RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iasibon 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained: Sisaldab 0.86 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valged ümarad kaksikkumerad tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iasibon on näidustatud luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktikaks rinnavähi ja luumetastaasidega täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Iasibon-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Suukaudne.

Annustamine Soovitatav annus on üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord päevas.

Patsientide erirühmad Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega patsiendid Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on ≥ 50 ja < 80 ml/min ) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on ≥ 30 ja < 50 ml/min) patsientidele soovitatakse manustada üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett ülepäeviti (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele on soovitatav annuse üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord nädalas. Vt eespoolt annustamisjuhiseid.

Eakad (> 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei Iasibon’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks.

Iasibon tablette võetakse hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) enne esimest söögi- ja joogikorda. Samuti tuleb enne Iasibon tablettide võtmist vältida teiste ravimite ja toidulisandite (sh kaltsium) võtmist. Sööma tohib hakata alles vähemalt 30 minuti möödumisel tableti võtmisest. Vett tohib juua kogu Iasibon-ravi ajal (vt lõik 4.5). Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

• Tabletid neelatakse alla koos terve klaasi veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma või sirgelt istuma.

• Pärast Iasibon`i võtmist ei tohi patsient 60 minuti jooksul pikali heita.

• Patsient ei tohi tablette närida, imeda ega purustada, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonda.

• Iasibon`i tohib võtta ainult veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibandroonhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hüpokaltseemia.
• Söögitoru haigused, mis aeglustavad söögitoru tühjenemist, nagu striktuur või akalaasia.
• Võimetus püsti seista või sirgelt istuda vähemalt 60 minutit.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid Enne Iasibon-ravi alustamist tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D-vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Seedetrakti ärritusnähud Suu kaudu manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik Iasibon’i manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, muud seedetrakti haigused, gastriit, duodeniit või haavandid). Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud raskekujulised ja vajanud hospitaliseerimist, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga. Raskekujuliste söögitoru kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2).

Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et nad lõpetaksid Iasibon’i võtmise ja pöörduksid arsti poole, kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on müügiloa saamise järgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandeid, millest mõned on olnud raskekujulised ja komplikatsioonidega. Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik

Lõualuu osteonekroos Ibandronaadi onkoloogilistel näidustustel saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on enne ibandronaadiga ravi alustamist soovitatav teostada hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid: − luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus; − vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine; − samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi; − halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Iasibon-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda Iasibon’i manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda Iasibon-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos Bifosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bifosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist. Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist (vt lõik 4.8).

Teiste pikkade luude atüüpilised murrud Pikaajalist ravi saavatel patsientidel on teatatud ka teiste pikkade luude, nagu küünarluu ja sääreluu, atüüpilistest murdudest. Nagu atüüpiliste reieluumurdude puhul, tekivad need murrud pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ja mõned patsiendid kogevad enne täielikku murdu prodromaalset valu. Küünarluumurru korral võib see olla seotud kõndimisabivahendite pikaajalise kasutamisega seotud korduva pingekoormusega (vt lõik 4.8).

Neerufunktsioon Kliinilistes uuringutes ei ole Iasibon´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Iasibon-ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis.

Harvaesinevad pärilikkusega seotud probleemid Iasibon tabletid sisaldavad laktoosi, mistõttu ei tohi neid manustada patsientidele, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoosi talumatust, täielikku laktaasipuudulikkust või glükoosi-galaktoosi imendumishäiret.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoimed toiduga Kaltsiumi ja teisi multivalentseid katioone (nagu alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted, sh piim ja toit, mõjutavad tõenäoliselt Iasibon tablettide imendumist. Seetõttu tohib selliseid tooteid (sh toit) sisse võtta alles vähemalt 30 minuti möödumisel suukaudse ravimi võtmisest.

