RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Juluca 50 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, ja rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 52 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Roosad ovaalsed kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 14 x 7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „SV J3T“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juluca on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel, kellel on praegu kasutatava retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA tase  50 koopiat/ml), mis on püsinud vähemalt kuus kuud ning varem ei ole esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ja teadaolevat või kahtlustatavat resistentsust ükskõik millise mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori või integraasi inhibiitori suhtes (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dolutegraviiri/rilpiviriini tohivad välja kirjutada HIV-infektsiooni ravikogemusega arstid.

Annustamine Juluca soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Tableti peab sisse võtma söögi ajal (vt lõik 5.2).

Kui on näidustatud ravimi ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse kohandamine, on saadaval dolutegraviiri ja rilpiviriini eraldi preparaadid (vt lõik 4.5). Sellisel juhul peab arst tutvuma nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Vahelejäänud annused Kui patsiendil jääb Juluca annus manustamata, tuleb unustatud annus koos toiduga sisse võtta niipea kui võimalik, eeldusel et järgmise annuse manustamiseni on aega üle 12 tunni. Kui järgmise annuse manustamiseni on aega alla 12 tunni, peab patsient jätma unustatud annuse võtmata ning jätkama ravimi manustamist tavalise skeemi järgi.

Kui patsient oksendab 4 tunni jooksul pärast dolutegraviiri/rilpiviriini võtmist, tuleb võtta veel üks dolutegraviiri/rilpiviriini tablett koos toiduga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tundi pärast dolutegraviiri/rilpiviriini võtmist, ei ole enne järgmist ettenähtud annust vaja veel ühte dolutegraviiri/rilpiviriini annust võtta.

Eakad Juluca kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on saadud piiratud hulgal andmeid. Puuduvad tõendid selle kohta, et eakad patsiendid vajaksid erinevat annust kui nooremad täiskasvanud patsiendid (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb dolutegraviiri/rilpiviriini kasutada ettevaatusega, sest neerufunktsiooni häirete korral võib rilpiviriini plasmakontsentratsioon suureneda (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi saavate patsientide kohta, kuigi hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs ei tohiks dolutegraviiri/rilpiviriini ekspositsiooni mõjutada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor A või B) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab dolutegraviiri/rilpiviriini kasutama ettevaatusega. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega (Child-Pugh skoor C) patsientide kohta; seetõttu ei soovitata dolutegraviiri/rilpiviriini nendel patsientidel kasutada (vt lõik 5.2).

Lapsed Juluca ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne Juluca’t peab võtma suu kaudu üks kord ööpäevas söögi ajal (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablett on soovitatav neelata tervelt koos veega ja seda mitte närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Manustamine koos järgmiste ravimitega:

• fampridiin (tuntud ka kui dalfampridiin);
• karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
• rifampitsiin, rifapentiin;
• prootonpumba inhibiitorid, näiteks omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;
• süsteemselt manustatav deksametasoon, välja arvatud üheannuselise ravina;
• liht-naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Dolutegraviiri kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioonide teket, millele on iseloomulikud lööve, süsteemsed ilmingud ja mõnikord organite funktsiooni häired, kaasa arvatud rasked maksareaktsioonid. Ülitundlikkusreaktsioonide nähtude või sümptomite (sealhulgas, kuid mitte ainult raskekujuline lööve või lööve, millega kaasneb maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesvalu, villid, suuõõne limaskesta kahjustused, konjunktiviit, näo turse, eosinofiilia, angioödeem) ilmnemisel tuleb dolutegraviiri/rilpiviriini kasutamine otsekohe lõpetada. Jälgida tuleb kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaase ja bilirubiinisisaldust. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist viivitatakse dolutegraviiri/rilpiviriini ravi lõpetamisega, võib tekkida eluohtlik allergiline reaktsioon.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide ja kehakaalu puhul on

mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kardiovaskulaarsed toimed

Rilpiviriini supraterapeutilisi annuseid (75 ja 300 mg üks kord ööpäevas) on seostatud QTc-intervalli pikenemisega elektrokardiogrammil (EKG) (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Rilpiviriini soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas ei avalda kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Dolutegraviiri/rilpiviriini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse koos ravimitega, millega kaasneb teadaolev torsade de pointes’i risk.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et dolutegraviir/rilpiviriin ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide ja bisfosfonaatide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon ja kõrgem kehamassiindeks), on haigusjuhtudest teatatud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada, et liigesvalu, -jäikuse või liikumisraskuste tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole.

B- või C-hepatiidiga patsiendid

Samaaegse B-hepatiidi infektsiooniga patsientide kohta kliinilised andmed puuduvad. Arstid peavad tutvuma kehtiva ravijuhendiga, et saada teavet HIV-infektsiooni ravi kohta B-hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel. Samaaegse C-hepatiidi infektsiooniga patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Maksanäitajate tõusu (1. raskusaste) täheldati suurema esinemissagedusega dolutegraviiri ja rilpiviriiniga ravitud patsientidel, kellel esines C-hepatiidi koinfektsioon, võrreldes ilma koinfektsioonita patsientidega. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni.

Koostoimed teiste ravimitega

Dolutegraviiri/rilpiviriini ei tohi manustada koos teiste HIV raviks mõeldud retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Juluca’t ei tohi manustada koos ühegi teise dolutegraviiri või rilpiviriini sisaldava ravimiga, välja arvatud koosmanustamisel rifabutiiniga (vt lõik 4.5).

H -retseptori antagonistid Dolutegraviiri/rilpiviriini ei tohi manustada samaaegselt H -retseptori antagonistidega. Neid ravimeid on soovitatav manustada 12 tundi enne või 4 tundi pärast dolutegraviiri/rilpiviriini manustamist (vt lõik 4.5). Antatsiidid Dolutegraviiri/rilpiviriini ei tohi manustada samaaegselt antatsiididega. Neid ravimeid on soovitatav manustada 6 tundi enne või 4 tundi pärast dolutegraviiri/rilpiviriini manustamist (vt lõik 4.5). Toidulisandid ja multivitamiinid Kaltsiumi- või rauapreparaate või multivitamiine tuleb manustada samaaegselt dolutegraviiri/rilpiviriiniga söögi ajal. Kui kaltsiumi- või rauapreparaate või multivitamiine ei saa manustada samaaegselt dolutegraviiri/rilpiviriiniga, on neid soovitatav manustada 6 tundi enne või 4 tundi pärast dolutegraviiri/rilpiviriini manustamist (vt lõik 4.5).

Metformiin Dolutegraviiri toimel suurenes metformiini kontsentratsioon. Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda juhul, kui alustatakse ja lõpetatakse dolutegraviiri/rilpiviriini samaaegne manustamine koos metformiiniga, et säilitada glükeemiline kontroll (vt lõik 4.5). Metformiin eritub neerude kaudu ja seetõttu on samaaegse dolutegraviiri/rilpiviriini ravi ajal tähtis jälgida neerufunktsiooni. Selle kombinatsiooni kasutamisel võib mõõduka neerukahjustusega patsientidel (IIIa staadium, kreatiniini kliirens [CrCl] 45...59 ml/min) suureneda laktatsidoosi tekkeoht ning soovitatav on ettevaatlik lähenemine. Kindlasti tuleks kaaluda metformiini annuse vähendamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Abiained

Juluca sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Juluca´t kasutatakse kui kompleksset HIV-1 infektsiooni raviskeemi ja seda ei tohi manustada koos teiste HIV raviks mõeldud retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu ei ole esitatud andmeid koostoimete kohta teiste retroviirusvastaste ravimitega. Juluca sisaldab dolutegraviiri ja rilpiviriini, seetõttu võivad kõik nimetatud toimeainete puhul tuvastatud koostoimed tekkida ka Juluca puhul. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Teiste ravimite toime dolutegraviiri ja rilpiviriini farmakokineetikale

Dolutegraviiri eliminatsioon toimub peamiselt uridiindifosfaatglükuronosüültransferaas (UGT)1A1 vahendusel toimuva metabolismi kaudu. Dolutegraviir on ka UGT1A3, UGT1A9, tsütokroom P450 (CYP)3A4, P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat; seetõttu võivad neid ensüüme indutseerivad ravimid põhjustada dolutegraviiri plasmakontsentratsiooni ja seeläbi terapeutilise toime vähenemist (vt tabel 1). Dolutegraviiri/rilpiviriini manustamisel koos teiste nimetatud ensüüme inhibeerivate ravimitega võib dolutegraviiri plasmakontsentratsioon suureneda (vt tabel 1).

Teatud happesust vähendavate ravimite toimel väheneb dolutegraviiri imendumine (vt tabel 1).

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. CYP3A-d indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad seega mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2). Dolutegraviiri/rilpiviriini manustamine koos CYP3A-d indutseerivate ravimitega võib viia rilpiviriini plasmakontsentratsiooni ja seeläbi dolutegraviiri/rilpiviriini terapeutilise toime vähenemiseni (vt tabel 1). Dolutegraviiri/rilpiviriini manustamine koos CYP3A-d inhibeerivate ravimitega võib viia rilpiviriini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tohib dolutegraviiri/rilpiviriini kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga kasutada ainult juhul, kui sellest saadav kasu on suurem kui riskid (vt lõik 4.2).

Dolutegraviiri/rilpiviriini manustamisel koos ravimitega, mis tõstavad mao pH taset, võib rilpiviriini plasmakontsentratsioon ja seeläbi dolutegraviiri/rilpiviriini terapeutiline toime väheneda.

Dolutegraviiri ja rilpiviriini toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vivo ja/või in vitro andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet ükskõik milliste põhiliste ensüümide või transporterite (nt CYP3A4, CYP2C9 ja P-gp) substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (lisateave vt lõik 5.2).

In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalset orgaanilist katioontransporterit 2 (OCT2) ning transporterit MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). In vivo täheldati patsientidel kreatiniini kliirensi vähenemist 10...14% võrra (sekretoorne fraktsioon sõltub OCT2 ja MATE-1 transpordist). In vivo võib dolutegraviiri toimel suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OCT2-st ja/või MATE-1-st (nt fampridiin [tuntud ka kui dalfampridiin], metformiin) (vt tabel 1 ning lõigud 4.3 ja 4.4).

In vitro inhibeeris dolutegraviir renaalseid sissevoolutransportereid, orgaanilisi anioontransportereid (OAT1 ja OAT3). OAT substraadi tenofoviiri in vivo farmakokineetikale avaldatava toime puudumise alusel ei ole OAT1 in vivo inhibeerimine tõenäoline. OAT3 inhibeerimist ei ole in vivo uuritud. Dolutegraviiri toimel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille eritumine sõltub OAT3-st.

Rilpiviriinil annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet CYP ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite ekspositsioonile.

Rilpiviriin inhibeerib in vitro P-gp-d (IC on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei olnud rilpiviriinil olulist toimet digoksiini farmakokineetkale. Siiski ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib põhjustada nende ravimite ekspositsiooni suurenemist, mida transpordib P-gp ja mis on tundlikumad soole P-gp inhibeerimise suhtes, nt dabigatraaneteksilaat. Rilpiviriin on transporteri MATE-2K in vitro inhibiitor (IC  2,7 nM). Selle leiu kliiniline tähendus on praegu teadmata. Koostoimete tabel

Tabelis 1 on toodud tuvastatud ja teoreetilised koostoimed dolutegraviiri, rilpiviriini ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel. (tõus on tähistatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutumatu kui „↔“, kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kui „AUC“, maksimaalne täheldatud kontsentratsioon kui „Cmax“, minimaalne täheldatud kontsentratsioon kui „Cmin“, kontsentratsioon annustamisintervalli lõpus kui „Cτ“).

Tabel 1: Ravimite koostoimed

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused seoses koosmanustamisega terapeutilise rühma Geomeetriline keskmine järgi muutus (%) Viirusvastased toimeained Tenofoviirdisoproksiil Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. / dolutegraviir1 AUC  1% Tenofoviirdisoproksiil / rilpiviriin1,2 Rilpiviriin Tenofoviiralafenamiid Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. / dolutegraviir (ei ole uuritud) Tenofoviiralafenamiid / rilpiviriin1 Rilpiviriin  Lamivudiin/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir Lamivudiin/ rilpiviriin Rilpiviriin  Entekaviir/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud)

Entekaviir/ rilpiviriin Rilpiviriin  Daklatasviir/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir1 AUC  33%

Daklatasviir/ Rilpiviriin  rilpiviriin Simepreviir/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir

Simepreviir/ Rilpiviriin  rilpiviriin AUC 

Sofosbuviir / Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir1 (ei ole uuritud) Sofosbuviir / Rilpiviriin  rilpiviriin AUC  Ledipasviir/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. sofosbuviir / (ei ole uuritud) dolutegraviir1 Ledipasviir/ Rilpiviriin  sofosbuviir / AUC  5% rilpiviriin C  7% Sofosbuviir/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. velpatasviir/ (ei ole uuritud) dolutegraviir1 Sofosbuviir/ Rilpiviriin  velpatasviir/ AUC  rilpiviriin C 

Ribaviriin/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud) Ribaviriin/ rilpiviriin Rilpiviriin  Muud toimeained Antiarütmikumid Digoksiin/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud) Digoksiin/ rilpiviriin1 Rilpiviriin 

Antikonvulsandid Karbamasepiin/ Dolutegraviir  Metabolismi indutseerijate toimel võib oluliselt dolutegraviir1 AUC  49% väheneda doluteraviiri/rilpiviriini Karbamasepiin/ Rilpiviriin  metabolismi indutseerijatega on vastunäidustatud rilpiviriin Ei ole uuritud. Oodata on (vt lõik 4.3). Okskarbasepiin, Dolutegraviir  Metabolismi indutseerijate toimel võib oluliselt fenütoiin, Ei ole uuritud. UGT1A1 ja väheneda doluteraviiri/rilpiviriini fenobarbitaal/ CYP3A ensüümide plasmakontsentratsioon, mille tulemuseks on dolutegraviir indutseerimise tõttu on terapeutilise toime kadumine. Okskarbasepiin, Rilpiviriin  fenütoiin, Ei ole uuritud. Oodata on fenobarbitaal/ rilpiviriini rilipiviriin plasmakontsentratsiooni Asooli tüüpi seentevastased ravimid Ketokonasool/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud) Ketokonasool/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↑ 49%

Flukonasool, Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. itrakonasool, (ei ole uuritud) isavukonasool, posakonasool, vorikonasool/ dolutegraviir Flukonasool, Rilpiviriin ↑ itrakonasool, Ei ole uuritud. Võib isavukonasool, põhjustada rilpiviriini posakonasool, plasmakontsentratsiooni vorikonasool/ suurenemist (CYP3A rilpiviriin ensüümide inhibeerimine). Taimsed preparaadid Liht-naistepuna/ Dolutegraviir  Koosmanustamine võib põhjustada rilpiviriini dolutegraviir Ei ole uuritud. UGT1A1 ja plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Selle

Liht-naistepuna/ Rilpiviriin  rilpiviriin Ei ole uuritud. Oodata on Kaltsiumikanali blokaatorid Fampridiin (tuntud ka Fampridiin  Dolutegraviiri samaaegne manustamine võib kui dalfampridiin)/ põhjustada krampe OCT2 transporteri dolutegraviir inhibeerimisest tingitud fampridiini Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool, Dolutegraviir  Koosmanustamine võib põhjustada rilpiviriini lansoprasool, (ei ole uuritud) plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Selle rabeprasool, tagajärjel võib dolutegraviiri/rilpiviriini pantoprasool, terapeutiline toime kaduda. esomeprasool/ Dolutegraviiri/rilpiviriini ja ja prootonpumba dolutegraviir inhibiitorite koosmanustamine on vastunäidustatud Omeprasool/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↓ 40%

Lansoprasool, Rilpiviriin  rabeprasool, Ei ole uuritud. Oodata on pantoprasool, rilpiviriini esomeprasool/ plasmakontsentratsiooni rilpiviriin olulist langust H -retseptorite antagonistid Famotidiin, Dolutegraviir  Dolutegraviiri/rilpiviriini kasutamisel tsimetidiin, (ei ole uuritud) kombinatsioonis H -retseptorite antagonistidega nisatidiin, peab olema eriti ettevaatlik. Kasutada tohib ainult ranitidiin/ selliseid H -retseptorite antagoniste, mida dolutegraviir manustatakse üks kord ööpäevas. Famotidiin/ Rilpiviriin H -retseptorite antagoniste tuleb manustada teatud rilpiviriin1,2 AUC ↓ 9% ajalise vahega (vähemalt 4 tundi pärast või 40 mg üksikannus, C NA 12 tundi enne dolutegraviiri/rilpiviriini manustatuna 12 tundi C ↔ manustamist). enne rilpiviriini Famotidiin/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↓ 76% 40 mg üksikannus, C NA manustatuna 2 tundi C ↓ 85% enne rilpiviriini (imendumise vähenemine Famotidiin/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↑ 13% 40 mg üksikannus, C NA manustatuna 4 tundi C ↑ 21% pärast rilpiviriini Tsimetidiin, Rilpiviriin  nisatidiin, Ei ole uuritud. Oodata on ranitidiin / rilpiviriini rilpiviriin plasmakontsentratsiooni Antatsiidid ja toidulisandid Antatsiidid (nt Dolutegraviir  Dolutegraviiri/rilpiviriini kasutamisel alumiinium-, AUC  74% kombinatsioonis antatsiididega peab olema eriti magneesiumhüdroksii C  72% ettevaatlik. Antatsiide tuleb manustada teatud d ja/või C  74% ajalise vahega (vähemalt 6 tundi enne või 4 tundi kaltsiumkarbonaat)/ (kompleksi seondumine pärast dolutegraviiri/rilpiviriini manustamist).

dolutegraviir1 polüvalentsete ioonidega).

Antatsiidid (nt Rilpiviriin  alumiinium-, Ei ole uuritud. Oodata on magneesiumhüdroksii rilpiviriini d ja/või plasmakontsentratsiooni kaltsiumkarbonaat)/ olulist langust (imendumise rilpiviriin vähenemine mao pH taseme Kaltsiumipreparaadid/ Dolutegraviir  Dolutegraviiri/rilpiviriini ja toidulisandite dolutegraviir1 AUC  39% kooskasutamisel peab olema eriti ettevaatlik. Rauapreparaadid/ Dolutegraviir  Kui kaltsiumipreparaate, rauapreparaate või dolutegraviir1 AUC  54% multivitamiine ei saa manustada samaaegselt Multivitamiinid/ Dolutegraviir  dolutegraviir1 AUC  33% Kortikosteroidid Prednisoon/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir1 AUC  11% Prednisoon/ rilpiviriin Rilpiviriin  Deksametasoon/ Dolutegraviir  Koosmanustamisel võib oluliselt väheneda dolutegraviir (ei ole uuritud) rilpiviriini plasmakontsentratsioon. Selle tagajärjel Deksametasoon/ Rilpiviriin  toime. Dolutegraviiri/rilpiviriini kasutamine koos rilpiviriin Ei ole uuritud. Oodata on süsteemselt manustatava deksametasooniga on (süsteemne ravi, välja rilpiviriini vastunäidustatud (välja arvatud üksikannusena), vt arvatud üheannuseline plasmakontsentratsiooni lõik 4.3. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite ravi) annusest sõltuvat kasutamist, eriti pikaajalise ravi puhul.

Diabeediravimid Metformiin/ Metformiin  Metformiini annuse kohandamist tuleb kaaluda dolutegraviir1 AUC  79% juhul, kui alustatakse või lõpetatakse Metformiin/ Metformiin tuleb dolutegraviiri samaaegsel manustamisel rilpiviriin1 AUC ↔ kaaluda metformiini annuse kohandamist, sest Antimükobakteriaalsed ravimid Rifampitsiin/ Dolutegraviir  Koosmanustamisel võib oluliselt väheneda dolutegraviir1 AUC  54% rilpiviriini plasmakontsentratsioon. Selle tagajärjel Rifampitsiin/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↓ 80% Rifabutiin/ Dolutegraviir  Koosmanustamine põhjustab suure tõenäosusega dolutegraviir1 AUC  5% rilpiviriini plasmakontsentratsiooni olulist Rifabutiin/ rilpiviriin1 Rifabutiin kohandamiseks on saadaval rilpiviriini eraldi 300 mg üks kord AUC ↔ ravimvorm, vt lõik 4.2). ööpäevas2 C ↔ 300 mg üks kord Rilpiviriin ööpäevas (+ 25 mg AUC ↓ 42% üks kord ööpäevas C ↓ 48% rilpiviriini) C ↓ 31%

300 mg üks kord Rilpiviriin ööpäevas AUC ↑ 16%* (+ 50 mg üks kord C ↔* ööpäevas rilpiviriini) C ↑ 43%* Rifapentiin/ Dolutegraviir ↓ Koosmanustamisel võib oluliselt väheneda dolutegraviir (ei ole uuritud) rilpiviriini plasmakontsentratsioon. Selle tagajärjel Rifapentiin/ rilpiviriin Rilpiviriin ↓ toime (CYP3A ensüümide indutseerimine). Malaariavastased ravimid Artemeeter/ Dolutegraviir  Dolutegraviiri/rilpiviriini ja lumefantriin/ (ei ole uuritud) artemeetri/lumefantriini kooskasutamisel peab dolutegraviir olema ettevaatlik.

Artemeeter/ Rilpiviriin ↓ lumefantriin/ Ei ole uuritud. Oodata on rilpiviriin rilpiviriini ekspositsiooni Atovakvoon/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. proguaniil/ (ei ole uuritud) dolutegraviir

Atovakvoon/ Rilpiviriin ↔ proguaniil/ (ei ole uuritud). rilpiviriin Makroliidantibiootikumid Klaritromütsiin, Dolutegraviir  Võimalusel tuleks kaaluda teiste ravimite, näiteks erütromütsiin, (ei ole uuritud) asitromütsiini kasutamist. /dolutegraviir

Klaritromütsiin, Rilpiviriin  erütromütsiin, Ei ole uuritud. Oodata on /rilpiviriin rilpiviriini ekspositsiooni Suukaudsed kontratseptiivid Etünüülöstradiool Dolutegraviir  Dolutegraviiri või rilpiviriini toimel ei muutunud (EE)1 ja EE  kliiniliselt olulisel määral etünüülöstradiooli ja norelgestromiin AUC  3% norelgestromiini (dolutegraviir) või noretindrooni (NGMN)1 / C  1% (rilpiviriin) plasmakontsentratsioonid. Koos dolutegraviir Juluca’ga manustamisel ei ole vaja suukaudsete

Etünüülöstradiool Rilpiviriin * (EE)1 ja EE  noretindroon1/ AUC  rilpiviriin C  Valuvaigistid Metadoon/ Dolutegraviir  Kui alustatakse metadooni samaaegset dolutegraviir1 Metadoon  manustamist koos dolutegraviiri/rilpiviriiniga, ei Metadoon / rilpiviriin1 Rilpiviriin: Paratsetamool/ Dolutegraviir  Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud) Paratsetamool / Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↔ Antikoagulandid Dabigatraaneteksilaat/ Dolutegraviir  Dolutegraviiri/rilpiviriini ja dabigatraaneteksilaadi dolutegraviir (ei ole uuritud) kooskasutamisel peab olema ettevaatlik. Dabigatraaneteksilaat/ Rilpiviriin  rilpiviriin Ei ole uuritud.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Atorvastatiin/ Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir (ei ole uuritud)

Atorvastatiin/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↔

5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE-5) inhibiitorid

Sildenafiil / Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. dolutegraviir Sildenafiil/ Rilpiviriin rilpiviriin1,2 AUC ↔ Vardenafiil, Dolutegraviir ↔ Annuse kohandamine ei ole vajalik. tadalafiil/ (ei ole uuritud) dolutegraviir Vardenafiil, Rilpiviriin ↔ tadalafiil/ (ei ole uuritud) rilpiviriin 1 Koostoimet dolutegraviiri ja/või rilpiviriini ja ravimi vahel hinnati kliinilises uuringus. Kõik muud esitatud ravimite koostoimed on prognoositud. 2 Selles koostoimeuuringus on kasutatud rilpiviriini soovitatust suuremat annust, hinnates maksimaalset toimet samaaegselt manustatavale ravimile. NA = ei kohaldata Ravimid, mis põhjustavad QT-intervalli pikenemist Andmeid võimalike farmakodünaamiliste koostoimete kohta rilpiviriini ja EKG-l QTc-intervalli pikenemist põhjustavate ravimite vahel on piiratud hulgal. Tervete isikutega läbi viidud uuringus on näidatud, et rilpiviriini supraterapeutilised annused (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) põhjustavad EKG-l QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1). Dolutegraviiri/rilpiviriini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse koos ravimitega, millega kaasneb teadaolev torsade de pointes’i risk.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal on täheldatud dolutegraviiri ja rilpiviriini madalamaid ekspositsiooni väärtusi (vt lõigud 5.1, 5.2). III faasi uuringutes on rilpiviriini väiksemat ekspositsiooni, mis sarnaneb raseduse ajal täheldatavaga, seostatud viroloogilise ravivastuse kadumise suurenenud riskiga. Juluca kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et dolutegraviiri kasutamisel ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300...1000 raseda andmed) näitab, et rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Kaksikkombinatsiooni kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Dolutegraviiri + rilpiviriini kaksikravi ohutust ja efektiivsust ei ole rasedatel uuritud.

Kaks suurt sünnitulemuste seireuuringut (rohkem kui 14 000 raseda andmed) Botswanas (Tsepamo) ja Eswatinis ning muud allikad ei näita neuraaltoru defektide riski suurenemist pärast dolutegraviiri kasutamist.

Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis jääb vahemikku 0,5...1 juht 1000 elussünni kohta (0,05...0,1%).

Tsepamo uuringust saadud andmed ei näita neuraaltoru defektide levimuse (0,11%) olulist erinevust rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 9400 raseda andmed) ja rasestumise ajal dolutegraviiri mittesisaldanud raviskeeme saanud naiste laste (0,11%) või ilma HIV-ta naiste laste (0,07%) vahel.

Eswatini uuringust saadud andmed näitavad neuraaltoru defektide ühesugust levimust (0,08%) rasestumise ajal dolutegraviiri saanud naiste (rohkem kui 4800 raseda andmed) ja ilma HIV-ta naiste laste seas (0,08%).

Retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) andmete analüüs rohkem kui 1000 raseda andmetega dolutegraviiri kasutamise kohta esimesel trimestril ja 300...1000 raseda andmetega rilpiviriini kasutamise kohta esimesel trimestril ei näidanud suurte väärarengute riski suurenemist dolutegraviiri ega rilpiviriini kasutamisel võrreldes baasesinemuse või HIV-ga naistega. Dolutegraviiri + rilpiviriini kasutamise kohta rasedatel APR-i andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed ravimite kasutamise kohta esimesel trimestril).

Dolutegraviiri reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes ei tuvastatud arenguhäireid, kaasa arvatud neuraaltoru defekte. Rilpiviriini puhul ei näita loomkatsed kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Inimestel läbib dolutegraviir platsentat. HIV-infektsiooniga elavatel rasedatel naistel oli dolutegraviiri kontsentratsiooni mediaan loote nabaväädis ligikaudu 1,3 korda suurem võrreldes ema plasmakontsentratsiooniga.

Dolutegraviiri toime kohta vastsündinutele ei ole piisaval hulgal andmeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub rinnapiima. Loomadelt saadud toksikoloogilised andmed on näidanud rilpiviriini eritumist piima. Dolutegraviir eritub rinnapiima vähesel määral (on näidatud dolutegraviiri sisalduse mediaani suhet 0,033 rinnapiimas/ema plasmas). Dolutegraviiri mõju kohta vastsündinutele/imikutele ei ole piisavalt andmeid.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Puuduvad andmed dolutegraviiri või rilpiviriini toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Juluca ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Juluca komponentidega on kirjeldatud väsimust, pearinglust ja unisust. Hinnates patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta tema kliinilist seisundit ja Juluca kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Juluca kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (kliinilistes uuringutes – vt lõik 5.1) olid kõhulahtisus (2%) ja peavalu (2%).

Kõige raskem kõrvaltoime, mis oli seotud dolutegraviiri raviga (IIb ja III faasi kliiniliste uuringute koondandmed), mida täheldati ühel patsiendil, oli ülitundlikkusreaktsioon, mis avaldus lööbe ja raske maksakahjustusena (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Ohutusandmebaasi jaoks saadi andmed kahest identsest randomiseeritud avatud uuringust SWORD-1 ja SWORD-2 (vt lõik 5.1), üksikravimite koonduuringutest ja turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Tabelis 2 on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mis hinnati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus vähemalt võimalikult Juluca komponentidega seotuks. Esinemissagedused on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Juluca kõrvaltoimete loetelu tabelina Juluca ja selle üksikkomponentide kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt saadud kasutamiskogemuse põhjal

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi sage leukotsüütide arvu vähenemine häired

Immuunsüsteemi aeg-ajalt ülitundlikkus (vt lõik 4.4) häired teadmata Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Ainevahetus- ja väga sage üldkolesterooli taseme tõus (tühja kõhuga) toitumishäired

Psühhiaatrilised häired väga sage unetus

Närvisüsteemi häired väga sage peavalu

Seedetrakti häired väga sage iiveldus

Maksa ja sapiteed väga sage transaminaaside aktiivsuse suurenemine häired (alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja/või aspartaadi Naha ja nahaaluskoe sage lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja aeg-ajalt liigesvalu sidekoe kahjustused Üldised häired ja sage väsimus manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud sage kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine, 1 Esinemissagedused on määratud maksimaalsete esinemissageduste põhjal, mida täheldati liidetud SWORD uuringutes või üksikkomponentide uuringutes. 2 Dolutegraviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel on teatatud mööduvast sideroblastilisest aneemiast. Dolutegraviiri roll nende juhtude tekkes on ebaselge. 3 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgselt dolutegraviiri kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Esinemissageduse kategooria „harv“ põhineb turuletulekujärgsetel teadetel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Laboratoorsete biokeemiliste näitajate muutused

Dolutegraviiri või rilpiviriini on seostatud seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega esimesel ravinädalal, kui neid manustati koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine tekkis dolutegraviiri/rilpiviriini ravi esimese nelja nädala jooksul ja püsis muutumatuna 148 nädala vältel. Pärast 148 ravinädalat täheldatud keskmine muutus ravieelse väärtusega võrreldes oli 9,86 µmol/l (SD 10,4 µmol/l). Need muutused on seotud aktiivse transpordi inhibeerimisega ja neid ei loeta kliiniliselt olulisteks, sest need ei peegelda glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutust.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dolutegraviiri või rilpiviriini ägeda üleannustamise järgselt ei ole tuvastatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on juba loetletud kõrvaltoimete all.

Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või kui on olemas, siis riikliku mürgistuskeskuse soovitustest. Dolutegraviiri/rilpiviriini üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi koos vastava jälgimisega, mis vajadusel hõlmab eluliste näitajate ja EKG (QT-intervalli) jälgimist. Kuna dolutegraviir ja rilpiviriin seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline toimeainete märkimisväärne eemaldamine dialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR21.

Toimemehhanism

Dolutegraviir inhibeerib HIV integraasi, seondudes integraasi aktiivtsentriga ja blokeerides retroviiruse deoksüribonukleiinhappe (DNA) integratsiooni protsessis ahela ülekande etapi, mis on vajalik HIV replikatsioonitsükliks.

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor (NNRTI). Rilpiviriini toimet vahendab mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (RT) pärssimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja γ.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane toime rakukultuuris Dolutegraviiri IC erinevate laboratoorsete tüvede vastu oli perifeerse vere mononukleaarseid rakke (PBMC) kasutades 0,5 nM ja MT-4 rakke kasutades vahemikus 0,7...2 nM. Sarnaseid IC väärtusi täheldati kliiniliste isolaatide puhul ilma olulise erinevuseta alatüüpide vahel; A-, B-, C-, D-, E-, F- ja G-klaadi ning O-grupi 24 HIV-1 isolaadi seas oli keskmine IC väärtus 0,2 nM (vahemik 0,02...2,14). 3 HIV-2 isolaadi puhul oli keskmine IC 0,18 nM (vahemik 0,09...0,61). Rilpiviriin toimis ägeda infektsiooniga T-rakuliinis metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu EC mediaanväärtusega 0,73 nM (0,27 ng/ml) HIV-1/IIIB puhul. Rilpiviriinil oli piiratud in vitro toime HIV-2 vastu EC väärtustega vahemikus 2510...10 830 nM. Rilpiviriini puhul demonstreeriti ka viirusevastast toimet mitmete HIV-1 M-rühma (klaadid A, B, C, D, F, G, H) primaarsete isolaatide vastu EC väärtustega vahemikus 0,07...1,01 nM ja O-rühma primaarsete isolaatide vastu EC väärtustega vahemikus 2,88...8,45 nM. Toime inimese seerumile ja seerumivalkudele 100% inimese seerumis oli keskmine valgu kordne nihe dolutegraviiril 75-kordne, mille tulemuseks oli valgu järgi kohandatud IC väärtus 0,064 µg/ml. Rilpiviriini viirusvastase toime vähenemist täheldati 1 mg/ml alfa-1-happelise glükoproteiini, 45 mg/ml inimese seerumi albumiini ja 50% inimese seerumi juuresolekul, mida näitasid IC väärtuste mediaanid vastavalt 1,8, 39,2 ja 18,2. Resistentsus Resistentsus in vitro In vitro kasutatakse resistentsuse tekke uurimiseks järjestikuse ülekande meetodit. Dolutegraviiri puhul, kui ülekande ajal kasutati 112 päeva jooksul laboratoorset tüve HIV-1 IIIB, tekkisid mutatsioonid aeglaselt asendustega positsioonides S153Y ja F; need mutatsioonid ei tekkinud dolutegraviiriga ravitud patsientidel kliinilistes uuringutes. Kasutades tüve NL432, selekteerusid integraasi mutatsioonid E92Q (kordne muutus [fold change, FC] 3) ja G193E (FC 3). Need mutatsioonid on tekkinud olemasoleva raltegraviir- resistentsusega patsientidel, keda raviti seejärel dolutegraviiriga (liigitatakse dolutegraviiri sekundaarseteks mutatsioonideks). Edasistes selektsiooni katsetes, kus kasutati B-alatüübi kliinilisi isolaate, täheldati mutatsiooni R263K kõigis viies isolaadis (pärast 20 nädalat ja edasi). C-alatüübi (n=2) ja A/G-alatüübi (n=2) isolaatides tekkis mutatsioon R263K ühes isolaadis ja G118R kahes isolaadis. III faasi kliinilises programmis kirjeldati R263K olemasolu kahel viiruse B- ja C-alatüübiga patsiendil, kes olid saanud retroviirusvastast ravi (kuid mitte integraasi inhibiitorit), samas puudus toime dolutegraviiri tundlikkusele in vitro. G118R vähendab tundlikkust dolutegraviiri suhtes aktiivtsentrile suunatud mutantides (FC 10), kuid seda ei leitud III faasi programmi raames dolutegraviiri saanud patsientidel. Raltegraviiri/elvitegraviiri puhul tekkinud primaarsed mutatsioonid (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ei mõjuta in vitro tundlikkust dolutegraviiri suhtes üksikmutatsioonidena. Kui aktiivtsentrile suunatud mutantidega teostatud katsetes lisatakse primaarsetele mutatsioonidele (välja arvatud Q148) integraasi inhibiitoriga (raltegraviiri/elvitegraviiriga) seotud sekundaarsed mutatsioonid, püsib tundlikkus dolutegraviiri suhtes metsikut tüüpi tasemel või selle lähedal. Q148-mutatsiooniga viiruste puhul täheldatakse sekundaarsete mutatsioonide arvu kasvades dolutegraviiri kordse muutuse suurenemist. Q148-mutatsioonide (H/R/K) toime oli ka kooskõlas aktiivtsentrile suunatud mutantidega läbi viidud in vitro ülekande katsetes täheldatuga. Tüve NL432 järjestikuse ülekande puhul, milleks kasutati N155H või E92Q

mutatsiooni sisaldavaid aktiivtsentrile suunatud mutante, resistentsuse edasist selektsiooni ei täheldatud (FC

ligikaudu 1 püsis muutumatuna). Ent kui ülekannet alustati mutatsiooni Q148H sisaldavate mutantidega (FC 1), täheldati mitmesuguste raltegraviiriga seotud sekundaarsete mutatsioonide kuhjumist kordse muutuse järgneva tõusuga väärtusteni > 10. Kliiniliselt olulist fenotüübilist künnisväärtust (FC vs. metsikut tüüpi viirus) ei ole kindlaks tehtud; genotüübiline resistentsus oli parem ravitulemust prognoosiv tegur.

Rilpiviriini suhtes resistentsed tüved selekteerusid rakukultuuris alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni. Kõige sagedamini täheldatud aminohapete asenduste hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Resistentsust rilpiviriini suhtes määratleti kui EC väärtuse kordset muutust, mis oli kõrgem analüüsi bioloogilisest künnisväärtusest (BCO). Resistentsus in vivo Kuni 48. nädala võrdlusandmete järgi tekkis liidetud uuringutes SWORD-1 (201636) ja SWORD-2 (201637) kriteeriumitele vastav ravi lõpetamiseni viinud kinnitatud viroloogiline ebaõnnestumine (confirmed virologic failure leading to withdrawal, CVW) kahel osalejal, kes said dolutegraviiri pluss rilpiviriini, ja kahel osalejal, kes jätkasid praeguse retroviirusvastase raviskeemiga (current antiretroviral regimen, CAR). Kuni 148. nädalani vastas CVW kriteeriumitele kokku 11 osalejat, kes said dolutegraviiri pluss rilpiviriini (vt tabel 3). Ravi lõpetamise ajal täheldati täheldati NNRTI-ga seotud asendusi E138E/A ja M230M/L kolmel ja kahel ravi lõpetanud osalejatest.

Tabel 3. Resistentsusandmete kokkuvõte ravimiklasside kaupa ravi lõpetamiseni viinud kinnitatud viroloogilise ebaõnnestumisega osalejatel SWORD-uuringute varases ja hilises üleminekufaasis

Raviskeem / HIV-1 RNA (koopiat/ml) mutatsioon (FC)*** ekspositsioon (ajapunkt) (nädalad)* SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 88 466 G193E 36 (Wk24) (Wk24UNS) (1.02) DTG+RPV / 1,059,771 1018 K101K/E 47 (Wk36) (Wk36UNS) (0,75) DTG+RPV / 162 217 21 (Wk64) (Wk76) DTG+RPV / 833 1174 N155N/H V151V/I 17 (Wk64) (Wk64UNS) G163G/R (NR) DTG+RPV / 278 2571 E138E/A 88 (Wk76) (Wk88) (1,61) DTG+RPV / 147 289 K103N 92 (Wk88) (Wk88UNS) (5,24) DTG+RPV / 280 225 105 (Wk88) (Wk100) DTG+RPV / 651 1105 K101E, E138A, 105 (Wk100) (Wk100UNS) E138A M230M/L DTG+RPV / 118 230 M230M/L 120 (Wk112) (Wk112UNS) (2)

DTG+RPV / 4294 7247 101 (Wk136) (Wk136UNS) * Viroloogilise ebaõnnestumise ajal ei tehtud ühele osalejale resistentsuse analüüsi, seega ei ole need andmed tabelisse kantud. ** CVW kriteeriumitele vastas pärast 1. päeva 2 järjestikust viiruse hulka ≥ 50 koopiat/ml, teine oli > 200 koopiat/ml. ***Uuringueelse analüüsiga saadi andmed ainult genotüübi, mitte fenotüübi kohta. CAR = praegune retroviirusvastane raviskeem; DTG + RPV = dolutegraviir pluss rilpiviriin; SVW = kahtlustatava viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumid; CVW = kinnitatud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumid; BL = uuringueelsete resistentsusanalüüside tulemused; VW = resistentsusanalüüside tulemused, kui on täidetud CVW kriteeriumid; Wk = nädal; UNS = plaaniväline visiit; “ND” = uuringueelseid analüüse ei tehtud, sest PBMC/täisvere proove ei võetud; “puudub” näitab, et resistentsust ei tuvastatud; “NR” näitab, et andmed puuduvad analüüsi ebaõnnestumise või proovi puudumise tõttu. Varem ravi mittesaanud patsientidel, kes said IIb ja III faasi uuringutes dolutegraviiri + 2 nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI-d), ei täheldatud resistentsuse teket integraasi inhibiitorite või NRTI-de suhtes (n=876, järelkontroll 48...96 nädalat).

Patsientidel, kellel eelnev ravi osutus ebaefektiivseks, kuid kes ei olnud saanud integraasi inhibiitorit (uuring SAILING), täheldati integraasis mutatsioone 4 patsiendil 354-st (järelkontroll 48 nädalat), kes said ravi dolutegraviiriga, mida kasutati koos uurija valitud foonraviga. Nendest neljast uuritavast kahel oli ainulaadne R263K integraasi mutatsioon maksimaalse FC väärtusega 1,93, ühel uuritaval oli polümorfne V151V/I mutatsioon maksimaalse FC väärtusega 0,92 ja ühel uuritaval olid olemasolevad integraasi mutatsioonid ning oletatakse, et ta oli saanud integraasi inhibiitorit või nakatunud integraasi inhibiitori suhtes resistentse viirusega. R263K mutatsioon tekkis samuti in vitro (vt eespool).

Rilpiviriini III faasi uuringute 48. nädala resistentsuse liitanalüüsi põhjal, mis hõlmas eelnevalt ravi mittesaanud patsiente, olid 62 (kokku 72-st) viroloogilise ebaõnnestumise juhu kohta rilpiviriini harus olemas nii ravieelsed kui viroloogilise ebaõnnestumise hetke resistentsuse andmed. Selles analüüsis olid vähemalt 2 rilpiviriini viroloogilise ebaõnnestumise juhu puhul tekkinud NNRTI-resistentsusega seotud resistentsusmutatsioonid järgmised: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Uuringutes ei mõjutanud ravieelsed mutatsioonid V90I ja V189I patsiendi ravivastust. Ravi ajal rilpiviriiniga tekkis kõige sagedamini E138K mutatsioon, tihti koos M184I mutatsiooniga. 48. nädala analüüsi põhjal esinesid 31 uuritaval 62-st, kellel tekkis rilpiviriini kasutamisel viroloogiline ebaõnnestumine, samaaegselt NNRTI- ja NRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid; 17-l patsiendil 31-st esines E138K ja M184I kombinatsioon. Enamlevinud mutatsioonid olid 48. ja 96. nädala analüüsi põhjal samasugused. 48. nädala ja 96. nädala analüüsi vahemikus ilmnes veel 24 (3,5%) ja 14 (2,1%) viroloogilise ebaõnnestumise juhtu vastavalt rilpiviriini ja efavirensi harus.

Ristresistentsus

Aktiivtsentrile suunatud INI-mutantne viirus Määrati dolutegraviiri toimet 60 INI-resistentse aktiivtsentrile suunatud mutantse HIV-1 viiruse vastu (28 juhul esinesid üksikmutatsioonid ja 32-l juhul 2 või enam mutatsiooni). INI-resistentsusega seotud üksikmutatsioonid T66K, I151L ja S153Y põhjustasid dolutegraviir-tundlikkuse enam kui 2-kordse vähenemise (vahemik: 2,3...3,6 korda võrreldes algväärtusega). Mutatsioonikombinatsioonide T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R või K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 ja asenduste puhul positsioonides E138/G140/Q148 vähenes tundlikkus dolutegraviiri suhtes enam kui 2 korda (vahemik: 2,5...21 korda võrreldes referentsväärtusega).

Aktiivtsentrile suunatud NNRTI-mutantne viirus 67 uuritud HIV-1 rekombinantse laboratoorse tüve puhul, kus esines üks NNRTI-resistentsusega seotud aminohapete asendus RT positsioonides (sh kõige sagedamini täheldatud K103N ja Y181C), ilmnes

rilpiviriini viirusvastane toime (FC≤BCO) 64 nimetatud tüve (96%) vastu. Üksikud aminohapete asendused,

mis on seotud tundlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes, olid järgmised: K101P, Y181I ja Y181V. K103N mutatsioon iseenesest ei põhjustanud tundlikkuse langust rilpiviriini suhtes, kuid K103N ja L100I kombinatsioon viis tundlikkuse 7-kordse vähenemiseni rilpiviriini suhtes. Võttes arvesse kõiki olemasolevaid in vitro ja in vivo andmeid, mõjutavad rilpiviriini toimet suure tõenäosusega järgmised aminohapete asendused, kui need on olemas ravieelselt: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I või M230L. Rekombinantsed kliinilised isolaadid

Tundlikkust dolutegraviiri suhtes analüüsiti 705-s raltegraviiriga ravitud patsientidelt saadud raltegraviiri suhtes resistentses isolaadis. 705-st kliinilisest isolaadist 94% puhul oli dolutegraviiri kordne muutus < 10.

Tundlikkus rilpiviirini suhtes (FC≤BCO) säilis efavirensi ja/või nevirapiini suhtes resistentsest 4786-st HIV-1 rekombinantsest kliinilisest isolaadist 62% puhul.

Eelnevalt ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid 96. nädala liitanalüüside põhjal, kus hinnati viroloogilist ebaõnnestumist ravieelse viiruse hulga ≤ 100 000 koopiat/ml ja rilpiviriinresistentsuse puhul (n = 5), esines uuritavatel ristresistentsust efavirensi (n = 3), etraviriini (n = 4) ja nevirapiiniga (n = 1). Mõju elektrokardiogrammile

Rilpiviriini soovitatava annuse 25 mg üks kord ööpäevas toimet QTcF-intervallile hinnati 60-l tervel täiskasvanul randomiseeritud, platseebo- ja aktiivkontrolliga (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuva ülesehitusega uuringus, kus tehti 13 mõõtmist 24 tunni jooksul tasakaalukontsentratsiooni seisundis. Rilpiviriin soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei ole seotud kliiniliselt olulise toimega QTc-intervallile.

Kui tervetel täiskasvanutel uuriti rilpiviriini supraterapeutiliste annuste 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas kasutamist, oli QTcF-intervalli maksimaalne keskmine ajaliselt ühildatud (95% ülemine usalduspiir) erinevus võrreldes platseeboga pärast algväärtuse järgi korrigeerimist vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Rilpiviriini annuste 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni seisundis olid keskmised C väärtused vastavalt ligikaudu 2,6 ja 6,7 korda suuremad keskmistest tasakaalukontsentratsiooni seisundi C väärtustest, mida täheldati rilpiviriini soovitatava annuse 25 mg üks kord ööpäevas manustamisel (vt lõik 4.4). Annuste puhul, mis ületasid kliiniliselt kasutatavat annust ligikaudu kolmekordselt, ei täheldatud dolutegraviiri olulist toimet QTc-intervallile. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Retroviirusvastaselt raviskeemilt (2 NRTI-d pluss INI, NNRTI või PI) 50 mg dolutegraviiri ja 25 mg rilpiviriini kaksikravile ülemineku efektiivsust ja ohutust hinnati kahes identses 48-nädalases randomiseeritud avatud mitmekeskuselises paralleelsete rühmadega samaväärsuse uuringus SWORD-1 (201636) ja SWORD-2 (201637). Uuringusse kaasati isikud, kes said esimest või teist retroviirusvastast raviskeemi ja kellel ei olnud anamneesis viroloogilist ebaõnnestumist, puudus kahtlustatav või teadaolev resistentsus ükskõik millise retroviirusvastase ravimi suhtes ning kes olid olnud vähemalt 6 kuud enne skriiningut stabiilses supressioonis (HIV-1 RNA  50 koopiat/ml). Uuritavad randomiseeriti vahekorras 1:1 jätkama käimasolevat retroviirusvastast ravi või üle minema üks kord ööpäevas manustatavale dolutegraviiri pluss rilpiviriini kaksikravile. SWORD-uuringute esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli 48. nädalaks plasma HIV-1 RNA  50 koopiat/ml saavutanud uuritavate protsent (ITT-E populatsiooni Snapshot algoritm).

Liitanalüüsi põhjal olid ravieelsed tunnused ravirühmade vahel sarnased: vanuse mediaan 43 aastat (28% 50-aastased või vanemad; 3% 65-aastased või vanemad), 22% naised, 20% mitte valge rassi esindajad ja

77%-l CDC klassifikatsiooni järgi A-kategooria infektsioon. CD+ rakkude arvu mediaan oli umbes

600 rakku/mm3; 11%-l oli CD4+ rakkude arv vähem kui 350 rakku/mm3. Liitanalüüsi põhjal said vastavalt 54%, 26% ja 20% uuringus osalejatest uuringu alguses NNRTI-, PI- või INI-ravi kolmanda ravimrühmana enne randomiseerimist. Esmane liitanalüüs näitas, et dolutegraviir pluss rilpiviriin on samaväärne kombineeritud retroviirusvastase raviga, kus 95% mõlema rühma uuritavatest saavutas 48. nädalaks esmase tulemusnäitaja plasma HIV-1

RNA  50 koopiat/ml Snapshot algoritmi põhjal (tabel 4). Tabelis 4 on toodud liidetud uuringute SWORD-1 ja SWORD-2 esmane tulemusnäitaja ning muud

tulemused (sh tulemused põhiliste uuringu alguse ühismuutujate järgi). Tabel 4: Randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused 48. nädalal (Snapshot algoritm)

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 486 (95%) 485 (95%) Ravierinevus* -0,2 (-3,0; 2,5) Viroloogilise ravivastuse puudumine** 3 (<1%) 6 (1%) Põhjused Viiruse hulk 48. nädalal ei olnud < 50 koopiat/ml 0 2 (<1%) Ravi lõpetamine efektiivsuse puudumise tõttu 2 (<1%) 2 (<1%) Ravi lõpetamine muudel põhjustel, samal ajal kui viiruse hulk ei olnud < 50 koopiat/ml Retroviirusvastase ravi muutus 0 1 (<1%) Viroloogiliste andmete puudumine 48. nädalal 24 (5%) 20 (4%) Põhjused Ravi/uuringuravimi kasutamise lõpetamine kõrvaltoime või surma tõttu Ravi/uuringuravimi kasutamise lõpetamine muudel põhjustel Puuduvad 48. nädala andmed, kuid jätkas uuringus Uuringu alguse CD4+ (rakku/ mm3) < 350 51 / 58 (88%) 46 / 52 (88%)  350 435 / 455 (96%) 439 / 459 (96%) Uuringueelne kolmas ravimrühm INI 99 / 105 (94%) 92 / 97 (95%) NNRTI 263 / 275 (96%) 265 / 278 (95%) PI 124 / 133 (93%) 128 / 136 (94%) Sugu Mehed 375 / 393 (95%) 387 / 403 (96%) Naised 111 / 120 (93%) 98 / 108 (91%) Rass Valge 395 / 421 (94%) 380 / 400 (95%) Afroameerika päritolu/Aafrika päritolu/muu 91 / 92 (99%) 105 / 111 (95%) Vanus (aastad) < 50 350 / 366 (96%) 348 / 369 (94%)  50 136 / 147 (93%) 137 / 142 (96%) * Kohandatud ravieelsete stratifikatsioonifaktorite järgi ja hindamisel kasutatud samaväärsuse piirväärtust -8%.

** Viroloogilise ravivastuse mittesaavutanuteks liigitatud uuritavate seas kasutati dolutegraviiri pluss rilpiviriini ja CAR-i samaväärsuse demonstreerimiseks samaväärsuse piirväärtust 4%. Kohandatud erinevus (95% CI) -0,6 (-1,7; 0,6). *** Liitanalüüsi tulemused on kooskõlas üksikuuringute tulemustega, kus esmase tulemusnäitaja plasma HIV-1 RNA  50 koopiat/ml saavutanud uuritavate protsendi erinevus 48. nädalal (Snapshot algoritmi põhjal) oli DTG+RPV versus CAR-i puhul -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) uuringus SWORD-1 ja 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) uuringus SWORD-2; ettemääratud samaväärsuse piirväärtus oli -10%. N = uuritavate arv igas ravirühmas CAR = praegune retroviirusvastane raviskeem; DTG+RPV = dolutegraviir pluss rilpiviriin; INI = integraasi inhibiitor; NNRTI = mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor; PI = proteaasi inhibiitor Liidetud uuringutes SWORD-1 ja SWORD-2 oli Snapshot-algoritmi põhjal 148. nädalal 84%-l uuringu algusest alates dolutegraviiri pluss rilpiviriini saanud osalejast HIV-1 RNA sisaldus plasmas < 50 koopiat/ml. Snapshot-algoritmi põhjal oli 148. nädalal 90%-l osalejaist, kes jäid esialgu oma CAR-skeemile ja läksid 52. nädalal üle dolutegraviirile pluss rilpiviriinile, HIV-1 RNA sisaldus plasmas < 50 koopiat/ml, mis oli võrreldav 100. nädalal (sarnane ekspositsiooni kestus) täheldatud ravivastuse määraga (89%) osalejatel, kes said dolutegraviiri pluss rilpiviriini alates uuringu algusest.

Toime luudele DEXA alamuuringus suurenes keskmine luu mineraalne tihedus uuringu algusest kuni 48. nädalani uuritavatel, kes vahetasid ravi dolutegraviiri pluss rilpiviriini vastu (1,34% reieluukaela piirkonnas ja 1,46% lülisamba nimmeosas) võrreldes nendega, kes jätkasid tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavat retroviirusvastast ravi (0,05% reieluukaela piirkonnas ja 0,15% lülisamba nimmeosas). Soodsat toimet luumurdude esinemissagedusele ei ole uuritud.

Rasedus

Puuduvad andmed dolutegraviiri ja rilpiviriini kombinatsiooni efektiivsuse ja ohutuse kohta rasedatel. Rilpiviriini kombinatsioonis foonraviga hinnati kliinilises uuringus 19-l rasedal teise ja kolmanda trimestri ajal ning pärast sünnitust. Farmakokineetilised andmed näitavad, et retroviirusvastase raviskeemi osana manustatud rilpiviriini üldine ekspositsioon (AUC) oli raseduse ajal ligikaudu 30% väiksem kui pärast sünnitust (6...12 nädalat). 12-st uuringus lõpuni osalenud uuritavast 10 olid uuringu lõppedes supressioonis; ülejäänud kahel uuritaval täheldati viiruse hulga suurenemist pärast sünnitust, ühel neist suboptimaalse ravijärgimuse kahtluse tõttu. Viiruse emalt lapsele ülekandumist ei täheldatud ühelgi 10-st lapsest, kelle emad osalesid lõpuni uuringus ja kelle kohta on olemas HIV andmed. Puudusid uued ohutusalased leiud võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel.

Piiratud hulgal andmete põhjal, mis saadi väikeselt arvult naistelt, kes said 50 mg dolutegraviiri üks kord ööpäevas koos foonraviga, oli dolutegraviiri üldine ekspositsioon (AUC) raseduse teise trimestri ajal 37% ja raseduse kolmanda trimestri ajal 29% väiksem kui pärast sünnitust (6...12 nädalat). 29-st uuringus lõpuni osalenud uuritavast 27 olid uuringu lõppedes supressioonis. Viiruse emalt lapsele ülekandumist ei täheldatud. Kui 24 imikul leidis kinnitust infektsiooni puudumine, saadi 5 imiku puhul määramatud tulemused mittetäieliku testimise tõttu; vt lõik 5.2.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Juluca’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Juluca on bioekvivalentne dolutegraviiri 50 mg tableti ja rilpiviriini 25 mg tabletiga, mida manustati samaaegselt koos toiduga.

Dolutegraviiri farmakokineetika on sarnane tervetel ja HIV-infektsiooniga isikutel. Dolutegraviiri farmakokineetika varieeruvus on väike kuni mõõdukas. I faasi uuringutes osalenud tervetel isikutel jäi AUC ja C -i uuritavate vaheline CVb% vahemikku ~20...40% ning C vahemikku 30...65% kõikide uuringute max lõikes. Dolutegraviiri farmakokineetika uuritavate vaheline varieeruvus oli suurem HIV-infektsiooniga uuritavatel kui tervetel isikutel. Uuritavatel esinev individuaalne varieeruvus (CVw%) on väiksem kui uuritavate vaheline varieeruvus. Rilpiviriini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel. Rilpiviriini süsteemne ekspositsioon oli üldiselt väiksem HIV-1 infektsiooniga patsientidel kui tervetel isikutel.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub dolutegraviir kiiresti, T -i mediaan on 2...3 tundi pärast tableti annuse manustamist. Pärast suukaudset manustamist saabub rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon üldjuhul 4...5 tunni jooksul. Juluca’t peab manustama söögi ajal, et saavutada rilpiviriini optimaalne imendumine (vt lõik 4.2). Juluca manustamisel koos toiduga suurenes nii dolutegraviiri kui rilpiviriini imendumine. Keskmise ja suure rasvasisaldusega eine toimel suurenes dolutegraviiri AUC ligikaudu 87% ja C ligikaudu 75%. Rilpiviriini AUC suurenes keskmise ja suure rasvasisaldusega eine toimel vastavalt 57% ja 72% ning (0-) C 89% ja 117% võrreldes tühja kõhuga. Juluca manustamine tühja kõhuga või ainult koos valgurikka max toitekokteiliga võib viia rilpiviriini plasmakontsentratsiooni languseni, mille tagajärjel võib omakorda väheneda Juluca terapeutiline toime. Dolutegraviiri või rilpiviriini absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Jaotumine In vitro andmete põhjal seondub dolutegraviir ulatuslikult (> 99%) inimese plasmavalkudega. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on HIV-infektsiooniga patsientidel näiline jaotusruumala 17...20 l. Dolutegraviiri seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Radioaktiivselt märgistatud ravimi kontsentratsiooni suhe täisveres ja plasmas oli keskmiselt 0,441...0,535, mis näitab minimaalset seonduvust vere rakuliste komponentidega. Dolutegraviiri seondumata fraktsioon plasmas suureneb seerumi albumiini madala taseme (< 35 g/l) juures, mida täheldati mõõduka maksakahjustusega uuritavatel.

Dolutegraviiri leidub tserebrospinaalvedelikus. 13-l varem ravi mittesaanud isikul, kes said püsiannuses dolutegraviiri koos abakaviiri/lamivudiiniga, oli dolutegraviiri keskmine kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 18 ng/ml (võrreldav seondumata ravimi plasmakontsentratsiooniga ja suurem kui IC ). Dolutegraviiri leidub naiste ja meeste genitaaltraktis. AUC emakakaela/tupe sekreedis, emakakaela kudedes ja tupe kudedes moodustas 6...10% tasakaalukontsentratsiooni seisundi plasma AUC-st . AUC spermas moodustas 7% ja pärasoole kudedes 17% tasakaalukontsentratsiooni seisundi plasma AUC-st.

In vitro on rilpiviriini seonduvus plasmavalkudega (peamiselt albumiiniga) ligikaudu 99,7%. Rilpiviriini jaotumist muudesse ruumidesse peale plasma (nt tserebrospinaalvedelik ja genitaaltrakti sekreedid) ei ole inimestel uuritud.

Biotransformatsioon

Dolutegraviir metaboliseerub peamiselt glükuronidatsiooni teel UGT1A1 ja vähesel määral CYP3A kaudu. Dolutegraviir on valdav ringlev ühend plasmas; muutumatul kujul toimeaine eritumine neerude kaudu on vähene (< 1% annusest). 53% suukaudsest koguannusest eritub muutumatul kujul roojaga. Ei ole teada, kas kõik või osa sellest on tingitud imendumata toimeainest või glükuronidaat-konjugaadi eritumisest sapiga; viimane võib edasi laguneda ja moodustada lähteühendi soolevalendikus. 32% suukaudsest koguannusest

eritub uriiniga, peamiselt dolutegraviiri glükuroniideetri (18,9% koguannusest), N-dealküülmetaboliidi

(3,6% koguannusest) ja bensüülsüsiniku oksüdatsioonil moodustuva metaboliidina (3,0% koguannusest). In vitro katsed näitavad, et rilpiviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab CYP3A

süsteem. Ravimite koostoimed

In vitro puudus dolutegraviiril otsene või ilmnes nõrk (IC > 50 μM) tsütokroom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ensüüme, uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UGT)1A1 või UGT2B7 või transportereid Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 või MRP4 inhibeeriv toime. In vitro ei indutseerinud dolutegraviir ensüüme CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. Nende andmete põhjal ei ole oodata dolutegraviiri toimet põhiliste ensüümide või transporterite substraatideks olevate ravimite farmakokineetikale (vt lõik 4.5). In vitro ei olnud dolutegraviir inimese OATP 1B1, OATP 1B3 või OCT 1 substraat.

Eritumine

Dolutegraviiri terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 14 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on näiline oraalne kliirens (CL/F) HIV-infektsiooniga patsientidel ligikaudu 1 l/h.

Rilpiviriini terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast 14C-rilpiviriini üksikannuse suukaudset manustamist tuvastati keskmiselt 85% ja 6,1% radioaktiivsusest vastavalt roojas ja uriinis. Roojas moodustas muutumatul kujul rilpiviriin keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinist leiti muutumatul kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses ( 1% annusest). Patsientide erirühmad

Lapsed Lastel ei ole uuritud Juluca ega dolutegraviiri ja rilpiviriini kombinatsiooni manustamist eraldi ravimitena. Ebapiisavate andmete tõttu ei ole võimalik anda soovitusi annustamise kohta (vt lõik 4.2).

Dolutegraviiri farmakokineetika 10-l varem retroviirusvastast ravi saanud HIV-1 infektsiooniga noorukil (vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 40 kg) näitas, et 50 mg dolutegraviiri üks kord ööpäevas suukaudse manustamise järgselt oli dolutegraviiri ekspositsioon võrreldav 50 mg dolutegraviiri üks kord ööpäevas suu kaudu manustanud täiskasvanutel täheldatuga. Farmakokineetikat hinnati 11-l lapsel vanuses 6...12 aastat ja ilmnes, et 25 mg üks kord ööpäevas manustamisel vähemalt 20 kg kaaluvatele patsientidele ja 35 mg üks kord ööpäevas manustamisel vähemalt 30 kg kaaluvatele patsientidele saavutati täiskasvanutega võrreldavad dolutegraviiri ekspositsiooni väärtused.

Rilpiviriini farmakokineetika 36-l varem retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga noorukil (vanuses 12... 18 aastat), kes said rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas, oli võrreldav varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel täheldatuga, kes said rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas. Laste uuringus C213 (33...93 kg) puudus kehakaalu mõju rilpiviriini farmakokineetikale sarnaselt täiskasvanutel täheldatuga.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutelt saadud andmetega näitas, et vanusel puudus kliiniliselt oluline toime dolutegraviiri või rilpiviriini ekspositsioonile. Üle 65-aastastelt inimestelt saadud andmeid farmakokineetika kohta on vähesel hulgal.

Neerukahjustus Muutumatul kujul toimeaine renaalne kliirens on dolutegraviiri vähetähtis eliminatsioonitee. Dolutegraviiri farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega patsientide (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja sobivate tervete kontrollisikute osalusel. Raske neerukahjustusega patsientidel vähenes dolutegraviiri

ekspositsioon ligikaudu 40%. Languse mehhanism on teadmata. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole

rilpiviriini farmakokineetikat uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb dolutegraviiri/rilpiviriini kasutada ettevaatusega, sest neerufunktsiooni häirest tingitud muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu võib rilpiviriini plasmakontsentratsioon suureneda. Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tohib dolutegraviiri/rilpiviriini kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles riskid. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole dolutegraviiri/rilpiviriini kasutamist uuritud. Kuna dolutegraviir ja rilpiviriin seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline, et neid saab olulisel määral eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Nii dolutegraviiri kui rilpiviriini metabolism ja eliminatsioon toimuvad peamiselt maksa kaudu. Dolutegraviiri 50 mg üksikannus manustati 8-le mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor B) patsiendile ja 8-le sobivale tervele täiskasvanud kontrollisikule. Samal ajal kui dolutegraviiri üldkontsentratsioon plasmas oli sarnane, täheldati mõõduka maksakahjustusega patsientidel seondumata dolutegraviiri ekspositsiooni suurenemist 1,5...2 korda tervete kontrollisikutega võrreldes.

Rilpiviriini uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega (Child-Pugh skoor A) patsienti kaheksa sobiva kontrollisikuga ning kaheksat mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor B) patsienti kaheksa sobiva kontrollisikuga, oli rilpiviriini korduvannuste ekspositsioon kerge maksakahjustusega patsientidel 47% kõrgem ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 5% kõrgem. Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini ekspositsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor A või B) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab dolutegraviiri/rilpiviriini kasutama ettevaatusega. Raske maksakahjustuse (Child-Pugh skoor C) mõju dolutegraviiri või rilpiviriini farmakokineetikale ei ole uuritud, seetõttu ei soovitata dolutegraviiri/rilpiviriini nendel patsientidel kasutada.

Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid üksikkomponentidega läbi viidud uuringutest näitasid, et sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju dolutegraviiri või rilpiviriini farmakokineetikale.

Rass Rassist tingitud dolutegraviiri või rilpiviriini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi ei ole tuvastatud.

Samaaegne B- või C-hepatiidi infektsioon Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et samaaegsel C-hepatiidi viirusinfektsioonil puudus kliiniliselt oluline mõju dolutegraviiri või rilpiviriini ekspositsioonile. Samaaegse B-hepatiidi infektsiooniga või HCV-vastast ravi vajavaid C-hepatiidiga patsiente ei kaasatud dolutegraviiri ja rilpiviriini kaksikravi uuringutesse.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Puuduvad farmakokineetilised andmed dolutegraviiri ja rilpiviriini kombinatsiooni kohta raseduse ajal. Piiratud hulgal andmete põhjal, mis saadi väikeselt arvult uuringus IMPAACT P1026 osalenud naistelt, kes said 50 mg dolutegraviiri üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid kogu dolutegraviiri keskmised individuaalsed C , AUC ja C väärtused vastavalt 26%, 37% ja 51% madalamad võrreldes max 24h 24h sünnitusjärgse perioodiga; raseduse kolmanda trimestri jooksul olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 25%, 29% ja 34% madalamad võrreldes sünnitusjärgse perioodiga (vt lõik 4.6). Naistel, kes said raseduse teisel trimestril rilpiviriini annuses 25 mg üks kord ööpäevas, olid kogu rilpiviriini keskmised individuaalsed C , AUC ja C väärtused vastavalt 21%, 29% ja 35% madalamad võrreldes

sünnitusjärgse perioodiga; raseduse kolmanda trimestri jooksul olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 20%, 31% ja 42% madalamad võrreldes sünnitusjärgse perioodiga (vt lõik 4.6).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dolutegraviiri ja rilpiviriini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kui dolutegraviir ei olnud pikaajalistes loomkatsetes kartsinogeenne, siis rilpiviriin põhjustas hepatotsellulaarsete kasvajate sagenemist hiirtel, mis võib olla liigispetsiifiline.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbis dolutegraviir platsentat.

Dolutegraviir ei mõjutanud isaste või emaste rottide fertiilsust ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 33 korda suuremad inimesel 50 mg manustamisel saavutatavast AUC ekspositsioonist.

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele rottidele ei olnud toksiline emasloomale ega põhjustanud arengutoksilisust või teratogeensust (38-kordne inimesel 50 mg manustamisel saavutatav kliiniline ekspositsioon AUC alusel).

Dolutegraviiri suukaudne manustamine tiinetele küülikutele ei põhjustanud arengutoksilisust ega teratogeensust (0,56-kordne inimesel 50 mg manustamisel saavutatav kliiniline ekspositsioon AUC alusel).

Rilpiviriini katsetes rottide ja küülikutega ei ole leitud teratogeensust ega tõendeid olulise embrüo- või lootetoksilisuse kohta või toimet reproduktiivfunktsioonile ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid vastavalt 15 ja 70 korda suuremad inimestel soovitatava annusega 25 mg üks kord ööpäevas saavutatust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mannitool (E421) Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon (K29/32) Naatriumtärklisglükolaat Naatriumstearüülfumaraat Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K30) Polüsorbaat 20 Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga Tableti kate

Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Desikanti mitte eemaldada.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged HDPE (suure tihedusega polüetüleenist) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutusega suletud polüetüleenkattega. Igas pakendis on üks pudel, mis sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja desikanti.

Mitmikpakendid sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti (kolme 30 tabletiga pakendit). Igas 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavas pakendis on desikant.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (AINULT ÜKSIKPAKENDID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Juluca 50 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/rilpiviriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, ja rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Desikanti mitte eemaldada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1282/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

juluca

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (AINULT MITMIKPAKENDID – BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Juluca 50 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/rilpiviriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, ja rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 90 tabletti (kolm 30 tabletiga pakendit)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Desikanti mitte eemaldada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1282/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

juluca

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA – MITMIKPAKENDI KOMPONENT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Juluca 50 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/rilpiviriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, ja rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti. Mitmikpakendi komponent, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Desikanti mitte eemaldada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1282/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

juluca

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Juluca 50 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid dolutegraviir/rilpiviriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumdolutegraviiri koguses, mis vastab 50 mg dolutegraviirile, ja rilpiviriinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25 mg rilpiviriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. Desikanti mitte eemaldada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED