Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KIMMTRAK 100 mikrogrammi / 0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks 0,5 ml viaal sisaldab 100 mikrogrammi tebentafuspi, mis vastab lahjendamiseelsele kontsentratsioonile 200 μg/ml. Tebentafusp on liitvalk, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA-tehnoloogia abil.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).
Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus üheannuselises viaalis.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
KIMMTRAK monoteraapiana on näidustatud inimese leukotsüütide antigeeni (human leukocyte antigen, HLA) A*02:01 positiivsetele silma soonkesta mitteopereeritava või metastaatilise melanoomiga täiskasvanud patsientidele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
KIMMTRAK’i manustamist peab juhendama ja jälgima vähivastaste ainete kasutamise kogemusega arst, kes on valmis ravima tsütokiinide vabanemise sündroomi tingimustes, kus on kohe saadaval kõik nõutavad elustamisvahendid. Haiglaravi on soovitatav vähemalt kolme esimese KIMMTRAK’i infusiooni puhul (vt lõik 4.4).
KIMMTRAK’iga ravitavatel patsientidel peab olema HLA-A*02:01 genotüüp, mille määramiseks on kasutatud valideeritud HLA-genotüpiseerimise analüüsi.
Annustamine
KIMMTRAK’i soovitatav annus on 1. päeval 20 mikrogrammi, 8. päeval 30 mikrogrammi, 15. päeval 68 mikrogrammi ja seejärel 68 mikrogrammi üks kord nädalas (vt lõik 6.6). Ravi KIMMTRAK’iga tuleb jätkata seni, kuni patsient saab sellest kliinilist kasu ja puudub vastuvõetamatu toksilisus (vt lõik 5.1).
Premedikatsioon
Tsütokiinide vabanemise sündroomiga (cytokine release syndrome, CRS) seotud hüpotensiooni tekkeriski minimeerimiseks tuleb enne KIMMTRAK’i infusiooni alustamist manustada intravenoosselt vedelikke, võttes aluseks patsiendi kliinilise seisundi ja ringleva vere mahu. Olemasoleva neerupealiste puudulikkusega patsientidel, kes saavad säilitusravi süsteemsete kortikosteroididega, tuleb kaaluda hüpotensiooni tekkeriski vähendamiseks kortikosteroidide annuse kohandamist.
Annuse kohandamine
KIMMTRAK’i annuse kohandamine ei ole soovitatav. Kõrvaltoimete leevendamiseks tuleb ravi KIMMTRAK’iga ajutiselt peatada või jäädavalt lõpetada, nagu on selgitatud tabelis 1 ja tabelis 2.
CRS-i kahtluse korral tuleb tuvastada sümptomid ja neid kohe ravida, järgides tabelis 1 toodud soovitusi. Ägedate nahareaktsioonide ravisuuniste kohta vt tabel 2.
Tabel 1. CRS-i astme määramise ja ravi suunis CRS-i aste* Ravi
1. aste • Ravi tuleb jätkata ja patsienti tuleb ravida
Kehatemperatuur ≥ 38 °C sümptomaatiliselt. Jälgida CRS-i süvenemise Hüpotensiooni ega hüpoksiat ei ole
2. aste • Ravi tuleb jätkata ning vajaduse korral teha
Kehatemperatuur ≥ 38 °C vedelike intravenoosseid boolusinfusioone ja Hüpotensioon, mis leeveneb vedeliku pealevooluga läbi ninakanüüli või manustamisega ega vaja ravi vasopressoritega vabavooluna.
Hapnikuvajaduse rahuldab madala • Kui hüpotensioon ja hüpoksia 3 tunni jooksul
pealevooluga hapnik ninakanüülist (hapniku ei leevene või CRS süveneb, tuleb manustada voolukiirus ≤ 6 l/min) või vabavooluna suurtes annustes intravenoosset
CRS-i aste* Ravi
3. aste • Ravi KIMMTRAK’iga tuleb ajutiselt peatada
Kehatemperatuur ≥ 38 °C kuni CRS-i ja selle tagajärgede taandumiseni.
Vajalik on vasopressor koos vasopressiiniga või • Manustada suurtes annustes intravenoosset ilma kortikosteroidi (nt 2 mg/kg Hapnikuvajaduse rahuldamiseks on vaja samaväärset ravimit ). manustada kõrge pealevooluga hapnikku ninakanüüli (hapniku voolukiirus > 6 l/min), • Vajaduse korral manustada totsilizumabi. näomaski, hapnikumaski või Venturi maski kaudu.
4. aste • Ravi KIMMTRAK’iga tuleb jäädavalt
Kehatemperatuur ≥ 38 °C lõpetada.
Vaja on mitut vasopressorit (v.a vasopressiin). • Manustada intravenoosset kortikosteroidi (nt Hapnikuvajaduse rahuldamiseks on vaja püsiva positiivrõhu seadet (nt CPAP, BiPAP, intubeerimine või mehhaaniline ventileerimine) * Põhineb Ameerika transplantatsiooni ja rakuteraapia ühingu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) CRS-i kriteeriumide konsensuslikul klassifitseerimisel (Lee et al. 2019).
Tabel 2. Soovitatav ravi ja annuste kohandamine ägedate nahareaktsioonide korral Kõrvaltoimed Raskusastea Ravi Ägedad nahareaktsioonid 2. aste • Ravi KIMMTRAK’iga tuleb (vt lõik 4.4) ajutiselt peatada, kuni reaktsioonid
a Põhineb riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete ühiste terminoloogiakriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonil 4.03 (NCI CTCAEv4.03).
Erirühmad
Lapsed
KIMMTRAK’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Eakad
Eakatel (≥ 65-aastased) ei ole vaja annust kohandada.
Neerukahjustus Ohutuse ja efektiivsuse analüüside põhjal ei ole kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel vaja annust kohandada. Farmakokineetika andmete puudumise tõttu ei saa raske neerukahjustusega patsientidele annustamissoovitusi anda, seetõttu tuleb raske neerukahjustusega patsientidele määrata annuseid ettevaatusega ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).