Kui Iasibon tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu on soovitatav võtta tablette hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja kõht peab jääma tühjaks vähemalt 30 minutiks pärast annuse võtmist (vt lõik 4.2). Koostoimed teiste ravimitega Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

H -antagonistid või teised mao pH taset tõstvad ravimid. Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse tõusu ligikaudu 20 % (jääb ibandroonhappe biosaadavuse normaalse varieeruvuse piiridesse), seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Siiski ei ole vaja annuseid muuta, kui Iasibon´i manustatakse koos H -antagonistide või teiste mao pH väärtust tõstvate ravimitega. Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVAd Kuna atsetüülsalitsüülhapet, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVAd) ja bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, peab nende samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Aminoglükosiidid Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Iasibon´i kasutada raseduse ajal.

Imetamine Pole teada, kas ibandroonhape eritub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Iasibon’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Iasibon’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Ravi seostati kõige sagedamini seerumi kaltsiumisisalduse langusega normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia), millele järgnes düspepsia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on loetletud kahest kesksest III faasi uuringust (luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 286 patsienti said raviks 50 mg suukaudselt manustatud Iasibon’i) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, millest on teatatud ibandroonhappe suukaudsel manustamisel

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Aneemia lümfisüsteemi häired Immuun- Ülitundlikkus†, Astma süsteemi häired bronhospasm†, ägenemine Ainevahetus- ja Hüpo- toitumishäired kaltseemia ** Närvisüsteemi Paresteesia, häired düsgeusia Silma Silmapõletik†** kahjustused Seedetrakti Ösofagiit, Verejooks, häired kõhuvalu, kaksteistsõrmiks düspepsia, oole haavand, iiveldus gastriit, Naha ja Sügelus Stevensi-Johnson nahaaluskoe i sündroom†, kahjustused multiformne Lihas-skeleti ja Atüüpilised reieluu Lõualuu Muude pikkade sidekoe subtrohhanteersed osteonekroos†**, luude kui reieluu kahjustused ja diafüüsi murrud† väliskuulmekana atüüpilised Neerude ja Asoteemia kuseteede häired (ureemia) Üldised häired Asteenia Rindkerevalu, ja gripitaoline manustamiskoha haigus, halb reaktsioonid enesetunne, valu Uuringud Parathormooni ** Vt lisainformatsiooni allpool † Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia Kaltsiumi vähenenud eritumisega neerude kaudu võib kaasneda fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemiliste väärtusteni.

Lõualuu osteonekroos Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel. Atüüpilised su btrohanteerilised ja diafüseaalsed reieluumurrud Kuigi patofüsioloogia ei ole kindlalt teada, viitavad epidemioloogiliste uuringute tõendid atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete reieluumurdude riski suurenemisele menopausijärgse osteoporoosi pikaajalise bisfosfonaatravi korral, eriti pärast kolme kuni viie aasta pikkust kasutamist. Atüüpiliste subtrohanteeriliste ja diafüseaalsete pikkade luude murdude (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime) absoluutne risk on endiselt väga madal.

Silmapõletik Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtumeid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Iasibon´i üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. Ravimi suukaudne üleannustamine võib põhjustada seedetrakti ülaosa häireid, nagu näiteks düspepsia, kõrvetised, ösofagiit, gastriit või seedetrakti haavandid. Iasibon´i sidumiseks tuleks juua piima või manustada antatsiide. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaat, ATC-kood: M05BA06

Ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaatide toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes Ca-uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist. Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandroonhappe annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust,

vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi. Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud III faasi uuringus, mis kestsid 96 nädalat ja kus manustati ibandroonhappe 50 mg tablette. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (277 patsienti) või 50 mg ibandroonhappe saajate gruppi (287 patsienti). Uuringute tulemused on kokkuvõtlikult äratoodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

• luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu
• luumurdude kirurgiline ravi
• lülisambamurrud
• mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12-nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel 12-nädalases perioodis esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Nende uuringute ühendatud andmed näitasid, et ibandroonhappe 50 mg p.o. manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE-de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p = 0,041). Ιbandroonhappe 50 mg manustamisel vähenes SRE suhteline risk platseeboga võrreldes 38 % (suhteline risk 0,62; p = 0,003). Efektiivsuse tulemused on äratoodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

SMPR (patsiendi aasta kohta) 1,15 0,99 p = 0,041

SRE suhteline risk - 0,62 p = 0,003

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta Luuvalu skoori järgi saavutati ibandroonhappe 50 mg manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine kui võrrelda platseebogrupiga. Elukvaliteedi langus ja WHO toimetulekuvõime skoor olid ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Luuresorptsiooni markeri CTx (I tüüpi kollageenist vabanenud C- terminaalne telopeptiidid) kontsentratsioonid uriinis langesid ibandroonhappe grupis statistiliselt oluliselt enam võrreldes platseebogrupiga. Selline CTx tasemete langus uriinis korreleerus statistiliselt oluliselt primaarse efektiivsuse lõpukriteeriumi SMPR-ga (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Luuvalu * 0,20 -0,10 p = 0,001

Valuvaigistite kasutamine* 0,85 0,60 p = 0,019

Elukvaliteet * -26,8 -8,3 p = 0,032

WHO toimetulekuvõime* 0,54 0,33 p = 0,008

CTx uriinis** 10,95 -77,32 p = 0,001

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni. **Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2) Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole Iasibon’i ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5...2 tunni jooksul (keskmiselt 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6 %. Toidu või joogiga (v.a vesi) samaaegsel võtmisel ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90 % võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud isikute vastavate näitajatega. Kui ravimit võetakse 30 minutit pärast söögikorda, väheneb biosaadavus ligikaudu 30 %. Ravimi võtmisel 60 minutit enne toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist.

Kui Iasibon tablette võeti 2 tundi pärast tavalist toidukorda, vähenes biosaadavus ligikaudu 75 %. Seetõttu soovitatakse tablette võtta hommikul tühja kõhuga (söömata vähemalt 6 tundi) ja süüa tohib alles vähemalt 30 minuti möödumisel annuse võtmisest (vt lõik 4.2).

Jaotumine Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole koostoime teiste ravimitega seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50 %) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul väljaheitega.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt. Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P 450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P 450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid Erineva raskusega neerukahjustuse korral on ibrandoonhappe ekspositsioon seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega (CLcr ≤ 30 ml/min) patsientidele ibandroonhappe manustamisel suukaudselt annuses 10 mg päevas 21 päeva jooksul olid plasmakontsentratsioonid 2-3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel (CLcr ≥ 80 ml/min). Ibandroonhappe üldkliirens langes raske neerukahjustusega isikutel 44 ml/min-le, vastav väärtus normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli 129 ml/min. Kerge neerukahjustusega (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2) Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik neerukahjustus). Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1) Puuduvad andmed Iasibon´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus: Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandroonhappe intravenoossel ja suukaudsel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Povidoon Tselluloos, mikrokristalne Krospovidoon Eelželatineeritud maisitärklis Glütserooldibehenaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate: Laktoosmonohüdraat Makrogool 4 000 Hüpromellos (E 464) Titaandioksiid E 171

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iasibon 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval Polüamiid/Al/PVC blisterpakenditena mis sisaldavad 3, 6, 9, 28 või 84 tabletti ja on pakendatud pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str. Pallini 15351, Attiki Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/659/001 EU/1/10/659/002 EU/1/10/659/008 EU/1/10/659/009 EU/1/10/659/0010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21 jaanuar 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. september 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Õhukese polümeerikattega tablett

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str. Pallini 15351, Attiki Kreeka

Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes, Street block 5 69300 Sapes, Prefecture of Rodopi Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD.

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamine jäävad samasse ajavahemikku, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iasibon 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibandroonhape

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina)

3. ABIAINED

Tabletid sisaldavad laktoos. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 3 õhukese polümeerikattega tabletti 6 õhukese polümeerikattega tabletti 9 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Tablette mitte imeda, närida ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str. Pallini 15351, Attiki Kreeka

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/659/001 EU/1/10/659/002 EU/1/10/659/008 EU/1/10/659/009 EU/1/10/659/0010

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD JA TOOTEKOOD>

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Iasibon 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - 2D vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMBLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iasibon 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibandroonhape

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pharmathen S.A.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD JA TOOTEKOOD>

5. MUU

E T K N R L P