoor ravieelsega võrreldes ≥ 50%, mõõdetuna müelofibroosi sümptomite hindamise muudetud vormi (modified Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF) v2.0 päevikuga.

Põrna mahu vähenemise analüüsid on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Patsientide osakaal, kellel saavutati III faasi uuringus JAKARTA 6. tsükli lõpuks põrna mahu vähenemine ravieelsega võrreldes (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon) Põrna maht ja suurus 6. tsükli lõpus Inrebic 400 mg Platseebo Põrna maht Patsientide arv (%), kelle põrna maht 45 (46,9) 1 (1,0) vähenes 6. tsükli lõpuks 35% või rohkem 95% usaldusvahemik 36,9; 56,9 0,0; 3,1 p-väärtus p < 0,0001

Patsientide arv (%), kelle põrna maht 35 (36,5) 1 (1,0) vähenes 6. tsükli lõpuks 35% või rohkem (järelkontrolli uuringuga 4 nädalat hiljem) 95% usaldusvahemik 26,8; 46,1 0,0; 3,1 p-väärtus p < 0,0001

Inrebic 400 mg rühmas saavutas suurem osa patsientidest põrna mahu ≥ 35% vähenemise ravieelsega võrreldes olenemata JAKV617F mutatsiooni olemasolust või puudumisest.

Kaplan-Meieri hinnangute põhjal oli põrna ravivastuse kestuse mediaan Inrebic 400 mg rühmas 18,2 kuud.

Muudetud MFSAF sisaldas 6 põhilist müelofibroosiga seotud sümptomit: öine higistamine, sügelus, ebamugavustunne kõhu piirkonnas, varane täiskõhutunne, valu vasakul pool roiete all ja luu- või lihasvalu. Sümptomeid mõõdeti skaalal 0 (puudus) kuni 10 (tugevaim võimalik).

Patsientide protsent (95% usaldusvahemik), kellel sümptomite üldskoor vähenes 6. tsükli lõpuks ≥ 50%, oli Inrebic 400 mg rühmas 40,4% ((36/89, 95% usaldusvahemik: 30,3%, 50,6%) ja platseeborühmas 8,6% (7/81, 95% usaldusvahemik: 2,5%, 14,8%).

JAKARTA2: müelofibroosiga patsiendid, keda on ravitud ruksolitiniibiga JAKARTA2 oli mitmekeskuseline, avatud, ühe ravirühmaga uuring patsientidel, keda oli varem ravitud ruksolitiniibiga ja kellel oli diagnoositud keskmise-1 taseme koos sümptomitega, keskmise-2 või kõrge riskiga primaarne müelofibroos, tõelise polütsüteemia järgne müelofibroos või essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos koos splenomegaaliaga ja trombotsüütide arv oli ≥ 50 x 109/l. Kaasati kokku 97 patsienti, kes olid varem saanud intensiivset ravi (79% patsientidest oli saanud ≥ 2 varasemat ravi ja 13% oli saanud ≥ 4 varasemat ravi) ja kellel alustati ravi Inrebic 400 mg-ga üks kord ööpäevas ja oli lubatud suurendada annust 600 mg-ni. 55% patsientidest olid mehed ja mediaanvanus oli 67 aastat (vahemik 38…83 aastat), 46% patsientidest 65- kuni 74-aastased ja 17% patsientidest vähemalt 75 aasta vanused. 55%-l patsientidest oli primaarne müelofibroos, 26%-l oli tõelise polütsüteemia järgne müelofibroos ja 19%-l essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos. 16%-l patsientidest oli keskmise-1 koos sümptomitega, 49%-l keskmise-2 ja 35%-l kõrge riskiga haigus. Mediaanne ravieelne hemoglobiinisisaldus oli 9,8 g/dl (vahemik 6,8…15,3 g/dl). Mediaanne trombotsüütide arv oli 147,0 x 109/l (vahemik 48,0…929,0 x 109/l); 34,0%-l patsientidest oli trombotsüütide arv < 100 x 109/l ja 66,0%-l patsientidest oli trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l. Patsientide ravieelne mediaanne palpeeritav põrna pikkus oli 18 cm (vahemik 5…36 cm) ja ravieelne mediaanne põrna maht magnetresonantsuuringuga (MRT) või kompuutertomograafiaga (KT) mõõdetuna oli 2893,5 ml (vahemik 737…7815 ml). Varasem ruksolitiniibi kasutamise mediaanne kestus oli 10,7 kuud (vahemik 0,1…62,4 kuud). 71% patsientidest oli saanud enne uuringusse kaasamist ruksolitiniibi annuses 30 mg või 40 mg.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes mõõdetuna MRT või KT-ga saavutasid 6. tsükli lõpuks põrna mahu ≥ 35% vähenemise ravieelsega võrreldes.

Esmase tulemusnäitaja osas oli Inrebic 400 mg annust kasutanud patsientide protsent (95% usaldusvahemik), kellel mõõdetuna MRT või KT-ga saavutati 6. tsükli lõpuks põrna mahu ≥ 35% vähenemine, 22,7% (22/97, 95% usaldusvahemik: 14,8%, 32,3%). FEDR-MF-002

MF-002 oli III faasi mitmekeskuseline avatud randomiseeritud uuring, milles hinnati fedratiniibi võrreldes parima saadaoleva raviga (BAT) skaala DIPSS järgi keskmise või kõrge riskiga müelofibroosiga, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosiga või essentsiaalse trombotsüteemia järgse müelofibroosiga patsientidel, keda kõiki oli eelnevalt ravitud ruksolitiniibiga. Uuringu peamine eesmärk oli mõõta nende patsientide osakaalu, kes saavutasid põrna mahu vähemalt 35%-lise vähenemise (SVR35), mida hinnati MRI- või KT-uuringuga 6. tsükli lõpus. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid sümptomite ravivastuse määr (sümptomite üldskoori vähenemine ≥ 50% võrra 6. tsükli lõpus) ja põrna suuruse ravivastuse määr (põrna mahu vähenemine ≥ 25% võrra 6. tsükli lõpus).

Kokku 201 patsienti: 134 FEDR-i rühma ja 67 BAT rühma. BAT rühma määratutest läks 48 uuritavat pärast 6. tsükli lõppu üle FEDR-i rühma. Patsientide osakaal, kelle põrna suurus vähenes 6. tsükli lõpuks vähemalt 35%, oli FEDR-i rühmas 35,8% ja BAT rühmas 6,0%. Mõlemad olulised teisesed tulemusnäitajad (sümptomite üldskoori vähenemine ≥ 50% võrra 6. tsükli lõpuks, põrna suuruse vähenemine ≥ 25% võrra 6. tsükli lõpuks) näitasid FEDR-i statistiliselt olulist paremust võrreldes parima saadaoleva raviga (vastavalt 34,1% vs. 11,69% ja 47% vs. 13,4%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Inrebiciga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta müelofibroosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Fedratiniibi annuse 300 mg kuni 500 mg üks kord ööpäevas (0,75- kuni 1,25-kordne soovitatav annus 400 mg) manustamisel suurenevad fedratiniibi C -i ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindala annustamisintervalli ulatuses (AUC ) geomeetrilise keskmise väärtused annusega proportsionaalselt. Keskmised tasemed tasakaalukontsentratsioonis saavutatakse üks kord ööpäevas annustamisega 15 päeva jooksul. Keskmised akumulatsiooni suhtarvud on primaarse müelofibroosiga, tõelise polütsüteemia järgse müelofibroosiga või essentsiaalse trombotsütopeenia järgse müelofibroosiga täiskasvanud patsientidel sarnased, 3- kuni 4-kordsed. Annuse 400 mg kasutamisel üks kord ööpäevas on fedratiniibi C -i geomeetriline keskmine (variatsioonikoefitsient, %CV) müelofibroosiga patsientidel 1804 ng/ml (49%) ja AUC -i geomeetriline keskmine 26870 ng.h/ml (43%). Pärast suukaudset manustamist 400 mg üks kord ööpäevas imendub fedratiniib kiiresti, C saavutatakse tasakaalukontsentratsiooni juures 3 tunniga (vahemik: 2…4 tundi). Massitasakaalu uuringu põhjal on fedratiniibi suukaudne imendumine inimestel hinnanguliselt ligikaudu 63…77%. Vähese rasvasisaldusega, madala kalorsusega (kokku 162 kalorit: 6% rasvadest, 78% süsivesikutest ja 16% valkudest) või suure rasvasisaldusega, kõrge kalorsusega (kokku 815 kalorit: 52% rasvadest, 33% süsivesikutest ja 15% valkudest) toidukord suurendas fedratiniibi ühekordse 500 mg annuse AUC -d kuni 24% ja C -i kuni 14%. Seega võib fedratiniibi võtta koos toiduga või ilma, inf max sest toidul kliiniliselt olulist mõju fedratiniibi farmakokineetikale ei täheldatud. Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga võib vähendada iivelduse ja oksendamise esinemissagedust, seetõttu on soovitatav võtta fedratiniibi koos toiduga.

