RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 1 milligrammile guanfatsiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 22,41 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 2 milligrammile guanfatsiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 44,82 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 3 milligrammile guanfatsiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 37,81 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 4 milligrammile guanfatsiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 4 mg tablett sisaldab 50,42 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Ümmargused valged või valkjad tabletid suurusega 7,14 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „1MG” ja teisel „503”.

Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pikliku kujuga valged või valkjad tabletid suurusega 12,34 mm × 6,10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „2MG” ja teisel „503”. Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Ümmargused rohelised tabletid suurusega 7,94 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „3MG” ja teisel „503”.

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pikliku kujuga rohelised tabletid suurusega 12,34 mm × 6,10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „4MG” ja teisel „503”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Intuniv on näidustatud aktiivsus- ja tähelepanuhäire raviks lastel ja noorukitel vanuses 6…17 aastat, kellel stimulaatorid ei sobi, ei ole talutavad ja/või ei ole osutunud efektiivseks.

Intuniv’i tuleb kasutada osana terviklikust raviprogrammist, mis üldjuhul hõlmab nii psühholoogilisi, koolitusalaseid kui ka sotsiaalseid meetmeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada laste ja/või noorukite käitumishäirete spetsialisti järelevalve all.

Ravieelne skriining

Enne ravimi määramist tuleb teha ravieelne hindamine, et teha kindlaks patsiendid, kellel on kõrgenenud risk somnolentsusele ja sedatsioonile, hüpotensioonile ja bradükardiale, QT-intervalli pikenemisega arütmiale ning kaalutõusule/rasvumusele. Hinnata tuleb patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, muu hulgas tuleb mõõta vererõhku ja südamerütmi. Dokumenteerida tuleb põhjalik ülevaade samal ajal kasutatavatest ravimitest, varasematest ja kaasuvatest meditsiinilistest ja psühhiaatrilistest häiretest või sümptomitest, perekonnas esinenud südame- / teadmata põhjusega äkksurmadest ning ravieelne pikkus ja kaal tuleb nõuetekohaselt märkida kasvutabelisse (vt lõik 4.4). Annustamine

Ravi alustamisel on vajalik hoolikas annuse tiitrimine ja jälgimine, sest kliiniline paranemine ning raskete kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete (minestamine, hüpotensioon, bradükardia, somnolentsus ja sedatsioon) riskid on seotud annuse ja ekspositsiooniga. Patsiente tuleb teavitada, et esineda võib somnolentsust ja sedatsiooni, eeskätt ravi alguses või annuse suurendamisel. Kui somnolentsust ja sedatsiooni peetakse kliiniliselt murettekitavaks või püsivaks, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Soovitatav algannus on kõigi patsientide puhul 1 mg guanfatsiini, mis manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas.

Annust võib suurendada maksimaalselt 1 mg nädalas. Annus tuleb kindlaks määrata konkreetse patsiendi ravivastusest ja ravimi talutavusest lähtudes.

Patsiendi ravivastusest ja Intuniv’i taluvusest sõltuv soovitatav säilitusannus on 0,05…0,12 mg kilogrammi kohta ööpäevas. Lastel ja noorukitel soovitatav annuse tiitrimine on toodud allpool (vt

tabelid 1 ja 2). Annust võib pärast algannust ravivastuse ja ravimi taluvuse kliinilise hinnangu alusel soovitatavas optimaalses kaalupõhises annusevahemikus maksimaalse talutava annuseni kohandada (suurendada või vähendada) nädalase intervalliga. Jälgimine tiitrimise ajal

Annuse tiitrimise ajal tuleb iga nädal jälgida somnolentsuse ja sedatsiooni, hüpotensiooni ja bradükardia sümptomeid ning nähte.

Pidev jälgimine

Esimesel raviaastal tuleb patsienti vähemalt iga kolme kuu järel hinnata alljärgneva suhtes:

• nähud ja sümptomid: somnolentsus ja sedatsioon; o hüpotensioon; o bradükardia; o
• kaalutõus / rasvumuse risk.

Sellel perioodil on soovitatav lähtuda kliinilisest hinnangust. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedasem pärast annuse kohandamist (vt lõik 4.4). Tabel 1 6...12-aastaste laste annuse tiitrimisgraafik Kaalugrupp 1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal 25 kg ja rohkem 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg Maksimumannus = 4 mg

Tabel 2

13...17-aastaste noorukite annuse tiitrimisgraafik Kaalugruppa 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

34…41,4 kg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg Maksimumannus = 4 mg 41,5…49,4 kg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg Maksimumannus = 5 mg 49,5…58,4 kg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg Maksimumannus = 6 mg

58,5 kg ja rohkem 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg 7 mgb Maksimumannus = 7 mg a Nooruki kaal peab olema vähemalt 34 kg. b Vähemalt 58,5 kg kaaluvate noorukite puhul võib annuse tiitrida ööpäevase annuseni 7 mg, kui patsient on läbinud vähemalt ühenädalase ravikuuri ööpäevase annusega 6 mg ning arst on hinnanud põhjalikult ravimi taluvust ja efektiivsust. Arst, kes otsustab guanfatsiini kasutada pikemal ajaperioodil (kauem kui 12 kuud), peab guanfatsiini kasulikkust esimesel aastal uuesti hindama iga kolme kuu järel ja seejärel vähemalt kord aastas, lähtudes kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4) ning kaaludes ravimivabu prooviperioode, et hinnata patsiendi toimetulekut farmakoteraapiata, eelistatult koolivaheaegadel.

Tagasitiitrimine ja ravi katkestamine Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada sellest, et ravi guanfatsiiniga ei tohi katkestada ilma arstiga nõu pidamata.

Ravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada mitte rohkem kui 1 mg võrra iga 3 kuni 7 päeva järel ning jälgida vererõhku ja pulssi, et võimalikult vähendada potentsiaalseid ärajätunähte, eelkõige vererõhu tõusu ja südame löögisageduse kiirenemist (vt lõik 4.4).

Efektiivsuse püsimise uuringus tekkis 7/158 (4,4%) uuringus osalejal pärast üleminekut guanfatsiini kasutamiselt platseebo kasutamisele vererõhu tõus rohkem kui 5 mmHg võrra ning ka üle 95. protsentiili vanuse, soo ja kehapikkuse osas (vt lõik 4.8 ja 5.1).

