RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on graveeritud „50” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ibandronic Acid Teva on näidustatud rinnavähi ja luumetastaasidega täiskasvanud patsientidele skeletikahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktikaks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ibandronic Acid Teva ravi tohib alustada ainult vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine Soovitatav annus on üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ööpäevas.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on ≥50 ja <80 ml/min ) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on ≥30 ja <50 ml/min) patsientidele on soovitatav manustada üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ülepäeviti (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidele on soovitatav annus üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord nädalas. Vt ülaltoodud annustamisjuhiseid. Eakad patsiendid (> 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ibandronic Acid Teva ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Ibandronic Acid Teva tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) enne päeva esimest sööki või jooki. Samuti tuleb enne Ibandronic Acid Teva tablettide võtmist vältida teiste ravimite ja toidulisandite (sh kaltsiumi) võtmist. Söömata tuleb olla veel vähemalt 30 minutit pärast tableti võtmist. Vett tohib juua kogu Ibandronic Acid Teva ravikuuri jooksul (vt lõik 4.5). Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

• Tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasitäie veega (180...240 ml), kusjuures patsient peab sirgelt seisma või istuma.

• Pärast Ibandronic Acid Teva võtmist ei tohi patsiendid 60 minuti jooksul pikali heita.

• Patsiendid ei tohi tablette närida, imeda ega purustada, kuna esineb võimalus haavandite tekkeks suu ja neelu piirkonda.

• Joogivesi on ainuke vedelik, mida tohib koos Ibandronic Acid Teva’ga võtta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hüpokaltseemia.
• Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia.
• Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid Enne ravi alustamist Ibandronic Acid Teva’ga peavad hüpokaltseemia ning teised luu ja mineraalide ainevahetuse häired olema efektiivselt ravitud. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. Kui igapäevase dieediga saadav kogus on ebapiisav, peab patsient saama juurde kaltsiumi ja/või D-vitamiini.

Seedetrakti ärritusnähud Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Ibandronic Acid Teva manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud seedetrakti haigused, gastriit, duodeniit või haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste nähtude ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Ibandronic Acid Teva võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turustamisjärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd

Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik. Lõualuu osteonekroos Ibandronic Acid Teva’t onkoloogilistel näidustustel saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on enne Ibandronic Acid Teva’ga ravi alustamist soovitatav teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

• luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;
• halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Ibandronic Acid Teva-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritis. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Ibandronic Acid Teva manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Ibandronic Acid Teva-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Välimise kuulmekäigu osteonekroos Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud. Reieluu atüüpilised murrud Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist (vt lõik 4.8).

Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Neerufunktsioon Kliinilistes uuringutes ei ole ibandroonhappe pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Ibandronic Acid Teva-ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Abiaine Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoimed toiduga Kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim ja toit, mõjutavad tõenäoliselt Ibandronic Acid Teva tablettide imendumist. Seetõttu tohib selliseid tooteid (sh söök) sisse võtta alles vähemalt 30 minuti möödumisel suukaudse ravimi võtmisest.

Kui ibandroonhappe tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75%. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja kõht peab jääma tühjaks vähemalt 30 minutiks pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

H2-antagonistid või teised mao pH taset tõstvad ravimid Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20% (mis jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse), seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tulemusena. Siiski ei ole vaja annust kohandada, kui Ibandronic Acid Teva’t manustatakse koos H2-antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate ravimitega.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Aminoglükosiidid Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitav ettevaatus, kuna mõlemad toimeained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalikule esinemisele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Ibandronic Acid Teva’t raseduse ajal kasutada.

Imetamine Pole teada, kas ibandroonhape eritub rinnapiima. Uuringud lakeerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist piimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandronic Acid Teva’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Ibandronic acid Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Ravi seostatakse kõige sagedamini seerumi kaltsiumisisalduse langusega normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia), millele järgneb düspepsia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on loetletud 2 kesksest III faasi uuringust (luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 286 patsienti said raviks 50 mg suukaudselt manustatud ibandroonhapet) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (>1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, millest on teatatud ibandroonhappe suukaudsel manustamisel

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Aneemia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus†, Astma häired bronhospasm†, ägenemine