Südamehaiguse anamneesiga patsiendid
Raske südamehaiguse anamneesiga patsientidel ei ole KIMMTRAK’i uuritud. Südamehaiguste, pikenenud QT-intervalli ja südamepuudulikkuse riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).
Manustamisviis
KIMMTRAK on intravenoosseks kasutamiseks. Infusiooni soovitatav kestus on 15...20 minutit.
Intravenoosseks infundeerimiseks tuleb KIMMTRAK’i lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis sisaldab inimese albumiini. Üks KIMMTRAK’i viaal on ette nähtud ainult üksikannusena kasutamiseks. KIMMTRAK’i viaali ei tohi loksutada.
Ravimpreparaadi lahjendamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6.
Esimesed kolm raviannust
Esimesed kolm KIMMTRAK’i annust tuleb manustada haiglas ning patsiente tuleb jälgida üleöö vähemalt 16 tunni jooksul CRS-i nähtude ja sümptomite suhtes. Elutähtsaid näitajaid tuleb jälgida enne annuse manustamist ja vähemalt iga 4 tunni järel kuni sümptomite taandumiseni. Kliinilise näidustuse korral tuleb patsienti sagedamini jälgida või hospitaliseerimisaega pikendada.
Kui patsiendil tekib KIMMTRAK’i esimesest kolmest infusioonist ükskõik millise ajal 3. või 4. astme hüpotensioon, tuleb teda järgmise kolme ambulatoorsetes tingimustes tehtud infusiooni ajal vähemalt 4 tunni jooksul üks kord tunnis jälgida.
Järgnevad raviannused
Kui 68 μg annus on talutav (st ei põhjusta ≥ 2. astme hüpotensiooni, mis vajab meditsiinilist sekkumist), võib järgnevaid annuseid manustada sobivates ambulatoorsetes tingimustes. Iga infusiooni järel tuleb patsiente jälgida vähemalt 60 minuti jooksul. Patsientidel, kes on saanud ambulatoorset ravi KIMMTRAK’iga vähemalt 3 kuud ja kellel ei ole üle 2 nädala kestnud ravikatkestusi, võib järgmiste annuste puhul vähendada infusioonijärgset ambulatoorset jälgimisaega minimaalselt 30 minutini.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS)
Enamikul patsientidel tekkis tebentafuspi infusioonide järgselt CRS. CRS-i diagnoos põhines kõige sagedamini püreksial, harvem hüpotensioonil ja harva hüpoksial. Muud CRS-i puhul sageli täheldatud sümptomid olid külmavärinad, iiveldus, oksendamine, väsimus ja peavalu. CRS-i on seostatud elundite funktsioonihäirete, sh maksa-, neeru-, pankrease-, südame- ja kopsufunktsiooni häiretega.
Enamikul juhtudel algas CRS infusioonipäeval ja mediaanaeg CRS-i taandumiseni oli 2 päeva. Püreksiat täheldati peaaegu kõigil CRS-i juhtudel ja nendel patsientidel tõusis kehatemperatuur tavaliselt esimese 8 tunni jooksul pärast tebentafuspi infusiooni. CRS-i tõttu katkestati ravi harva (1,2%).
Pärast esimest kolme tebentafuspi infusiooni, mis tehakse haiglatingimustes, kus on kohene juurdepääs CRS-i leevendamiseks vajalikele ravimitele ja elustamisvahenditele, tuleb patsiente jälgida CRS-i nähtude või sümptomite suhtes vähemalt 16 tundi. CRS-i täheldamisel tuleb alustada kohest toetavat ravi – sh ravi antipüreetikumide, intravenoossete vedelike, totsilizumabi või kortikosteroididega –, mis aitab vältida sündroomi süvenemist raskeks või eluohtlikuks; patsiente tuleb jälgida kuni CRS-i taandumiseni.
Järgnevate annuste manustamisel tuleb patsiente pärast ravi hoolikalt jälgida, et CRS-i nähte ja sümptomeid varakult tuvastada (vt lõik 4.2 „Manustamisviis“). Patsientidel, kellel on kaasuvad haigused, sealhulgas kardiovaskulaarsed häired, võib olla suurem risk CRS-iga seotud tagajärgede tekkeks. Kliiniliselt olulise südamehaigusega patsientidel ei ole ravi tebentafuspiga uuritud (vt lõik 5.1). Olenevalt CRS-i püsivusest ja raskusastmest tuleb ravi tebentafuspiga ajutiselt peatada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2, tabel 1).
Ägedad nahareaktsioonid
Seoses tebentafuspi infusiooniga on teatatud ägedatest nahareaktsioonidest, mis võivad põhineda ravimi toimemehhanismil ja gp100 ekspressioonil naha normaalsetes melanotsüütides. Ägedad nahareaktsioonid hõlmasid peamiselt löövet, sügelust, erüteemi ja nahaödeeme (vt lõik 4.8).
Ägedad nahareaktsioonid tekkisid üldjuhul pärast esimest kolme tebentafuspi infusiooni (iga infusiooni järgselt) ning nende raskusaste ja sagedus vähenesid aja jooksul. Enamik sümptomeid taandus ilma süsteemsete kortikosteroidideta või pikaajaliste järelnähtudeta.
Ägedaid nahareaktsioone saab ravida antihistamiinide ja paiksete kortikosteroididega. Püsivate või raskete sümptomite korral tuleb kaaluda süsteemseid kortikosteroide. Nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite ravi võib nõuda järgnevate tebentafuspi ravikordade ajutist edasilükkamist (vt lõik 4.2, tabel 2). Südamehaigus
Tebentafuspiga ravitud patsientidel on täheldatud selliseid südamehäireid nagu siinustahhükardia ja arütmia (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on ravieelsed kardiovaskulaarsed häired, võib olla suurem risk CRS-iga seotud tagajärgede tekkeks ja neid tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki südamehäire nähtude või sümptomitega patsiente tuleb hinnata ja viivitamatult ravida. Lisaks tuleb patsienti võimaliku CRS-i ennetamiseks asjakohaselt ravida.
Tebentafuspiga ravi järgselt teatati QT-intervalli pikenemise juhtudest (vt lõik 4.8). Tebentafuspi tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine või eelsoodumus QT-intervalli pikenemiseks, ja patsientidele, kes kasutavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli.
Kõigil patsientidel tuleb esimese 3 ravinädala jooksul teha elektrokardiogramm (EKG) enne ja pärast ravi tebentafuspiga ning seejärel kliinilise näidustuse kohaselt. Kui QTcF on üle 500 ms või suureneb ≥ 60 ms võrreldes ravieelse tasemega, tuleb ravi tebentafuspiga katkestada ja patsientidel ravida mis tahes olemasolevaid kõrvaltoimet esilekutsuvaid tegureid, sealhulgas elektrolüütide tasakaalu häireid. Kui QTcF-intervall väheneb alla 500 ms või on < 60 ms võrreldes ravieelse tasemega, tuleb ravi tebentafuspiga jätkata. Olenevalt südamehäire ning sellega seotud CRS-i püsivusest ja raskusastmest tuleb ravi tebentafuspiga ajutiselt peatada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2 tabel 1).
Rasestumisvastased vahendid
Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid tebentafuspiga ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast viimase annuse saamist (vt lõik 4.6).
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tebentafuspi koostoimeid ei ole vormikohaselt uuritud.
Ravi alustamine tebentafuspiga põhjustab ajutist tsütokiinide vabanemist, mis võivad pärssida CYP450 ensüüme. Suurim ravimite koostoime risk on tebentafuspi esimese kolme annuse manustamise esimese 24 tunni jooksul patsientidel, kes saavad samaaegselt CYP450 substraate, eriti kui tegu on kitsa terapeutilise indeksiga ravimiga. Neid patsiente tuleb jälgida toksilisuse (nt varfariin) või ravimi kontsentratsiooni (nt tsüklosporiin) suhtes. Vajaduse korral tuleb kohandada samaaegselt kasutatavate ravimite annust.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid
Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid tebentafuspiga ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast tebentafuspi viimase annuse saamist.
Rasedus
Tebentafuspi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Tebentafuspiga ei ole loomade reproduktsiooniuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Tebentafuspi ei soovitata kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb enne tebentafuspiga ravi alustamist teha rasedustest.
Imetamine
Andmed tebentafuspi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada tebentafuspiga ravi ajal.
Fertiilsus
Tebentafuspiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3). Tebentafuspi toime meeste ja naiste fertiilsusele on teadmata.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Tebentafusp ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
KIMMTRAK’iga ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid CRS (88%), lööve (85%), püreksia (79%), sügelus (72%), väsimus (66%), iiveldus (56%), külmavärinad (55%), kõhuvalu (49%), ödeemid (49%), hüpo-/hüperpigmentatsioon (48%), hüpotensioon (43%), naha kuivus (35%), peavalu (32%) ja oksendamine (34%). Kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi jäädavalt 4% KIMMTRAK’i saanud patsientidest. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis KIMMTRAK’iga ravi jäädavalt lõpetamiseni, oli CRS.
Kõrvaltoimed, mille tõttu tuli vähemalt üks annus vahele jätta, tekkisid 26%-l KIMMTRAK’iga ravitud patsientidest (manustamine üks kord nädalas); vahele jäetud annuste mediaanarv oli üks. Kõrvaltoimed, mille tõttu tuli annus vahele jätta ≥ 2% patsientidest, olid väsimus (3%, 1. kuni 3. aste), püreksia (2,7%, 1. kuni 3. aste), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (2,4%, 1. kuni 4. aste), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (2,4%, 1. kuni 3. aste), kõhuvalu (2,1%, 1. kuni 3. aste) ja lipaasi aktiivsuse suurenemine (2,1%, 1. kuni 3. aste).
Kõrvaltoimed, mille tõttu tuli vähemalt ühte annust kohandada, tekkisid 4,2% patsientidest KIMMTRAK’iga ravitud rühmas. Kõrvaltoimed, mille tõttu tuli ≥ 1% patsientidest annust muuta, olid CRS (1,9%, 1. kuni 3. aste) ja hüpotensioon (1,1%, 2. kuni 4. aste).
Kõrvaltoimete loend tabeli kujul
Tabelis 3 on kokku võetud kahe kliinilise uuringu (IMCgp100-102 ja IMCgp100-202) kõrvaltoimed, mis esinesid 378-l silma soonkesta metastaatilise melanoomiga patsiendil, kes said KIMMTRAK’i soovitatava annustamisskeemi järgi: 1. päeval 20 mikrogrammi, 8. päeval 30 mikrogrammi ja 15. päeval 68 mikrogrammi ning seejärel 68 mikrogrammi nädalas.
Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa eelisterminite alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 3. KIMMTRAK’i monoteraapiaga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Nasofarüngiit Immuunsüsteemi häired Väga sage Tsütokiinide vabanemise sündroom1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine, hüpomagneseemia, Aeg-ajalt Tuumori lüüsi sündroom Psühhiaatrilised häired Väga sage Unetus Sage Ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu2, pearinglus, paresteesia Sage Maitsetundlikkuse häired Südame häired Väga sage Tahhükardia2 Sage Rütmihäired2, kodade virvendusarütmia2 Aeg-ajalt Stenokardia2, südamepuudulikkus2 Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon2, õhetus, hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga sage Köha, düspnoe Sage Orofarüngeaalne valu, hüpoksia2 Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus2, oksendamine2, diarröa, kõhuvalu, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve, sügelus, kuiv nahk, hüpo- Sage Alopeetsia, öine higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia, seljavalu, müalgia, valu jäsemetes Sage Lihasekrambid Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia2, väsimus3, külmavärinad2, ödeemid5, Uuringud Väga sage Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse Sage Amülaasi aktiivsuse suurenemine, Aeg-ajalt QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil
1 CRS-i standardimisel ja tsentraalselt hindamisel lähtuti ASTCT CRS-kriteeriumide konsensuslikust
klassifitseerimisest (Lee et al. 2019). Standarditud ja tsentraalselt hinnatud CRS esitatakse uuringuarsti teatatud CRS-i asemel. 2 Mõned juhud võivad olla seotud CRS-iga või olla üksikud teatatud juhud. 3 Hõlmab väsimust ja asteeniat. 4 Hõlmab järgmist: omandatud nahapigmendi vähesus, tedretäpid, ripsmete värvimuutus, ripsmete hüpopigmentatsioon, juuste värvimuutused, lentiigo, pigmentatsioonihäired, võrkkesta depigmentatsioon, naha depigmentatsioon, naha värvimuutus, naha hüperpigmentatsioon, naha hüpopigmentatsioon, solaarlentiigo, vitiliigo. 5 Hõlmab järgmist: silmaödeem, silma turse, silmalaugude ödeem, silmaümbruse turse, silmaümbruse ödeem, silmalaugude turse, neeluödeem, huulte ödeem, huulte turse, näoödeem, generaliseerunud ödeem, lokaalne ödeem, ödeem, perifeerne ödeem, perifeerne turse, turse, näo turse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS)
Kliinilises uuringus IMCgp100-202 tekkis CRS (standarditud ja tsentraalselt hinnatud ASTCT 2019. a konsensusliku klassifikatsiooni alusel) 89% KIMMTRAK’iga ravitud patsientidest. CRS-i juhud avaldusid üldiselt järgmiselt: 1. astme kõrvaltoimeid 12%, 2. astme kõrvaltoimeid 76% ja 3. astme kõrvaltoimeid 0,8%. CRS-i puhul kõige sagedamini täheldatud sümptomid olid muu hulgas külmavärinad, iiveldus, oksendamine, väsimus, hüpotensioon ja peavalu. Seoses CRS-iga võivad muu hulgas avalduda järgmised 3. astme kõrvaltoimed: tahhükardia, hüpoksia, stenokardia, kodade laperdus ja vasaku vatsakese funktsioonihäire.
Enamik (84%) CRS-i episoode algas infusioonipäeval. Mediaanaeg CRS-i taandumiseni oli 2 päeva. CRS-i tõttu katkestati ravi harva (1,2%). Kõik CRS-i sümptomid olid pöörduvad ning allusid ravile peamiselt intravenoossete vedelikega, antipüreetikumidega või kortikosteroidi ühekordse annusega. Kahele patsiendile (0,8%) manustati totsilizumabi.
CRS-i kliiniline ravi vt lõik 4.2, tabel 1.
Ägedad nahareaktsioonid
Uuringus IMCgp100-202 tekkisid ägedad nahareaktsioonid 91%-l KIMMTRAK’iga ravitud patsientidest, sealhulgas mis tahes raskusastmega lööve (83%), sügelus (69%), erüteem (25%) ja nahaödeem (27%). Enamik nahareaktsioone avaldus 1. astme (28%) või 2. astme (44%) kõrvaltoimetena ja mõnel KIMMTRAK’iga ravitud patsiendil esines 3. astme (21%) kõrvaltoimeid. Patsientidel, kellel täheldati löövet, avaldus see sageli lööbe (55%), makulopapuloosse lööbe (31%) ja naha koorumisena (21%). Lööbega seotud 3. astme kõrvaltoimed, millest teatati 5% patsientidest, olid lööve (2,4%) ja makulopapuloosne lööve (1,6%).
Ägedad nahareaktsioonid tekkisid üldjuhul pärast esimest kolme KIMMTRAK’i infusiooni (iga infusiooni järgselt), ≥ 3. astme reaktsioonide esinemissagedus vähenes (1. annus: 17%, 2. annus: 10%, 3. annus: 8%, 4. annus: 3%). Mediaanaeg ägedate nahareaktsioonide tekkeni oli KIMMTRAK’iga ravitud patsientidel 1 päev ja mediaanaeg ≤ 1. astmeni taandumiseni oli 6 päeva. Ägedate nahareaktsioonide kliiniline ravi vt lõik 4.2, tabel 2.
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
Uuringus IMCgp100-202, kus 95% patsientidest olid eelnevalt maksa metastaasid, täheldati 65% KIMMTRAK’iga ravitud patsientidest ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemist ≥ 1. astmeni. Bilirubiinisisalduse suurenemisest on teatatud 27% patsientidest ja need oli peamiselt seotud maksa metastaaside suurenemisega. Enamikul juhtudel suurenes ALAT-i/ASAT-i aktiivsus 3. või 4. astmeni esimese kolme KIMMTRAK’i infusiooni jooksul. Enamikul patsientidel, kellel suurenes ALAT-i/ASAT-i aktiivsus 3. või 4. astmeni, taandus kõrvaltoime 7 päeva jooksul ≤ 1. astmeni.
Immunogeensus Uuringus IMCgp100-102 ja uuringus IMCgp100-202 tuvastati kõigi tebentafuspi annuste korral ravist tingitud ravimivastaseid antikehi vastavalt 33% ja 29% patsientidest. Mediaanaeg ravimivastaste antikehade tekkeni oli 6...9 nädalat pärast tebentafuspiga ravi algust.
Tõendeid ravimivastaste antikehade toime kohta tebentafuspi ohutusele ega efektiivsusele ei leitud; samas, kuna väikesel arvul patsientidel oli ravimivastaste antikehade tiiter kõrge, ei saa nende kliinilise toime kohta kindlaid järeldusi teha.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Tebentafuspi üleannustamise kohta andmed puuduvad. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning viivitamatult alustada sobivat sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX75
Toimemehhanism
Tebentafusp on bispetsiifiline liitvalk, mis koosneb T-raku retseptorist (T-cell receptor, TCR; sihtiv domeen), mis on liidetud CD3-le suunatud antikeha fragmendiga (diferentseerumisklaster 3; efektordomeen). TCR-i ots seondub suure afiinsusega gp100-peptiidiga, mida esindab inimese leukotsüütide antigeen A*02:01 (HLA-A*02:01) silma soonkesta melanoomi kasvajarakkude rakupinnal, ja efektordomeen seondub polükloonsel T-rakul CD3 retseptoriga.
Immuunsünaps moodustub siis, kui tebentafuspi TCR-i sihtiv domeen seondub silma soonkesta melanoomi rakkudega ja CD3 efektordomeen polükloonsete T-rakkudega. See immuunsünaps kutsub esile polükloonsete T-rakkude ümbersuunamise ja aktiveerimise, olenemata nende natiivsest TCR-spetsiifilisusest. Tebentafuspi aktiveeritud polükloonsed T-rakud vabastavad põletikulised tsütokiinid ja tsütolüütilised valgud, mille tagajärjel toimub silma soonkesta melanoomi kasvajarakkude otsene lüüs. Farmakodünaamilised toimed
Pärast ravi tebentafuspiga täheldati vere lümfotsüütide arvu mööduvat ja kliiniliselt mitteolulist vähenemist. Lümfotsüütide arv vähenes päev pärast esimest kolme annust ja taastus ravieelse tasemeni enne järgnevate annuste manustamist.
Pärast ravi tebentafuspiga täheldati esimese kolme annuse järgselt võetud proovides põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide sisalduse mööduvat suurenemist seerumis. Tippkontsentratsioone täheldati 8...24 tundi pärast ravi tebentafuspiga ja sisaldus taastus ravieelsele tasemele enne järgnevate annuste manustamist.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Uuring IMCgp100-202: varem ravimata silma soonkesta metastaatiline melanoom Uuring IMCgp100-202 oli randomeeritud avatud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati HLA-A*02:01 positiivse silma soonkesta metastaatilise melanoomiga patsiendid, kes ei olnud varem süsteemset ravi saanud. Patsiendi ravianamneesis ei tohtinud olla silma soonkesta metastaatilise melanoomi süsteemset ravi ega lokaliseeritud (maksale suunatud) ravi, välja arvatud oligometastaatilise haiguse eelnev kirurgiline resektsioon. Patsiendid jäeti uuringust välja, kui neil olid vähem kui 6 kuud enne ravi alustamist sümptomaatilised või ravimata ajumetastaasid, sümptomaatiline südame paispuudulikkus, Fridericia valemiga korrigeeritud QT-intervall (QTcF) > 470 ms või pärilik pika QT sündroom, äge müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia.
Patsiendid randomeeriti (2 : 1) saama tebentafuspi üks kord nädalas intravenoosse infusioonina soovitatud patsiendipõhise annustamisskeemi kohaselt (vt lõik 4.2) või uuringuarsti valitud ravi (pembrolizumab, ipilimumab või dakarbasiin) nende ravimite heakskiidetud annustes kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.
Pärast haiguse progresseerumist võisid patsiendid saada ravi tebentafuspi, pembrolizumabi või ipilimumabiga eeldusel, et nad olid kliiniliselt stabiilsed, said ravist kliinilist kasu ja neil ei ilmnenud uuringuarsti hinnangul vastuvõetamatu toksilisuse tunnuseid. Ravi võis katkestada kuni kaheks järjestikuseks nädalaks. Randomeerimine stratifitseeriti laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse järgi, mis on mitteopereeritava või silma soonkesta metastaatilise melanoomi teadaolev prognoositegur.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elumus (overall survival, OS) kõigil uuringusse randomeeritud patsientidel. Tuumorihinnanguid tehti iga 12 nädala järel. Täiendav efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elumus (progression free survival, PFS). Kokku randomeeriti 378 patsienti, neist 252 tebentafuspiga ravitud rühma ja 126 uuringuarsti valitud ravimi rühma (pembrolizumab: 82%; ipilimumab: 12% või dakarbasiin: 6%). Mediaanvanus oli 64 aastat (vahemikus 23...92 aastat), 49,5% patsientidest olid ≥ 65-aastased, 87% olid valgenahalised, 50% olid naised. Ravieelne sooritusvõime skoor Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) kriteeriumite järgi oli 0 (72%) või 1 (20,4%) või 2 (0,3%), 36%-l oli LDH sisaldus suurenenud ja 95%-l olid maksametastaasid.
Uuringus IMCgp100-202 jätkas 43% patsientidest haiguse progresseerumise järgselt ravi tebentafuspiga; uusi ohutussignaale neil ei tuvastatud. Tebentafuspiga ravi mediaankestus haiguse progresseerumise järgselt oli 8 nädalat. Kõigist uuringu ajal tehtud tebentafuspi infusioonidest 21,5% manustati pärast progresseerumist.
Pärast esmase efektiivsusanalüüsi lõpetamist lubati uuringuarsti valitud ravi rühmas osalenud patsientidel minna üle ravile tebentafuspiga. Järelkontrolli mediaankestus oli 22,4 kuud ja uuendatud OS oli jätkuvalt parem tebentafuspi rühmas (riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,58; 95% usaldusvahemik (confidence interval, CI) 0,44; 0,77). Analüüsi ajaks olid 16 patsienti läinud üle ravile tebentafuspiga. Efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 4 ja joonisel 1. Joonisel 1 on toodud 3-aastase jälgimisperioodi analüüsi tulemused. Selle analüüsi ajaks oli 16 patsienti kontrollrühmast läinud üle tebentafuspiga ravile.
Tabel 4. Uuringu IMCgp100-202 efektiivsuse tulemused Esmased ja teisesed KIMMTRAK Uuringuarsti valitud ravi tulemusnäitajad (N = 252) (N = 126) Üldine elumus1
Surmajuhtude arv 87 (34,5%) 63 (50%) Mediaan kuudes (95% CI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4) HR (95% CI)2, 4 0,51 (0,37; 0,71) Stratifitseeritud logaritmiline p-väärtus2 Progressioonivaba elumus3, 4 Kõrvaltoimetega patsientide arv (%) Mediaan kuudes (95% CI) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0) HR (95% CI)4 0,73 (0,58; 0,94) Stratifitseeritud logaritmiline p-väärtus2 Objektiivne ravivastuse määr6 n (%) 26 (10,3) 6 (4,8) 95% CI 6,9; 14,8 1,8; 10,1 Täielik ravivastus 1 (0,4) 0 Osaline ravivastus 25 (9,9) 6 (4,8) Stabiilne haigus5 52 (20,6) 16 (12,7) Ravivastuse mediaankestus kuudes (95% CI) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --) CI = usaldusvahemik, HR = riskitiheduste suhe 1 Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsis täheldati 150 üldise elumuse juhtu ja efektiivsuse deklareerimise p-väärtuse piir (0,006) määrati Lani-Demetsi alfa-kulufunktsiooni abil O’Brieni- Flemingi tüüpi piirmääraga. 2 Kahepoolne p-väärtus põhines LDH järgi stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. 3 Uuringuarsti hinnangul, lähtudes ravivastuse hindamise kriteeriumitest soliidtuumorite korral (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST versioon 1.1). 4 Riskitiheduste suhe tuletatakse LDH sisalduse järgi stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudeli põhjal. 5 Põhineb ≥ 24 nädalal. 6 Uuendatud nende patsientide põhjal, kellele saab teha vähemalt kolm radioloogilist hinnangut.
Joonis 1. Üldise elumuse Kaplani-Meieri kõver uuringus IMCgp100-202 (3-aastase jälgimisperioodi analüüs) – ravikavatsuslik populatsioon
CI = (confidence interval) usaldusvahemik; HR = (hazard ratio) riskitiheduste suhe; IMCgp100 = tebentafusp
Pärast 3-aastast jälgimisperioodi tagab tebentafusp jätkuvalt oluliselt parema elumuse kui uuringuarsti valitud ravim.
Uuring IMCgp100-102: varem ravitud silma soonkesta metastaatiline melanoom Uuring IMCgp100-102 oli avatud mitmekeskuseline II faasi uuring, kus osales 127 patsienti, keda raviti lõigus 4.2 soovitatud annustamisskeemi alusel. Patsiendid pidid olema HLA-A*02:01 positiivsed. Patsiendid vastasid uuringus osalemise tingimustele, kui nende haigus oli progresseerunud pärast vähemalt ühte või enamat eelnevat maksale suunatud ravi või süsteemset ravi, sealhulgas metastaatilise haiguse ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoritega. Kliiniliselt olulise südamehaiguse ja sümptomaatiliste või ravimata ajumetastaasidega patsiendid jäeti uuringust välja.
Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid kinnitatud objektiivse ravivastuse määra, mida hindas sõltumatu tsentraalne komisjon (Independent Central Review, ICR), lähtudes RECIST-i versioonist 1.1. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas PFS, haiguse ravile allumise määr (disease control rate, DCR), ravivastuse kestus (duration of response, DOR) ja OS.
Mediaanvanus oli 61 aastat, 50% olid naised, 99% valgenahalised, ECOG-i sooritusvõime skoor oli 0 (70%) või 1 (30%) ja 96% patsientidest olid maksametastaasid. Varasemad ravid hõlmasid immunoteraapiat (73% patsientidest), sealhulgas ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoritega (PD-1/PD-L1; 65%; CTLA-4; 31%) ja maksale suunatud ravi (45%). Uuringu IMCgp100-102 efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 5.
susoäneõt esumule esidlÜ + TSENSEERITUD Riskirühma kuuluvate patsientide arv
Tabel 5. Uuringu IMCgp100-102 efektiivsuse tulemused Esmased ja teisesed tulemusnäitajad KIMMTRAK Kinnitatud objektiivse ravivastuse määr 6 (4,7%) Täielik ravivastus 0 Osaline ravivastus 6 (4,7%) Stabiilne haigus2 23 (18,1%) Ravivastuse mediaankestus kuudes (95% CI) 8,7 (5,6; 24,5) CI = usaldusvahemik, HR = riskitiheduste suhe 1 Sõltumatu tsentraalse komisjoni hinnangul RECIST v1.1 kriteeriumide alusel. 2 Põhineb ≥ 24 nädalal
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama KIMMTRAK’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta silmamelanoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Annusevahemikus 20...68 mikrogrammi näib tebentafuspi farmakokineetika olevat lineaarne ja annusega proportsionaalne. Pärast iganädalast intravenoosset infusiooni oli silma soonkesta metastaatilise melanoomiga patsientidel maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) kohe infusiooni lõpus (T = 0,5 tundi) 4,2...13,7 ng/ml. Iganädalase annustamisskeemi korral terapeutiliste sihtannuste kasutamisel kuhjumist ei täheldatud. Jaotumine
Tebentafusp ei jaotunud ulatuslikult; jaotusruumala oli võrreldav veremahuga (5,25 l).
Biotransformatsioon
Tebentafuspi metaboolset rada ei ole kirjeldatud. Nagu muud valgupõhised ravimid, laguneb tebentafusp kataboolsete radade kaudu väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.
Eritumine
Tebentafuspi eritumise rada ei ole täielikult kirjeldatud. Arvestades ravimi molekulaarsuurust, mis on lähedal glomerulaarfiltratsiooni suuruse välistamislävele, võib väike kogus tebentafuspi erituda uriiniga.
Pärast tebentafuspi manustamist silma soonkesta metastaatilise melanoomiga patsientidele oli hinnanguline süsteemne kliirens 4,29 l ööpäevas ning lõplik poolväärtusaeg 6...8 tundi.
Erirühmad
Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et kehakaal (43...163 kg), sugu, rass ja vanus (23...91 aastat) ei avaldanud olulist mõju tebentafuspi kliirensile.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole tebentafuspi vormikohaseid farmakokineetika uuringuid läbi viidud.
Kerge (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CrCL] vahemikus 60...89 ml/min) kuni mõõduka (CrCL vahemikus 30...59 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei tuvastatud toimet ohutuse ega efektiivsuse parameetritele ning annuse kohandamine ei ole soovitatav. Mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud (< 5%) ja raske neerukahjustusega patsientide kohta (CrCL < 30 ml/min) andmed puuduvad. Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei ole tebentafuspi ametlikke farmakokineetika uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et ravieelne ja raviaegne ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemine tebentafuspi farmakokineetikat ei mõjutanud. ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse põhjal ei ole annuse kohandamine soovitatav.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tebentafusp on inimesele spetsiifiline valk ja puuduvad asjakohased loomaliigid, kellega saaks tebentafuspi mittekliinilise toksikoloogia uuringuid teha.
Tebentafuspi kartsinogeensuse, genotoksilisuse ega reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sidrunhappe monohüdraat (E330) Dinaatriumvesinikfosfaat (E339) Mannitool (E421) Trehhaloos Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 3 aastat.
Pärast avamist
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast avamist kohe lahjendada ja infundeerida.
Pärast infusioonilahuse valmistamist
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutusaegse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida ja transportida külmas (2 °C...8 °C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
I tüüpi klaasist viaal bromobutüülkummist punnkorgi ja alumiiniumist/plastist äratõmmatava kattega; sisaldab 0,5 ml kontsentraati.
Pakendi suurus: 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Üldised ettevaatusabinõud
Infusioonilahuse peab valmistama tervishoiutöötaja, kasutades ravimpreparaadi käsitsemise ajal õiget aseptilist tehnikat.
Lahjendamisel ja annustamislahuste valmistamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.
KIMMTRAK’i infusioonilahuse annuse valmistamiseks ei tohi kasutada suletud süsteemiga ülekandevahendeid.
Parenteraalseid ravimpreparaate ja infusioonikotte tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes, kui lahus ja mahuti seda võimaldavad.
Valmistamine
KIMMTRAK tuleb enne intravenoosselt manustamist lahjendada.
Enne KIMMTRAK’i manustamiseks ettevalmistamist tuleb veenduda, et käepärast oleksid järgmised vahendid.
- 1 ml steriilsed süstlad skaalajaotuse täpsusega 2 kümnendkohta.
- Steriilsed nõelad.
- Inimese albumiin, kasutada tuleb kohalikult saadaolevat kontsentratsiooni. Kohalikud kontsentratsioonid on muu hulgas, kuid mitte ainult: 4% (40 g/l), 5% (50 g/l), 20% (200 g/l), 25% (250 g/l).
- 100 ml infusioonikott, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust: infusioonikott peab olema valmistatud polüolefiinidest (PO) [nagu polüetüleen (PE) ja o polüpropüleen (PP)] või polüvinüülkloriidist (polyvinyl chloride, PVC).
- Steriilne, mittepürogeenne, vähese valgusiduvusega 0,2-mikroniline voolikusisese filtriga infusioonikomplekt infusioonikoti lõpliku sisu manustamiseks.
Lahjendamine ja manustamine
KIMMTRAK’i annuse valmistamise protsess hõlmab 2 etappi.
1. etapp. Infusioonikoti ettevalmistamine
Infusioonikoti ettevalmistamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat ja toimida järgmiselt. a. Kasutades 1 ml süstalt ja steriilset nõela, tõmmake süstlasse inimese albumiini väljaarvutatud kogus (vt allpool tabel 6) ja lisage see naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavasse
100 ml infusioonikotti, nii et inimese albumiini lõplik kontsentratsioon oleks vahemikus 225...275 µg/ml. Tabel 6. Näited inimese albumiini kontsentratsioonist ja sobivatest väljatõmmatavatest kogustest Inimese albumiini Sobiv mahuvahemik 100 ml infusioonikotti kontsentratsioon lisamiseks, et inimese albumiini kontsentratsioon 4% (40 g/l) 0,63 ml (0,57...0,69 ml) 5% (50 g/l) 0,50 ml (0,45...0,55 ml) 20% (200 g/l) 0,13 ml (0,12...0,14 ml)
25% (250 g/l) 0,10 ml (0,09...0,11 ml) b. Ühtlustage lahjendatud lahus ettevaatlikult, toimides järgmiselt. i. Pöörake infusioonikott tagurpidi, nii et sisestusava paikneks koti ülaosas, ja koputage vastu pordi vooliku külge veendumaks, et sinna jäänud lahus voolaks ülejäänud lahuse hulka. ii. Segage, pöörates kotti ettevaatlikult ümberpööratud asendist pikisuunas 360 kraadi vähemalt 5 korda. Infusioonikotti EI TOHI loksutada. iii. Korrake toiminguid (i) ja (ii) veel kolm korda.
2. etapp. KIMMTRAK’i infusioonilahuse valmistamine
c. Kasutades 1 ml süstalt ja steriilset nõela, tõmmake välja vajalik kogus KIMMTRAK 100 mikrogrammi / 0,5 ml, vastavalt nõutavale annusele (näidatud allolevas tabelis 7), ja lisage
ettevalmistatud 100 ml infusioonikotti, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust ja inimese albumiini. d. Ülekande ajal EI TOHI nõela ega süstalt uhtuda. Hävitage KIMMTRAK’i kasutamata jääke sisaldav viaal vastavalt kohalikele nõuetele. Viaalist tohib valmistada ainult ühe annuse.
Tabel 7. Infusioonikotti lisatavad KIMMTRAK’i annused Ravipäev KIMMTRAK’i KIMMTRAK’i
1. päev 20 0,10
8. päev 30 0,15
15. päev ja seejärel 68 0,34
iganädalaselt
e. Valmistage infusioonikoti segu samamoodi, nagu on kirjeldatud etapis 1b.
Manustamine
- KIMMTRAK’i tuleb manustada ainult intravenoosse infusioonina.
- Infusioon tuleb manustada kohe, kestusega 15...20 minutit ja kasutades sihtotstarbelist intravenoosset infusioonisüsteemi. Kasutada tuleb steriilset, mittepürogeenset, vähese valgusiduvusega 0,2-mikronilist voolikusisese filtriga infusioonikomplekti. Manustage kogu KIMMTRAK’i infusioonikoti sisu patsiendile.
- Pärast KIMMTRAK’i infusiooni lõppu uhtke infusioonisüsteemi piisava koguse steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega; seega tagate kogu infusioonikoti sisu manustamise. KIMMTRAK’i ei tohi manustada intravenoosse süste ega boolussüstena. KIMMTRAK’i ei tohi manustada koos teiste ravimitega ja teisi ravimeid ei tohi manustada läbi sama intravenoosse infusioonisüsteemi.
Ettevalmistatud infusioonikoti säilitamine
- KIMMTRAK ei sisalda säilitusaineid. Ettevalmistatud infusioonikoti sisu tuleb manustada
4 tunni jooksul pärast valmistamist, see hõlmab ka infusiooni kestust. Selle 4-tunnise ajavahemiku jooksul tuleb KIMMTRAK’i infusioonikotti hoida temperatuuril kuni 30 °C.
- Kui KIMMTRAK’i infusioonikotti kohe ei kasutata, võib seda alates valmistamise hetkest hoida külmkapis temperatuuril 2 °C...8 °C kuni 24 tundi; see hõlmab infusioonikoti toatemperatuurini soojendamiseks kuluvat aega ja infusiooni kestust.
- Pärast külmkapist väljavõtmist ei tohi KIMMTRAK’i infusioonikotti uuesti külmkappi tagasi panna. Pärast soovitatava säilitusaja möödumist hävitage kasutamata KIMMTRAK’i lahus.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Immunocore Ireland Limited Unit 1, Sky Business Centre Dublin 17, D17 FY82 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1630/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01. aprill 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
AGC Biologics A/S Vandtaarnsvej 83B, DK-2860 Soeborg, Kopenhaagen Taani
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
ProPharma Group The Netherlands B.V., Schipholweg 59 2316 ZL Leiden Madalmaad
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada
riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. Riski minimeerimise lisameetmed
Enne KIMMTRAK’i turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teabe edastamise kanalite, levitamisviiside ja programmi mis tahes muude aspektide osas. Koolitusprogrammi eesmärk on rõhutada jälgimisprotsessi ning hõlbustada tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS) kiiret diagnoosimist ja ravi, kuna nii saab vältida haiguse raskusastme süvenemist.
Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus KIMMTRAK’i turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel ja patsientidel, kes hakkavad KIMMTRAK’i välja kirjutama või kasutama, juurdepääs järgmistele õppematerjalidele:
- koolitusmaterjalid arstile;
- teabepakett patsiendile.
Koolitusmaterjalid arstile
- Ravimi omaduste kokkuvõte
- Ravijuhis tervishoiutöötajatele
Ravijuhis tervishoiutöötajatele Üksikasjalik teave selle kohta, kuidas jälgida patsiente esimese kolme infusiooni ja o järgnevate infusioonide ajal. Üksikasjalik teave selle kohta, kuidas minimeerida CRS-iga seotud hüpotensiooni o tekkeriski. KIMMTRAK’iga ravitavatel patsientidel tekkida võiva CRS-i sümptomite kirjeldus, o sealhulgas raskusaste, sagedus, avaldumiseni kuluv aeg, ravi ja taandumine. Üksikasjalik teave selle kohta, kuidas ravida CRS-i olenevalt selle raskusastmest, sh o soovitus teha premedikatsiooni kortikosteroididega 2. astme CRS-i korral, mis on püsiv või kordub, või mis tahes 3. astme CRS-i korral. EKG graafiku kirjeldus ja EKG tulemustel põhinevad ravinõuded. o Nõuanne selle kohta, et kardiovaskulaarsete häirete, QT-intervalli pikenemise ja o südamepuudulikkuse riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Teave selle kohta, kui oluline on teavitada patsiente CRS-i tekkeriskist ja vajadusest võtta o CRS-i sümptomite tekkimisel viivitamatult ühendust arsti või meditsiiniõega. Teave kõrvaltoimetest teatamise olulisuse kohta koos teatamismenetluse üksikasjadega. o Teabepakett patsiendile
- Pakendi infoleht
- Juhised patsiendile
Juhised patsiendile Teave KIMMTRAK’iga seotud CRS-i tekkeriski kohta koos sümptomite kirjeldusega. o Teave selle kohta, kui oluline on võtta CRS-i sümptomite tekkimisel viivitamatult o ühendust arsti või meditsiiniõega. Üksikasjalik teave selle kohta, millega patsient peab arvestama seoses jälgimisgraafikuga. o Teave kõrvaltoimetest teatamise olulisuse kohta koos teatamismenetluse üksikasjadega. o
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
KIMMTRAK 100 mikrogrammi / 0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat tebentafusp
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 0,5 ml viaal sisaldab 100 mikrogrammi tebentafuspi
3. ABIAINED
Sidrunhappe monohüdraat (E330), dinaatriumvesinikfosfaat (E339), mannitool (E421), trehhaloos, polüsorbaat 20 (E432) ja süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida ja transportida külmas (2 °C...8 °C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Immunocore Ireland Limited Unit 1, Sky Business Centre Dublin 17, D17 FY82 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1630/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
KIMMTRAK 100 µg / 0,5 ml steriilne kontsentraat tebentafusp i.v. pärast lahjendamist
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.