Võtmata jäänud annus

Kui annus ununeb võtmata, võib eelnevalt määratud annuse võtta järgmisel päeval. Kahe või enama järjestikuse annuse võtmata jäämisel on soovitatav uuesti tiitrida, lähtudes guanfatsiini taluvusest.

Üleminek guanfatsiini teistelt ravimvormidelt

Toimeainet kohe vabastavaid guanfatsiini tablette ei tohi farmakokineetilise profiili erinevuse tõttu asendada mg/mg põhjal.

Erirühmad

Täiskasvanud ja eakad Guanfatsiini ohutus ja efektiivsus aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel täiskasvanutel ja eakatel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi guanfatsiini selles vanuserühmas kasutada.

Maksakahjustus Maksakahjustuse erinevate raskusastmetega patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 5.2). Maksakahjustuse mõju guanfatsiini farmakokineetikale ei ole lastel (6...17-aastastel lastel ja noorukitel) hinnatud.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (GFR 29…15 ml/min), lõppstaadiumis neeruhaigusega (GFR < 15 ml/min) või dialüüsi vajavatel patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine. Neerukahjustuse mõju guanfatsiini farmakokineetikale ei ole lastel (6…17-aastastel lastel ja noorukitel) hinnatud (vt lõik 5.2). Alla 6-aastased lapsed Guanfatsiini ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

CYP3A4 ja CYP3A5 inhibiitorite/indutseerijatega ravi saavad patsiendid On tõendatud, et CYP3A4/5 inhibiitoritel on koosmanustamisel märkimisväärne mõju guanfatsiini farmakokineetikale. Mõõdukate/tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, greibimahl) või tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks karbamasepiin) samaaegsel kasutamisel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Tugevate ja mõõdukate CYP3A inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel on guanfatsiini annust soovitatav vähendada 50% võrra. Koostoimete variaabluse tõttu võib vajalik olla edasine annuse tiitrimine (vt ülaltoodud teavet).

Guanfatsiini kombineerimisel tugevate ensüümi indutseerijatega võib vajaduse korral kaaluda uuesti tiitrimist, et tõsta annus maksimaalse ööpäevase annuseni 7 mg. Indutseerijaga ravi lõpetamisel on järgmistel nädalatel guanfatsiini annuse vähendamiseks soovitatav uuesti tiitrimine (vt lõik 4.5). Manustamisviis

Suukaudne.

Guanfatsiini võetakse üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul. Tablette ei tohi enne allaneelamist purustada, närida ega murda, sest see suurendaks guanfatsiini vabastamiskiirust.

Ravi on soovitatav ainult nendel lastel, kes on suutelised tableti ilma probleemideta tervelt alla neelama.

Guanfatsiini võib manustada toidukordadest sõltumata, kuid seda ei tohi manustada suure rasvasisaldusega toidukorra ajal kontsentratsiooni suurenemise tõttu (vt lõik 4.5 ja 5.2).

Guanfatsiini ei tohi manustada greibimahlaga (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon, bradükardia ja minestamine

Guanfatsiin võib põhjustada minestamist, hüpotensiooni ja bradükardiat. Minestamisega võib kaasneda kukkumine või õnnetusjuhtumid, mis võivad põhjustada raskeid vigastusi (vt lõik 4.8 ja 4.7).

Enne ravi alustamist tuleb hinnata patsiendi kardiovaskulaarset seisundit (muu hulgas südamerütmi ja vererõhu näitajaid) ning perekonnas esinenud südame / teadmata põhjusega äkksurma juhtumeid, et teha kindlaks patsiendid, kes kuuluvad hüpotensiooni, bradükardia ja QT-intervalli pikenemise / arütmia suurema riski rühma. Pulsi ja vererõhu näitajaid tuleb annuse tiitrimise ja stabiliseerumise ajal jälgida kord nädalas ning esimesel aastal vähemalt iga kolme kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedam pärast annuse kohandamist.

Ettevaatlik tuleb olla guanfatsiini kasutamisel patsientidel, kelle on varem esinenud hüpotensiooni, südameblokaadi, bradükardiat või kardiovaskulaarseid haigusi, või kelle haigusloos kajastub varasem minestamine või seisund, mis võib tingida soodumuse minestamiseks, näiteks hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, bradükardia või dehüdratsioon. Ettevaatus on soovitatav ka nende patsientide ravimisel, keda ravitakse samal ajal antihüpertensiivsete ravimitega või teiste ravimitega, mis võivad langetada vererõhku või aeglustada südamerütmi või suurendada minestamise ohtu (vt lõik 4.5). Patsientidel tuleb paluda juua rohkelt vedelikku. Vererõhu tõus ja südame löögisageduse kiirenemine pärast ravi lõpetamist

Pärast guanfatsiini kasutamise lõpetamist võivad vererõhk tõusta ja südame löögisagedus kiireneda. Turuletulekujärgselt on pärast ravi järsku lõpetamist väga harva esinenud hüpertensiivset entsefalopaatiat (vt lõik 4.8). Vererõhu tõusu ohu vähendamiseks pärast ravi lõpetamist tuleb ööpäevast annust vähendada järk-järgult, mitte rohkem kui 1 mg võrra iga 3 kuni 7 päeva järel (vt lõik 4.2). Annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel tuleb jälgida vererõhku ja pulssi.

QTc-intervall

II…III faasi randomiseeritud kahepoolse pimemenetlusega monoteraapia uuringutes oli nende patsientide hulk, kelle QT -intervalli pikenemise muutus oli Fridericia-korrektsioonil ja Bazett- korrektsioonil algtasemega võrreldes suurem kui > 60 ms, vastavalt 0 (0,0%) ja 2 (0,3%) platseeborühmas ning 1 (0,1%) ja 1 (0,1%) guanfatsiini saanud rühmas. Turuletulekujärgsel perioodil on olnud teateid QT-/QTc-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.8). Kui täheldatakse elektrokardiogrammil QT-aja pikenemist, võib kliinilise hinnangu põhjal kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.2). Guanfatsiini tuleb ettevaatusega määrata patsientidele, kellel on varem esinenud QT-intervalli pikenemist, kellel on pöörduvate tippude tahhükardia (torsade de pointes) tekkerisk (näiteks südameblokaad, bradükardia, hüpokaleemia) või kes võtavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid (vt lõik 4.5). Need patsiendid vajavad kliinilise hinnangu alusel südamefunktsiooni lisahindamist (vt lõik 4.8).