Jaotumine Fedratiniibi keskmine näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures on müelofibroosiga patsientidel annusega 400 mg üks kord ööpäevas 1770 l, mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedesse. Fedratiniib seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95%, peamiselt alfa1-happe glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

In vitro metaboliseerub fedratiniib mitme CYP vahendusel, valdav on CYP3A4 panus ja vähemal määral osalevad CYP2C19 ja FMO-d.

Pärast radiomärgistusega fedratiniibi suukaudset manustamist oli fedratiniib põhiline süsteemses vereringes sisalduv aine (ligikaudu 80% plasma radioaktiivsusest). Mitte ükski metaboliit ei moodusta rohkem kui 10% kogu lähteainega seotud kontsentratsioonist plasmas.

Eritumine

Pärast radiomärgistusega fedratiniibi ühekordset suukaudset annust toimus eritumine eelkõige metabolismi teel, ligikaudu 77% radioaktiivsusest eritus väljaheitega ja ainult ligikaudu 5% eritus uriiniga. Põhiline komponent eritistes oli lähteaine muutumatul kujul, mis moodustas väljaheites ja uriinis vastavalt keskmiselt ligikaudu 23% ja 3% annusest.

Fedratiniibi farmakokineetikale müelofibroosiga patsientidel on iseloomulik kahefaasiline dispositsioon efektiivse poolväärtusajaga 41 tundi, lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 114 tundi ja näiv kliirens (CL/F) (%CV) 13 l/h (51%).

Erirühmad

Vanus, kehakaal, sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 452 patsiendi kohta saadud kumulatiivsete andmete põhjal vanusel (analüüs hõlmas 170 patsienti vanuses 65…74 aastat, 54 vanuses 75…84 aastat ja 4 vanuses 85+ aastat), kehakaalul (40 kuni 135 kg), sool (analüüs hõlmas 249 meest ja 203 naist) ja rassil (analüüs hõlmas 399 europiidsest rassist, 7 mustanahalist, 44 asiaati ja 2 muust rassist patsienti) kliiniliselt olulist toimet fedratiniibi farmakokineetikale ei täheldatud.

Neerukahjustus Pärast fedratiniibi 300 mg ühekordset annust suurenes mõõduka neerukahjustusega (CLcr 30 ml/min kuni 59 ml/min C-G järgi) uuringus osalejatel fedratiniibi AUC 1,5-kordselt ja raske neerukahjustusega (CLcr 15 ml/min kuni 29 ml/min C-G järgi) uuringus osalejatel 1,9-kordselt võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega (CLcr ≥ 90 ml/min C-G järgi). Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 452 patsiendi kohta saadud kumulatiivsete andmete põhjal kergel neerukahjustusel (määratletud kui 60 ≤ CLcr < 90 ml/min) kliiniliselt olulist mõju fedratiniibi farmakokineetikale ei täheldatud. Maksakahjustus Fedratiniibi ühekordse suukaudse annuse ohutust ja farmakokineetikat hinnati 300 mg annuse korral normaalse maksafunktsiooniga ja kerge või mõõduka (Childi-Pugh’ aste A, B) maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel; 200 mg annuse korral normaalse maksafunktsiooniga ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ aste C) uuringus osalejatel. Kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel kliiniliselt olulist toimet fedratiniibi farmakokineetikale võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 452 patsiendi kohta saadud kumulatiivsete andmete põhjal kergel (määratletud kui üldbilirubiin ≤ normi ülempiirist ja ASAT > normi ülempiirist või

üldbilirubiin 1 kuni 1,5 korda normi ülempiirist ja ükskõik milline ASAT-i aktiivsuse suurenemine; n = 115) või mõõdukal (määratletud kui üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 korda normi ülempiirist ja ükskõik milline ASAT; n = 17) maksakahjustusel kliiniliselt olulist toimet fedratiniibi farmakokineetikale ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fedratiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ja kantserogeensuse uuringus. Fedratiniib ei olnud 6-kuulises Tg.rasH2 transgeenses hiire mudelis genotoksiline ega kantserogeenne. Prekliiniliste uuringute kohaselt fedratiniib ei inhibeeri kliiniliselt olulistes annustes tiamiini transporti seedetraktis ega ajus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kuni 9 kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringutes hiirte, rottide ja koertega olid põhilised täheldatud toksilisused luuüdi hüpoplaasia; sapijuha hüpertroofia, nekroos ja proliferatsioon; lümfirakkude atroofia/ammendumine; neerutuubulite degeneratsioon/nekroos; seedetrakti põletik; skeleti- ja südamelihase degeneratsioon/nekroos; kopsude histiotsüütne infiltratsioon; ja immunosupressiooni nähud, sealhulgas kopsupõletik ja/või abstsessid. Korduvtoksilisuse uuringutes saavutatud suurimaid plasmakontsentratsioone seostati olulise toksilisusega, sealhulgas suremusega, ning need olid madalamad suurima patsientidele soovitatava annuse 400 mg korral talutavatest plasmakontsentratsioonidest, mis näitab, et inimesed on fedratiniibi toksilisuste suhtes vähem tundlikud kui prekliinilised liigid. Toksikoloogia uuringutes kasutatud liikidel kliiniliselt olulisi kontsentratsioone ei saavutatud, seetõttu on neil uuringutel fedratiniibi kohta kliiniliselt oluliste ohutusandmete saamiseks piiratud väärtus.

Fertiilsus ja embrüo varane areng

Fedratiniib ei mõjutanud innatsükli parameetreid, paaritumisvõimet, fertiilsust, tiinestumise määra ega reproduktsiooni parameetreid rottide isas- või emasloomadel. Kontsentratsioon (AUC) oli ligikaudu 0,10 kuni 0,13 korda suurem kliinilisest kontsentratsioonist soovitatava annuse korral 400 mg üks kord ööpäevas. Korduvtoksilisuse uuringus põhjustas fedratiniib kontsentratsioonidel, mis olid ligikaudu samaväärsed kliinilise kontsentratsiooniga inimesel, isastel koertel aspermiat, oligospermiat ja seemnetorukeste degeneratsiooni (vt lõik 4.6).

Embrüo ja loote areng

Fedratiniibi manustamist tiinetele rottidele organogeneesi ajal (6. kuni 17. gestatsioonipäeval) seostati kõrvaltoimetega embrüole-lootele, sealhulgas implantatsioonijärgse kaotusega, loote väiksema kehamassi ja skeleti väärarengutega. Neid toimeid esines rottidel ligikaudu 0,1-kordse inimesel soovitatava annuse 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas esineva kliinilise kontsentratsiooniga. Küülikutel fedratiniib suurima testitud annusetaseme korral (kontsentratsioon ligikaudu 0,08-kordne inimesel soovitatava annuse korral esinev kliiniline kontsentratsioon) arengutoksilisust ei põhjustanud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (sisaldab mikrokristallilist tselluloosi (E460) ja kolloidset veevaba ränidioksiidi (E551)) Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest

Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Trükitint

Šellak (E904) Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist lastekindla korgi ja induktsioonkuumutustihendiga.

Üks pudel sisaldab 120 kõvakapslit ja on pakitud pappkarpi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteekrile ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1514/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. veebruar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. detsember 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INREBIC 100 mg kõvakapslid fedratiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab fedratiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg fedratiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120 kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisatakse QR kood www.inrebic-eu-pil.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1514/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

INREBIC

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INREBIC 100 mg kõvakapslid fedratiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab fedratiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg fedratiniibile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120 kõvakapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1514/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED