Imatinib sanoswiss 400mg - õhukese polümeerikattega tablett (400mg)

ATC Kood: L01XE01
Toimeaine: imatiniib
Tootja: UAB SanoSwiss

Artikli sisukord

IMATINIB SANOSWISS 400MG
õhukese polümeerikattega tablett (400mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Imatinib Sanoswiss 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Imatinib Sanoswiss 400 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Imatiniib

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Imatinib Sanoswiss ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Imatinib Sanoswiss’i võtmist
  3. Kuidas Imatinib Sanoswiss’i võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Imatinib Sanoswiss’i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Imatinib Sanoswiss ja milleks seda kasutatakse

Imatinib Sanoswiss on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides ebanormaalsete rakkude kasvu allpool loetletud haiguste korral. Need haigused on teatud tüüpi vähkkasvajad.

Imatinib Sanoswiss’i kasutatakse täiskasvanute ja laste raviks järgmiste haiguste korral:

  • Krooniline müeloidne leukeemia (KML). Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Vere valgelibled aitavad organismil tavaliselt võidelda infektsioonidega. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud ebanormaalsete vere valgeliblede (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.

Imatinib Sanoswiss’i kasutatakse täiskasvanutel kroonilise müeloidse leukeemia hilisstaadiumi raviks, mida nimetatakse blastseks kriisiks. Lastel ja noorukitel võib seda ravimit kasutada aga haiguse kõigi staadiumite raviks.

  • Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastne leukeemia (Phpositiivne ALL).

Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Vere valgelibled aitavad organismil tavaliselt võidelda infektsioonidega. Äge lümfoblastne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud ebanormaalsete vere valgeliblede (nimetatakse lümfoblastideks) kasv väljub kontrolli alt. Imatinib Sanoswiss pärsib nende rakkude kasvu.

Imatinib Sanoswiss’i kasutatakse täiskasvanutel ka:

  • Müelodüsplastiliste/müeloproliferatiivsete haiguste (MDS/MPD) raviks. Need on verehaigused, mille puhul mõnede vererakkude kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib Imatinib Sanoswiss nende rakkude kasvu.
  • Hüpereosinofiilse sündroomi (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemia (KEL) raviks.

Need on verehaigused, mille puhul teatud vererakkude (neid nimetatakse eosinofiilideks) kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib Imatinib Sanoswiss nende rakkude kasvu.

  • Gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) ravis. GIST on mao ja soolte vähk. See tekib nende elundite toetavate kudede rakkude kontrollimatu kasvu tagajärjel.
  • Protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) ravis. PDFS on nahaaluskoe vähk, mille puhul mõnede rakkude kasv väljub kontrolli alt. Imatinib Sanoswiss pärsib nende rakkude kasvu.

Antud infolehe ülejäänud osas kasutame nendest haigustest rääkides lühendeid.

Kui teil on küsimusi, kuidas Imatinib Sanoswiss toimib või miks see ravim on teile määratud, pöörduge oma arsti poole.

Mida on vaja teada enne Imatinib Sanoswiss’i võtmist

Imatinib Sanoswiss’i määrab teile ainult arst, kellel on kogemused verevähi või soliidtuumorite raviks ettenähtud ravimite kasutamisega.

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul, kui need erinevad käesolevas infolehes toodud üldinformatsioonist.

Ärge võtke Imatinib Sanoswiss’i:

  • KUI OLETE imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline.

Kui see kehtib teie kohta, teavitage oma arsti enne kui hakkate võtma Imatinib Sanoswiss’i.

Kui te arvate, et võite olla allergiline, kuid ei tea seda kindlalt, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Imatinib Sanoswiss’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

  • kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega.
  • kui te võtate ravimit levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.
  • kui teil on kunagi olnud või on praegu Bhepatiidi infektsioon. See on oluline seetõttu, et Imatinib Sanoswiss võib põhjustada Bhepatiidi taasteket ja see võib mõnedel juhtudel lõppeda surmaga. Enne ravi alustamist kontrollivad arstid patsiente väga hoolikalt selle infektsiooni sümptomite osas.

Kui mõni neist kehtib teie kohta, teavitage oma arsti enne kui hakkate võtma Imatinib Sanoswiss’i.

Teatage oma arstile otsekohe, kui te ravi jooksul Imatinib Sanoswiss’iga võtate kehakaalus väga kiiresti juurde. Imatinib Sanoswiss võib põhjustada vee peetumist organismis (raske vedelikupeetus).

Imatinib Sanoswiss’i võtmise ajal kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib. Teile tehakse regulaarselt ka vereanalüüse ja kontrollitakse kehakaalu.

Lapsed ja noorukid

Imatinib Sanoswiss’i kasutatakse ka KML raviks lastel. Puudub kogemus alla 2-aastaste KML diagnoosiga lastega. Kasutamise kogemused lastel Ph-positiivse ALL korral on piiratud ning MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral väga piiratud.

Mõnedel Imatinib Sanoswiss’i võtvatel lastel ja noorukitel võib kasvamine olla normaalsest aeglasem. Arst jälgib pikkuskasvu korrapärastel arstikülastustel.

Muud ravimid ja Imatinib Sanoswiss

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (nt paratsetamool), sh ravimtaimi (nt naistepuna ürt). Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Imatinib Sanoswiss’i efektiivsust. Imatiniibi toime võib kas nõrgeneda või tugevneda, samuti suurendada kõrvaltoimete

esinemissagedust või muuta imatiniibi toime vähem efektiivseks. Imatinib Sanoswiss võib mõjutada ka teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate trombide ennetuseks mõeldud ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

  • Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
  • Imatinib Sanoswiss ei ole soovitatav raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik, kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile Imatinib Sanoswiss’i võtmisega seotud võimalikest riskidest raseduse ajal.
  • Rasestumisvõimelistel naistel on soovitav kasutada ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
  • Imatinib Sanoswissravi ajal ei tohi last rinnaga toita.
  • Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Imatinib Sanoswiss’i võtmise ajal, on soovitav pidada nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Te võite ravimi kasutamise ajal tunda pearinglust või uimasust, teie nägemine võib hägustuda. Kui see juhtub teiega, ärge juhtige autot ega käsitlege mingeid tööriistu ega masinaid, kuni tunnete ennast jälle hästi.