Sedatsioon ja somnolentsus

Guanfatsiin võib põhjustada somnolentsust ja sedatsiooni, eeskätt ravi alguses. Kõrvaltoime kestab üldjuhul 2…3 nädalat ning teatavatel juhtudel kauem. Seetõttu on soovitatav neid patsiente annuse tiitrimise ja stabiliseerumise ajal hoolikalt jälgida kord nädalas (vt lõik 4.2) ning esimesel aastal iga kolme kuu järel, vastavalt kliinilisele hinnangule. Enne guanfatsiini kasutamist koos mis tahes muu tsentraalse toimega depressandiga (näiteks alkohol, sedatiivsed ravimid, fenotiasiinid, barbituraadid või bensodiasepiinid) tuleb arvesse võtta võimalikku sedatiivset lisatoimet (vt lõik 4.5). Patsiendid ei tohi guanfatsiini võtmise ajal tarbida alkoholi.

Patsientidel tuleb soovitada vältida raskete veeremite käsitsemist, autojuhtimist või jalgrattaga sõitmist, kuni nad saavad aru, kuidas organism reageerib ravile guanfatsiiniga (vt lõik 4.7).

Suitsidaalsed mõtted

Turuletulekujärgselt on teatatud suitsiidiga seotud sündmustest (sh suitsidaalsed mõtted, suitsiidikatsed ja suitsiidid) patsientidel, keda ravitakse guanfatsiiniga. Enamikel juhtudel oli patsientidel eelnev psühhiaatriline häire. Seetõttu on soovitatav hooldajatel ja arstidel jälgida patsiente suitsiidiga seotud sündmuste nähtude suhtes, sh annuse alustamisel/optimeerimisel ja ravimi võtmise lõpetamisel. Patsiente ja hooldajaid tuleb julgustada igal ajal teatama mis tahes muret tekitavate mõtete ja tunnete ilmnemisest oma tervishoiutöötajale.

Agressiivsus Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemusega guanfatsiiniga on teatatud agressiivse käitumise ja vaenulikkuse tekkest. Guanfatsiiniga ravitavaid patsiente tuleb jälgida agressiivse käitumise või vaenulikkuse tekkimise suhtes.

Mõju pikkusele, kaalule ja kehamassiindeksile

Guanfatsiiniga ravi saavatel lastel ja noorukitel võib esineda kehamassiindeksi suurenemine. Seetõttu tuleb pikkust ja kaalu mõõta ning kehamassiindeksit hinnata enne ravi algust ning pärast seda esimesel aastal iga kolme kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedasem pärast annuse kohandamist.

Abiained

Intuniv sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikku- sega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Guanfatsiini samaaegsel kasutamisel CYP3A4/5 inhibiitorite või indutseerijatega võivad guanfatsiini plasmakontsentratsioonid suureneda või väheneda, mis võib mõjutada guanfatsiini efektiivsust ja ohutust. Guanfatsiin võib suurendada CYP3A4/5 vahendusel metaboliseeritavate samal ajal manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Guanfatsiin on in vitro MATE1 inhibiitor ning MATE1 inhibeerimise kliinilist olulisust ei saa välistada. Guanfatsiini manustamisel samaaegselt MATE1 substraatidega võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid suureneda. In vitro uuringute põhjal võib guanfatsiin olla ka OCT1 inhibiitor maksimaalsete kontsentratsioonidega portaalveenis. Guanfatsiini samaaegne manustamine sarnase T -iga OCT1 substraatidega (nt metformiin) võib suurendada nende ravimite C -i. max max Guanfatsiini farmakodünaamiline toime võib võimenduda, kui seda võetakse koos teiste preparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad sedatsiooni, hüpotensiooni või QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Kuid tulemused on osutatud laste vanusevahemikus arvatavasti sarnased.

QT-intervalli pikendavad ravimid

Guanfatsiin põhjustab südamerütmi aeglustumist. Arvestades guanfatsiini mõju pulsile, ei ole guanfatsiini samaaegne kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A4 ja CYP3A5 inhibiitorid

Ettevaatlik tuleb olla guanfatsiini manustamisel patsientidele, kes võtavad ketokonasooli ning teisi mõõdukaid ja tugevaid CYP3A4/5 inhibiitoreid, ning kaaluda tuleb guanfatsiini annuse vähendamist soovitatavas annusevahemikus (vt lõik 4.2). Guanfatsiini samaaegne manustamine mõõdukate ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega tõstab guanfatsiini plasmakontsentratsioone ning suurendab selliste kõrvaltoimete nagu hüpotensioon, bradükardia ja sedatsioon tekkeriski. Guanfatsiini ekspositsiooni kiirus ja määr tõusid ketokonasooliga manustamisel märkimisväärselt; guanfatsiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja ekspositsioon (AUC) suurenesid vastavalt 2 ja 3 korda. Muudel CYP3A4/5 inhibiitoritel võib olla sarnane mõju, vt mõõdukate ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitorite näidete mittetäieliku loendiga tutvumiseks tabelit 3. CYP3A4 indutseerijad Kui patsiendid võtavad guanfatsiini samal ajal CYP3A4 indutseerijaga, tuleb kaaluda guanfatsiini annuse suurendamist soovitatavas annusevahemikus (vt lõik 4.2). Guanfatsiini ekspositsiooni kiirus ja määr alanesid märkimisväärselt koosmanustamisel rifampitsiiniga, CYP3A4 indutseerijaga. Guanfatsiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja ekspositsioon (AUC) vähenesid vastavalt 54% ja 70%. Muudel CYP3A4 indutseerijatel võib olla sarnane mõju, vt CYP3A4/5 indutseerijate näidete mittetäieliku loendiga tutvumiseks tabelit 3. Tabel 3

