Imatinib fresenius kabi - õhukese polümeerikattega tablett (100mg)

ATC Kood: L01XE01
Toimeaine: imatiniib
Tootja: Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Artikli sisukord

IMATINIB FRESENIUS KABI
õhukese polümeerikattega tablett (100mg)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Imatinib Fresenius Kabi, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Imatiniib

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Imatinib Fresenius Kabi ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Imatinib Fresenius Kabi võtmist
  3. Kuidas Imatinib Fresenius Kabi’t võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Imatinib Fresenius Kabi’t säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Imatinib Fresenius Kabi ja milleks seda kasutatakse

Imatinib Fresenius Kabi on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides ebanormaalsete rakkude kasvu allpool loetletud haiguste korral. Need haigused on teatud tüüpi vähkkasvajad.

Imatinib Fresenius Kabi’t kasutatakse järgmiste haiguste raviks:

Krooniline müeloidne leukeemia (KML).

Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Vere valgelibled aitavad organismil tavaliselt võidelda infektsioonidega. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud ebanormaalsete vere valgeliblede (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.

Imatinib Fresenius Kabi’t kasutatakse täiskasvanutel kroonilise müeloidse leukeemia hilise staadiumi raviks, mida nimetatakse blastseks kriisiks. Lastel ja noorukitel võib seda ravimit kasutada aga haiguse kõigi staadiumite raviks.

Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph-positiivne ALL).

Leukeemia on vere valgeliblede vähk. Vere valgelibled aitavad organismil tavaliselt võidelda infektsioonidega. Äge lümfoblastne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul teatud ebanormaalsete vere valgeliblede (nimetatakse lümfoblastideks) kasv väljub kontrolli alt. Imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Imatinib Fresenius Kabi’t kasutatakse täiskasvanutel ka:

Müelodüsplastiliste/müeloproliferatiivsete haiguste (MDS/MPD) raviks. Need on verehaigused, mille puhul mõnede vererakkude kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib imatiniib nende rakkude kasvu.

Hüpereosinofiilse sündroomi (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemia (KEL) raviks.

Need on verehaigused, mille puhul teatud vererakkude (neid nimetatakse eosinofiilideks) kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste mõningate alatüüpide korral pärsib imatiniib nende rakkude kasvu.

Protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) ravis. PDFS on nahaaluskoe vähk, mille puhul mõnede rakkude kasv väljub kontrolli alt. Imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Antud infolehe ülejäänud osas kasutame nendest haigustest rääkides lühendeid.

Kui teil on küsimusi, kuidas Imatinib Fresenius Kabi toimib või miks see ravim on teile määratud, pöörduge oma arsti poole.

Imatiniib, mida Imatinib Fresenius Kabi sisaldab, on registreeritud ka teiste seisundite raviks, mida selles infolehes ei ole mainitud. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Mida on vaja teada enne Imatinib Fresenius Kabi võtmist

Imatinib Fresenius Kabi’t määrab teile ainult arst, kellel on kogemused verevähi või soliidtuumorite raviks ettenähtud ravimite kasutamisega.

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul kui need erinevad käesolevas infolehes toodud üldinformatsioonist.

Ärge võtke Imatinib Fresenius Kabi’t:

  • kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui see kehtib teie kohta, teavitage oma arsti enne kui hakkate võtma Imatinib Fresenius Kabi’t.

Kui te arvate, et võite olla allergiline, kuid ei tea seda kindlalt, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Imatinib Fresenius Kabi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

  • kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega.
  • kui te võtate ravimit nimega levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.
  • kui teil on kunagi olnud või kui teil võib praegu olla Bhepatiidi infektsioon. See on oluline, sest imatiniib võib põhjustada Bhepatiidi taasaktiveerumist, mis võib mõnel juhul lõppeda surmaga. Enne ravi alustamist kontrollib arst patsiente hoolikalt selle infektsiooni tunnuste suhtes.

Kui mõni neist kehtib teie kohta, teavitage oma arsti enne kui hakkate võtma Imatinib Fresenius Kabi’t.

Teatage oma arstile otsekohe, kui te ravi jooksul Imatinib Fresenius Kabi’ga võtate kehakaalus väga kiiresti juurde. Imatinib Fresenius Kabi võib põhjustada vee peetumist organismis (raske vedelikupeetus).

Imatinib Fresenius Kabi võtmise ajal kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib. Teile tehakse regulaarselt ka vereanalüüse ja kontrollitakse kehakaalu.

Lapsed ja noorukid

Imatinib Fresenius Kabi’t kasutatakse KML raviks ka lastel. Puudub kogemus alla 2-aastaste KML diagnoosiga lastega. Kasutamise kogemused lastel Ph-positiivse ALL korral on piiratud ning MDS/MPD, PDFS ja HES/KEL korral väga piiratud.

Mõnedel Imatinib Fresenius Kabi’i võtvatel lastel ja noorukitel võib kasvamine olla normaalsest aeglasem. Arst jälgib pikkuskasvu korralistel visiitidel.

Muud ravimid ja Imatinib Fresenius Kabi

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (nt paratsetamool), sh ravimtaimi (nt naistepuna ürt). Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Imatinib Fresenius Kabi efektiivsust. Imatiniibi toime võib kas nõrgeneda või tugevneda, samuti võib see suurendada kõrvaltoimete esinemissagedust või muuta imatiniibi toime vähem efektiivseks. Imatinib Fresenius Kabi võib mõjutada ka teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate trombide ennetuseks mõeldud ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

  • Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
  • Imatinib Fresenius Kabi ei ole soovitatav raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik, kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile Imatinib Fresenius Kabi võtmisega seotud võimalikest riskidest raseduse ajal.
  • Viljakas eas naistel on soovitav kasutada ravi ajal tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
  • Imatinib Fresenius Kabiravi ajal ei tohi last rinnaga toita.
  • Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Imatinib Fresenius Kabi võtmise ajal, on soovitav pidada nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Te võite ravimi kasutamise ajal tunda pearinglust või uimasust, teie nägemine võib hägustuda. Kui see juhtub teiega, ärge juhtige autot ega käsitlege mingeid tööriistu ega masinaid, kuni tunnete ennast jälle hästi.

Kuidas Imatinib Fresenius Kabi’t võtta

Arst on teile määranud Imatinib Fresenius Kabi, kuna teil on tõsine haigus. Imatinib Fresenius Kabi aitab teil selle haigusega võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge lõpetage Imatinib Fresenius Kabi võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta nii nagu arst määras või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju Imatinib Fresenius Kabi’t võtta

Kasutamine täiskasvanutel

Arst ütleb teile täpselt, mitu Imatinib Fresenius Kabi tabletti võtta.

  • Kui teil ravitakse KML’i:

Sõltuvalt teie seisundist on tavaline annus ravi alguses 600 mg, mis võetakse kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Sõltuvalt ravivastusest võib arst teile määrata suurema või väiksema annuse. Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg (kaheksa 100 mg tabletti), peate võtma neli tabletti hommikul ja neli tabletti õhtul.

  • Kui teil ravitakse Phpositiivset ALL’i:

Algannus on 600 mg, mis võetakse sisse kuue 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse MDS/MPD:

Algannus on 400 mg, mis võetakse sisse nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse HES/KEL’i:

Algannus on 100 mg, mis võetakse ühe tabletina üks kord ööpäevas. Sõltuvalt ravivastusest võib arst otsustada suurendada annust kuni 400 mg-ni, mis võetakse sisse nelja 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

  • Kui teil ravitakse PDFS’i:

Annus on 800 mg ööpäevas (kaheksa 100 mg tabletti), mis võetakse sisse nelja tabletina hommikul ja nelja tabletina õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Arst ütleb teile, mitu Imatinib Fresenius Kabi tabletti lapsele anda. Imatinib Fresenius Kabi annus sõltub teie lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Lastel ei tohi ööpäevane annus ületada 800 mg KML korral ja 600 mg Ph-positiivse ALL korral. Ravimit võib anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).

Millal ja kuidas Imatinib Fresenius Kabi’t võtta

  • Võtke Imatinib Fresenius Kabi’t söögi ajal. See aitab ära hoida maoprobleemide tekkimist Imatinib Fresenius Kabi võtmise ajal.
  • Neelake tabletid alla tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei saa tablette neelata, võite need lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas:

Võtke ligikaudu 50 ml vedelikku iga 100 mg tableti kohta.

Segage lusikaga, kuni tabletid on täielikult lahustunud.

Jooge kogu klaasis olev jook ära otsekohe pärast tableti lahustumist. Klaasi sisepinnale võib jääda jälgi lahustunud ravimist.

Kui kaua Imatinib Fresenius Kabi’t võtta

Jätkake Imatinib Fresenius Kabi võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui te võtate Imatinib Fresenius Kabi’t rohkem kui ette nähtud

Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke koheselt ühendust arstiga. Te võite vajada meditsiinilist abi. Võtke ravimi pakend endaga kaasa.

Kui te unustate Imatinib Fresenius Kabi’t võtta

  • Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui aga on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus, jätke ununenud annus võtmata.
  • Seejärel jätkake ravimi võtmist nagu tavaliselt.
  • Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) või sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st):

Kiire kehakaalu tõus. Imatinib Fresenius Kabi võib põhjustada vee kogunemist organismis (raskekujuline vedelikupeetus).

Infektsiooni nähud nagu palavik, tugevad külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. Imatinib Fresenius Kabi võib vähendada valgete vereliblede arvu, mistõttu te võite kergemini haigestuda infektsioonhaigustesse.

Ootamatu verejooks või verevalumite teke (kuigi te ei ole ennast vigastanud).

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) või harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südame häirete tunnused).

Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsu häirete tunnused).

Joobnud tunne, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).

Iiveldus koos isutusega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged (maksa häirete tunnused).

Nahalööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmades, nahal või suus, naha irdumine, palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne, mädavilliline lööve (nahaprobleemide tunnused).

Tugev kõhuvalu, okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti häirete tunnused).

Oluliselt vähenenud uriinieritus, janutunne (neeru häirete tunnused).

Iiveldus koos oksendamise ja kõhulahtisusega, kõhuvalu või palavik (soolestiku häirete tunnused).

Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete tunnused, nt koljusisene/aju verejooks või ajuturse).

Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingeldamine ning tumedat värvi uriin (punaste vereliblede madala taseme tunnused).

Valu silmades või nägemise halvenemine, silmasisene veritsus.

Valu puusades või raskused käimisel.

Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tundemärgid).

Äkki tekkiv naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida nimetatakse tselluliidiks).

Kuulmishäired.

Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste tunnused).

Verevalumid.

Kõhuvalu koos iiveldusega.

Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või –nõrkus (lihaskahjustuste tunnused).

Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega tupest, pearinglus- või minestamistundega madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka probleemide tunnused).

Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja kaltsiumisisaldus ja madal fosforisisaldus veres).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

Ulatusliku raskekujulise nahalööbe, iivelduse, palaviku ja teatud vere valgeliblede kõrge sisalduse samaaegne esinemine või naha või silmade kollakaks värvumine (kollatõve nähud) koos õhupuudusega, valu või ebamugavustunne rinnus, uriini hulga oluline vähenemine ning janutunne jne (raviga seotud allergilise reaktsiooni nähud).

Krooniline neerupuudulikkus.

B-hepatiidi infektsiooni taastekkimine (reaktivatsioon), kui teil on varem olnud B-hepatiit (maksainfektsioon).

Kui teil tekib ükskõik milline ülalmainitud kõrvaltoimetest, teavitage otsekohe oma arsti.

Teised võimalikud kõrvaltoimed:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

Peavalu või väsimustunne.

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.

Nahalööve.

Lihaskrambid või valu liigestes, lihastes või luudes imatiniibravi ajal või pärast ravi lõppu.

Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber.

Kehakaalu tõus.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.

Pearinglus või nõrkustunne.

Unehäired (unetus).

Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune nägemine.

Ninaverejooks.

Kõhuvalu või kõhu turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.

Sügelemine.

Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.

Käte või jalgade tuimus.

Haavandid suus.

Liigesevalu koos tursega.

Suukuivus, naha kuivus või silmade kuivus.

Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.

Kuumahood, külmavärinad või öine higistamine.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

Peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav valu.

Kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Imatinib Fresenius Kabi’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui pakend on rikutud või on näha, et seda on püütud avada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Imatinib Fresenius Kabi sisaldab

  • Toimeaine on imatiniibmesilaat. Üks Imatinib Fresenius Kabi tablett sisaldab imatiniibmesilaati koguses, mis vastab 100 mg imatiniibile.
  • Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (E460), väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463), povidoon (E1201), krospovidoon (tüüp A) (E1202), veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E572).
  • Tableti katte koostises on hüpromelloos (E464), makrogool 400, talk (E553b), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Imatinib Fresenius Kabi välja näeb ja pakendi sisu

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on tumekollased kuni pruunikasoranžid ümara kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on 10,1 mm (± 5%) ning mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on „100“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Tabletid on pakendites, mis sisaldavad 10, 20, 30, 60, 90, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H. Saksamaa

Tootjad

Remedica Ltd

Aharnon Street

Limassol Industrial Estate Limassol

Küpros

või

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park, Paola

PLA 3000

Malta

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Fresenius Kabi, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (imatiniibmesilaadina). INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollased kuni pruunikasoranžid ümara kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on 10,1 mm (± 5%) ning mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on „100“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.

kroonilises faasis Ph+ KML laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.

Ph+ KML täiskasvanute raviks, kui haigus on blastses kriisis.

koos kemoteraapiaga täiskasvanute ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ ALL).

monoteraapiana täiskasvanutel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL.

täiskasvanute raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).

täiskasvanute raviks, kellel on kaugelearenenud hüpereosinofiilne sündroom (HES) ja/või krooniline eosinofiilne leukeemia (KEL), FIP1L1-PDGFRα geeni muutustega.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud:

täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi raviks ja

täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomi raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomiga täiskasvanud patsientidel. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt

lõik 5.1). Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on piisavad kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja maliigsete sarkoomidega patsientide ravis.

Annustele 400 mg ja suuremad (vt annustamissoovitused allpool) on saadaval 400 mg poolitatav tablett.

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega, vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse tekkeriski. Annused 400 mg või 600 mg manustatakse üks kord ööpäevas, annus 800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena, hommikul ja õhtul.

Kui patsient ei ole võimeline õhukese polümeerikattega tablette neelama, võib tabletid lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Vajalik hulk tablette lahustatakse sobivas koguses vedelikus (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti jaoks) ning segatakse lusikaga. Tekkinud suspensioon tuleb manustada koheselt pärast tableti (tablettide) täielikku lagunemist.

Annustamine täiskasvanutele KML korral

Imatinib Fresenius Kabi soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või varem saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine lastele KML korral

  1. Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –üks hommikul ja üks õhtul. Praegusel ajal põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

  1. Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg) võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine täiskasvanutele Ph+ ALL korral

Imatinib Fresenius Kabi soovitatav annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse

alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on Imatinib Fresenius Kabi annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Ravi kestus Imatinib Fresenius Kabi’ga võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem Imatinib Fresenius Kabi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia Imatinib Fresenius Kabi’ga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine lastele Ph+ ALL korral

  1. Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Fresenius Kabi soovitatav annus MDS/MPD täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: siiani ainsas kliinilises uuringus jätkati ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestnud keskmiselt 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

HES/KEL puhul on Imatinib Fresenius Kabi soovitatav ööpäevane annus täiskasvanud patsientidel 100 mg.

Annuse suurendamist 100 mg-lt kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine PDFS korral

Imatinib Fresenius Kabi soovitatav annus PDFS täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui Imatinib Fresenius Kabi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

  1. Bilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULN tuleb ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULN ja transaminaaside aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULN. Ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga võib seejärel jätkata vähendatud ööpäevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-ni või 600 mg-lt 400 mg-ni või 800 mg-lt 600 mg-ni ja lastel 340 mg/m-lt ööpäevas annuseni 260 mg/m2 ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada või ravi katkestada vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL

ANC < 1,0 x 10/l

1.

Katkestada ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga,

(algannus 100 mg)

ja/või

kuni ANC ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

 

trombotsüüte

≥ 75 x 10/l.

 

< 50 x 10/l

2. Jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi varasema

 

 

annusega (st annusega enne kõrvaltoimet).

Kroonilises faasis

ANC < 1,0 x 10/l

1.

Katkestada ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga,

MDS/MPD

ja/või

kuni ANC ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

(algannus 400 mg)

trombotsüüte

≥ 75 x 10/l.

HES/KEL

< 50 x 10/l

2. Jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi varasema

(annus 400 mg)

 

annusega (st annusega enne rasket kõrvaltoimet).

 

 

3.

Kui ANC langeb < 1,0 x 10/l ja/või

 

 

trombotsüüte < 50 x 10/l, korrata punkti 1

 

 

soovitust ja jätkata Imatinib Fresenius

 

 

Kabivähendatud annusega 300 mg.

KML krooniline faas

ANC < 1,0 x 10/l

1.

Katkestada ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga,

lastel

ja/või

kuni ANC ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

(annus 340 mg/m)

trombotsüüte

≥ 75 x 10/l.

 

< 50 x 10/l

2. Jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi varasema

 

 

annusega (st annusega, mida kasutati enne rasket

 

 

kõrvaltoimet).

 

 

3.

Kui ANC langeb < 1,0 x 10/l ja/või

 

 

trombotsüüte < 50 x 10/l, korrata punkti 1

 

 

soovitust ja jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi

 

 

vähendatud annusega 260 mg/m.

KML blastne kriis

a ANC < 0,5 x 10/l

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

ning Ph+ ALL

ja/või

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

(algannus 600 mg)

trombotsüüte

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

 

< 10 x 10/l

vähendada Imatinib Fresenius Kabi annust kuni

 

 

annuseni 400 mg.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

annust veel kuni annuseni 300 mg.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada ravi

 

 

Imatinib Fresenius Kabi’ga, kuni ANC ≥ 1 x 10/l

 

 

ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l, seejärel taasalustada

 

 

ravi annusega 300 mg.

Lastel KML

a ANC < 0,5 x 10/l

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

aktseleratsioonifaas ja

ja/või

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

blastne kriis

trombotsüüte

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

(algannus 340 mg/m)

< 10 x 10/l

vähendada Imatinib Fresenius Kabi annust kuni

 

 

annuseni 260 mg/m.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

annust veel kuni annuseni 200 mg/m.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada ravi

 

 

Imatinib Fresenius Kabi’ga, kuni ANC ≥ 1 x 10/l

 

 

ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l, seejärel taasalustada

 

 

ravi annusega 200 mg/m.

PDFS

ANC < 1,0 x 10/l

1.

Katkestada ravi Imatinib Fresenius Kabi’ga,

(annuses 800 mg)

ja/või

kuni ANC ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

 

trombotsüüte

≥ 75 x 10/l.

 

< 50 x 10/l

2. Jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi annusega

 

 

600 mg.

 

 

3.

Kui ANC langeb < 1,0 x 10/l ja/või

 

 

trombotsüüte on < 50 x 10/l, korrata punkti 1

 

 

soovitust ja jätkata ravi Imatinib Fresenius Kabi

 

 

vähendatud annusega 400 mg.

ANC = neutrofiilide absoluutarv

a pärast vähemalt ühekuulist ravi

Patsientide erirühmad

Kasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel KML diagnoosiga lastel ja alla 1-aastastel Ph+ALL lastel puudub (vt lõik 5.1).

Kasutamise kogemus lastel MDS/MPD, PDFS ja HES/KEL korral on väga piiratud.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat MDS/MPD, PDFS ja HES/KEL korral ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Antud hetkel teadaolevad avaldatud andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise või raske häirega patsientidele tuleb anda väikseim soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häirete klassifikatsioon:

Maksafunktsiooni häire

Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad

Kerge

Üldbilirubiin: = 1,5 ULN

 

ASAT: > ULN (võib olla normaalne või < ULN, kui

 

üldbilirubiin on > ULN)

Keskmine

Üldbilirubiin: > 1,5…3,0 ULN

 

ASAT: kõik väärtused

Raske

Üldbilirubiin: > 3…10 ULN

 

ASAT: kõik väärtused

ULN = normi ülemine piir

 

ASAT = aspartaataminotransferaas

 

Neerukahjustus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad: Eakatel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta eraldi läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid olulisi erinevusi kliinilistes uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid korrigeerida.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitoritega, asooli tüüpi seenevastaste ainetega, teatud makroliididega (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariini derivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad imatiniibravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni häirega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksakahjustust.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse juhtusid, kaasa arvatud maksapuudulikkus ja maksanekroos. Imatiniibi kombineerimisel kemoteraapia suurte annustega on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

B-hepatiidi reaktivatsioon

Patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad, on esinenud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid pärast BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorite manustamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mis viis maksasiirdamiseni või lõppes surmaga.

Enne imatiniibiga ravi alustamist tuleb patsiente testida HBV infektsiooni suhtes. Enne ravi alustamist patsientidel, kes on B-hepatiidi suhtes seropositiivsed (kaasa arvatud aktiivse haigusega patsiendid) või patsientidel, kes muutuvad HBV infektsiooni suhtes seropositiivseks ravi jooksul, tuleb konsulteerida maksahaiguste ja B-hepatiidi ravi erialaspetsialistiga. HBV infektsiooni kandjaid, kes vajavad ravi imatiniibiga, tuleb hoolikalt jälgida HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes nii ravi ajal kui ka mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutavast esmakordselt diagnoositud KML patsiendist on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleuraefusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu soovitatakse tungivalt patsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning iga patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Südamelihase haaratusega hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel on imatiniibravi alustamisel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna imatiniibi kasutamisel on aeg-ajalt esinenud südamehäireid, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda elektrokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja protseduure.

Lisaks sellele on turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarse ektaasia (gastric antral vascular ectasia, GAVE) juhtudest KML, ALL jt haigustega patsientidel, mis võib harva olla seedetrakti verejooksu põhjuseks (vt lõik 4.8). Vajadusel tuleb kaaluda imatiniib-ravi lõpetamist.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. Ravi imatiniibiga KML patsientidel on seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haigusega ja need esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Imatiniibi pikaajalist ravi võib seostada neerufunktsiooni kliiniliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb neerufunktsiooni hinnata enne imatiniib-ravi alustamist ning jälgida hoolikalt ravi ajal, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esineb neerufunktsiooni languse riskitegureid. Neerufunktsiooni häire avastamisel tuleb määrata sobiv ravi vastavalt standardsetele ravijuhistele.

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniib-ravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse Imatinib Fresenius Kabi’ga ravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi seenevastased ained, kaasa arvatud ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid nagu erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40% võrra), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin,

  1. rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER) nagu karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER-sid. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib muuta

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (nt triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb antikoagulantravi vajadusega patsientidele manustada kumariini derivaatide, nt varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16…1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohandamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik, kui CYP2D6 substraatidel on samasugune terapeutiline laius kui metoproloolil. Metoprolooliga ravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt jälgida.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud. Imatiniibi ja paratsetamooli kõrgemaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini plasmakontsentratsioon väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatus. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks siiski selge.

On olemas kliiniline kogemus imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamisega Ph+ ALL patsientidel (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon jt võivad tugevneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele peab soovitama ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Imatiniibi kasutanud naistel on turuletulekujärgselt teatatud spontaansetest abortidest ja kaasasündinud väärarengutest imikutel. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk

lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi jaotumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist rinnapiima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust ööpäevas, on koguekspositsioon madal (ligikaudu 10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibravi ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel, kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla tõsised ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja nahalööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga. Tuleb arvestada, et ohutusalane andmebaas kasutamisest Ph+ALL lastel on piiratud, samas siiani teatatud kõrvaltoimed on sama tüüpi nagu täiskasvanute omad. Ph+ALL laste ohutusalased andmed on väga piiratud, siiski ei ole uusi ohusignaale senimaani tuvastatud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid, nagu pleuraefusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos

pindmiste tursetega või ilma, võib üheskoos kirjeldada kui „vedelikupeetust“. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla tõsised või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud spetsiifilisi ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuhul, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused.

Tabel 1

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt:

 

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia, sinusiit,

 

 

tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede infektsioon,

 

 

gastroenteriit, sepsis

Harv:

 

Seeninfektsioon

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv:

 

Tuumorilahustussündroom

Teadmata:

 

Tuumori verejooks/tuumori nekroos*

Immuunsüsteemi häired

Teadmata:

 

Anafülaktiline šokk*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

 

Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Sage:

 

Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia

Aeg-ajalt:

 

Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi supressioon, eosinofiilia,

 

 

lümfadenopaatia

Harv:

 

Hemolüütiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:

 

Anoreksia

Aeg-ajalt:

 

Hüpokaleemia, söögiisu suurenemine, hüpofosfateemia, söögiisu

 

 

vähenemine, dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,

 

 

hüperglükeemia, hüponatreemia

Harv:

 

Hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Psühhiaatrilised häired

Sage:

 

Unetus

Aeg-ajalt:

 

Depressioon, libiido langus, ärevus

Harv:

 

Segasusseisund

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

 

Peavalu

Sage:

 

Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia

Aeg-ajalt:

 

Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu

 

 

halvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks

Harv:

 

Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit

Teadmata:

 

Ajuturse*

Silma kahjustused

Sage:

 

Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,

 

 

konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine

Aeg-ajalt:

 

Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina

 

 

verejooks, blefariit, maakula turse

Harv:

Katarakt, glaukoom, papilli ödeem

Teadmata:

Klaaskeha verejooks*

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:

Vertiigo, tinnitus, kuulmise kaotus

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse

Harv:

Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt,

 

stenokardia, perikardi efusioon

Teadmata:

Perikardiit*, südame tamponaad*

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Nahaõhetus, hemorraagia

Aeg-ajalt:

Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse

 

verevarustuse häired, hüpotensioon, Raynaud’ sündroom

Teadmata:

Tromboos/emboolia*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

Düspnoe, epistaksis, köha

Aeg-ajalt:

Pleuraefusioon, valu neelu ja kõri piirkonnas, farüngiit

Harv:

Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon,

 

pulmonaalverejooks

Teadmata:

Äge hingamispuudulikkus*, interstitsiaalne kopsuhaigus*

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu

Sage:

Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

 

kõhukinnisus, suukuivus, gastriit

Aeg-ajalt:

Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks,

 

röhitsused, veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit,

 

düsfaagia, pankreatiit

Harv:

Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus

Teadmata:

Iileus/soolte obstruktsioon*, seedetrakti perforatsioon*, divertikuliit*, mao

 

antrumi piirkonna vaskulaarne ektaasia (GAVE)*

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt:

Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus

Harv:

Maksapuudulikkus, maksanekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve

Sage:

Kihelus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,

 

fotosensibilisatsioon

Aeg-ajalt:

Pustuloosne lööve, verevalumid, suurenenud higistamine, urtikaaria,

 

ekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha

 

hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine,

 

follikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon,

 

bulloossed kahjustused

Harv:

Äge febriilne neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse

 

muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,

 

leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)

Teadmata:

Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne keratoos*,

 

lame lihhen*, toksiline epidermaalne nekrolüüs*, eosinofiilia ja

 

süsteemsete sümptomitega ravimlööve (DRESS)*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Lihasspasmid ja -krambid, lihas-skeleti valu, sh lihasvalu, liigesvalu,

 

luuvalu

Sage:

Liigeste tursed

Aeg-ajalt:

Liigeste ja lihaste jäikus

Harv:

Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia

Teadmata:

Avaskulaarne nekroos/puusa nekroos*, kasvupeetus lastel*

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,

 

urineerimissageduse suurenemine

Teadmata:

Krooniline neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne

 

menstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus, rindade

 

suurenemine, skrootumi turse

Harv:

Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Vedelikupeetus ja tursed, väsimus

Sage:

Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

Aeg-ajalt:

Valu rindkeres, halb enesetunne

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu tõus

Sage:

Kehakaalu langus

Aeg-ajalt:

Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres,

 

laktaatdehüdrogenaasi tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres

Harv:

Amülaasi tõus veres

 

imatiniibi ekspositsiooniga.

Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML patsientidel ja GIST patsientidel.

Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.

Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud

 

KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja

 

transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

  • *Järgnevatest imatiniibi kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad kõrvaltoimeteatised ning ka tõsised kõrvaltoimed, millest on teatatud hetkel käimasolevates uuringutes, laiendatud juurdepääsu programmides, kliinilise farmakoloogia uuringutes ja kinnitamata näidustuste uuringutes. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost

Pleuraefusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.

Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Turuletulekujärgselt on täheldatud imatiniibravi ajal või pärast ravi lõppu lihas-skeletivalu.

Lihas-skeleti valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST patsientidel.

Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste - ≥ 750 mg kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv

< 50 x 10/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaan oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat,

trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud patsientidel täheldati GIST uuringus III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide (WBC) ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

Transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste episoodide kestuse mediaan oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ning maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus:

BCR-ABL TKI kasutamisel on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mis viis maksasiirdamiseni või lõppes surmaga (vt

lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus „paranenud“ või „tervenenud“. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, nahalööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, valu seedetraktis.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduse andmetel on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, püreksia, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja valu seedetraktis.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiintürosiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01.

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärsib valikuliselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCRABL positiivsetes rakukultuurides kui ka värsketes leukeemiarakkudes, mis pärinevad Philadelphia kromosoom-positiivse KML ja ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ja pärsib PDGFi ja SCFi vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit-mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progresseerumisvabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu, nagu haigusega seotud sümptomite nõrgenemine või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) blastses kriisis KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Müeloidne blastne kriis: Osales 260 patsienti müeloidse blastse kriisiga. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud patsiendid“) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid“). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise ravivastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML kroonilise faasi taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise ravivastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,022). Hinnanguline elulemuse mediaan oli 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

Lümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline

vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 2

Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel

 

 

 

 

Uuring 0102

 

 

 

38 kuu andmed

 

 

 

Müeloidne blastne kriis (n=260)

 

 

 

Patsientide % osakaal (CI95%)

Hematoloogiline ravivastus

 

31% (25,2…36,8)

Täielik hematoloogiline ravivastus

 

8%

Leukeemia tunnuste puudumine

 

5%

Kroonilise staadiumi taastumine

 

18%

Oluline tsütogeneetiline ravivastus

 

15% (11,2…20,4)

Täielik

 

 

7%

(Kinnitunud) [95% CI]

 

(2%) [0,6…4,4]

Osaline

 

 

8%

Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast

≥ 4 nädalat):

Täielik hematoloogiline ravivastus: [absoluutne neutrofiilide arv ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüüte ≥ 100 x 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus]

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad nagu ülal, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.

Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täielikku kui osalist ravivastust: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%)

Täielik tsütogeneetiline ravivastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed: Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega

  1. mg/m2 ööpäevas (n=5), 340 mg/m2 ööpäevas (n=9), 440 mg/m2 ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m2 ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse; oluline tsütogeneetiline ravivastus esines seega 77% patsientidest.
  2. Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 esmakordse kroonilises faasis KML diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m2 ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibravi tulemusel tekkis esmakordse KML diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8-nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, keskmine oli Kaplan-Meier’i hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliinilised Ph+ ALL uuringud

Äsja diagnoositud Ph+ ALL: Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi

induktsioonkemoteraapiaga 55-l äsja diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapia grupis pärast 2 nädalat kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 3) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas grupis ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusevaba elulemuse või üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui haigusevaba elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211 äsja diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (vt tabel 3) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147 patsienti 158 hinnatavast) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19 patsienti 21 hinnatavast) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49 patsienti 102 hinnatavast). Haigusevaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollgrupi näitajatest (haigusevaba elulemus p < 0,001; üldine elulemus p < 0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 3

Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

 

Eelfaas

 

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5;

 

 

CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3, 4, 5;

 

 

MTX 12 mg intratekaalselt, päev 1

Remissiooni induktsioon

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16;

 

 

VCR 1 mg i.v., päevadel 7, 14;

 

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), päevadel 7, 8, 14, 15;

 

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) päev 1;

 

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., päevadel 22...25, 29...32

Konsolidatsioonravi

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15;

I, III, V

 

6-MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1..20

Konsolidatsioonravi

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5;

II, IV

 

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5

Uuring AAU02

 

Induktsioonravi

Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1..3, 15..16;

(de novo Ph+ ALL)

VCR koguannus 2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22;

 

 

CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8;

 

 

Prednisoon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...7, 15...21;

 

 

IDA 9 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...28;

 

 

MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22;

 

 

Ara-C 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22;

 

 

Metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22

Konsolidatsioon

Ara-C 1000 mg/m/12 h i.v.(3 h), päevadel 1...4;

(de novo Ph+ ALL)

Mitoksantroon 10 mg/m2 i.v. päevadel 3...5;

 

 

MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1;

 

 

Metüülprednisoloon 40 mg intratekaalselt, päev 1

Uuring ADE04

 

Eelfaas

 

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5;

 

 

CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3...5;

 

 

MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1

Induktsioonravi I

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5;

 

 

VCR 2 mg i.v., päevadel 6, 13, 20;

 

 

Daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v., päevadel 6...7, 13...14

Induktsioonravi II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 28...31, 35...38, 42...45;

 

6-MP 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 26...46

Konsolidatsioonravi

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5;

 

Vindesiin 3 mg/m2 i.v., päev 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), päev 1;

 

Etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h) päevadel 4...5;

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päev 5

Uuring AJP01

 

Induktsioonravi

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1;

 

Daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...3;

 

Vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8, 15, 21;

 

Prednisoloon 60 mg/m2 päevas suukaudselt

Konsolidatsioonravi

Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes

 

annustes koos MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, ja Ara-C 2 g/m

 

i.v. (q 12 h), päevadel 2...3, kasutatakse 4 tsüklit

Säilitusravi

VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1;

 

Prednisoloon 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5

Uuring AUS01

 

Induktsioonkonsolidatsioonravi

Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h),

 

päevadel 1...3;

 

Vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11;

 

Doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v. (24 h), päev 4;

 

DEX 40 mg päevas päevadel 1...4 ja 11...14, vaheldumisi koos

 

MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), päev 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h),

 

päevadel 2...3 (kokku 8 tsüklit)

Säilitusravi

VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul;

 

Prednisoloon 200 mg suukaudselt, 5 päeva kuus 13 kuu jooksul

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6- merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

  1. Lapsed: Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said ravi imatiniibiga (340 mg/m2 ööpäevas) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniib-ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniib-ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n = 50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n = 120), kes said standardset

kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,9% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said

20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1...5

(3 nädalat)

Ifosfamiid (1,8 g/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1...5

 

MESNA (360 mg/m/annus q3h, x 8 annust ööpäevas, i.v.):

 

päevadel 1...5

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 6...15 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

i.t. metotreksaat (vanusele kohandatud): AINULT 1. päeval

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 8, 15

Konsolidatsioonirühm 2

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, i.v.): 1. päeval

(3 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, i.v.; 15 mg/m2 i.v. või p.o. q6h

 

x 6 annust)iii: päevadel 2 ja 3

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): 1. päeval

 

ARA-C (3 g/m/annus q 12 h x 4, i.v.): päevadel 2 ja 3

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 4...13 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

Reinduktsioonirühm 1

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, i.v.): päevadel 1 ja 2

 

CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, i.v.): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, i.m.): 4. päeval

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...7 ja 15...21

Intensiivrühm 1

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, i.v.): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, i.v.; 15 mg/m2 i.v. või p.o. q6h

 

x 6 annust)iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

CPM (300 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

MESNA (150 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 27...36 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, i.v.): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, i.m.): 44. päeval

Reinduktsioonirühm 2

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, i.v.): päevadel 1 ja 2

 

CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, i.v.): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, i.m.): 4. päev

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...7 ja 15...21

Intensiivrühm 2

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, i.v.): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, i.v.; 15 mg/m2 i.v. või p.o. q6h

 

x 6 annust)iii: päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

CPM (300 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

MESNA (150 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 22...26

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 27...36 või kuni neutrofiilide

 

absoluutarv > 1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, i.v.): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, i.m.): 44. päeval

Säilitusravi

MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, i.v.): 1. päeval

(8-nädalased tsüklid)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, i.v.; 15 mg/m2 i.v. või p.o. q6h

Tsüklid 1...4

x 6 annust)iii: päevadel 2 ja 3

 

Kolmekordne i.t. ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m, i.v.): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...5; 29...33

 

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 8...28

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, p.o.): päevadel 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m, i.v.): päevadel 29...33

 

CPM (300 mg/m, i.v.): päevadel 29...33

 

MESNA i.v. päevadel 29...33

 

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): päevadel 34...43

Säilitusravi

Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5)

(8-nädalased tsüklid)

12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel

Tsükkel 5

CNS1 ja CNS2

 

18 Gy 10 fraktsioonina patsientidel, kellel oli diagnoosimisel

 

CNS3

 

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...5; 29...33

 

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 11...56 (6-MP ei

 

manustata kraniaalse kiiritusravi päevadel 6...10 alates 5. tsükli 1.

 

päevast. Alustada 6-MP manustamist 1. päeval pärast kraniaalse

 

kiiritusravi lõpetamist.)

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, p.o.): päevadel 8, 15, 22, 29, 36,

 

43, 50

Säilitusravi

VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, i.v.): päevadel 1, 29

(8-nädalased tsüklid)

DEX (6 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...5; 29...33

Tsüklid 6...12

6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, p.o.): päevadel 1...56

 

Metotreksaat (20 mg/m2 nädalas, p.o.): päevadel 1, 8, 15, 22, 29,

 

36, 43, 50

G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, i.v.

=intravenoosne, s.c. = subkutaanne, i.t. = intratekaalne, p.o. = suukaudne, i.m. = intramuskulaarne, ARAC = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on < 0,1 µM, q6h

=iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales

128 patsienti (vanuses 1 kuni < 18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL: Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid 411 uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411 patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan vahemikku 2,6...3,1 kuud ning keskmine üldine elulemus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

Kliinilised MDS/MPD uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollgrupiga uuringuid ei ole. Avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat.

Pikaajaliste ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks imatiniibi patsientidelt, kellel on müeloproliferatiivsed kasvajad PDGFR-β rekombinatsiooniga, loodi vaatlusandmetel põhinev register (uuring L2401). Registrisse võetud 23 imatiniibi kasutanud patsiendi ööpäevase annuse mediaan oli 264 mg (vahemik: 100 kuni 400 mg) ning kestuse mediaan 7,2 aastat (vahemik 0,1 kuni 12,7 aastat). Vaatlusandmetel põhineva registri omaduste tõttu saadi hematoloogilise, tsütogeneetilise ja molekulaarse hindamise andmed vastavalt 22-lt, 9-lt ja 17-lt patsiendilt 23-st. Andmete konservatiivsel käsitlemisel, mille korral loeti andmete puudumist ravivastuse puudumiseks, täheldati 20/23 (87%)

patsientidest täielikku hematoloogilist ravivastust, 9/23 (39,1%) täielikku tsütogeneetilist ravivastust ning 11/23 (47,8%) molekulaarset ravivastust. Kui ravivastuse määra arvutamisel võeti arvesse patsiente, kellel oli vähemalt üks valiidne hindamine, olid täieliku hematoloogilise, täieliku tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse määrad vastavalt 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) ja

11/17 (64,7%).

Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi keskmiselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR mõõtmisel. Hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse kestuse mediaan oli 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli

65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise traslokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

  1. MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4 publikatsioonis kirjeldati 5 MDS/MPD PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatele Abl, Kit või PDGFR proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35 publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRalfa positiivse HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Hiljutistes publikatsioonides on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni mediaaniga 28 kuud (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha- ja nahaaluskoe, respiratoorse, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsete ja seedetrakti häirete osas.

  1. HES/KEL diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3 publikatsioonis kirjeldati 3 HES ja KEL PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised PDFS uuringud

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 PDFS-ga patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFSga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaseerunud, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFSga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati

ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel

operatsiooni abil haigusevabaks. Uuringus B2225 oli mediaanne ravi kestus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest PDFS patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel (5) patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi keskmine kestus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibiga ravivastuse saanutel.

Farmakokineetilised omadused

  1. PDFS diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3 publikatsioonis kirjeldati viit (5) PDFS ja PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni 520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest ).(0-48h)(AUC Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

  1. In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 mikroM) ja flukonasool
  2. (IC50 118 mikroM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromol/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu eritus metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus

25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsiooni farmakokineetika

KML patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

  1. Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 mg/m2 ja 340 mg/m2 ööpäevas sama plasmakontsentratsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2 ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui annust manustati üks kord ööpäevas korduvalt.
  2. Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) laste kokkuvõtliku populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi plasmakontsentratsioon laste hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastav happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nefroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega ≥ 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (no observed adverse effect level, NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniib ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni

  1. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F

  1. järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) nii emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste

≤ 30 mg/kg kasutamisel.

  1. Juveniilsetel rottidel läbi viidud arengutoksilisuse uuringus ei tuvastatud uusi sihtelundeid (10. kuni 70. sünnijärgne päev) võrreldes täiskasvanud rottide teadaolevate sihtelunditega. Juveniilse toksilisuse uuringus täheldati mõju kasvule, tupe avanemise ja eesnaha eraldumise hilinemist ligikaudu 0,3 kuni 2 korda suuremate plasmakontsentratsioonide juures võrreldes keskmise laste plasmakontsentratsioonidega maksimaalse soovitatava annuse 340 mg/m2 korral. Lisaks täheldati juveniilsetel katseloomadel (pesast võõrutamise ajal) suremuse ligikaudu 2-kordset suurenemist võrreldes keskmise laste plasmakontsentratsiooniga maksimaalse soovitatava annuse 340 mg/m2 korral.

Imatiniibi annustega 15 mg/kg, 30 mg/kg ja 60 mg/kg ööpäevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensuse uuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse

60 mg/kg ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealised ja mao mitteglandulaarne osa.

  1. Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg ööpäevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele ööpäevasele plasmakontsentratsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2 ööpäevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2 ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.

Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Povidoon (E1201)

Krospovidoon (tüüp A) (E1202)

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiinium blistrid.

Pakendis on 10, 20, 30, 60, 90, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H. Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.04.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2017