Ainevahetus– ja Hüpo- toitumishäired kaltseemia Närvisüsteemi Paresteesia, häired düsgeuusia Silma Silmapõletik†* kahjustused Seedetrakti Ösofagiit, Verejooks, häired kõhuvalu, kaksteistsõrmik- Naha ja Nahasügelemine Stevensi-Johnsoni nahaaluse koe sündroom†, kahjustused multiformne Lihas–skeleti ja Atüüpilised Lõualuu Muude sidekoe reieluu osteonekroos†*, pikkade kahjustused subtrohhanteer- välimise luude kui Neerude ja Asoteemia kuseteede häired (ureemia) Üldised häired ja Asteenia Valu rinnus, manustamiskoha gripitaoline reaktsioonid haigus, halb Uuringud Parathormooni * Vaata lisainformatsiooni allpool † Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia Kaltsiumi vähenenud eritumisega neerude kaudu võib kaasneda fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemiliste väärtusteni. Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Atüüpilised subtrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste

subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist. Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibandronic Acid Teva üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon. Siiski võivad ravimi suukaudse üleannustamise tagajärjeks olla seedetrakti ülaosa häired nagu maoärritus, kõrvetised, ösofagiit, gastriit või haavand. Ibandronic Acid Teva sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi esile kutsuda oksendamist ning patsient peab jääma täielikku püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06

Ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide ravimrühma, millesse kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide kõrgel afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaadid toimivad osteoklastide aktiivsuse pärssimise teel, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel selge.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca-uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandroonhappe annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni. Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud rinnanäärmevähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi annusest sõltuvat inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi, mis väljendub luuresorptsiooni markerites ja annusest sõltuvat mõju luukahjustuste esinemissagedusele.

Luukahjustuste profülaktikat rinnanäärmevähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati kahes

randomiseeritud, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, mis kestsid 96 nädalat ja kus manustati ibandroonhappe 50 mg tablette. Rinnanäärmevähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (277 patsienti) või 50 mg ibandroonhapet saajate gruppi (287 patsienti). Uuringute tulemused on kokku võetud allpool. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus (SMPR skeletal morbidity period rate). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

• luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu;
• luumurdude kirurgiline ravi;
• lülisambamurrud;
• mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12-nädalase perioodi jooksul peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel 12-nädalase perioodi jooksul esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Nende uuringute ühendatud andmed näitasid, et 50 mg ibandroonhappe suukaudne manustamine vähendas märkimisväärselt enam SRE-de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna SMPR järgi (p=0,041). Ibandroonhappe manustamisel vähenes SRE tekke risk platseeboga võrreldes 38% (suhteline risk 0,62; p=0,003). Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsuse tulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnanäärmevähi haiged)

SMPR 1,15 0,99 p=0,041 (patsient-aasta kohta) SRE suhteline risk - 0,62 p=0,003

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Luuvalu skoori järgi saavutati 50 mg ibandroonhappe manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt vähesem valuvaigistite kasutamine platseebogrupiga võrreldes. Elukvaliteedi langus ja WHO toimetulekuvõime skoor olid ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksemad kui platseebo saajatel. Luuresorptsiooni markeri CTx (I tüüpi kollageenist vabanenud C-terminaalne telopeptiidid) kontsentratsioonid uriinis langesid ibandroonhappe grupis märkimisväärselt enam võrreldes platseebogrupiga. Selline CTx tasemete langus uriinis korreleerus märkimisväärselt esmase efektiivsuse tulemusnäitaja SMPR-ga (Kendall-tau-b (p<0,001)). Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnanäärmevähi haiged)

Luuvalu * 0,20 -0,10 p=0,001 Valuvaigistite 0,85 0,60 p=0,019 kasutamine *

Elukvaliteet * -26,8 -8,3 p=0,032

WHO toimetuleku 0,54 0,33 p=0,008

skoor * CTx uriinis ** 10,95 -77,32 p=0,001

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. ** Mediaanmuutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2) Ibandronic Acid Teva ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti. Maksimaalne täheldatud kontsentratsioon plasmas saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (mediaan 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Samaaegsel võtmisel koos toidu või joogiga (va vesi) imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrra võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Kui ravimit võetakse 30 minutit enne söögikorda, väheneb biosaadavus ligikaudu 30%. Olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist ei esine tingimusel, et ibandroonhapet võetakse 60 minutit enne toidukorda.