Mõõdukad CYP3A4/5 Tugevad CYP3A4/5 CYP3A4 indutseerijad inhibiitorid inhibiitorid Aprepitant Botsepreviir Bosentaan Atasanaviir Kloramfenikool Karbamasepiin Tsiprofloksatsiin Klaritromütsiin Efavirens

Mõõdukad CYP3A4/5 Tugevad CYP3A4/5 CYP3A4 indutseerijad inhibiitorid inhibiitorid Krisotiniib Indinaviir Etraviriin Diltiaseem Itrakonasool Modafiniil Erütromütsiin Ketokonasool Nevirapiin Flukonasool Posakonasool Okskarbasepiin Fosamprenaviir Ritonaviir Fenobarbitaal Imatiniib Sakvinaviir Fenütoiin Verapamiil Suboxone Primidoon Greibimahl Telapreviir Rifabutiin

Valproehape

Guanfatsiini ja valproehappe koosmanustamisega võib kaasneda valproehappe kontsentratsioonide suurenemine. Selle koostoime mehhanism ei ole teada, ehkki nii guanfatsiin kui ka valproehape metaboliseeruvad glükuronisatsiooni teel, millega võib kaasneda konkureeriv inhibitsioon. Guanfatsiini koosmanustamisel valproehappega tuleb patsiente jälgida kesknärvisüsteemile avalduva võimaliku lisamõju suhtes ning kaaluda tuleb seerumi valproehappe kontsentratsioonide jälgimist. Koosmanustamisel võib olla vajalik valproehappe ja guanfatsiini annuse kohandamine. Antihüpertensiivsed ravimid

Guanfatsiini koosmanustamisel antihüpertensiivsete ravimitega tuleb võimalike farmakodünaamiliste lisatoimete (näiteks hüpotensiooni ja minestamise) tõttu olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Kesknärvisüsteemi depressandid

Guanfatsiini koosmanustamisel kesknärvisüsteemi depressantidega (näiteks alkoholi, sedatiivsete ravimite, uinutite, bensodiasepiinide, barbituraatide ja antipsühhootikumidega) tuleb võimalike farmakodünaamiliste lisatoimete (näiteks sedatsiooni ja somnolentsuse) tõttu olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudne metüülfenidaat

Ravimite koostoime uuringus ei täheldatud guanfatsiini või osmootse vabastusega suukaudse süsteemiga (Osmotic Release Oral System) aeglaselt vabaneva metüülfenidaatvesinikkloriidi korral mõju kombinatsioonis võetavate teiste ravimite farmakokineetikale.

Lisdeksamfetamiindimesilaat

Koostoime uuringus kutsus guanfatsiini manustamine kombinatsioonis lisdeksamfetamiindimesilaadiga esile guanfatsiini maksimaalsete plasmakontsentratsioonide suurenemise 19% võrra ja ekspositsiooni (AUC) suurenemise 7% võrra. Neid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Selles uuringus ei täheldatud guanfatsiini ja lisdeksamfetamiindimesilaadi kombinatsiooni mõju d-amfetamiini ekspositsioonile.

Koostoime toiduga

Suurenenud plasmakontsentratsiooni tõttu ei tohi guanfatsiini manustada suure rasvasisaldusega toidukorra ajal, sest on tõendatud, et suure rasvasisaldusega eined mõjutavad märkimisväärselt guanfatsiini imendumist (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Guanfatsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Guanfatsiini ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas guanfatsiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et guanfatsiin ja selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimaga toidetavatele imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine guanfatsiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Guanfatsiini kasutamise mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud mõju isaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Guanfatsiin võib mõjutada mõõdukalt kuni tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Guanfatsiin võib põhjustada pearinglust ja somnolentsust. Need kõrvaltoimed avalduvad eeskätt ravi alguses ja neid võib ravi jätkumisel esineda harvem. Täheldatud on ka minestamist. Patsiente tuleb nendest võimalikest kõrvaltoimetest teavitada ning kõrvaltoimete esinemisel tuleb neile soovitada nende tegevuste vältimist (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete hulka kuuluvad somnolentsus (40,6%), peavalu (27,4%), vä- simus (18,1%), valu ülakõhus (12,0%) ja sedatsioon (10,2%). Sageli teatatud kõige raskemate kõrval- toimete hulka kuuluvad hüpotensioon (3,2%), kaalutõus (2,9%), bradükardia (1,5%) ja minestamine (0,7%). Somnolentsus ja sedatsioon esinesid eeskätt ravi alguses ning püsisid üldjuhul 2…3 nädalat ja teatavatel juhtudel kauem. Kõrvaltoimete loend tabelina

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõik kõrvaltoimed, mis on avaldanud kliinilistes uuringutes ja millest on teatatud. Kõik turuletulekujärgsetest kogemustest teadaolevad kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas.

Kasutatud esinemissageduse määratlused on alljärgnevad: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Sage

Psühhiaatrilised häired Depressioon Sage Ärevus Sage Emotsionaalne labiilsus Sage Insomnia Sage Keskfaasi insomnia Sage Painajalikud unenäod Sage Agitatsioon Aeg-ajalt Agressiivsus Aeg-ajalt Hallutsinatsioonid Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Somnolentsus Väga sage Peavalu Väga sage Sedatsioon Sage Pearinglus Sage Letargia Sage Krambid Aeg-ajalt Minestamine/teadvusekaotus Aeg-ajalt Posturaalne pearinglus Aeg-ajalt Hüpersomnia Harv

Südame häired Bradükardia Sage Esimese astme atrioventrikulaarne blokaad Tahhükardia Aeg-ajalt Siinusarütmia Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Sage Ortostaatiline hüpotensioon Sage Kahvatus Aeg-ajalt Hüpertensioon Harv Hüpertensiivne entsefalopaatia Väga harv

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Astma Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Kõhuvalu Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Iiveldus Sage

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoime Kõhukinnisus Sage Ebamugavustunne kõhus Sage Suukuivus Sage Düspepsia Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Sügelus Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired Enurees Sage Sagedane urineerimisvajadus Aeg-ajalt

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektsioonihäire Teadmata

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage Ärrituvus Sage Asteenia Aeg-ajalt Valu rindkeres Aeg-ajalt Haiglane enesetunne Harv

Uuringud Vererõhu langus Sage Kaalutõus Sage Elektrokardiogrammil QT-aja Aeg-ajalt pikenemine Vererõhu tõus Aeg-ajalt Südame löögisageduse vähenemine Aeg-ajalt Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Somnolentsus/sedatsioon, hüpotensioon, bradükardia ja minestamine

Guanfatsiiniga ravitud patsientide üldiste koondandmete alusel esines somnolentsust 40,6% ja sedatsiooni 10,2% guanfatsiiniga ravitud patsientidest. Bradükardiat esines 1,5%, hüpotensiooni 3,2% ja minestamist 0,7% kõigist guanfatsiiniga ravitud patsientidest. Somnolentsust/sedatsiooni ja hüpotensiooni esines kõige enam ravi esimesel paaril nädalal ning esinemissagedus vähenes seejärel järk-järgult.