Kuidas Imatinib Sanoswiss’i võtta

Arst on teile määranud Imatinib Sanoswiss’i, kuna teil on tõsine haigus. Imatinib Sanoswiss aitab teil selle haigusega võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge lõpetage Imatinib Sanoswiss’i võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta nii, nagu arst määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju Imatinib Sanoswiss’i võtta

Kasutamine täiskasvanutel

Arst ütleb teile täpselt, mitu Imatinib Sanoswiss’i tabletti võtta.

  • Kui teil ravitakse blastses kriisis kroonilist müeloidset leukeemiat:

Tavaline annus ravi alguses on 600 mg:

  • 600 mg, mis võetakse kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.
  • 600 mg, mis võetakse ühe 400 mg tableti ja kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.
  • Kui teil ravitakse GIST’i:

Annus ravi alguses on 400 mg, mis saadakse nelja 100 mg tableti võtmisel üks kord ööpäevas. Annus ravi alguses on 400 mg, mis saadakse ühe 400 mg tableti võtmisel üks kord ööpäevas.

KML’i ja GIST’i korral võib arst teile määrata suurema või väiksema annuse, sõltuvalt sellest, milline on teie ravivastus.

Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg (8 tabletti), peaksite võtma neli 100 mg tabletti hommikul ja neli 100 mg tabletti õhtul.

Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg (2 tabletti), peaksite võtma ühe 400 mg tableti hommikul ja teise 400 mg tableti õhtul.

  • Kui teil ravitakse Phpositiivset ALL’i:

Algannus on 600 mg, mis võetakse sisse kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Algannus on 600 mg, mis võetakse sisse ühe 400 mg tableti ja kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse MDS/MPD:

Algannus on 400 mg, mis võetakse sisse nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas. Algannus on 400 mg, mis võetakse sisse ühe 400 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse HES/KEL’i:

Algannus on 100 mg, mis võetakse ühe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas. Sõltuvalt ravivastusest võib arst otsustada suurendada annust kuni 400 mg-ni, mis võetakse sisse nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Algannus on 100 mg, mis võetakse ühe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas. Sõltuvalt ravivastusest võib arst otsustada suurendada annust kuni 400 mg-ni, mis võetakse sisse ühe 400 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse PDFS’i:

Annus on 800 mg ööpäevas (8 tabletti), mis võetakse sisse nelja 100 mg tabletina hommikul ja nelja 100 mg tabletina õhtul.

Annus on 800 mg ööpäevas (2 tabletti), mis võetakse sisse ühe 400 mg tabletina hommikul ja teise 400 mg tabletina õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Arst ütleb teile, mitu Imatinib Sanoswiss’i tabletti lapsele anda. Imatinib Sanoswiss’i annus sõltub teie lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Lastel ei tohi ööpäevane annus ületada 800 mg. Ravimit võib anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).

Millal ja kuidas Imatinib Sanoswiss’i võtta

  • Võtke Imatinib Sanoswiss’i söögi ajal. See aitab ära hoida maoprobleemide tekkimist Imatinib Sanoswiss’i võtmise ajal.
  • Neelake tabletid alla tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei saa tablette neelata, võite need lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas:

Võtke ligikaudu 50 ml vedelikku iga 100 mg tableti kohta.

Võtke ligikaudu 200 ml vedelikku iga 400 mg tableti kohta.

Segage lusikaga, kuni tabletid on täielikult lahustunud.

Jooge kogu klaasis olev jook ära otsekohe pärast tableti lahustumist. Klaasi sisepinnale võib jääda jälgi lahustunud ravimist.

Kui kaua Imatinib Sanoswiss’i võtta

Jätkake Imatinib Sanoswiss’i võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui te võtate Imatinib Sanoswiss’i rohkem kui ette nähtud

Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke koheselt ühendust arstiga. Te võite vajada arstiabi. Võtke ravimi pakend endaga kaasa.

Kui te unustate Imatinib Sanoswiss’i võtta

  • Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui juba on peaaegu aeg võtta järgmine annus, jätke ununenud annus võtmata.
  • Seejärel jätkake ravimi võtmist tavapärase ajakava alusel.
  • Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest:

Väga sageli (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) või sageli (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) esinevad kõrvaltoimed:

  • Kiire kehakaalu tõus. Imatinib Sanoswiss võib põhjustada vee kogunemist organismis (raskekujuline vedelikupeetus).
  • Infektsiooni nähud, nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. Imatiniib võib vähendada valgete vereliblede arvu, mistõttu te võite kergemini haigestuda infektsioonhaigustesse.
  • Ootamatu verejooks või verevalumite teke (kuigi te ei ole ennast vigastanud).

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) või harva (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) esinevad kõrvaltoimed:

  • Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südamehäirete tunnused).
  • Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsuhäirete tunnused).
  • Joobnud tunne, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).
  • Iiveldus koos isutusega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmad (maksahäirete tunnused).
  • Nahalööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmades, nahal või suus, naha irdumine, palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne, mädavilliline lööve (nahaprobleemide tunnused).
  • Tugev kõhuvalu, okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti häirete tunnused).
  • Oluliselt vähenenud uriinieritus, janutunne (neeruhäirete tunnused).
  • Iiveldus koos oksendamise ja kõhulahtisusega, kõhuvalu või palavik (soolestiku häirete tunnused).
  • Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete, nagu kolju/aju verejooksu või turse, tunnused).
  • Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingeldamine ning tumeda uriini esinemine (punaste vereliblede madala taseme tunnused).
  • Valu silmades või nägemise halvenemine, silmasisene veritsus.
  • Valu puusades või raskused käimisel.
  • Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tundemärgid).
  • Äkki tekkiv naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida nimetatakse tselluliidiks).
  • Kuulmishäired.
  • Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste tunnused).
  • Verevalumid.
  • Kõhuvalu koos iiveldusega.
  • Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või –nõrkus (lihaskahjustuste tunnused).
  • Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega tupest, ja pearinglus või minestamistundega madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka probleemide tunnused).
  • Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja fosfori sisaldus ja madal kaltsiumi sisaldus veres).

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

  • Ulatusliku raskekujulise nahalööbe, iivelduse, palaviku ja teatud vere valgeliblede kõrge sisalduse kombinatsioon või naha või silmade kollakaks värvumine (kollatõve nähud) koos õhupuudusega, valu/ebamugavustunne rinnus, uriini hulga oluline vähenemine ning janutunne jne (raviga seotud allergilise reaktsiooni nähud).
  • Krooniline neerupuudulikkus.
  • Bhepatiidi infektsiooni taasteke (reaktiveerumine), kui te olete kunagi varem Bhepatiiti (maksanakkus) põdenud.

Kui teil tekib midagi loetletutest, teavitage otsekohe oma arsti.

Teised võimalikud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

Peavalu või väsimustunne • Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired • Nahalööve • Lihaskrambid või valu liigestes, lihastes või luudes • Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber • Kehakaalu tõus

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired • Pearinglus või nõrkustunne • Unehäired (unetus) • Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune nägemine • Ninaverejooks • Kõhuvalu või kõhu turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus • Sügelemine • Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine • Käte või jalgade tuimus • Haavandid suus • Liigesevalu koos tursega • Suukuivus, naha kuivus või silmade kuivus • Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine • Nahaõhetus, külmavärinad või öine higistamine. Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): Peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav valu • Kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Imatinib Sanoswiss’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:“. Kaks esimest numbrit tähistavad kuud ja kaks viimast numbrit tähistavad aastat. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Imatinib Sanoswiss sisaldab

  • Toimeaine on imatiniib.

Üks 100 mg tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina). Üks 400 mg tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

  • Teised koostisosad on:

Tableti sisu: kolloidne veevaba ränidioksiid, mikrokristalliline tselluloos (E460), krospovidoon, hüpromelloos (E464) ja magneesiumstearaat (E572).

Tableti kate: polüvinüülalkohol (E1203), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172) ja titaandioksiid (E171).

Kuidas Imatinib Sanoswiss välja näeb ja pakendi sisu

Imatinib Sanoswiss 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruunid, ümmargused (9 mm), kaksikkumerad, tableti ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „I9AB 100“. Imatinib Sanoswiss 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruunid, piklikud (10 x 18 mm), kaksikkumerad, tableti ühel küljel on pimetrükk „I9AB 400“.

Imatinib 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakendites, milles on 20, 30, 60, 90, 100, 120 või 180 tabletti; üksikannuselised blistrid haiglatele: 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1, 120 x 1 või 180 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Imatinib 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval blisterpakendites, milles on 10, 20, 30, 60 või 90 tabletti; üksikannuselised blistrid haiglatele: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja:

UAB „SanoSwiss“

Aukštaičių g. 26 A

Kaunas, LT-44157

Leedu Vabariik

Tootjad:

Synthon Hispania S.L. Castelló 1 Polígono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Hispaania

Synthon BV

Microweg 22

6545CM Nijmegen

Holland

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2018.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Sanoswiss 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Imatinib Sanoswiss 400 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

100 mg tablett: pruunid, ümmargused (9 mm), kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „I9AB 100“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

400 mg tablett: pruunid, piklikud (10 x 18 mm), kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „I9AB 400“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

  • laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCRABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.
  • kroonilises faasis Ph+ KML laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.
  • Ph+ KML täiskasvanute raviks, kui haigus on blastses kriisis.
  • koos kemoteraapiaga täiskasvanute ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL).
  • monoteraapiana täiskasvanutel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL.
  • täiskasvanute raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).
  • täiskasvanute raviks, kellel on kaugelearenenud hüpereosinofiilne sündroom (HES) ja/või krooniline eosinofiilne leukeemia (KEL), FIP1L1PDGFRalfa geeni muutustega.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud:

  • täiskasvanud patsientidel Kitpositiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.
  • adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekkeriskiga patsiendid ei tohi adjuvantravi saada.
  • täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud PDFS raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel ning retsidiivivabal elulemusel GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja maliigsete sarkoomidega patsientide ravis.

Annustele 400 mg ja suuremad (vt annustamissoovitused allpool) on saadaval 400 mg tablett (ei ole poolitatav).

Teiste annuste suuruste jaoks kui 400 mg või 800 mg (vt annustamissoovitused allpool), on saadaval 100 mg tablett.

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega, vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse tekkeriski. Annused 400 mg või 600 mg võib manustada üks kord ööpäevas, annus 800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena, hommikul ja õhtul. Kui patsient ei ole võimeline tabletti neelama, võib tableti lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Vajalik hulk tablette lahustatakse sobivas koguses vedelikus (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti jaoks) ning segatakse lusikaga. Tekkinud suspensioon tuleb manustada koheselt pärast tableti (tablettide) täielikku lagunemist.

Annustamine blastses kriisis täiskasvanutele KML korral

Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või varem saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine lastele KML korral

  1. Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –üks hommikul ja üks õhtul. Praegusel ajal põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.
  2. Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg) võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine täiskasvanutele Ph+ ALL korral

Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on Imatinib Sanoswiss annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks värskelt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Imatinib Sanoswiss-ravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem Imatinib Sanoswiss’i manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia Imatinib Sanoswiss’iga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine lastele Ph+ ALL korral

  1. Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus MDS/MPD täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestvus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi Imatinib Sanoswiss’iga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

HES/KEL puhul on Imatinib Sanoswiss’i soovitatav ööpäevane annus täiskasvanud patsientidel 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST täiskasvanud patsientidel on Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus madalama annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus. GIST patsientide kliinilistes uuringutes jätkati Imatinib Sanoswiss’i ravi kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 7 kuud (7 päeva kuni

13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Optimaalne ravi kestvus ei ole teada. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises uuringus oli ravi kestvus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine PDFS korral

Imatinib Sanoswiss’i soovitatav annus PDFS täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

  1. Bilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULN tuleb imatiniibravi peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULN ja transaminaaside aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULN. Ravi imatiniibiga võib seejärel jätkata vähendatud ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 600-lt 400 mg-le või 800 mg-lt 600 mg- le ja lastel 340 mg/m2 ööpäevas annusele 260 mg/m2 ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL

Neutrofiilide absoluutarv

1.

Katkestada imatiniib ravi kuni neutrofiilide

(algannus 100 mg)

< 1,0 x 10/l ja/või

 

absoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

 

trombotsüüte < 50 x 10/l

 

≥ 75 x 10/l.

 

 

2.

Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st

 

 

 

annusega enne kõrvaltoimet).

Kroonilises faasis

Neutrofiilide absoluutarv

1.

Katkestada imatiniibi ravi kuni neutrofiilide

MDS/MPD ja

< 1,0 x 10/l ja/või

 

absoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

GIST (algannus

trombotsüüte < 50 x 10/l

 

≥ 75 x 10/l.

400 mg)

 

2.

Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st

HES/KEL (annus

 

 

annusega enne rasket kõrvaltoimet).

400 mg)

 

3.

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb

 

 

 

< 1,0 x 10/l ja/või trombotsüüte < 50 x 10/l,

 

 

 

korrata punkti 1 soovitust ja jätkata imatiniibi

 

 

 

ravi vähendatud annusega 300 mg.

KML krooniline

Neutrofiilide absoluutarv

1.

Katkestada imatiniib-ravi, kuni neutrofiilide

faas lastel

< 1,0 x 10/l

 

absoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

(annus 340 mg/m)

ja/või

 

≥ 75 x 10/l.

 

trombotsüüte < 50 x 10/l

2.

Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st

 

 

 

annusega, mida kasutati enne rasket

 

 

 

kõrvaltoimet).

 

 

3.

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb

 

 

 

< 1,0 x 10/l ja/või trombotsüüte < 50 x 10/l,

 

 

 

korrata punkti 1 soovitust ja jätkata

 

 

 

imatiniibravi vähendatud annusega 260 mg/m.

KML blastne kriis

a Neutrofiilide absoluutarv

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

ning Ph+ ALL

< 0,5 x 10/l

 

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

(algannus 600 mg)

ja/või

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

 

trombotsüüte < 10 x 10/l

 

vähendada imatiniibi annust kuni annuseni

 

 

 

400 mg.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

 

annust veel kuni annuseni 300 mg.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada

 

 

 

imatiniibravi, kuni neutrofiilide absoluutarv on

 

 

 

≥ 1x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l, seejärel

 

 

 

 

 

 

taasalustada ravi annusega 300 mg.

Lastel KML

a Neutrofiilide absoluutarv

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

aktseleratsioonifaas

< 0,5 x 10/l

 

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

ja blastne kriis

ja/või

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

(algannus

trombotsüüte < 10 x 10/l

 

vähendada imatiniibi annust kuni annuseni

340 mg/m)

 

 

260 mg/m.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

 

annust veel kuni annuseni 200 mg/m.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada

 

 

 

imatiniibravi, kuni neutrofiilide absoluutarv on

 

 

 

≥ 1x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l, seejärel

 

 

 

taasalustada ravi annusega 200 mg/m.

PDFS (annuses

Neutrofiilide absoluutarv

1.

Katkestada imatiniibi ravi kuni neutrofiilide

800 mg)

< 1,0 x 10/l

 

absoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

 

ja/või

 

≥ 75 x 10/l.

 

trombotsüüte < 50 x 10/l

2.

Jätkata ravi imatiniibi annusega 600 mg.

 

 

3.

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb

 

 

 

< 1,0 x 10/l ja/või trombotsüüte on

 

 

 

< 50 x 10/l, korrata punkti 1 soovitust ja

 

 

 

jätkata imatiniibi ravi vähendatud annusega

 

 

 

400 mg.

a pärast vähemalt ühekuulist ravi

 

 

Patsientide erirühmad

Kasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel KML diagnoosiga lastel ja alla 1-aastastel Ph+ALL lastel puudub (vt lõik 5.1). Väga vähene on kogemus lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL korral kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on kokku võetud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise või raske häirega patsientidele tuleb anda väikseim soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäire klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire

Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad

Kerge

Üldbilirubiin: = 1,5 ULN

 

AST: > ULN (võib olla normaalne või < ULN, kui üldbilirubiin on > ULN)

Keskmine

Üldbilirubiin: > 1,5…3,0 ULN

 

AST: kõik väärtused

Raske

Üldbilirubiin: > 3…10 ULN

 

AST: kõik väärtused

ULN = normi ülemine piir

AST = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad: Eakatel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta eraldi läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid olulisi erinevusi kliinilistes uuringutes,

milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid korrigeerida.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitoritega, asooli tüüpi seenevastaste ainetega, teatud makroliididega (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariini derivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad imatiniibravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni häirega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et seedetrakti stroomakasvajaga (GIST, gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasa arvatud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutavast esmakordselt diagnoositud KML patsiendist on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu soovitatakse tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Südamelihase haaratusega hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel on imatiniibravi alustamisel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi

ajutist ärajätmist. Kuna imatiniibi kasutamisel on aeg-ajalt esinenud südamehäireid, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja protseduure.

Lisaks sellele on KML, ALL ja teiste haigustega patsientidel turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarse ektaasiast (gastric antral vascular ectasia, GAVE), mis võib harva põhjustada seedetrakti verejooksu (vt lõik 4.8). Vajadusel tuleb kaaluda imatiniib-ravi lõpetamist.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniibravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktiveerumine

B-hepatiidi viiruse kroonilistel kandjatel on täheldatud B-hepatiidi reaktiveerumist pärast BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist. Mõnedel juhtudel on see lõppenud ägeda maksapuudulikkuse või fulminantse hepatiidiga, mis on viinud maksasiirdamise vajaduseni või lõppenud surmaga.

Enne ravi alustamist Imatinib Sanoswissi’iga tuleb patsiente testida HBV infektsiooni suhtes. Enne ravi alustamist positiivse B-hepatiidi seroloogiaga patsientidel (sh aktiivse haigusega patsiendid) ning patsientidel, kelle test on HBV infektsiooni suhtes postiivne ravi ajal, tuleb konsulteerida maksahaiguste ja B-hepatiidi ravis kogenud spetsialistidega. HBV kandjaid, kes vajavad ravi Imatinib Sanoswissi’iga, tuleb kogu ravi ajal ja mitu kuud pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi imatiniibiga KML patsientidel on seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haigusega ja nad esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Pikaajalisel imatiniibravil võib olla seos neerufunktsiooni kliiniliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb enne imatiniibravi alustamist hinnata neerufunktsiooni ning seejärel ravi ajal hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esinevad neerufunktsiooni häire riskifaktorid. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häiret, tuleb seisundit käsitleda ja ravi määrata vastavalt standardsetele ravijuhistele.

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid, nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi seenevastased ained, kaasa arvatud ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER’d. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib muuta

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (nt triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb antikoagulantravi vajadusega patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariin, asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16…1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohandamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik, kui CYP2D6 substraatidel on samasugune terapeutiline laius kui metoproloolil. Metoproloolravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud. Imatiniibi ja paratsetamooli kõrgemaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatus. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks siiski selge.

On olemas kliiniline kogemus imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamisega Philadelphia kromosoomiga ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) patsientidel (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon jt, võivad tugevneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele peab soovitama ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi jaotumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust ööpäevas, on kogu ekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibravi ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid, nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel, kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla tõsised ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja nahalööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga. Tuleb arvestada, et ohutusalane andmebaas kasutamisest Ph+ALL lastel on piiratud, samas senimaani raporteeritud kõrvaltoimed on sama tüüpi nagu täiskasvanute omad. Ph+ALL laste ohutusandmebaas on väga piiratud, kuid uusi ohusignaale senimaani ei ole tuvastatud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid, nagu pleuraefusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos pindmiste tursetega või ilma, võib üheskoos kirjeldada kui „vedelikupeetust“. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla tõsised või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud spetsiifilisi ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuhul, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel registreerimisuuringutel.

Tabel 1 Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia, sinusiit,

 

tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede

 

infektsioon, gastroenteriit, sepsis

Harv:

Seeninfektsioon

Teadmata

B-hepatiidi reaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv:

Tuumorilahustussündroom

Teadmata

Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos*

Immuunsüsteemi häired

 

Teadmata:

Anafülaktiline šokk*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Sage:

Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi supressioon, eosinofiilia,

 

lümfadenopaatia

Harv:

Hemolüütiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:

Anoreksia

Aeg-ajalt:

Hüpokaleemia, söögiisu suurenemine, hüpofosfateemia, söögiisu

 

vähenemine, dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,

 

hüperglükeemia, hüponatreemia

Harv:

Hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Unetus

Aeg-ajalt:

Depressioon, libiido langus, ärevus

Harv:

Segasusseisund

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

Peavalu

Sage:

Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia

Aeg-ajalt:

Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu

 

halvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks

Harv:

Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit

Teadmata

Ajuturse*

Silma kahjustused

 

Sage:

Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,

 

konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine

Aeg-ajalt:

Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina

 

verejooks, blefariit, makula turse

Harv:

Katarakt, glaukoom, papilli ödeem

Teadmata

Klaaskeha hemorraagia*

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:

Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse

Harv:

Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt,

 

stenokardia, perikardi efusioon

Teadmata

Perikardiit*, südame tamponaad*

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Nahaõhetus, hemorraagia

Aeg-ajalt:

Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, jäsemete

 

külmetamine, hüpotensioon, Raynaud’ sündroom

Teadmata

Tromboos/emboolia*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Düspnoe, epistaksis, köha

Aeg-ajalt:

Pleura efusioon, valu neelu ja kõri piirkonnas, farüngiit

Harv:

Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon,

 

pulmonaalverejooks

Teadmata

Äge respiratoorne puudulikkus*, interstitsiaalne kopsuhaigus*

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu

Sage:

Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

 

kõhukinnisus, suukuivus, gastriit

Aeg-ajalt:

Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks,

 

röhitsused, veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit,

 

düsfaagia, pankreatiit

Harv:

Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus

Teadmata

Iileus/soolesulgus*, sooleperforatsioon*, divertikuliit*, mao antrumi

 

 

piirkonna vaskulaarne ektaasia (GAVE)*

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

 

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt:

 

Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus

Harv:

 

Maksapuudulikkus, maksanekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

 

Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve

Sage:

 

Kihelus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,

 

 

fotosensibilisatsioon

Aeg-ajalt:

 

Pustuloosne lööve, verevalumid, suurenenud higistamine, urtikaaria,

 

 

ekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha

 

 

hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine,

 

 

follikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon,

 

 

bulloossed kahjustused

Harv:

 

Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte

 

 

värvuse muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,

 

 

leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge

 

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)

Teadmata

 

Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne keratoos*,

 

 

lame lihhen*, toksiline epidermaalne nekrolüüs*, ravimlööve koos

 

 

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

 

Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesevalu,

 

 

luuvalu

Sage:

 

Liigeste tursed

Aeg-ajalt:

 

Liigeste ja lihaste jäikus

Harv:

 

Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia

Teadmata

 

Avaskulaarne luunekroos/puusaluu nekroos*, kasvupeetus lastel*

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

 

Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,

 

 

urineerimissageduse suurenemine

Teadmata

 

Krooniline neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

 

Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne

 

 

menstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus,

 

 

rindade suurenemine, skrootumi turse

Harv:

 

Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

 

Vedelikupeetus ja tursed, väsimus

Sage:

 

Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

Aeg-ajalt:

 

Valu rindkeres, halb enesetunne

Uuringud

 

Väga sage:

 

Kehakaalu tõus

Sage:

 

Kehakaalu langus

Aeg-ajalt:

 

Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres,

 

 

laktaatdehüdrogenaasi tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres

Harv:

 

Amülaasi tõus veres

Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST

patsientidel.

B-hepatiidi reaktiveerumisest on teatatud seoses BCR-ABL türosinkinaasi inhibiitoritega (TKI). Mõnedel juhtudel on see lõppenud ägeda maksapuudulikkuse või fulminantse hepatiidiga, mis

on viinud maksasiirdamise vajaduseni või lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.

Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST

ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC)

patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.

Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Lihas-skeleti valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST patsientidel.

Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

*Nendest kõrvaltoime tüüpidest on teatatud peamiselt pärast imatiniibi turuletulekut. Siia kuuluvad kõrvaltoime teatised ning ka tõsised kõrvaltoimed, millest on teatatud hetkel käimasolevates uuringutes, laiendatud juurdepääsu programmides, kliinilise farmakoloogia uuringutes ja kinnitamata näidustuste uuringutes. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi ekspositsiooniga.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste ≥750 mg kasutamisel (I faasi uuring).

Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 10/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST uuringus III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

Transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste episoodide keskmine kestus oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme AST (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ning maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus „paranenud“ või „tervenenud“. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, nahalööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.

1800...3200 mg (isegi kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, valu seedetraktis.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduse andmetel on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, püreksia, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja valu seedetraktis.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01.

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärssis valikuliselt proliferatsiooni ja indutseeris apoptoosi nii BCR- ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinesid Philadelphia kromosoom-positiivse KML ja ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGFi ja SCFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete

stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progresseerumisvabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu, nagu haigusega seotud sümptomite nõrgenemine või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoom- positiivse (Ph+) blastses kriisis KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi (Ph+ akuutse leukeemia või KML patsientidel ) ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus olid 38% patsientidest üle 60 aastased ja 12% patsientidest olid 70 aastased või vanemad.

Müeloidne blastne kriis: Osales 260 patsienti müeloidse blastse kriisiga. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud patsiendid“) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid“). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise ravivastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi taastumisena (kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise ravivastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Keskmiseks elulemuseks (mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

Lümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 2 Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel

 

Uuring 0102

 

38 kuu andmed

 

Müeloidne blastne kriis

 

(n=260)

 

Patsientide % osakaal (CI95%)

Hematoloogiline ravivastus

31% (25,2…36,8)

Täielik hematoloogiline ravivastus

8%

Leukeemia tunnuste puudumine

5%

Kroonilise staadiumi taastumine

18%

 

 

Oluline tsütogeneetiline ravivastus

15% (11,2…20,4)

Täielik

7%

(Kinnitunud) [95% CI]

(2%) [0,6…4,4]

Osaline

8%

Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥4 nädalat):

Täielik hematoloogiline ravivastus: Uuring 0102 [absoluutne neutrofiilide arv ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüüte ≥ 100 x 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus]

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad, nagu ülal, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l (0102)

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte

luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas (0102).

Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui osalise ravivastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%)

  1. Täielik tsütogeneetiline ravivastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed: Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega

  1. mg/m2 ööpäevas (n=5), 340 mg/m2 ööpäevas (n=9), 440 mg/m2 ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m2 ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse; oluline tsütogeneetiline ravivastus esines seega 77% patsientidest.
  2. Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 esmakordse kroonilises faasis KML diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m2 ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibravi tulemusel tekkis esmakordse KML diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8-nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, keskmine oli Kaplan-Meier’i hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliinilised Ph+ ALL uuringud

Äsja diagnoositud Ph+ ALL: Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioon- kemoteraapiaga 55 äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapia grupis pärast 2 nädalat kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 3) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas grupis ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse või üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui haigusvaba elulemuse osas (p=0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211 äsja diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (vt tabel 3) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollgrupi näitajatest (haigusvaba elulemus p < 0,001; üldine elulemus p < 0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 3

Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

 

 

Uuring ADE10

 

Eelfaas

 

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3, 4,

 

 

5; MTX 12 mg intratekaalselt, päev 1

Remissiooni

 

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16; VCR 1 mg i.v., päevadel 7,

induktsioon

 

14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), päevadel 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h)

 

 

päev 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., päevadel 22...25, 29...32

Konsolidatsioonravi

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 suukaudselt,

I, III, V

 

päevadel 1..20

Konsolidatsioonravi

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel

II, IV

 

1...5

Uuring AAU02

 

Induktsioonravi

Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1..3, 15..16; VCR koguannus 2 mg i.v.,

(de novo Ph+ ALL)

päevadel 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8; prednisoon 60 mg/m

 

 

suukaudselt, päevadel 1...7, 15...21; IDA 9 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...28;

 

 

MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekaalselt,

 

 

päevadel 1, 8, 15, 22; metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8,

 

 

15, 22

Konsolidatsioon

Ara-C 1000 mg/m/12 h i.v.(3 h), päevadel 1...4; mitoksantroon 10 mg/m2 i.v.

(de novo Ph+ ALL)

päevadel 3...5; MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1; metüülprednisoloon 40 mg

 

 

intratekaalselt, päev 1

Uuring ADE04

 

Eelfaas

 

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3...5;

 

 

MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1

Induktsioonravi I

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; VCR 2 mg i.v., päevadel 6, 13, 20;

 

 

daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v., päevadel 6...7, 13...14

Induktsioonravi II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel

 

 

28...31, 35...38, 42...45; 6-MP 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 26...46

Konsolidatsioonravi

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; vindesiin 3 mg/m2 i.v., päev 1;

 

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), päev 1; etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h) päevadel 4...5;

 

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päev 5

Uuring AJP01

 

Induktsioonravi

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1; daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel

 

 

1...3; vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8, 15, 21; prednisoloon 60 mg/m

 

 

päevas suukaudselt

Konsolidatsioonravi

Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes koos MTX

 

 

1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), päevadel 2...3,

 

 

kasutatakse 4 tsüklit

Säilitusravi

 

VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1; prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5

Uuring AUS01

 

Induktsioon-

 

Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1...3;

konsolidatsioonravi

vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11; doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v. (24 h),

 

 

päev 4; DEX 40 mg päevas päevadel 1...4 ja 11...14, vaheldumisi koos MTX

 

 

1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), päevadel 2...3 (kokku

 

 

8 tsüklit)

Säilitusravi

 

VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul; prednisoloon 200 mg suukaudselt,

 

 

5 päeva kuus 13 kuu jooksul

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6- merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed: Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni

  1. aastat), kes said ravi imatiniibiga (340 mg/m2 ööpäevas) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures

imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniib-ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniib-ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n = 50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n = 120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,9% vs 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said

20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1...5

(3 nädalat)

Ifosfamiid (1,8 g/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1...5

 

MESNA (360 mg/m/annus q3h, x 8 annust ööpäevas, IV): päevadel

 

1...5

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 6...15 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

IT metotreksaat (vanusele kohandatud): AINULT 1. päeval

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 8, 15

Konsolidatsioonirühm 2

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval

(3 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6

 

annust)iii: päevadel 2 ja 3

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): 1. päeval

 

ARA-C (3 g/m2/annus q 12 h x 4, IV): päevadel 2 ja 3

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 4...13 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle nadiirväärtuse

Reinduktsioonirühm 1

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, IV): päevadel 1 ja 2

 

CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, IV): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päeval

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...7 ja 15...21

Intensiivrühm 1

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6

 

annust)iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

CPM (300 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

MESNA (150 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27...36 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval

Reinduktsioonirühm 2

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, IV): päevadel 1 ja 2

 

CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, iv): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päev

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...7 ja 15...21

Intensiivrühm 2

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6

 

annust)iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

CPM (300 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

MESNA (150 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 22...26

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27...36 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval

Säilitusravi

MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval

(8-nädalased tsüklid)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6

Tsüklid 1...4

annust)iii: päevadel 2 ja 3

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m, IV): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...5; 29...33

 

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 8...28

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, PO): päevadel 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m, IV): päevadel 29...33

 

CPM (300 mg/m, IV): päevadel 29...33

 

MESNA IV päevadel 29...33

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 34...43

Säilitusravi

Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5)

(8-nädalased tsüklid)

12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel

Tsükkel 5

CNS1 ja CNS2

 

18 Gy 10 fraktsioonina patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...5; 29...33

 

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 11...56 (6-MP ei manustata

 

kraniaalse kiiritusravi päevadel 6...10 alates 5. tsükli 1. päevast.

 

Alustada 6-MP manustamist 1. päeval pärast kraniaalse kiiritusravi

 

lõpetamist.)

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, PO): päevadel 8, 15, 22, 29, 36, 43,

 

Säilitusravi

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 29

(8-nädalased tsüklid)

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...5; 29...33

Tsüklid 6...12

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1...56

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, PO): päevadel 1, 8, 15, 22, 29, 36,

 

43, 50

G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV = intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA- C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on < 0,1 µM, q6h = iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales

128 patsienti (vanuses 1 kuni < 18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL: Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi keskmine haiguse progresseerumiseni kulunud aeg vahemikku 2,6...3,1 kuud ning keskmine üldine elulemus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

Kliinilised MDS/MPD uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollgrupiga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT- PCR mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis keskmiselt 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

  1. MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis kirjeldati 5 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatele Abl, Kit või PDGFR proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRalfa positiivse HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni keskmiselt 28 kuuks (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha- ja nahaaluskoe, respiratoorse, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsete ja seedetrakti häirete osas.

  1. HES/KEL diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 3 HES ja KEL PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringud

Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollgrupita rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg

või 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-biotiin- peroksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Group’i (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

 

Kõik annused (n = 147)

 

400 mg (n = 73)

 

600 mg (n = 74)

Parim ravivastus

n (%)

Täielik ravivastus

(0,7)

Osaline ravivastus

(66,7)

Stabiilne haigus

(15,6)

Progresseeruv haigus

(12,2)

Ei ole hinnatav

(3,4)

Teadmata

(1,4)

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (keskmine jälgimisaeg 31 kuud). Keskmine aeg ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse, oli 122 nädalat (95% CI 106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Keskmist elulemuse taset ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnangufunktsioon 68%.

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel. Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse suurendamise järel 6 osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni haigetel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

GIST adjuvantravi kliinilised uuringud

Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: imatiniibi rühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30 – mittehinnatav]; [14 – mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p < 0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%),

(p < 0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 6 on toodud alagrupi analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskigrupis. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 6 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski-

Riskitase

Patsientide

Juhtumite arv /

Üldine

RVE määr (%)

 

kriteerium

 

määr (%)

patsientide arv

riskisuhe

12. kuu

24. kuu

 

 

 

Imatiniib VS

(95%CI)*

Imatiniib VS

Imatiniib VS

 

 

 

platseebo

 

platseebo

platseebo

NIH

Madal

29,5

0/86 VS 2/90

NE

VS 98,7

100 VS 95,5

 

Keskmine

25,7

4/75 VS 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

VS 94,8

97,8

VS 89,5

 

Kõrge

44,8

21/140 VS 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 VS 64,0

80,7

VS 46,6

AFIP

Väga madal

20,7

0/52 VS 2/63

NE

VS 98,1

100 VS 93,0

 

Madal

25,0

2/70 VS0/69

NE

VS

97,8

VS

 

Mõõdukas

24,6

2/70 VS 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 VS 90,8

97,9

VS 73,3

 

Kõrge

29,7

16/84 VS 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 VS 56,1

79,9

VS 41,5

* Täielik järelkontrolli periood; NE – ei ole hinnatav

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg ööpäevas 12-kuulist ravi ja 36-kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST osaline lõikus ja üks järgnevaist: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti

(199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt RVEd võrreldes 12-kuulise imatiniibi raviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabel 7, joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise imatiniibi raviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (tabel 7, joonis 2).

Pikem ravi kestvus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 7

12-kuuline ja 36-kuuline imatiniibi ravi (SSGXVIII/AIO uuring)

 

 

 

 

 

 

 

12-kuulise ravi rühm

36-kuulise ravi rühm

RVE

 

%(CI)

 

%(CI)

 

12 kuud

 

93,7 (89,2...

96,4)

95,9 (91,9...

97,9)

24 kuud

 

75,4 (68,6...

81,0)

90,7 (85,6...

94,0)

36 kuud

 

60,1 (52,5...

66,9)

86,6 (80,8...

90,8)

48 kuud

 

52,3 (44,0...

59,8)

78,3 (70,8...

84,1)

60 kuud

 

47,9 (39,0...

56,3)

65,6 (56,1...

73,4)

Elulemus

 

 

 

 

 

36 kuud

 

94,0 (89,5...

96,7)

96,3 (92,4...

98,2)

48 kuud

 

87,9 (81,1...

92,3)

95,6 (91,2...

97,8)

60 kuud

 

81,7 (73,0...

87,8)

92,0 (85,3...

95,7)

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT populatsioon)

Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnangud üldisele elulemusele (ITT populatsioon)

c-Kit-positiivse GIST lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul pediaatrilistest GIST patsientidest puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse esinemiseni.

Kliinilised PDFS uuringud

Farmakokineetilised omadused

  1. Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 PDFSga (dermatofibrosarcoma protuberans) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFSga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFSga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli keskmine ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest PDFS patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Lapsed said ravimit 400 mg/m2 ööpäevas, seejärel suurendati annust 520 mg/m-ni ööpäevas. Viiel (5) patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibiga ravivastuse saanutel.
  2. PDFS diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati 5 PDFS ja PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni 520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest ).(0-48h)(AUC Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

  1. In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 mikroM) ja flukonasool
  2. (IC50 118 mikroM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus

25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsiooni farmakokineetika

KML patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65 aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

  1. Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka pediaatrilistel patsientidel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2 ööpäevas sama ekspositsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2 ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui annust manustati üks kord ööpäevas korduvalt.
  2. Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) lapspatsientide kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad, nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks, imatiniibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi ekspositsioon lapspatsientide hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastav happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduvannuse toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega ≥ 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (no observed adverse effect level, NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni

  1. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv.

  1. F1 järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes.
  2. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect level, NOEL) nii emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste

≤ 30 mg/kg kasutamisel.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg ööpäevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealised ja mao mitteglandulaarne osa.

  1. Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg ööpäevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5 või 0,3 kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4 kordsele ööpäevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2 ööpäevas korral. Ilma

täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7 või 1 kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas ja 1,2 kordsele

  1. ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2 ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.

Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Krospovidoon

Hüpromelloos (E464)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate

Polüvinüülalkohol (E1203)

Makrogool 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Imatinib Sanoswiss 100 mg:

PVC/alumiinium blister

PVC/PE/PVDC/alumiinium blister

Imatinib Sanoswiss 400 mg:

PVC/PE/PVDC/alumiinium blister

100 mg: 20, 30, 60, 90, 100, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti; üksikannuseline blister haiglatele: 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1, 120 x 1 või 180 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

400 mg: 10, 20, 30, 60 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti; üksikannuseline blister haiglatele: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „SanoSwiss“

Aukštaičių g. 26 A

Kaunas, LT-44157

Leedu Vabariik

MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 817613

400 mg: 817513

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018