Kui ibandroonhappe tablette manustati 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75%. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (söömata vähemalt 6 tundi) ja söömata tuleb olla vähemalt 30 minutit pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2).

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on näiv terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Terapeutiliste kontsentratsioonide juures on valkudega seonduvus inimese plasmas ligikaudu 87% ja seega ei ole teiste ravimitega koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon Puuduvad tõendid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine Imendunud ibandroonhappe fraktsioon eritatakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50%), ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid näiv terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Ibandroonhappe üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus näiva üld- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eritumise sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetika on meestel ja naistel sarnased. Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasia ja europiidse rassi esindajate seas. Aafrika päritolu patsientide kohta on olemas vaid väga vähesed andmed.

Neerukahjustusega patsiendid Erineva raskusega neerukahjustuse korral on ibrandonaadi ekspositsioon seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerupuudulikkusega (CLcr ≤ 30 ml/min) patsientidel.olid suukaudselt 10 mg päevas ibandronaadi manustamisel 21 päeva jooksul plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (CLcr ≥ 80 ml/min). Ibandronaadi üldkliirens langes raske neerupuudulikkusega isikutel 44 ml/min-le, vastav väärtus normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli 129 ml/min. Kerge neerukahjustusega (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna see ei metaboliseeru, vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Peale selle, kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist vaba fraktsiooni kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Eakad (vt lõik 4.2) Multivariantses analüüsis ei leitud, et vanus oleks mistahes uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes väheneb neerufunktsioon, on see ainukeseks faktoriks, mida tuleb arvesse võtta (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1) Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab vähesele tähtsusele kliinilisel kasutamisel. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele identifitseeriti süsteemse toksilisuse esmaste sihtorganitena neerud. Mutageensus/kartsinogeensus: Võimalikku kartsinogeenset toimet ei täheldatud. Genotoksilisuse testid ei näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus: Ibandroonhappe intravenoossel ja suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest toksilist toimet lootele ega teratogeenseid toimeid. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samasugused nagu selles ravimiklassis (bisfosfonaadid) ootuspärane. Siia kuuluvad implantatsioonikohtade arvu vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalne tselluloos Povidoon K-30 Krospovidoon (tüüp A) Kolloidne ränidioksiid, veevaba Stearhape

Tableti kate: Opadry valge YS-1-7003 Titaandioksiid (E 171) Hüpromelloos Makrogool 400 Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Aclar/PVC-alumiinium blistrid kartongkarpides, milles on 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/642/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Aclar/PVC – Alumiinium

EU/1/10/642/002 84 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Aclar/PVC – Alumiinium

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on graveeritud „I150” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi raviks menopausijärgses eas naistele, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1). Tõendatud on riski vähenemine selgroolülide murru tekkeks, kuid reieluukaela murdude korral ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tablett tuleb eelistatult võtta iga kuu samal kuupäeval.

Ibandronic Acid Teva’t peab võtma hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) 1 tund enne päeva esimest sööki või jooki (va vesi, vt lõik 4.5) või teisi suukaudseid ravimeid ja toidulisandeid (sh kaltsium).

Patsiente tuleb juhendada, et juhul kui annus jäi võtmata ja järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg ei jää 7 eeloleva päeva hulka, peavad nad järgmisel hommikul võtma ühe Ibandronic Acid Teva 150 mg tableti. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgsel määratud kuupäeval. Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi. Patsiendid ei tohi sama nädala jooksul võtta kahte tabletti. Kui toiduga saadav kogus on ebapiisav, peab patsient saama täiendavalt kaltsiumi ja/või D-vitamiini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole tõestatud. Ravi jätkamise vajadust tuleb taashinnata perioodiliselt kaaludes võimalikke riske ja kasu individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilise kogemuse tõttu ei ole Ibandronic Acid Teva soovitatav patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge või keskmise neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on 30 ml/min või üle selle, ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (> 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Puudub Ibandronic Acid Teva asjakohane kasutus lastel vanuses kuni 18 aastat ning Ibandronic Acid Teva’t ei ole nendel patsientidel uuritud (vt lõik 5.1 ja lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudne.

• Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega (180...240 ml), kusjuures patsient peab sirgelt seisma või istuma. Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.
• Pärast Ibandronic Acid Teva võtmist ei tohi patsiendid 1 tunni jooksul pikali heita.
• Vesi on ainus vedelik, mida tohib koos Ibandronic Acid Teva’ga võtta.
• Patsiendid ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Hüpokaltseemia.
• Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia.
• Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpokaltseemia Enne ravi alustamist Ibandronic Acid Teva’ga tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini saamine.

Seedetrakti ärritus Suukaudselt manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Ibandronic Acid Teva manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud söögitoru haigused, gastriit, duodeniit või haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis mõningatel juhtudel on olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste nähtude ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Ibandronic Acid Teva võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turustamisjärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega. Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kui ka bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleks samaaegse manustamise korral rakendada ettevaatust.

Lõualuu osteonekroos Ibandronic Acid Teva’t osteoporoosi raviks saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne Ibandronic Acid Teva’ga ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

• luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;
• vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
• samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;
• halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Ibandronic Acid Teva-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritis. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Ibandronic Acid Teva manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Ibandronic Acid Teva-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik. Välimise kuulmekäigu osteonekroos Bisfosfonaatide kasutamisel, peamiselt pikaajalise raviga seoses on kirjeldatud välimise kuulmekäigu osteonekroosi. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalikud riskifaktorid on steroidide kasutamine ja kemoteraapia ja/või paiksed riskitegurid nagu infektsioon või trauma. Välimise kuulmekäigu osteonekroosi võimalusega tuleb arvestada bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel esinevad kõrvasümptomid, sealhulgas kroonilised kõrvapõletikud.

Reieluu atüüpilised murrud Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda

bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist (vt lõik 4.8). Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Kuna kliinilised kogemused on piiratud, ei ole Ibandronic Acid Teva soovitatav patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Abiaine Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoime toiduga Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi (sh piim) ja teisi multivalentseid katioone (nagu alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted häirivad tõenäoliselt Ibandronic Acid Teva imendumist, mis on kooskõlas ka loomkatsete tulemustega. Seetõttu ei tohiks patsiendid Ibandronic Acid Teva võtmisele eelnenud ööl süüa (vähemalt 6 tundi) ja kõht peab pärast Ibandronic Acid Teva võtmist jääma 1 tunniks tühjaks (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja osad multivalentseid katioone sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid Kaltsiumilisandid, antatsiidid ja mõned multivalentseid katioone (nagu alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad suukaudsed ravimpreparaadid häirivad tõenäoliselt Ibandronic Acid Teva imendumist. Seetõttu ei tohi vähemalt 6 tundi enne ja 1 tund pärast Ibandronic Acid Teva võtmist teisi ravimeid võtta. Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd Kuna atsetüülsalitsüülhape, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd) ja bisfosfonaadid põhjustavad seedetrakti ärritust, peab nende samaaegsel manustamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

H2-blokaatorid või prootonpumba inhibiitorid Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe üks kord kuus ja üks kord ööpäevas annustamisskeeme võrdlevas uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14% ja 18% histamiini (H2) retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid. Nende patsientide seas oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 150 mg üks kord kuus ja patsientidel, kes said ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20%, seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Kuna see suurenemine jääb siiski ibandroonhappe biosaadavuse

normaalse varieeruvuse piiridesse, ei peeta annuse kohandamist vajalikuks, kui Ibandronic Acid Teva’t manustatakse koos H2-antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate toimeainetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ibandronic Acid Teva on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistele ja rasestuda võivad naised ei tohi seda kasutada. Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud mõningat reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ibandronic Acid Teva’t ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine Pole teada, kas ibandroonhape eritub inimese rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist piimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandronic Acid Teva’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Ibandronic Acid Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige raskemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus, silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on liigesvalu ja gripitaolised sümptomid. Need sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist, on üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning tavaliselt taanduvad ravi jätkamisel ilma ravimeetmeid rakendamata (vt lõik „Gripitaoline haigus“).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu. 1251 patsiendil, kes osalesid 4 platseebokontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales pöördelises kolmeaastases luumurdude uuringus (MF 4411), uuriti suukaudse ravi ohutust, kui ibandroonhapet manustati 2,5 mg üks kord ööpäevas. Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli ibandroonhappe üldine ohutus sarnane manustatuna 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg ööpäevas. Üldine patsientide osakaal, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime150 mg ibandroonhappe manustamisel üks kord kuus, oli pärast esimest ja pärast teist raviaastat vastavalt 22,7% ja 25,0%. Enamikul juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (>1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid III faasi uuringutes BM 16549 ja MF 4411 postmenopausis naistel, kes said ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas, ning turustamisjärgse kogemuse käigus. Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Immuunsüsteem Astma Ülitundlikkusr Anafülaktiline i häired ägenemine eaktsioon reaktsioon/šok

Ainevahetus- ja Hüpo- toitumishäired kaltseemia† Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus häired Silma häired Silmapõletik* Seedetrakti Ösofagiit, Ösofagiit, Duodeniit häired* gastriit, kaasa arvatud gastroösofa söögitoru geaalne haavandid või reflukshaigu striktuurid ja s, düsfaagia, düspepsia, oksendamine, kõhulahtisus kõhupuhitus , kõhuvalu, iiveldus Naha ja Lööve Angioödeem, Stevensi-Johns nahaaluskoe näo turse, oni sündroom†, kahjustused urtikaaria multiformne Lihas-skeleti ja Liigesvalu, Seljavalu Atüüpilised Lõualuu Muude sidekoe lihasvalu, reieluu osteonekroos*† pikkade haigused lihas-skeleti subtrohhantee , välimise luude kui valu, rsed ja kuulmekäigu reieluu lihaskrambi diafüüsi osteonekroos atüüpilised d, lihas- murrud† (bisfosfonaatid murrud skeleti e klassiefekt)† jäikus Üldised häired Gripitaoline Väsimus ja haigus* manustamiskoha reaktsioonid * Vt lisainfot allpool † Tuvastatud turustamisjärgse kogemuse käigus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti kõrvaltoimed Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid ning ravile alluva düspepsia või refluksiga patsiendid. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete osas, kui kasutati raviskeemi 150 mg üks kord kuus või raviskeemi 2,5 mg ööpäevas.

Gripitaoline haigus Gripilaadne haigus hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni, või sümptomeid, nagu lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu. Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Atüüpilised subtrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibandronic Acid Teva üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon. Selle ravimklassi kohta olemasolevate teadmiste alusel võivad ravimi suukaudse üleannustamise tagajärjeks olla siiski seedetrakti ülaosa häired (nt maoärritus, düspepsia, ösofagiit, gastriit või haavand) või hüpokaltseemia. Ibandronic Acid Teva sidumiseks tuleb juua piima või manustada antatsiide ning kõiki kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi esile kutsuda oksendamist ning patsient peab jääma täielikku püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi, mis toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. See ei häiri osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagunemise kiirus langeb menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab

ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega. Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda suuremate annuste kasutamisel. Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika annusevaba intervalliga) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva manustamise (annusevaba intervall 9...10 nädalat) efektiivsus kinnitust kliinilises uuringus (MF4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loommudelites põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N-telopeptiidid (NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said 150 mg suukaudselt iga 28 päeva järel, kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba 24 tundi pärast manustamist (inhibeerimise mediaan 28%), maksimaalset inhibeerimist (mediaaniga 69%) täheldati 6 päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli maksimaalse inhibeerimise mediaan 6 päeva pärast annuse manustamist 74%, 28 päeva pärast neljandat annust oli inhibeerimise mediaan vähenenud 56%-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon.

Kliiniline efektiivsus Tuleks arvestada sõltumatute riskifaktoritega nagu madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike kehamassiindeks, et välja selgitada naised, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

150 mg ibandroonhapet üks kord kuus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT) Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD) läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et 150 mg ibandroonhappe manustamine üks kord kuus on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas. Seda demonstreeriti nii esimese aasta primaarses analüüsis kui teise aasta kinnitusanalüüsi tulemusnäitajaga (tabel 2). Tabel 2: Lülisamba nimmeosa, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmised muutused algväärtusest pärast esimest aastat (esmane analüüs) ja pärast kaheaastast ravi (protokollijärgses populatsioonis) uuringus BM 16549.

Keskmised Ibandroonhape Ibandroonhape Ibandroonhape Ibandroonhape relatiivsed muutused 2,5 mg ööpäevas 150 mg üks 2,5 mg ööpäevas 150 mg üks kord algväärtusest (%) (N=318) kord kuus (N=294) kuus [95% CI] (N=320) (N=291)

Lülisamba nimmeosa 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1] L2-L4 LMT Kogu puusaluu LMT 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5] Reieluukaela LMT 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6] Trohhanteri LMT 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsis, p=0,002, ja teise aasta analüüsis, p<0,001, 150 mg ibandroonhappe üks kord kuus eelis lülisamba LMT suurendamisel võrreldes 2,5 mg ibandroonhappega ööpäevas. Esimesel aastal (primaarne analüüs) oli 150 mg ibandroonhapet üks kord kuus saanud patsientidest 91,3%-l (p=0,005) selja nimmeosa LMT suurenenud üle või võrdseks algväärtusega (LMT responderid), võrreldes 84,0%-ga patsientidest, kes said ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas. Kahe aasta järel oli ravile reageerinuid 150 mg ibandroonhapet üks kord kuus saanute hulgas 93,5% (p=0,004) ja 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas saanute hulgas 86,4%.

Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle algväärtuse või sellega võrdseks 90%-l (p<0,001) patsientidest, kes said ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus, ja 76,7%-l patsientidest, kes said ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas. Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle algväärtuse või sellega võrdseks 93,4%-l (p<0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4%-l ibandroonhapet 2,5 mg päevas saanutest.

Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba nimmeosa kui kogu puusaluu LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinud 83,9% (p<0,001) patsientidest, kes said ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus ja 65,7% patsientidest, kes said ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas. Kahe aasta pärast vastas sellele kriteeriumile vastavalt 87,1% (p<0,001) 150 mg üks kord kuus saanute grupis ja 70,5% 2,5 mg ööpäevas saanute grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, st 3, 6, 12 ja 24 kuu möödudes. Pärast ühe aasta möödumist (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest -76% ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutel ja -67% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutel. Kahe aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus -68% ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutel ja 62% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutel.

Ühe aastamöödumisel identifitseeriti responderitena (defineerituna kui ≥50% langus algväärtusest) 83,5% (p=0,006) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 73,9% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutest. Kahe aasta pärast identifitseeriti responderitena vastavalt 78,7% (p=0,002) ja 65,6% patsientidest 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg ööpäevas raviharudes.

Kliinilise uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib arvata, et 150 mg ibandroonhapet üks kord kuus on luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas.

2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas Esialgses kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF

4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude

esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati uuritava raviskeemina ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg vahelduvat manustamist. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt 5 aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe lüli osas [L1...L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 TÜ D- vitamiini päevas. Efektiivsust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe manustamine 2,5 mg päevas vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Selle raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul. Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt – 49% võrra (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse kao vähenemine

võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI)

Suhtelise riski vähenemine 62% (40,9; 75,1) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2; 6,2) lülisambamurdude esinemissagedus Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise 49% (14,03; 69,49) riski vähenemine Kliiniliste lülisambamurdude 5,33% (3,73; 6,92) 2,75% (1,61; 3,89) esinemissagedus LMT – keskmine muutus võrreldes 1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,69% (-1,0; -0,4) 3,36% (3,0; 3,7) puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel

Ibandroonhappe ravitoime täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lülisambamurru riski vähenemine oli väga sarnane üldpopulatsioonis täheldatuga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI) patsientidel, kelle nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5

Suhtelise riski vähenemine 59% (34,5; 74,3) Uued morfomeetrilised lülisambamurrud Uute morfomeetriliste 12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41) lülisambamurdude esinemissagedus

Kliiniliste lülisambamurdude suhtelise 50% (9,49; 71,91) riski vähenemine Kliiniliste lülisambamurdude 6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24) esinemissagedus LMT – keskmine muutus võrreldes 1,13% (0,6; 1,7) 7,01% (6,5; 7,6) nimmepiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel LMT – keskmine muutus võrreldes -0,70% (-1,1; -0,2) 3,59 puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta möödumisel

Uuringus MF 4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks kõrge riskiga alagrupis (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.

Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3% ja algnäitajaga võrreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4% puusapiirkonnas ja 5,5% trohhanteri piirkonnas. Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele, kusjuures supressiooni maksimaalne tase saavutati 3...6 kuu jooksul. Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest 2,5 mg ibandroonhappega. Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse menopausijärgse osteoporoosiga. Menopausijärgses eas naistel kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgse luukoe biopsia histoloogilise analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele. Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2) Kuna ibandroonhapet ei ole uuritud lastel, siis pole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomkatsetes ja inimestel teostatud uuringutes.

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (mediaan 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (va vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse vähem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine.

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on näiv terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85...87 % toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega on võimalus ravimite vahelise koostoime tekkeks seoses seondumiskohalt tõrjumisega vähene. Biotransformatsioon Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine Imendunud ibandroonhappe fraktsioon eritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50% menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi sensitiivsusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg tõenäoliselt märksa pikem, sarnaselt teiste bisfosfonaatidega. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega vahemikus 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 %

kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus näiva kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse. Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika spetsiifilistes kliinilistes situatsioonides

Sugu Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetika on meestel ja naistel sarnased.

Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasialaste ja eurooplaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid väga vähesed andmed.

Neerukahjustusega patsiendid Ibandroonhappe renaalne kliirens erinevas astmes neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensist.

Kerge või keskmise neerukahjustusega (CLcr võrdne või suurem kui 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, nagu on demonstreeritud uuringus BM 16549, kus enamikul patsientidel oli kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Raske neerupuudulikkusega (CLcr vähem kui 30 ml/min) isikutele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel ja ibandroonhappe kogukliirens oli 44 ml/min. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja 50% võrra, kuid seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega ei halvenenud siiski ravimi talutavus. Piiratud kliinilise kogemuse tõttu ei ole ibandroonhape soovitatav raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused nendel patsientidel ei ole teada ja nendes situatsioonides ei ole ibandroonhappe kasutamine soovitatav.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel annust vaja kohandada. Eakad (vt lõik 4.2) Multivariantses analüüsis ei leitud, et vanus oleks mistahes uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes väheneb neerufunktsioon, on see ainukeseks faktoriks, mida arvesse võtta (vt lõik neerukahjustus).

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.1) Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertel täheldati toksilist toimet, nt neerukahjustuse nähte, vaid ekspositsioonides, mis ületasid tunduvalt maksimaalset ekspositsiooni inimesel, mis viitab vähesele tähtsusele kliinilisel kasutamisel.

Mutageensus/kartsinogeensus Kartsinogeenset toimet ei täheldatud. Genotoksilisuse testid ei näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus Ibandroonhappe suukaudsel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest toksilist toimet lootele ega teratogeenset toimet ning puudusid kõrvaltoimed F1 põlvkonna järglastele, kui ekstrapoleeritud ekspositsioon ületas vähemalt 35 korda ekspositsiooni inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed olid sarnased bisfosfonaatidele kui ravimiklassile omastele kõrvaltoimetele. Siia kuuluvad implantatsioonikohtade arvu vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalne tselluloos Povidoon K-30 Krospovidoon (tüüp A) Kolloidne ränidioksiid, veevaba Stearhape

Tableti kate: Opadry valge YS-1-7003: Titaandioksiid (E171) Hüpromelloos Makrogool 400 Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Aclar/PVC-alumiinium blistrid kartongkarpides, milles on 1 või 3 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/642/003 1 õhukese polümeerikattega tablett PVC/Aclar/PVC – Alumiinium EU/1/10/642/004 3 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/Aclar/PVC – Alumiinium

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 HU-4042 Debrecen Ungari

Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Holland

Teva Czech Industries s.r.o. Ostravska 29/305 747 70 Opava-Komarov Tšehhi Vabariik

Teva Operations Poland Sp.z o.o ul. Mogilska 80 31-546 Krakow Poola

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Ibandronic Acid Teva 50 mg: piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

Ibandronic Acid Teva 150 mg: retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid acidum ibandronicum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Tablette mitte imeda, närida ega purustada.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/642/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/642/002 84 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ibandronic Acid Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid acidum ibandronicum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid acidum ibandronicum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

1 õhukese polümeerikattega tablett 3 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Tablette mitte imeda, närida ega purustada. Üks kord kuus manustatav tablett. Märkida üles tableti võtmise kuupäev.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/642/003 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/10/642/004 3 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ibandronic Acid Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Teva 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid acidum ibandronicum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

3 õhukese polümeerikattega tabletti