Mõju pikkusele, kaalule ja kehamassiindeksile

Hoolikas kaalu järelkontroll osutab sellele, et lastel ja noorukitel, kes said uuringus guanfatsiini (s.t aastast ravi seitsmel päeval nädalas), avaldus ühe aasta jooksul vanuse ja soo alusel normeeritud algtaseme kehamassiindeksi protsentiili keskmine muutus 4,3 (keskmised protsentiilid algtasemel ja 12 kuu möödumisel olid vastavalt 68,3 ja 73,1). Seetõttu tuleb rutiinse monitooringu osana pikkust, kaalu ja kehamassiindeksit jälgida ravi alguses, esimesel aastal iga kolme kuu järel ja seejärel iga kuue kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut ning märkides andmed kasvutabelisse.

QT-/QTc-intervalli pikenemine

Põhjaliku QT-/QTc-intervalli uuringus toimeainet kohe vabastava guanfatsiini kahe annuse (4 mg ja 8 mg) mõju QT-intervallile hinnati tervete täiskasvanutega tehtud kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebo ja toimeainega ravimiga kontrolliga ristuvuuringus. Mõlema annuse puhul täheldati keskmise QTc-intervalli ilmset suurenemist. Selle leid ei ole teadaolevalt kliiniliselt oluline. II…III faasi randomiseeritud kahepoolse pimemenetlusega monoteraapia uuringutes oli nende patsientide hulk, kelle QTc-intervalli pikenemise muutus oli Fridericia-korrektsioonil ja Bazett- korrektsioonil algtasemega võrreldes suurem kui 60 ms, vastavalt 0 (0,0%) ja 2 (0,3%) platseeborühmas ning 1 (0,1%) ja 1 (0,1%) guanfatsiini saanud rühmas.

Turuletulekujärgsel perioodil on olnud teateid QT-/QTc-intervalli pikenemisest, mis normaliseerus pärast annuse vähendamist või guanfatsiiniga ravimise katkestamist (vt lõik 4.4).

Vererõhu tõus ja südame löögisageduse kiirenemine pärast guanfatsiiniga ravi lõpetamist

Pärast guanfatsiini kasutamise lõpetamist võivad vererõhk tõusta ja pulss kiireneda. Turuletulekujärgselt on pärast guanfatsiini kasutamise järsku lõpetamist väga harva esinenud hüpertensiivset entsefalopaatiat (vt lõik 4.4).

Efektiivsuse püsimise uuringus laste ja noorukitega täheldati pärast guanfatsiiniga ravi lõpetamist keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu vastavalt ligikaudu 3 mmHg ja 1 mmHg võrra üle ravieelse algse taseme. Individuaalne tõus võib olla ka keskmistest muutustest suurem. Mõnel isikul täheldati vererõhu tõusu järelkontrolli perioodi lõpus, mille kestus oli 3 kuni 26 nädalat alates viimasest annusest (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

Guanfatsiini ei ole aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel täiskasvanutel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, esmane hüpertensioon, bradükardia, letargia, elektrokardiogrammil QT-aja pikenemine ja respiratoorne depressioon. Soovitatavast ööpäevasest annusest kolm korda suurema guanfatsiini annuse manustamisega on seostatud ka hemodünaamilist ebastabiilsust. Guanfatsiini üleannustamise ravi peab hõlmama nende nähtude ja sümptomite jälgimist ning ravimist. Lapsi (lapsi ja noorukeid vanuses 6...17 aastat (kaasa arvatud)), kellel tekib letargia, tuleb raskekujulisema mürgisuse nähtude (muu hulgas kooma, bradükardia ja hüpotensiooni) tekkimise suhtes jälgida kuni 24 tundi nende sümptomite võimaliku hilisema avaldumise tõttu.

Üleannustamise ravi võib hõlmata maoloputust, kui see tehakse kohe pärast ravimi sissevõtmist. Aktiivsüsi võib olla kasulik imendumise minimeerimisel. Guanfatsiin ei ole kliiniliselt olulistes kogustes dialüüsitav (2,4%).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, tsentraalse toimega antiadrenergilised ained, ATC-kood: C02AC02.

Toimemehhanism

Guanfatsiin on selektiivne alfa -adrenergilise retseptori agonist, millel on selle retseptori alamtüübi suhtes 15…20 korda suurem afiinsus kui alfa või alfa alamtüüpide suhtes. Guanfatsiin ei ole stimulaator. Guanfatsiini toimemehhanism aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis ei ole täielikult tõestatud. Prekliinilised uuringud osutavad sellele, et guanfatsiin moduleerib prefrontaalse korteksi ja basaalganglionite vahelist signaalivahetust, modifitseerides alfa -adrenergiliste retseptorite juures vahetult sünaptilist noradrenaliini ülekannet. Farmakodünaamilised toimed Guanfatsiin on teadaolevalt antihüpertensiivne ravim. Guanfatsiin vähendab alfa -adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega sümpaatiliste närviimpulsside edastamist vasomotoorsest keskusest südamele ja veresoontele. Selle tagajärjel vähenevad perifeerne vaskulaarne resistentsus ja vererõhk ning aeglustub südamerütm. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Guanfatsiini toimet aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis uuriti viies kontrolliga uuringus, mis tehti 6...17-aastaste laste ja noorukitega, kolmes lühiajalises kontrolliga uuringus, mis tehti 6...17-aastaste laste ja noorukitega, ühes lühiajalises kontrolliga uuringus, mis tehti 13...17-aastaste noorukitega, ning ühes randomiseeritud ärajätuuuringus, mis tehti 6...17-aastaste laste ja noorukitega, kes kõik vastasid DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revised) aktiivsus- ja tähelepanuhäire kriteeriumitele. Enamik patsientidest saavutas optimeeritud annuse vahemikus 0,05…0,12 mg kilogrammi kohta ööpäevas.

Keskses III faasi uuringus SPD 503-316 hinnati 337 patsienti vanuses 6...17 aastat, et teha kindlaks üks kord ööpäevas manustatava annuse (lastel 1…4 mg ööpäevas, noorukitel 1…7 mg ööpäevas) ohutus ja efektiivsus. Selles 12-nädalases (6...12-aastased) või 15-nädalases (13...17-aastased), randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, paralleelrühmaga, platseebo ja võrdlusravimi (atomoksetiiniga) kontrolliga, annuse tiitrimise uuringus tõendati, et guanfatsiin on platseeboga võrreldes aktiivsus- ja tähelepanuhäire sümptomite leevendamisel oluliselt efektiivsem, mille aluseks olid uurija antud hinnangud aktiivsus- ja tähelepanuhäire (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) hindamisskaalal (ADHD-RS; ADHD Rating Scale). Aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala abil hinnatakse aktiivsus- ja tähelepanuhäire põhisümptomeid. Ülevaade tulemustest uuringu esmase tulemusnäitaja osas on toodud tabelis 5. Tabel 5. Ülevaade uuringu SPD503-316 esmasest tulemusnäitajast: ADHD-RS-IV

Ravirühmad Uuringus Algtaseme Algtaseme Erinevus Ravivastu Erinevus osalejate ADHD-RS- muutus platseebost sega platseebost (95% arv IV (standardhälve) (95% uuringus usaldusvahemik) Guanfatsiin 114 43,1 (5,5) –23,9 (12,4) –8,9 (–11,9; –5,8) 64,3% 21,9% (9,2; Atomoksetiin 112 43,7 (5,9) –18,6 (11,9) –3,8 (–6,8; –0,7) 55,4% 13,0% (0,0; Platseebo 111 43,2 (5,6) –15,0 (13,1) Ei kohaldu 42,3% Ei kohaldu

Teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitajaga konsistentsed. Ravivastuse kriteeriumitele (skaala ADHD-RS-IV koguskoori vähenemine algtasemega võrreldes ≥ 30% ning CGI-I väärtus 1 või 2) vastavate patsientide osakaal oli guanfatsiini rühmas 64,3%, atomoksetiini rühmas 55,4% ja platseeborühmas 42,3%. Guanfatsiin parendas tõendatult oluliselt toimetulekut õppetöös, koolis ja pe- rekonnas (WFIRS-P skoor). Lisaks tehti 13...17-aastaste noorukitega (n = 314) 15-nädalane, kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebokontrolliga, annuse optimiseerimise uuring (SPD503-312), et kontrollida guanfatsiini (1…7 mg ööpäevas) efektiivsust, ohutust ning taluvust aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis. Guanfatsiini rühmas oli skaala ADHD-RS-IV koguskoori paranemine platseebot saanud uuringus osalejatega võrreldes tõendatult oluliselt suurem. Guanfatsiiniga ravitud patsientide seisund oli toimetulekunäitaja põhjal platseebot saanud patsientidest statistiliselt oluliselt parem, mille mõõtmise aluseks oli raskusastme kliiniline üldmulje (CGI-S; Clinical Global Impression of Severity) uuringu lõpus. See uuring ei tõendanud platseeboga võrreldes paremust (statistilist olulisust) skaala WFIRS-P perekonna ning kooli ja õppetööga seotud sektsioonides.

Uuring (SPD503-315) oli 41-nädalane efektiivsuse pikaajalise püsimise uuring, mis hõlmas avatud faasi (kuni 13 nädalat), millele järgnes kahepoolse pimemenetlusega, platseebokontrolliga, randomiseeritud ärajätufaas (kuni 26 nädalat), mis tehti lastega (laste ja noorukitega vanuses 6...17 aastat (kaasa arvatud)) (n = 526 avatud faasis ja n = 315 kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud võõrutusfaasis), et hinnata guanfatsiini üks kord ööpäevas manustatava annuse (lastel 1…4 mg ööpäevas, noorukitel 1…7 mg ööpäevas) efektiivsust, ohutust ja taluvust aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis. Guanfatsiin oli aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavate laste ja noorukite pikaajalises ravis platseebost parem, hinnatuna kumulatiivse ravivastuse puudumise alusel (49,3% guanfatsiini korral ja 64,9% platseebo korral; p = 0,006). Ravivastuse puudumiseks peeti skaala ADHD-RS-IV koguskoori tõusu ≥ 50% ja CGI-S skoori suurenemist ≥ 2 punkti võrra võrrelduna kahepoolse pimemenetlusega algvisiidil määratud vastavate skooridega. Kahepoolse pimemenetlusega ravi lõpus oli platseeborühmaga võrreldes oluliselt suurem osa guanfatsiini saanud uuringus osalejatest psüühikahäireta või piiripealse psüühikahäirega, mille mõõtmise aluseks oli raskusastme kliiniline üldmulje (CGI-S), mis hõlmab toimetuleku hindamist. See uuring ei tõendanud platseeboga võrreldes paremust (statistilist olulisust) skaala WFIRS-P skoori perekonna ning kooli ja õppetööga seotud sektsioonides.

Sarnaseid guanfatsiini efektiivsustulemusi aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis tõendati kahes randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega (vahemikus 1…4 mg ööpäevas) monoteraapia uuringus, mis tehti lastega (laste ja noorukitega vanuses 6...17 aastat (kaasa arvatud)). Ameerika Ühendriikides korraldatud uuringud SPD503-301 ja SPD503- 304 kestsid vastavalt 8 ja 9 nädalat. Guanfatsiin andis mõlemas uuringus platseeboga võrreldes oluliselt paremaid tulemusi aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala (ADHD-RS-IV) alg- ja lõppskooride erinevuse alusel (platseeboga kohandatud vähimruutkeskmise vähenemise vahemik 5,4 kuni 10,0; p < 0,02). Uuring SPD503-314 tehti 6...12-aastaste lastega, et hinnata üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul manustatava guanfatsiini annuse (1…4 mg) efektiivsust. Tegu oli kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebokontrolliga, annuse optimeerimise uuringuga, mis kestis 9 nädalat ning tehti Ameerika Ühendriikides ja Kanadas. Aktiivsus- ja tähelepanuhäire sümptomeid hinnati aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala (ADHD-RS-IV) koguskooride muutusena algtasemest 8. nädalani (ravi lõpphinnang). Guanfatsiin andis manustamisajast (võtmisest hommiku- või õhtupoolikul) olenemata platseeboga võrreldes oluliselt paremaid tulemusi (platseeboga kohandatud vähimruutkeskmise erinevus hommiku- ja õhtupoolikul võtmisel vastavalt –9,4 ja –9,8; p < 0,001).

Koosmanustamine psühhostimulaatoritega

Psühhostimulaatoritega koosmanustamise mõju uuriti preparaadi ravirežiimi lisamise uuringus, milles osalejate ravivastus psühhostimulaatoritele oli osaline. Tegu oli kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebokontrolliga, mitmekeskuselise, annuse optimeerimise uuringuga, mis kestis 9 nädalat. Uuringu eesmärk oli hinnata guanfatsiini (1, 2, 3 ja 4 mg ööpäevas) efektiivsust ja ohutust

pikatoimeliste psühhostimulaatoritega (amfetamiini, lisdeksamfetamiini, metüülfenidaadi, deksmetüülfenidaadiga) koosmanustamisel aktiivsus- ja tähelepanuhäire diagnoosiga 6...17-aastastel lastel ja noorukitel, kelle ravivastus psühhostimulaatoritele oli suboptimaalne ja osaline. Suboptimaalseks ravivastuseks peeti skaala ADHD-RS-IV koguskoori ≥ 24 ning CGI-I skoori ≥ 3 skriiningul ja algtasemel. Skaala ADHD-RS-IV koguskoor oli esmane efektiivsuse näitaja. Tulemused näitasid, et skaala ADHD-RS-IV skoor paranes rohkem nendel patsientidel, kelle ravirežiimi lisati guanfatsiin, võrreldes patsientidega, kelle ravirežiimi lisati platseebo 20,7 (12,6) punkti vs. 15,9 (11,8); erinevus: 4,9 95% usaldusvahemik 2,6, 7,2). Skaala ADHD-RS-IV skoori muutustes ei täheldatud vanusega seotud erinevusi. Aktiivsus- ja tähelepanuhäire ning tõrges-trotsliku käitumise sümptomite uuring

Uuring SPD503-307 oli guanfatsiini (1…4 mg ööpäevas) 9-nädalane kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebokontrolliga, annuse optimeerimise uuring, mis tehti 6...12-aastaste lastega, kellel avaldusid aktiivsus- ja tähelepanuhäire ning tõrges-trotsliku käitumise sümptomid (n = 217). Tõrges-trotsliku käitumise sümptomeid hinnati algtasemest uuringu lõpuni avaldunud muutusena lapsevanematele mõeldud Connersi redigeeritud hindamisskaala pika versiooni tõrges-trotsliku käitumise alaskaala (CPRS-R:L; Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form) skooris. Tulemused tõendavad guanfatsiini rühmas platseeboga võrreldes skaala CPRS- R:L tõrges-trotsliku käitumise alaskaala algtaseme skooride statistiliselt oluliselt (p ≤ 0,05) suuremat keskmist vähenemist uuringu lõpuks (guanfatsiini ja platseebo rühma võrdluses vastavalt 10,9 punkti vs. 6,8), mis osutab seisundi parenemisele, ning mõju suurus oli 0,6 (p < 0,001). See vähenemine vastab guanfatsiini ja platseebo rühma võrdluses vastavalt protsentuaalsele vähenemisele 56% vs. 33% võrra.

Pikaajaline ohutusuuring

SPD503-401 oli 97-nädalane müügiloa saamise järgne uuring 6...17-aastastel (kaasa arvatud) lastel ja noorukitel guanfatsiini pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis. Algselt koosnes see suhtega 1:1:1 randomiseeritud, topeltpimedast, aktiivse võrdlusravimiga (atomoksetiin) ja platseebokontrolliga 49-nädalasest faasist, millele järgnes avatud ravi faas (ainult guanfatsiiniga). Uuringu käigus lühendati esmane analüüs 18 nädalale, mis välistas usaldusväärsete järelduste tegemise pikaajaliste neurokognitiivsete toimete kohta. Topelpimedas faasis osales lõpuni 138 osalejat (47,9%) (67,7% platseebo; 39,6% guanfatsiin; 36,5% atomoksetiin). Kõrvaltoimete tõttu katkestas osalemise guanfatsiini rühmas 14,6%, platseeborühmas 5,2% ja atomoksetiini rühmas 8,4% osalejatest. Avatud ravi faasi alustanud 121 patsiendist 36% katkestas ravi; 5,8% kõrvaltoimete tõttu. Guanfatsiini üldine ohutusprofiil oli kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8). Efektiiv- suse andmed olid 18. nädalal hinnatud teiseste tulemusnäitajate põhjal võrreldavad kesksetes uuringu- tes saadud andmetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Guanfatsiin imendub kiiresti ja maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse lastel (lastel ja noorukitel vanuses 6...17 aastat (kaasa arvatud)) suukaudsest manustamisest ligikaudu 5 tunni möödumisel. Kui guanfatsiini võeti suure rasvasisaldusega toidukorra ajal, suurenes täiskasvanutel guanfatsiini keskmine ekspositsioon tühja kõhuga manustamisega võrreldes (C ligikaudu 75% ja AUC ligikaudu 40%) (vt lõik 4.2). Jaotumine

Guanfatsiin seondub toimeaine kontsentratsioonist olenemata mõõdukal määral plasmaproteiinidele (ligikaudu 70%).

Biotransformatsioon

Guanfatsiin metaboliseeritakse CYP3A4/5 vahendusel toimuva oksüdatsiooni teel ning edasised II faasi reaktsioonid on sulfatsioon ja glükuronisatsioon. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on farmakoloogilise toimeta 3-OH-guanfatsiin-sulfaat. Guanfatsiin on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat ning ekspositsiooni mõjutavad CYP3A4 ja CYP3A5 indutseerijad ja inhibiitorid. Inimese maksa mikrosoomides ei pärssinud guanfatsiin teiste peamiste tsütokroom P450 isoensüümide (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 või CYP3A5) toimet; guanfatsiin ei ole ka eeldatavalt CYP3A, CYP1A2 ja CYP2B6 indut- seerija.

Transporterid

In vitro uuringute põhjal on guanfatsiin OCT1 ja OCT2 substraat, kuid mitte BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2 substraat. Guanfatsiin ei ole BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ega MATE2K inhibiitor, kuid on MATE1 inhibiitor ja võib olla OCT1 inhibiitor maksimaalsetel kontsentratsioonidel portaalveenis.

Eritumine

Guanfatsiini kõrvaldavad filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni teel neerud ning maks. Aktiivset renaalset sekretsiooni vahendab OCT2 transporter. Vähemalt 50% guanfatsiini kliirensist on hepaatiline. Eritumine neerude kaudu on peamine eritumistee (80%) ning lähteravimi toimeaine tingib 30% radioaktiivsusest uriinis. Peamised metaboliidid uriinis olid 3-hüdroksü-guanfatsiin-glükuroniid, guanfatsiin-dihüdrodiool, 3-hüdroksü-guanfatsiin-sulfaat. Guanfatsiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 18 tundi.

Guanfatsiini farmakokineetika on aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel 6...12-aastastel lastel ja 13...17-aastastel noorukitel ning tervetel täiskasvanud vabatahtlikel sarnane.

Erirühmad

Guanfatsiiniga ei ole uuringuid tehtud alla 6-aastastel aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel lastel.

Guanfatsiini süsteemne ekspositsioon on sama annuse (mg/kg) manustamisel meestel ja naistel sarnane. Rassipõhiseid vormikohaseid farmakokineetika uuringuid ei ole tehtud. Puuduvad tõendid, et etniline kuuluvus avaldaks guanfatsiini farmakokineetikale mis tahes mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Guanfatsiini kartsinogeensust ei täheldatud 78-nädalastes hiirtega tehtud uuringutes, kus kasutati ööpäevaseid annuseid kuni 10 mg kilogrammi kohta. Isastel rottidel, keda raviti 102 nädalat guanfatsiini ööpäevase annusega 5 mg kilogrammi kohta, täheldati pankrease saarekeste adenoomide esinemissageduse märkimisväärset suurenemist, kuid sarnast toimet ei täheldatud emastel rottidel. Selle kliiniline olulisus ei ole teada.

Guanfatsiin ei olnud mitmesugustes testmudelites, muu hulgas Amesi testis ja in vitro kromosoomaberratsiooni testis genotoksiline.

Pärast ravi guanfatsiinga täheldati loomadel (rottidel, koertel) üldist toksilisust, mis hõlmas korrigeerimata QT-intervalli pikenemist (mõju südamele), atroofilist põrna ja valgete vereliblede vähenemist, maksakahjustusi, muu hulgas bilirubiini ja alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, soolestiku ärritust ja põletikku, kreatiniini ja vere uurea lämmastiku sisalduse

suurenemist (mõju neerudele), sarvkesta tuhmumist (mõju silmadele) üksnes rottidel ja hiirtel, alveolaarset makrofaagide infiltratsiooni ja pneumoniiti ning vähenenud spermatogeneesi. Kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud uuringus, kus emastele rottidele manustati annuseid, mis olid inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest kuni 22 korda suuremad (mg/m2 alusel).

Toime isaste fertiilsusele avaldus ööpäevase annusega 8 mg kilogrammi kohta ning madalaim testitud annus oli 10,8 korda suurem inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest 0,12 mg kilogrammi kohta (mg/m2 alusel). Sobivate toksikokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei ole võrdlus inimeste kliinilise ekspositsiooniga võimalik.

Emasloomal avalduva toksilisuse korral oli guanfatsiini embrüo/loote arengutoksilisus hiirtel ja rottidel (NOAEL 0,5 mg kilogrammi kohta ööpäevas) ning küülikutel (NOAEL 3,0 mg kilogrammi kohta ööpäevas). Sobivate toksikokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei ole võrdlus inimeste kliinilise ekspositsiooniga võimalik.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos 2208 Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer Laktoosmonohüdraat Povidoon Krospovidoon, tüüp A Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumlaurüülsulfaat Polüsorbaat 80 Fumaarhape Glütserooldibehenaat

3 mg ja 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide koostisse kuuluvad ka

Indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132) Kollane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister ribapakendid koosnevad kahest kihist, läbipaistvast termovormitavast jäigast kilest, mille polüklorotrifluoroetüleeniga lamineeritud polüvinüülkloriidist taustale on kinnitatud läbisurutav alumiiniumfoolium. Blisterpakendid on saadaval kartongkarpides.

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pakendi suurus: 7 või 28 tabletti. Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pakendi suurus: 7, 28 või 84 tabletti.

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pakendi suurus: 28 või 84 tabletti.

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Pakendi suurus: 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

EU/1/15/1040/001-002 Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

EU/1/15/1040/003-005

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

EU/1/15/1040/006-007

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

EU/1/15/1040/008-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTA- MISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vas- tutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hili- sem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid guanfatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 1 milligrammile guanfatsiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateabe saamiseks infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata tervelt. Mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1040/001 7 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/15/1040/002 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Intuniv 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

guanfatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid guanfatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 2 milligrammile guanfatsiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateabe saamiseks infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata tervelt. Mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1040/003 7 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/15/1040/004 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/15/1040/005 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Intuniv 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

guanfatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid guanfatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 3 milligrammile guanfatsiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateabe saamiseks infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata tervelt. Mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1040/006 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/15/1040/007 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Intuniv 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

guanfatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid guanfatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 4 milligrammile guanfatsiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vaadake lisateabe saamiseks infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata tervelt. Mitte närida, poolitada ega purustada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1040/008 28 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti EU/1/15/1040/009 84 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Intuniv 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

guanfatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU